JPH0780766B2 - 脂質誘導体を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は脂質誘導体を含有する抗腫瘍剤に関する。

従来の技術および発明が解決しようとする問題点 これまで、各種の脂質誘導体を抗腫瘍剤として使用しよ
うとする試みがなされてきた。特にリン脂質誘導体につ
いて抗腫瘍作用を報告した文献、特許公報は多数存在す
る。

たとえばムンダーらは、リゾレシチン誘導体として、式 で表わされる化合物の抗腫瘍作用を報告している（例、
特開昭52-134027号公報など）。

また、化合物（Ａ）の誘導体として式 で表わされる化合物ががん細胞HL-60に対して強い分化
誘導作用を有すると報告されている［キャンサー・リサ
ーチ,41巻,3211頁（1981年）］。

しかしながら、化合物（Ａ）は血小板活性化因子（Plat
elet Activating Factor,PAF）に構造が類似しているた
め、PAFと同様の作用（血小板凝集作用，血圧降下作用
など）を有することが知られている［ハナハンら，バイ
オケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コ
ミュニケーションズ,99巻,183頁（1981年）］。

化合物（Ｂ）も化合物（Ａ）と同様な作用を有してお
り、血小板に対するこれらの作用は脳血栓，狭心症など
の循環器障害をおこす恐れがある。また、化合物（Ａ）
および（Ｂ）はリゾレシチンと同程度の強い溶血作用を
有するため、投与量に制約をうけていた。

リン脂質誘導体は概して上記のような欠点を有してお
り、抗腫瘍剤としての使用が制約されていることから、
より強い抗腫瘍作用を有し、より低毒性の化合物が望ま
れていた。

問題点を解決するための手段 本発明は式 ［式中、R¹はC_12-20アルキルカルバモイルを、R²は低級
アルコキシを、R³はメチレンまたはエチレンを、ＸはＯ
またはイミノ基を、Ｙは低級アシルイミノを示し、Ｙで
示される低級アシルイミノはＸと結合し式 として環を形成してもよく、Ｚはトリ低級アルキルアン
モニオまたは低級アルキルで置換されて４級化された窒
素原子を有する５または６員の複素環を示す］で表わさ
れる化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤に関する。

上記式（Ｉ）に関し、R¹で示されるC_12-20アルキルカル
バモイルは式 R⁴NHCO− （II） として表わすことができ、式（II）中、R⁴は炭素数12〜
20のアルキル基を示し、直鎖状もしくは分枝状のいずれ
でもよい。R⁴の例としてはたとえばトリデシル，テトラ
デシル，ペンタデシル，ヘキサデキル，ヘプタデシル，
オクタデシル，ノナデシル，エイコサニルなどがあげら
れるが、なかでも炭素数12〜18のものが好ましく、炭素
数15〜18のものがさらに好ましく、炭素数16〜18のもの
が最も好ましい。

R²で示される低級アルコキシ基としては炭素数１〜５程
度のもの、たとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，ペントキシ
などがあげられる。

Ｙで示される低級アシルイミノの低級アシルとしてはた
とえば、炭素数１〜５程度の低級アルカノイル（例、ホ
ルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，イソブチ
リル，バレリル，イソバレリル），ベンゾイル，フエノ
キシカルボニル，低級（C_1-5）アルコキシカルボニル
（例、メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロ
ポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，ペントキシカ
ルボニル），置換されていてもよいカルバモイル基［た
とえば、カルバモイル，低級（C_1-5）アルキルカルバモ
イル（例、メチルカルバモイル，エチルカルバモイル，
プロピルカルバモイル，ブチルカルバモイル），ジ−低
級（C_1-5）アルキルカルバモイル（例、ジメチルカルバ
モイル，メチルエチルカルバモイル，ジエチルカルバモ
イル，メチルプロピルカルバモイル）,3〜７員環状アミ
ノカルボニル［例、（アジリジン−１−イル）カルボニ
ル，（アゼチジン−１−イル）カルボニル，（ピロリジ
ン−１−イル）カルボニル，ピペリジノカルボニル，
（パーヒドロアゼピン−１−イル）カルボニル，（ピペ
ラジン−１−イル）カルボニル，モルホリノカルボニ
ル，チオモルホリノカルボニル］などがあげられる。

Ｙで示される低級アシルイミノはＸと結合し、式 として環を形成していてもよく、該環としては があげられる。

ＸとしてはＯが好ましい。

Ｚで表わされるトリ低級アルキルアンモニオの低級アル
キルとしては炭素数１〜６のものが挙げられる。トリ低
級アルキルアンモニオのなかでもトリメチルアンモニオ
が好ましい。

Ｚで示される４級化された窒素原子を有する５または６
員の複素環としては、少なくとも１個の窒素原子を含む
複素環があげられ、たとえば該窒素原子の他に窒素原
子，酸素原子または硫黄原子を環構成原子として含んで
いてもよい。該複素環は飽和したもの、部分飽和したも
の、あるいは複素芳香環のような最低水素化複素環のい
ずれであってもよく、窒素原子がたとえばメチル，エチ
ル，プロピル，ブチルなど炭素数１〜４の低級アルキル
基で置換され４級化されたものである。その具体例とし
てはたとえばN,N−ジメチルピロリジニオ,N−メチルピ
リジニオ,N−エチルピリジニオ,N−プロピルピリジニ
オ,N−ブチルピリジニオ,N−メチル−Ｎ−エチルピロリ
ジニオ,3−メチルチアゾリオ,3−エチルチアゾリオ,3−
プロピルチアゾリオ,3−ブチルチアゾリオなどの基があ
げられる。

R³と結合する複素環の位置は結合可能な位置であればい
ずれでもよい［例、Ｎ−メチルピリジニオ−２−イル,N
−メチルピリジニオ−３−イル,N−エチルピリジニオ−
２−イル,N−ブチルピリジニオ−２−イル,N−メチル−
Ｎ−エチルピロリジニオ−２−イル,N−メチル−Ｎ−エ
チルピペリジニオ−３−イル,3−メチルチアゾリオ−２
−イル,3−エチルチアゾリオ−２−イル,3−プロピルチ
アゾリオ−２−イル,3−ブチルチアゾリオ−２−イル,3
−メチルチアゾリオ−４−イル,3−エチルチアゾリオ−
４−イル,3,4−ジメチルチアゾリオ−５−イル］が、４
級化された窒素原子の隣接位（窒素原子の隣の位置）が
より好ましい。

化合物（Ｉ）の塩として、たとえば塩素イオン，臭素イ
オン，ヨウ素イオン，硫酸イオン，硝酸イオン，リン酸
イオン，酢酸イオンなどの酸のアニオンや水酸イオンな
どの薬理学的に許容されうるアニオンと塩を形成しても
よい。

なお、上記した薬理学的に許容されうるアニオンとの塩
は薬理学的に許容されうる塩に包含されるものである。

化合物（Ｉ）はR²で示される置換基の種類により分子内
に不斉炭素を有し、Ｒ−配位,S−配位の２種の立体異性
体が存在するが、その各々あるいはその混合物のいずれ
も本発明に包含されるものである。

化合物（Ｉ）またはその塩はたとえば次のような方法に
よって製造することができる。

Ａ）式 ［式中、Q₁はカルボニル基を活性化する基（例、ハロゲ
ン（例、塩素），フエノキシなど）を示し、他の記号は
前記と同意義］で表される化合物に、式 HY−R³−Ｚ （IV） ［式中、各記号は前記と同じ］で表わされる化合物を反
応させて化合物［Ｉ］を得る。（III）と（IV）の反応
は、溶媒の存在下もしくは無溶媒下、−10〜＋150℃で
行うことができる。溶媒としてはトルエン，ベンゼン，
エーテル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，クロロホ
ルムなどを用いることができ、反応を促進するため、ト
リエチルアミン，ピリジンなどの塩基を加えてもよい。
また（IV）を前記の溶媒中で、水素化ナトリウムやｎ−
ブチルリチウムなどと反応させ、金属塩に変えた後、化
合物（III）と反応させてもよい。

Ｂ）式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる化合物
に、式 ［式中、Q₂はカルボニル基を活性化する基（ハロゲン
（例、塩素），フエノキシなど）を示し、他は前記と同
意義］で表わされる化合物を反応させて化合物［Ｉ］を
得る。化合物（Ｖ）と（VI）の反応はＡ）における化合
物（III）と（IV）の反応に準じておこなうことができ
る。

Ｃ）式 ［式中、R¹，R²は前記と同じ］で表わされる化合物に、
式（IV）で表わされる化合物を反応させて（Ｉ）（Ｘ＝
NH）を得る。反応は（III）と（IV）の反応に準じて行
うことができる。

式（Ｉ）中、Ｙが置換されていないイミノ基である化合
物をＹが低級アシルイミノ基である化合物に変換する場
合、低級アシルイミノの低級アシルに対応する酸無水
物，酸ハライド，アルキルイソシアネートと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。反応は一般
に溶媒（例、ベンゼン，トルエン，クロロホルム，ジク
ロルメタン，エーテル，テトラヒドロフラン，ジメチル
スルホキシド，ジメチルホルムアミド）中、反応温度を
−10℃から＋150℃程度に保つことによって進行する。
この際、反応速度促進の目的で塩基（例、トリエチルア
ミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン，水酸化ナト
リウム，水素化ナトリウム）を反応中に共存させること
もできる。

式（Ｉ）中、Ｚで示される基の中に含まれる窒素原子
が、１級,2級,3級アミノである化合物を、たとえばアル
キルハライドと反応させることにより、式（Ｉ）中、Ｚ
で示される基の中に含まれる窒素原子が４級アミノであ
る化合物を得ることもできる。この反応はエーテル，ク
ロロホルム，テトラハイドロフラン，ベンゼン，トルエ
ンなどの溶媒中、等量ないし大過剰のアルキルハライド
の存在下、０°〜＋150℃に保つことによって進行す
る。

式（Ｉ）中、R¹が水素である化合物をアルキルイソシア
ネートと反応させることにより、式（Ｉ）中、R¹がアル
キルカルバモイルである化合物を得ることもできる。反
応は化合物（III）と（IV）の反応に準じて行うことが
できる。

（III）および（VI）は（Ｖ）または（IV）にたとえば
クロロ炭酸フェニル，フォスゲン，ジフォスゲンを反応
させてそれぞれ合成できる。

前記反応において原料として用いられた化合物（Ｖ）は
たとえば以下の方法で合成できる。

（ＸがO,NHの場合に分けて説明する） 式 ［式中、R¹，R²は前記と同意義］で表わされる化合物
は、たとえば次の反応式に従って製造できる。

式 ［式中、R¹およびR²は前記と同意義］で表わされる化合
物はたとえば次の反応式に従って製造できる。

上記各反応式中、記号Phはフエニルを示す。

各反応に用いる化合物において、反応に支障を及ぼす恐
れのある基を有する化合物は、自体公知の保護基（例、
ベンジル，トシル，トリチル，フタルイミド，スクシン
イミド，ベンジルオキシカルボニル,tert−ブトキシカ
ルボニル）で該基を保護して反応を行ない、反応後、自
体公知の脱保護反応に付し、目的とする化合物を得るこ
ともできる。

化合物（Ｉ）の塩はたとえば上記した化合物（Ｉ）の製
造方法自体で得られることもあるが、必要に応じて、化
合物（Ｉ）に酸または塩基を加えて製造することもで
き、また、イオン交換樹脂を用いて、塩形を変換するこ
ともできる。

作用 化合物（Ｉ）およびその塩は強いがん細胞分化誘導作用
を示し、抗腫瘍剤として有用である。がん細胞分化誘導
剤は新しいタイプの抗腫瘍剤として期待されているが、
これまで抗腫瘍剤として満足できるような化合物は見つ
かっいなかった。

化合物（Ｉ）およびその塩は親水性，親油性ともに優れ
た性状を有し、毒性も低いので、そのまま粉末剤とし
て、または適当な剤形の医薬組成物として、温血動物に
対し、経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。投与量は投与対象，症状，投与ルートなどによっ
ても異なるが、たとえば担がん温血動物に対して使用す
る場合、化合物（Ｉ）またはその塩を１回量として通常
0.01〜20mg/kg体重程度、好ましくは0.1〜10mg/kg体重
程度、さらに好ましくは0.1〜2mg/kg体重程度を、１日
１〜５回程度、好ましくは１〜３回程度投与するのが好
都合である。また、化合物（Ｉ）またはその塩を１回あ
たり0.01〜1.0mg/kg体重／分程度を約１時間程度、１日
１〜５回程度、好ましくは１〜３回程度点滴注射により
投与することもできる。他の非経口投与および経口投与
の場合もこれに準ずる量を投与することができる。

投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物（Ｉ）
またはその塩と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦
形剤とを含むものであり、該組成物は経口または非経口
投与に適する剤形として提供される。

経口投与のための組成物としてはたとえば、固体または
液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フイルムコーテ
ング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤（ソ
フトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁剤な
どがあげられる。かかる組成物は自体公知の方法によっ
て製造され、製剤分野において通常用いられる担体もし
くは賦形剤を含有するものである。たとえば錠剤用の担
体，賦形剤としては乳糖，でんぷん，ショ糖，ステアリ
ン酸マグネシウムなどがあげられる。

非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤，
坐剤などがあげられ、注射剤としてはたとえば静脈注射
剤，皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉内注射剤，点滴注射
剤などの剤形があげられる。かかる注射剤は自体公知の
方法、たとえば化合物（Ｉ）またはその塩を通常注射剤
に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁ま
たは乳化することによって調製される。注射用の水溶液
としては生理食塩水，ブドウ糖やその他の補助薬を含む
等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤，たとえばア
ルコール（例、エタノール），ポリアルコール（例、プ
ロピレングリコール，ポリエチレングリコール），非イ
オン性界面活性剤［例、ポリソルベート80,HCO-50（pol
yoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated castor
oil）］などと併用してもよい。油性液としてはゴマ
油，大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸
ベンジル，ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され、注
射剤として提供される。直腸投与に用いられる坐剤は自
体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ）またはその塩を通
常の坐薬用基剤に混合し、成型することによって調製さ
れる。

なお、上記各組成物は化合物（Ｉ）またはその塩との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の活
性成分を含有していてもよい。

実施例 以下に参考例，実施例および製剤例を示して本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるべ
きものではない。

参考例１ ２−Ｏ−ベンジル−３−Ｏ−（２′−ジメチルアミノエ
チル）カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン ２−Ｏ−ベンジル−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン1.
88g（4.325ミリモル），ピリジン,0.684g（8.65ミリモ
ル）をジクロルメタン（12ml）に溶解し、クロロ炭酸フ
エニル0.745g（4.756ミリモル）を氷冷下滴下した後、
室温にて1.5時間撹拌した。反応液を１％炭酸水素ナト
リウム溶液で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られたカーボネートを精製
することなくasym.−ジメチルエチレンジアミン457mg
（5.19ミリモル）を加え、70℃にて５時間加熱し、冷後
クロロホルム−メタノール（19:1）を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物
（無色固形物）2.37g（収率99.8％）を得た。

TLC［シリカゲル，クロロホルム−メタノール（14:
1）］Rf＝0.15 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.83（3H）,1.28（32H）,2.20
（6H）,2.37（2H）,3.23（2H）,3.42（2H）,3.53（2
H）,3.76（1H）,4.20（2H）,4.68（2H）,5.27（1H）,7.
32（5H） IR［film］cm^-1:3330,2920,2850,2815,1725,1500,1468,
1255,1120,1060 参考例２ ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２′−ジメチルアミノエチル）］カルバモイル−１−
Ｏ−オクタデシルグリセリン エタノール（5ml）および90％酢酸水溶液（50ml）の混
液に、参考例１で製造したベンジルエーテル体1.097g
（２ミリモル）および10％パラジウム炭素250mgを加
え、室温にて２時間接触還元を行なった。反応終了後、
触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、粗アルコール体95
8mgを得た。このアルコール体に、クロロホルム（10m
l），トリエチルアミン（20ml），無水酢酸（3ml）を加
えた後、室温にて13時間放置し、反応液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−アセトン（5:1）を溶出液とす
るシリカゲルカラムクロマログラフイーにて精製し、目
的物（無色油状物質）406mg（収率37.4％）を得た。

TLC［シリカゲル，クロロホルム−メタノール（5:
1）］:Rf＝0.66 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H）,1.27（32H）,2.10
（3H）,2.23（6H）,2.40（2H）,2.50（3H）,3.46（2
H）,3.58（2H）,3.85（2H）,4.42（2H）,5.29（1H） IR［film］cm¹:2924,2850,1745,1710,1460,1372,1234,1
180 参考例３ ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（２′−トリメチルアンモニオエチル）］カルバモイル
−１−Ｏ−オクタデシルグリセリン・ヨージド 参考例２で製造したジメチルアミノ体355mg（0.709ミリ
モル）およびヨウ化メチル201mg（1.418ミリモル）をエ
ーテル15mlに溶解して、室温にて22時間撹拌した。氷冷
下、析出した沈澱をろ取し、目的物（無色粉末）424mg
（収率87.3％）を得た。

TLC［シリカゲル，酢酸エチル−酢酸−水（3:1:1）］:R
f＝0.39 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.89（3H）,1.27（32H）,2.12
（3H）,2.52（3H）,3.47（2H）,3.48〜3.71（11H）,3.8
0（2H）,4.22（2H）,4.51（2H）,5.42（1H） IR［KBr］cm^-1:3450,2920,2840,1740,1680,1465,1371,1
232,1200 参考例４ ３−Ｏ−（２′−ジメチルアミノエチル）カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−オクタデシルカルバモイルグリ
セリン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン1.607g（４ミリモル），ピリジン632mg（８ミ
リモル），クロロ炭酸フエニル689mg（4.4ミリモル），
ジクロロメタン（10ml）より、参考例１と同様にして得
られたカーボネートにasym.−ジメチルエチレンジアミ
ン445mg（4.8ミリモル）を加え70℃にて５時間加熱し
た。冷後、粗生成物をクロロホルム−メタノール（10:
1）を溶出液とするシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにて精製し、目的物（無色固形物）1.895g（収率91.9
％）を得た。

TLC［シリカゲル，クロロホルム−メタノール（5:1）］
Rf＝0.31 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H）,1.27（32H）,2.20
（6H）,2.39（2H）,3.02〜3.34（4H）,3.43（3H）,3.58
（1H）,4.16（4H）,5.00（1H）,5.45（1H） IR［KBr］cm^-1:3300,2925,2850,1695,1535,1470,1280,1
260,1115,1075 参考例５ ３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−ジメチルアミノ
エチル）］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オ
クタデシルカルバモイルグリセリン・ハイドロクロライ
ド ３−Ｏ−（２′−ジメチルアミノエチル）カルバモイル
−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル
グリセリン（参考例４で合成）202mg［0.392ミリモル］
をCHCl₃15mlに溶解し、トリエチルアミン4ml,無水酢酸
0.4mlを加えた後、室温にて４日間放置した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に１％NaHCO₃水溶液を加えてCHCl₃抽
出し、有機層を炭酸カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
［シリカゲル:7g;溶出液：酢酸エチル−アセトン（1:
1）］にて精製し、無色油状物,206mg［94.2％］を得
た。このFree Base11.5mgをエチルエーテルに溶解し、
氷冷下 塩化水素ガスにて処理し、目的物13mg［無色固
体］を得た。

〈Free Base〉 TLC［シリカゲル，クロロホルム−メタノール（5:
1）］:Rf＝0.62 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.89（3H,t）,1.25（32H,s）,2.
25（6H,s）,2.43（2H,t）,2.48（3H,s）,3.13（2H,q）,
3.43（3H,s）,3.62（1H,quint.）,3.86（2H,t）,4.20
（2H,d）,4.30（2H,d.d.）,5.61（1H,br） IR［film］cm^-1:3350,2925,2850,1738,1710,1690,1535,
1465,1370,1245,1180 実施例１ ３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−トリメチルアン
モニオエチル）］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−
Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリンヨージド 参考例５で合成した化合物206mg［0.369ミリモル］をエ
チルエーテル9mlに溶解し、ヨウ化メチル157mg［1.108
ミリモル］を加えた後、遮光して３日間室温にて撹拌し
た。析出した沈殿をろ取し、目的物［無色粉末］231mg
［89.5％］を得た。

TLC［シリカゲル；酢酸エチル−酢酸−水（3:1:1）］:R
f＝0.36 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.25（32H,s）,2.
53（3H,s）,3.14（2H,q）,3.48（3H,s）,3.56（9H,s）,
3.67〜3.92（3H,m）,4.22（4H,m）,4.40（2H,m）,5.03
（1H,br） IR［KBr］cm^-1:3420,2930,2855,1742,1700,1538,1475,1
380,1260,1205,1170,1143 参考例６ ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
３−Ｏ−（２′−ピロリジノエチル）カルバモイルグリ
セリン・ハイドロクロライド ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン402mg［１ミリモル］，フエニルクロロホルメ
ート172mg［1.1ミリモル］，ピリジン158mg［２ミリモ
ル］及び塩化メチレン3mlより常法通り合成した粗カー
ボネート578mgに、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジ
ン154μｌ［1.2ミリモル］を加え、72℃にて８時間加熱
した。冷後、粗生成物をカラムクロマトグラフイー［シ
リカゲル:23g;溶出液:n−ヘキサン−酢酸エチル（1:4）
及びクロロホルム−メタノール（8:1）］にて精製し、
目的物（Free Base）［無色固形物］503mg［92.8％］を
得た。このFree Base20mgをエチルエーテルに溶解し氷
冷下、塩化水素ガスにて処理し、塩酸塩［無色粉末］21
mgを得た。

〈Free Base〉 TLC［シリカゲル；クロロホルム−メタノール（7:
1）］:Rf＝0.23 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.24（32H,s）,1.
77（4H,m）,2.40〜2.70（6H,m）,3.03〜3.38（4H,m）,
3.43（3H,s）,3.58（1H,quint.）,4.16（4H,d）,4.98
（1H,br.）,5.53（1H,br.） IR［KBr］cm^-1:3320,2920,2850,1695,1535,1469,1275 参考例７ ３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（１′−エチルピロリジ
ン−２′−イル）メチル］カルバモイル−２−Ｏ−メチ
ル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン・ハ
イドロクロライド ｉ）３−Ｏ−［Ｎ−（１′−エチルピロリジン−２′−
イル）メチル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ
−オクタデシルカルバモイルグリセリン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン803mg［２ミリモル］，フエニルクロロホルメ
ート345mg［2.2ミリモル］，ピリジン317mg［4mmol］及
び塩化メチレン5mlより、参考例６と同様に合成した粗
カーボネートに、２−（アミノメチル）−１−エチルピ
ロリジ347μｌ［2.4ミリモル］を加え、窒素気流中80℃
にて16時間加熱した。冷後、粗生成物をカラムクロマト
グラフイー［シリカゲル:50g;溶出液:n−ヘキサン−酢
酸エチル（1:4）及びクロロホルム−メタノール（10:
1）］にて精製し、目的物［無色固形物］1.066g［95.9
％］を得た。

TLC［シリカゲル；クロロホルム−メタノール（10:
1）］:Rf＝0.22 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.10（3H,t）,1.2
8（32H,s）,1.75（4H,m）,2.10〜2.98（5H,m）,3.19（4
H,m）,3.46（3H,s）,3.60（1H,quint）,4.18（4H,d）,
4.98（1H,br.t）,5.42（1H,br.） IR［KBr］cm^-1:3330,2925,2855,1695,1540,1472,1260 ii）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（１′−エチルピロリジ
ン−２′−イル）メチル］カルバモイル−２−Ｏ−メチ
ル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン・ハ
イドロクロライド ｉ）で合成した化合物921mg［1.657ミリモル］をクロロ
ホルム20mlに溶解し、無水酢酸4ml,トリエチルアミン20
mlを加えた後、80〜100℃にて24時間加熱還流した。冷
後、反応液を減圧濃縮し、残渣に１％NaHCO₃水溶液を加
えてクロロホルム抽出。有機層を硫酸マグネシウムにて
乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフイー［シリカゲル:50g;溶出液：酢酸エチ
ル−アセトン（1:1）］にて精製し、目的物（Free Bas
e）［無色油状物］948mg［95.7％］を得た。このFree B
ase50mgをエチルエーテルに溶解し、氷冷下、塩化水素
ガスにて処理し、塩酸塩53mgを得た。

〈Free Base〉 TLC［シリカゲル；クロロホルム−メタノール（5:
1）］:Rf＝0.56 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.10（3H,t）,1.2
6（32H,s）,1.72（4H,m）,2.16〜2.98（5H,m）,2.50（3
H,s）,3.15（2H,q）,3.45（3H,s）,3.64（1H,m）,3.80
（2H,d）,4.08〜4.40（4H,m）,4.92（1H,br.） IR［film］cm^-1:3330,2930,2850,1740,1710,1535,1470,
1375,1250,1220,1175,1140 実施例２ ３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（１′−エチル−１′−
メチルピロリジニオ−２′−イル）メチル］カルバモイ
ル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイ
ルグリセリン・ヨージド 参考例７−ii）で合成した化合物（Free Base）607mg
［1.015ミリモル］をエチルエーテル12mlに溶解し、ヨ
ウ化メチル432mg［3.046ミリモル］を加えた後、遮光し
て室温にて５日間放置した。反応液に石油エーテルを加
えて析出した沈殿をろ取し、目的物［無色粉末］622mg
［82.8％］を得た。

TLC［シリカゲル；クロロホルム−メタノール（3:
1）］:Rf＝0.47 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.26（32H,s）,1.
48（3H,t）,1.90〜2.40（4H,m）,2.53（3H,s）,3.12（5
H,m）,3.47（3H,s）,3.60〜4.56（12H,m）,5.15（1H,b
r.） IR［KBr］cm^-1:3450,2920,2850,1755〜1705,1470,1260,
1220,1200 参考例８ ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［（１′−メチルピリジニオ
−２′−イル）メチル］カルバモイル−１−Ｏ−オクタ
デシルカルバモイルグリセリン・ヨージド ｉ）２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［Ｎ−（２′−ピリジル
メチル）］カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルカルバ
モイルグリセリン ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン402mg［１ミリモル］，フエニルクロロホルメ
ート172mg［1.1ミリモル］，ピリジン158mg［２ミリモ
ル］及び塩化メチレン3mlより合成した粗カーボネート5
67mgに２−（アミノメチル）ピリジン122μｌ［1.2ミリ
モル］，クロロホルム1mlを加え、12時間加熱還流し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフイー［シリカゲル;20g;溶出液:n−ヘキサ
ン−酢酸エチル（1:3）］にて精製し、目的物［無色固
形物］454mg［84.7％］を得た。

TLC［シリカゲル;n−ヘキサン−酢酸エチル（1:3）］:R
f＝0.21 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.25（32H,s）,3.
15（2H,q）,3.43（3H,s）,3.59（1H,quint）,4.18（4H,
m）,4.50（2H,d）,4.90（1H,br.）,6.00（1H,br.）,7.2
2（2H,m）,7.65（1H,m）,8.52（1H,m） IR［KBr］cm^-1:3320,2925,2850,1695,1535,1470,1260,1
250 ii）２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［（１′−メチルピリジ
ニオ−２′−イルメチル］カルバモイル−１−Ｏ−オク
タデシルカルバモイルグリセリン・ヨージド ｉ）で合成した化合物170mg［0.317ミリモル］をクロロ
ホルム0.5ml,エチルエーテル6mlに溶解し、ヨウ化メチ
ル135mg［0.952ミリモル］を加えた後、遮光して室温に
て14日間放置した。析出した沈殿をろ取し、目的物（淡
黄色粉末）123mg［57.1％］を得た。

TLC［シリカゲル；クロロホルム−メタノール（3:
1）］:Rf＝0.20 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.24（32H,s）,3.
12（2H,q）,3.42（3H,s）,3.59（1H,quint）,4.15（4H,
m）,4.55（3H,s）,4.89（2H,d）,5.20（1H,br.）,7.04
（1H,br.）,7.85〜8.23（2H,m）,8.46（1H,t）,9.19（1
H,d） IR［KBr］cm^-1:3340,2920,2850,1698,1635,1530,1470,1
260 参考例９ ２−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−オクタデシル−１−Ｏ−
［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−トリメチルアンモニオエ
チル）］カルバモイルグリセリン・クロリド 参考例３で得たヨージド342mg（0.5ミリモル）を70％メ
タノール20mlに溶かしIRA-410（Cl^-）イオン交換樹脂に
通し、少量の70％メタノールにて洗い、溶出液，洗液を
合せて、減圧下に濃縮乾固し、残渣をエチルエーテル5m
lより再結晶して無色粉末289mg（収率97.5％）を得た。

元素分析：C₃₁H₆₁N₂O₆Cl‐H₂O 計算値:C,60.91 H,10.39 N,4.58 Cl,5.80 実験値:C,60.98 H,11.03 N,4.54 Cl,5.82 実施例３ ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
１−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−トリメチルアン
モニオエチル）］カルバモイルグリセリン・クロリド 実施例１で得たイオダイド350mg（0.5ミリモル）を参考
例９と同様処理し、アセトン1ml,エーテル4mlの混液よ
り再結晶して、無色結晶297mg（収率97.7％）を得た。

元素分析：C₃₁H₆₁N₂O₆Cl‐H₂O 計算値:C 59.45 H,10.30 N,6.71 Cl,5.66 実験値:C 59.56 H,10.58 N,6.71 Cl,5.68 参考例10 １−Ｏ−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−プロピオニ
ル）カルバモイル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデ
シルカルバモイルグリセリン 参考例４で得たジメチルアミノエチル体516mg（１ミリ
モル）をジクロロメタン1mlに溶かし、プロピオニルク
ロリド185mg（２ミリモル），ピリジン395mgを加え室温
にて64時間放置した。反応液に炭酸水素ナトリウム500m
gを含む水10ml,ジクロロメタン9mlを加え、しばらくか
きまぜた後、静置して、ジクロロメタン層を分取した。
ジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウムで乾かし減圧下
に濃縮乾固してシリカゲル（10g）を用い、精製した。
クロロホルム，メタノール（19:1）にて展開し無色油状
物質560mg（収率98.1％）を得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.25単一スポッ
ト IR［film］cm^-1:3350,2930,2850,1735,1710,1675,1520,
1460,1370,1260,1175 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.90（3H）,1.25（32H）,1.17（3
H）,2.28（6H）,2.43（2H）,2.66（2H）,3.08（2H）,3.
43（3H）,3.72（1H）,3.92（2H）,4.18（2H）,4.30（2
H）,5.33（1H） 実施例４ ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
１−Ｏ−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（２′−トリメチル
アンモニオエチル）］カルバモイルグリセリン・ヨージ
ド 参考例10で得たプロピオニル体560mg（0.98ミリモル）
をヨウ化メチル2mlに溶かし室温にて一夜放置後、減圧
下に濃縮乾固して、残渣をエーテル8mlより再結晶して
淡黄色粉末性結晶453mg（収率64.7％）を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.24 IR（KBr）cm^-1:3320,2920,2850,1700,1530,1470,1370,1
270,1200,1150 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.83（3H）,1.13（3H）,1.28（32
H）,2.93（2H）,3.09（2H）,3.47（3H）,3.55（9H）,3.
80（1H）,3.90（2H）,4.22（2H）,4.30（2H）,4.40（2
H）,5.07（1H） 元素分析：C₃₂H₆₄N₃O₆I‐2.6H₂O 計算値:C,50.53 H,9.17 N,5.52 実験値:C,50.49 H,8.89 N,5.97 参考例11 １−Ｏ−（Ｎ−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルカル
バモイル）カルバモイル−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オ
クタデシルカルバモイルグリセリン 参考例４で得たジメチルアミノエチル体500mg（0.97ミ
リモル）をメチルイソシアナート1ml,クロロホルム1ml,
の混液に溶かし60℃,6時間かきまぜて、反応液を減圧下
に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム（10g）展開
液クロロホルム，メタノール（9:1）にて精製して無色
油状物質500mg（収率90.0％）を得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.70単一スポッ
ト IR（film）cm^-1:3350,2930,2850,1725,1700,1525,1470,
1420,1205,1240,1190 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.25（32H）,2.27（6
H）,2.50（2H）,2.83（3H）,3.22（2H）,3.43（3H）,3.
60（1H）,3.88（2H）,4.17（2H）,4.27（2H）,5.77（1
H）,8.42（1H） 実施例５ ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−［Ｎ−メチルカルバモイル−
Ｎ−（２′−トリメチルアンモニオエチル）］カルバモ
イル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン・
クロリド 参考例11で得たメチルカルバモイル体500mg（0.87ミリ
モル）を実施例４と同様にしてメチル化して，さらにIR
A-410（Cl^-）30mlのカラムを通過させて塩形を変え、目
的物（無色粉末性結晶）327mg（収率60.3％）を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.27 1s
pot IR（KBr）cm^-1:3350,2920,2850,1730,1700（sh.）,169
5,1530,1470,1255,1210,1050 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.25（32H）,2.87（3
H）,3.10（2H）,3.45（3H）,3.51（9H）,3.75（1H）,3.
87（2H）,4.17（2H）,4.26（2H）,4.37（2H）,5.45（1
H）,8.33（1H） 参考例12 １−Ｏ−［Ｎ−（２′−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
メトキシカルボニル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン 参考例４で得たジメチルアミノエチル体500mg（0.97ミ
リモル）をクロロホルム1mlに溶かしメチルクロロフオ
ーメイト0.5gを加え、氷冷下にトリエチルアミン0.5ml
を滴々に加えた。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣
に５％炭酸水素ナトリウム水20ml,エーテル20mlを加
え、よくかきまぜた後、エーテル層を分取して、エーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾かし、濃縮乾固した。

残渣をシリカゲル10g,展開液，クロロホルム，メタノー
ル（19:1）にて精製し、目的物を無色油状物質350mg
（収率62.9％）として得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.75単一スポッ
ト IR（film）cm^-1:3350,2920,2850,1790,1750（sh.）,172
5,1710,1530,1470,1360,1290,1250,1180,1160,1110 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.25（32H）,2.25（6
H）,2.48（2H）,3.10（2H）,3.45（3H）,3.67（1H）,3.
82（3H）,4.20（2H）,4.30（2H）,5.03（1H） 実施例６ ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−［Ｎ−メトキシカルボニル−
Ｎ−（２′−トリメチルアンモニオエチル）］カルバモ
イル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン・
イオダイド 参考例12で得たメトキシカルボニル体320mg（0.56ミリ
モル）を実施例４と同様に処理し、目的物（無色粉末）
327mg（収率81.6％）を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.27 IR（KBr）cm^-1:3400,2920,2850,1800,1760,1710,1535,1
470,1480,1260,1210,1150,1105 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.27（32H）,3.22（2
H）,3.45（3H）,3.55（9H）,3.78（1H）,3.90（3H）,4.
13（2H）,4.20（2H）,4.38（2H）,4.97（1H） 元素分析：C₃₁H₆₂N₃O₇I‐1.5H₂O 計算値:C,50.13 H,8.82 N,5.66 実験値:C,49.89 H,8.92 N,5.87 参考例13 １−Ｏ−［Ｎ−（２′−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
フエノキシカルボニル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル
−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン 参考例４で得たジメチルアミノエチル体1.032g（２ミリ
モル）をジクロロメタン5mlに溶かし、フエニルクロロ
ホーメイト470mg（３ミリモル）を加え、氷冷下ピリジ
ン633mg（８ミリモル）を滴々に加えて，室温４時間か
きまぜる。反応液にジクロロメタン15ml,炭酸水素ナト
リウム0.5gを含む水20mlを加えてよくふりまぜ、ジクロ
ロメタン層を分取し、硫酸ナトリウムにて乾かし、減圧
下に濃縮乾固し、目的物を得た。収量1.27g（収率100
％） 参考例14 １−Ｏ−［Ｎ−（２′−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
ピロリジノカルボニル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル
−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグルセリン 参考例13で得た，フエノキシカルボニル体636mg（１ミ
リモル）にピロリジン0.5mlを加え70℃,5時間かきまぜ
た。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をシリカゲル
カラム（10g），クロロホルム，メタノール（19:1）に
て展開し目的物（無色油状物質）613mg（収率100％）を
得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.75単一スポッ
ト IR（film）cm^-1:3350,2940,2850,1730,1690,1530,1470,
1450,1400,1360,1260,1180,1160,1110 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.92（3H）,1.27（32H）,1.88（4
H）,2.22（6H）,2.45（2H）,3.08（2H）,3.42（3H）,3.
53（1H）,3.67（6H）,4.17（2H）,4.23（2H）,5.05（1
H） 実施例７ ２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
１−Ｏ−［Ｎ−ピロリジノカルボニル−Ｎ−（２′−ト
リメチルアンモニオエチル）］カルバモイルグリセリン
・イオダイド 参考例14で得たジメチルアミノ体613mg（１ミリモル）
をヨウ化メチル2mlに溶かし24時間室温に放置後，常法
に従って処理し、目的物（無色粉末）551mg（収率73.0
％）を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.25 IR（KBr）cm^-1:3320,2930,2850,1720,1680,1520,1470,1
440,1240,1160 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.27（32H）,1.97（4
H）,3.07（2H）,3.43（3H）,3.52（9H）,3.63（1H）,4.
10（4H）,4.22（2H）,4.32（2H）,5.06（1H） 元素分析：C₃₄H₆₇N₄O₆I‐２H₂O 計算値:C,51.64 H,9.05 N,7.08 実験値:C,51.49 H,9.22 N,7.37 実施例８ １−Ｏ−［Ｎ−カルバモイル−Ｎ−（２′−トリメチル
アンモニオエチル）］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−
３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン・イオダ
イド 実施例６で得たメトキシカルボニル体100mg（0.14ミリ
モル）を8.9％アンモニア−メタノール溶液5mlに溶か
し,1日室温にて放置し、減圧下に濃縮乾固して、残渣を
エーテル4mlより再結晶し，目的物（無色粉末）81mg
（収率82.5％）を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.26 IR（KBr）cm^-1:3300,2940,2850,1800,1750（sh.）,171
0,1520,1470,1260,1220,1150,1100 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.27（32H）,3.08（2
H）,3.47（9H）,3.56（3H）,3.67（1H）,3.86（2H）,4.
13（2H）,4.27（2H）,4.37（2H）,4.70（1H）.4.97（1
H）,6.48（1H） 元素分析：C₃₀H₆₁N₄O₆I‐1.5H₂O 計算値:C 49.51 H,8.86 N,7.70 実験値:C 49.76 H,8.90 N,7.59 参考例15 １−Ｏ−［Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（２′−ジ
メチルアミノエチル）］カルバモイル−２−Ｏ−メチル
−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン 参考例13で得たフエノキシ体636mg（１ミリモル）を20
％ジメチルアミン−トルエン溶液10mlに溶かし、24時間
室温に放置して、反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣を
シリカゲル10g,展開液，クロロホルム，メタノール（1
9:1）にて精製して目的物（無色油状物質）440mg（収率
75.0％）を得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.66 single spo
t. IR（film）cm^-1:3350,2930,2850,1730,1690,1540,1475,
1420,1395,1360,1290（sh.）,1260,1170,1100,1070 実施例９ １−Ｏ−［Ｎ−ジメチルカルバモイル−Ｎ−（２′−ト
リメチルアンモニオエチル）］カルバモイル−２−Ｏ−
メチル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン
・ヨージド 参考例15で得たジメチルカルバモイル体440mg（0.75ミ
リモル）をクロロホルム1mlに溶かし、ヨウ化メチル600
mgを加え１夜室温に放置する。反応液を減圧下に濃縮乾
固して残渣をアセトン2ml,エーテル8mlより再結晶して
目的物（無色粉末性結晶）463mg（収率84.7％）を得
た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.27 IR（KBr）cm^-1:3400,2920,2850,1710,1690,1530,1470,1
400,1300,1260,1200,1140 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.90（3H）,1.25（32H）,3.00（6
H）,3.10（2H）,3.43（3H）,3.55（9H）,3.63（1H）,3.
93（2H）,3.98（2H）,4.13（2H）,4.30（2H）,4.96（1
H） 元素分析：C₃₂H₆₅N₄O₆I‐２H₂O 計算値:C,50.25 H,9.09 N,7.33 実験値:C,50.02 H,9.14 N,7.65 参考例16 １−Ｏ−［Ｎ−（２′−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−
プロピルカルバモイル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル
−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン 参考例13で得たフエノキシ体636mg（１ミリモル）にプ
ロピルアミン1mlを加え24時間室温に放置して、反応液
は減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル,10g,展開溶
媒 クロロホルム，メタノール（19:1）にて精製して目
的物（無色油状物質）586mg（収率100％）を得た。

TLC,silicagel,CHCl₃,MeOH（5:1）Rf＝0.75 IR（film）cm^-1:3350,2940,2850,1730,1630,1540,1470,
1410,1380,1250,1195 実施例10 ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−［Ｎ−プロピルカルバモイル
−Ｎ−（２′−トリメチルアンモニオエチル）］カルバ
モイル−３−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン
イオダイド 参考例16で得たプロピルカルバモイル体586mg（１ミリ
モル）をヨウ化メチル2mlに溶かし、室温にて24時間放
置してから減圧下に濃縮乾固して、残渣をｎ−ヘキサン
にて洗い目的物（淡黄色固形物）563mg（収率77.2％）
を得た。

TLC,silicagel,n−BuOH,AcOH,H₂O（4:1:1）Rf＝0.25 IR（KBr）cm^-1:3350,2930,2850,1730,1530,1470,1380,1
210,1150 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.92（3H）,1.25（32H）,1.57（2
H）,3.15（2H）,3.47（3H）,3.50（9H）,3.75（1H）,3.
90（2H）,4.17（2H）,4.30（2H）,4.38（2H）,4.67（1
H）,5.05（1H） 参考例17 ２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシプ
ロピルアミン ２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ−
１−プロパノール4g（10ミリモル）、フタルイミド2.94
g（20ミリモル）およびトリフエニルホスフィン5.24g
（20ミリモル）の無水テトラヒドロフラン100ml溶液に
ジエチルジアゾカルボキシレート3.48g（20ミリモル）
を滴下した。更に室温で40時間かきまぜた後、反応液を
減圧下に乾固した。残留物をシリカゲル100gカラムクロ
マトグラフイーに付し分離精製した。ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル（4:1）溶出液から粗フタルイミド体5.7gを得
た。このものにメタノール100mlおよびヒドラジンハイ
ドレート0.5mlを加え２時間加熱還流した。反応液を減
圧下に乾固し、残留物にクロロホルムを加え不溶物をろ
過して除いた。母液を減圧下に乾固し、残留物をシリカ
ゲル80gカラムクロマトグラフイーに付し分離精製し
た。クロロホルム−メタノール−トリエチルアミン（9
5:5:0.125）溶出液から目的物を無色粉末として得た。
収量2.7g（68％） IR（KBr）cm^-1:3350（NH₂）,2915（CH）,2845（CH）,16
90（Ｃ＝Ｏ）,1520（CONH）,1469（CH₂）,1273 NMRδ（CDCl₃）:0.87（3H）,1.23（32H）,2.7-2.95（2
H,CH ₂NH₂）,3.03-3.4（3H,CH＋CONHCH₂ ）,3.43（3H,s,O
CH₃）,4.14（2H,d,J＝4,8Hz,CH₂O）,4.7-4.95（CONH） 参考例18 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ピリジル）メチル］カ
ルバモイル−２−メチル−１−オクタデシルカルバモイ
ルグリセリン 参考例８−ｉ）で得た３−Ｏ−［Ｎ−（２−ピリジル）
メチル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オク
タデシルカルバモイルグリセリン252mgをクロロホルム7
mlに溶解し、トリエチルアミン5.5ml及び無水酢酸1mlを
加え、３日間加熱還流した。冷後、反応液に３％炭酸水
素ナトリウムを加えてクロロホルムで抽出し、有機層を
硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフイー［シリカ
ゲル,15g,溶出液,n−ヘキサン−酢酸エチル,1:2］にて
精製し、目的物89mgを得た。

TLC:Rf＝0.33［シリカゲル,n−ヘキサン−酢酸エチル,
1:3］ IR（KBr）cm^-1:3370,2923,2850,1740,1700,1600,1535,1
475,1370,1232,1090,1065,985,775 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.88（3H,t,Me）,1.28（32H,s,C
H₃）,2.60（3H,s,NAc）,3.12（2H,q,CONHCH₂）,3.29（3
H,s,OMe）,3.46（1H,quint,CＨ−Ｏ）,3.98（2H,d,CH₂O
CO）,4.21（2H,d,CH₂OCO）,4.92（1H,broad t NＨ）,
5.09（2H,s,CH ₂‐pyridyl）,7.11,7.60.8.48（4H,pyrid
ine） 実施例11 ３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ−メチルピリジニオ
−２−イル）メチル］カルバモイル−２−Ｏ−メチル−
１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグリセリン クロラ
イド 参考例18で得た化合物85mgに沃化メチル0.5mlを加え遮
光して２日間還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、残
渣をIRA-410［Cl^-］（5ml,溶出液:MeOH-H₂O,7:3）にて
処理した。得られた粗クロライド体をカラムクロマトグ
ラフイー［シリカゲル,5g,溶出液：クロロホルム−メタ
ノール,6:1〜4:1］にて精製し、目的物52mgを得た。

TLC:Rf＝0.17（シリカゲル，CHCl₃:MeOH,4:1） IR（film）cm^-1:3340,2920,2850,1740,1700,1630,1465,
1370,1210 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.88（3H,t,Me）,1.24（32H,s,C
H₂）,2.61（3H,s,NAc）,3.10（2H,q,CONH CH ₂）,3.38
（3H,s,OMe）,3.70（1H,m,CHO）,3.99（4H,m,CH₂OCO×
２）,4.35（1H,m,NH）,4.70（3H,s,NMe）,5.43（2H,br,
s,CH ₂‐pyridinio）,7.71,8.02,8.43,9.65（4H,m,pyrid
inio） 実施例12 ２−Ｏ−メチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイル−
３−Ｏ−（Ｎ−アセチル−Ｎ−２−トリメチルアンモニ
オエチル）カルバモグリセロール・アセテート 実施例１で得たイオダイド350mg（0.5ミリモル）を75％
メタノール20mlに溶かしIRC-410（酢酸形）15mlのカラ
ムをゆっくり通過させ少量の75％メタノールにて洗い通
過後，洗液を合せて減圧下に濃縮乾固し残渣をエーテル
1ml,n−ヘキサン4ml混液から再結晶して激しい吸湿性無
色粉末315mg（収率100％）得た。

元素分析：C₃₃H₆₅N₃O₈‐1.5H₂O 計算値:C,60.15 H,10.40 N,6.33 I,0 実験値:C,60.22 H,10.87 N,6.32 I,0 実施例13 １−メチル−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３−オクタ
デシルカルバモイルオキシ−２−メトキシプロピル）ウ
レイド］メチルピリジニウム クロライド ｉ）２−［Ｎ′−（３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ−２−メトキシプロピル）ウレイド］メチルピリジン 参考例17で製造したアミノ体200mg［0.5ミリモル］をト
ルエン5mlに溶解し、ジホスゲン181μｌ［1.5ミリモ
ル］を加えた後、窒素気流中10分間室温にて撹拌し、更
に79℃にて５時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮
し、粗イソシアネート体を得た。

このイソシアネート体をクロロホルム2mlに溶解し、氷
冷下２−（アミノメチル）ピリジン61μｌ［0.6ミリモ
ル］を加え、室温にて17.5時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
［シリカゲル:20g;溶出液：クロロホルム：メタノール
＝20:1］にて精製し、目的化合物206mg（無色固体;77.0
％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH（20/1）］:Rf＝0.27 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.86（3H,t）,1.25（32H,s）,3.
12（2H,q）,3.37（3H,s）,3.30〜3.55（3H,m）,4.12（2
H,m）,4.47（2H,d）,5.25（1H,br.）,5.58（1H,br.t）,
6.04（1H,br.t）,7.18（2H,m）,7.62（1H,d,t）,8.47
（1H,br.d） IR［KBr］cm^-1:3330,2920,2855,1695,1635,1590,1539,1
478,1442,1290,1280,1262,1251,1235,1139,1105,1055 ii）２−［Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３−オクタデシルカ
ルバモイルオキシ−２−メトキシプロピル）ウレイド］
メチルピリジン ｉ）で得た化合物200mg［0.374ミリモル］をクロロホル
ム5mlに溶解し、トリエチルアミン3.8ml,無水酢酸0.7ml
を加えた後、窒素気流中にて２日間還流した。冷後、反
応液に３％NaHCO₃水溶液を加えてクロロホルム抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
［シリカゲル:10g;溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル−1
/2］にて精製し、目的化合物158mg（淡褐色固体;73.2
％）を得た。

TLC［Silica Gel;n−hexane/AcOEt（1/2）］:Rf＝0.32 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.26（32H,s）,2.
31（3H,s）,3.15（2H,q）,3.26〜3.72（3H,m）,3.43（3
H,s）,4.18（2H,m）,5.05（2H,s）,5.14（1H,br.）,7.0
9〜7.37（2H,m）,7.67（1H,d.t）,8.51（1H,m）,9.58
（1H,br） IR（KBr）cm^-1:3320,2920,2850,1717,1698,1660,1530,1
395,1275,1262,1200 iii）１−メチル−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３−
オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メトキシプロピ
ル）ウレイド］メチルピリジニウム クロライド ii）で得た化合物150mg（0.26ミリモル）にメチルヨー
ジド2mlを加え、窒素気流中、遮光して３日間還流し
た。冷後、反応液を濃縮乾固し、残渣をIRA-410［Cl
^-型］（15ml;溶出液:70％メタノール／水）にて処理
し、得られた粗クロライド体をアセトン・石油エーテル
より再沈澱法により精製し目的化合物131mg（無色固体;
80.3％）を得た。

TLC［Silica Gel;AcOEt/AcOH/H₂O（3/1/1）］:Rf＝0.26 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.24（32H,s）,2.
55（3H,s）,3.10（2H,q）,3.27〜3.65（3H,m）,3.38（3
H,s）,4.08（2H,m）,4.71（3H,s）,5.10（1H,br.）,5.6
2（2H,br.s）,7.66（1H,m）,7.85（1H,m）,8.30（1H,
m）,9.27（1H,br.t）,9.48（1H,m） IR［KBr］cm^-1:3400,2923,2850,1710,1635,1530,1470 実施例14 ［Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３−オクタデシルカルバモイ
ルオキシ−２−メトキシプロピル）ウレイド］エチルト
リメチルアンモニウム クロライド ｉ）Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ′−（３−オク
タデシルカルバモイルオキシ−２−メトキシ）プロピル
ウレア 参考例17で製造したアミノ体1.00g［2.5ミリモル］をト
ルエン25mlに溶解し、ジホスゲン905μｌ［7.5ミリモ
ル］を加えた後80℃にて５時間加熱し、冷後反応液を減
圧濃縮し、粗イソシアネート体を得た。

このイソシアネート体をクロロホルム10mlに溶解し、氷
冷下asym−ジメチルエチレンジアミン331mg［3.75ミリ
モル］を加え、室温にて16時間撹拌し、更に２時間還流
した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル:50g;溶出液：クロロ
ホルム／メタノール＝20/1→3/1］にて精製し、目的物4
70mg（無色固体;36.5％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH（3/1）］:Rf＝0.26 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.24（32H,s）,2.
37（6H,s）,2.61（2H,t）,3.14（2H,q）,3.20〜3.63（5
H,m）,3.41（3H,s）,4.15（2H,br）,5.42（1H,br）,5.8
4（2H,br.t） IR［KBr］cm^-1:3350,2925,2850,1695,1630,1590,1540,1
470 ii）Ｎ−アセチル−Ｎ−（ジメチルアミノ）エチル−
Ｎ′−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メ
トキシ）プロピルウレア ｉ）で合成した化合物129mg［0.25ミリモル］に無水酢
酸0.5ml,トリエチルアミン3mlを加え、窒素気流中４時
間還流した。反応液にクロロホルムを加え、５％NaHCO₃
溶液で洗浄後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、減
圧濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィー［シリカゲル:8g;溶出液：アセトン］にて精製し、
目的物139mg（無色油状物,100％）を得た。

TLC［Silica Gel;acetone］:Rf＝0.13 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.26（32H,s）,2.
28（6H,s）,2.33（3H,s）,2.50（2H,t）,3.15（2H,q）,
3.36〜3.63（3H,m）,3.43（3H,s）,3.76（2H,t）,4.16
（2H,d）,5.03（1H,br.）,9.68（1H,br.） IR［film］cm^-1:3320,2930,2855,1708,1660,1539,1470,
1370,1250 iii）［Ｎ−アセチル−Ｎ′−（３−オクタデシルカル
バモイルオキシ−２−メトキシ）プロピル］ウレイドエ
チルトリメチルアンモニウム クロライド ii）で合成した化合物139mg［0.25ミリモル］にヨウ化
メチル2mlを加え、室温にて遮光して２日間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアセトン−石
油エーテルより再沈澱させヨージド体150mgを得た。こ
のヨージド体をIRA-410［Cl^-型］（10ml;溶出液:70％メ
タノール／水）にて処理し、目的物135mg［無色粉末,8
8.9％］を得た。

TLC［Silica Gel;AcOEt/AcOH/H₂O（3/1/1）］:Rf＝0.69 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.86（3H,t）,1.25（32H,s）,2.
55（3H,s）,3.12（2H,q）,3.32〜3.72（3H,m）,3.42（3
H,s）,3.49（9H,s）,3.82〜4.45（6H.m）,5.14（1H,b
r.）,9.30（1H,br.） IR［KBr］cm^-1:3431,2925,2855,1710,1668,1540,1468,1
390,1259,1200 実施例15 １−エチル−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデ
シルカルバモイルオキシ−２−メトキシプロピルオキ
シ）カルボニル］アミノメチルピリジニウム クロライ
ド 参考例18で製造した化合物140mg［0.243ミリモル］にヨ
ードエタン3mlを加え、窒素気流中３日間還流した。冷
後、反応液を濃縮乾固し、残渣をIRA-410［Cl^-型］（15
ml;溶出液:70％メタノール／水）にて処理し、粗クロラ
イド体192mgを得た。この粗クロライド体をアセトンに
溶解した後氷冷し、析出した沈澱をろ取し、目的物120m
g（無色粉末,76.9％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH（3/1）］:Rf＝0.32 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.25（32H,s）,1.
71（3H,t）,2.65（3H,s）,3.12（2H,q）,3.38（3H,s）,
3.66（1H,quint）,4.02（2H,br,d）,4.37（2H,m）,5.20
（2H,q）,5.31（1H,br.）,5.48（2H,br.s）,7.75（1H,b
r.d）,8.06（1H,br.t）,8.47（1H,br.d）,10.00（1H,b
r.d） IR［KBr］cm^-1:3405,2930,2850,1754,1700,1638,1224 参考例19 １−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイル
オキシ）プロピル］−３−（２−チアゾリオエチル）ヒ
ダントイン クロライド ｉ）２−メチル−３−トリチルグリセリン １−ベンゾイル−２−メチルグリセリン13.60g［64.7ミ
リモル］，ピリジン10.23g［129.4ミリモル］を塩化メ
チレン150mlに溶解し、氷冷下トリチルクロライド27.05
g［97.0ミリモル］を加えた後、室温にて18時間撹拌し
た。反応液を水洗後、有機層を無水炭酸カリウムにて乾
燥し、溶媒を減圧留去した。

得られた残渣をジオキサン30ml,エタノール250mlに溶解
し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて20時間還流し
た。冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えてクロ
ロホルム抽出。有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィー［シリカゲル:300g;溶出液:n−ヘキサン／酢
酸エチル＝3:1］にて精製し、目的物22.48g（淡黄油状
物,99.7％）を得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（3/1）］:R
f＝0.17 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:2.13（1H,br.）,3.22（2H,m）,
3.38（3H,s）,3.67（2H,m）,7.19〜7.54（15H,m） IR［film］cm^-1:3420,3025,2940,2875,2830,1600,1490,
1220,1132,1080,1040,780,768,750,710 ii）２−メチル−３−ｐ−トルエンスルホニル−１−ト
リチルグリセリン ｉ）で合成したアルコール体3.484g［10ミリモル］，ト
リエチルアミン3.036g［30ミリモル］を塩化メチレン40
mlに溶解し、氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸クロライド
2.478g［13ミリモル］を加えた後、室温にて17時間撹拌
した。反応液に1N塩酸を加えてクロロホルム抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル:170g;溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝5/1
→3/1］にて精製し、目的物4.491g（無色固体;89.4％）
を得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（3/1）］:R
f＝0.43 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:2.37（3H,s）,3.12（2H,d）,3.2
2（3H,s）,3.40（1H,quint）,4.13（2H,m）,7.04〜7.48
（17H,m）,7.73（2H,d） IR［KBr］cm^-1:3060,2930,2890,2870,2820,1599,1450,1
370,1190,1180,1100,1080,980,790,770,715 iii）３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−［１−
（２−メトキシ−３−トリチルオキシ）プロピル］ヒダ
ントイン ii）で合成したトシル体6.031g［12ミリモル］及び３−
（２−ベンジルオキシエチル）ヒダントイン1.406g［６
ミリモル］をジメチルスルホキサイド12mlに溶解し、粉
末水酸化カリウム673mg［12ミリモル］を加えた後、室
温にて17.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸（12ml）を加
えて酢酸エチル抽出し、有機層は水洗後硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル:250g;溶出
液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1.5/1］にて精製し、目
的物2.793g（飴状物質;82.4％）を得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（1/1）］:R
f＝0.49 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:3.18（2H,m）,3.28（3H.s）,3.4
8（2H,m）,3.67（4H,t）,3.75（1H,m）,3.87（2H,AB
q）,4.48（2H,s）,7.12〜7.69（20H,m） IR［film］cm^-1:3070,3030,2940,2875,1775,1720,1600,
1470,1115,1080,760,710 iv）３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−［（３−
ヒドロキシ−２−メトキシ）プロピル］ヒダントイン iii）で合成した化合物2.259g［４ミリモル］をテトラ
ハイドロフラン65mlに溶解し、水5ml,濃塩酸5mlを加え
て１時間20分還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、1N
水酸化ナトリウム溶液にて中和後、クロロホルム抽出
し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧
留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー［シリカゲル:50g;溶出液：酢酸エチル］にて精製
し、目的物1.093g（無色油状物;85.8％）を得た。

し目的化合物131mg（無色固体;80.3％）を得た。

TLC［Silica Gel;AcOEt］:Rf＝0.30 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:2.90（1H,t）,3.38（3H,s）,3.4
1〜3.65（4H,m）,3.70（4H,t）,3.80（1H,m）,3.98（2
H,ABq）,4.50（2H,s）,7.28（5H,s） IR［film］cm^-1:3450,2940,2870,1765,1710,1470,1110,
760 ｖ）３−（２−ベンジルオキシエチル）−１−［（２−
メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ）プロ
ピル］ヒダントイン iv）で合成したアルコール体1.093g［3.391ミリモル］
をピリジン20mlに溶解し、ステアリルイソシアネート2.
00g［6.781ミリモル］を加えた後、70℃にて22時間加温
した。反応液にｎ−ヘキサン／酢酸エチル（1/1.5）混
液を加えて沈澱物をろ別後、母液を減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル:80g;溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1.5］にて
精製し、目的物1.914g（飴状物質;91.4％）を得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（1/1.
5）］:Rf＝0.39 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.89（3H,t）,1.28（32H.s）,3.
13（2H,q）,3.29（3H,s）,3.47〜3.68（2H,m）,3.72（4
H,t）,3.80（1H,m）,3.97（2H,s）,4.12（2H,d）,4.53
（2H,s）,4.90（1H.br.）,7.30（5H,s） IR［film］cm^-1:3320,2920,2850,1765,1770,1525,1462,
1245,1110 vi）３−（２−ヒドロキシエチル）−１−［１−（２−
メトキシ−３−オクタデシルカルバモイルオキシ）プロ
ピル］ヒダントイン ｖ）で合成した化合物1.853g［３ミリモル］及び10％Pd
/C600mgに90％酢酸水溶液を加え、室温にて14時間接触
還元を行なった。触媒をろ別後、母液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル:50g;溶出液：酢酸エチル］にて精製し、目的物1.429
g（無色粉末,90.3％）を得た。

TLC［Silica Gel;AcOEt］:Rf＝0.47 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.89（3H,t）,1.28（32H.s）,3.
16（2H,q）,3.41（3H,s）,3.50〜3.70（2H,m）,3.76（4
H,m）,3.83（1H,m）,4.03（2H,s）,4.16（2H,m）,5.00
（1H,br.） IR［KBr］cm^-1:3430,2930,2850,1765,1710,1690,1542,1
480 vii）１−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバ
モイルオキシ）プロピル］−３−（２−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシエチル）ヒダントイン vi）で合成したアルコール体,1.429g［2.708ミリモル］
及びトリエチルアミン30mlを塩化メチレン10mlに溶解
し、氷冷下ｐ−トルエンスルホニルクロライド619mg
［3.249ミリモル］を加えた後、室温にて３日間撹拌し
た。反応液に1N塩酸溶液を加えてクロロホルム抽出し、
有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル:80g;溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1
/1.5］にて精製し、目的物1.846g（飴状物質;100％）を
得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（1/1.
5）］:Rf＝0.31 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.28（32H.s）,2.
43（3H,s）,3.16（2H,q）,3.40（3H,d）,3.45〜3.68（2
H,m）,3.75（2H,t）,3.70〜3.88（1H,m）,3.98（2H,AB
q）,4.12（2H,d）,4.25（2H,t）,4.85（1H.br.）,7.32
（2H,d）,7.78（2H,d） IR［film］cm^-1:3330,2920,2850,1770,1710,1598,1525,
1465,1360,1240,1190,1180,760 viii）１−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバ
モイルオキシ）プロピル］−３−（２−チアゾリオエチ
ル）ヒダントイン クロライド vii）で合成したトシル体、44mg［0.065ミリモル］にチ
アゾール0.5mlを加え、88〜90℃にて窒素気流中40時間
加熱した。反応液を減圧濃縮し、残留物をIRA-410［Cl
型］（5ml:溶出液：メタノール／水＝7/3）にて処理
し、得られた粗クロライド体をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル:4g;溶出液：クロロホルム／メタノール
／水＝65/25/1）にて精製し、目的物12mg（無色粉末、2
9.2％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH/H₂O（65/25/1）］:Rf＝0.
13 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.85（3H,t）,1.23（32H.s）,3.
09（2H.q）,3.38（3H,s）,3.41〜4.28（11H.m）,5.04
（1H,br）,8.21,8.76,11.05（each 1H,br.） IR［film］cm^-1:3300,2920,2850,1763,1700,1520,1465 参考例20 １−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイル
オキシ）プロピル］−３−［２−（１−メチルイミダゾ
リオ）エチル］ヒダントイン クロライド ｉ）３−（２−ヨードエチル）−１−［（２−メトキシ
−３−オクタデシルカルバモイルオキシ）プロピル］ヒ
ダントイン 参考例19-vii）で合成した化合物、1.846g［2.708gミリ
モル］及びヨウ化ナトリウム609mg［4.062ミリモル］を
アセトン30mlに溶解し、31時間遮光して還流した。冷
後、反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加えて
沈澱をろ別後、母液を減圧濃縮した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル:55g;溶出液:
n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1］にて精製し、目的物1.
418g（無色固体;82.1％）を得た。

TLC［Silica Gel;n−ヘキサン／酢酸エチル（1/1）］:R
f＝0.32 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,s）,1.25（32H.s）,3.
16（2H,q）,3.33（2H,t）,3.40（3H,s）,3.53（2H,m）,
3.72（1H,m）,3.89（2H,t）,4.03（2H,s）,4.14（2H,
d）,4.81（1H,br） IR［KBr］cm^-1:3330,2920,2850,1770,1718,1698,1540,1
480,1277,1265,1250,1125 ii）１−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ）プロピル］−３−［２−（１−メチルイミ
ダゾリオ）エチル］ヒダントイン クロライド ｉ）で合成した化合物、128mg［0.2ミリモル］に１−メ
チルイミダゾール164mg［２ミリモル］を加え、60℃に
て窒素気流中24時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残
留物をIRA-410［Cl型］（6ml;溶出液：メタノール／水
＝7/3）にて処理し、得られた粗クロライド体をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル:6g;溶出液：クロロホ
ルム／メタノール／水＝65/25/1）にて精製し、目的物1
15mg（無色粉末、91.5％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH/H₂O（65/25/1）］:Rf＝0.
29 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.88（3H,t）,1.27（32H.s）,3.
15（2H.q）,3.42（3H,s）,3.58（2H.m）,3.73（1H,m）,
3.89〜4.30（9H,m）,4.68（2H,br.）,5.38（1H,br.）,
7.43and7.75（each 1H,br.s）,10.36（1H,br.s） IR［KBr］cm^-1:3425,2925,2850,1770,1710,1530,1470,1
252 実施例16 １−［（２−メトキシ−３−オクタデシルカルバモイル
オキシ）プロピル］−３−［２−（トリメチルアンモニ
オ）エチル］ヒダントイン クロライド 参考例20-i）で合成した化合物、230mg［0.362ミリモ
ル］に20％トリメチルアミン−トルエン溶液10mlを加
え、室温にて２週間放置した。析出したヨード塩をIRA-
410［Cl型］（15ml;溶出液：メタノール／水＝7/3）に
て処理し、目的物219mg（無色粉末、100％）を得た。

TLC［Silica Gel;CHCl₃/MeOH/H₂O（65/25/1）］:Rf＝0.
35 NMR［90MHz,CDCl₃］δ:0.87（3H,t）,1.26（32H.s）,3.
13（2H.q）,3.40〜3.79（3H,m）,3.42（3H.s）,3.49（9
H,br.s）,3.89〜4.26（8H,m）,5.42（1H,br.t） IR［KBr］cm^-1:3415,2930,2855,1768,1710,1540,1473,1
255 実施例17 ２−［Ｎ−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２
−エトキシプロピルオキシカルボニル）アミノ］メチル
−Ｎ−メチルピリジニウム クロリド ｉ）２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−［Ｎ−（ピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル−１−Ｏ−オクタデシルカ
ルバモイルグリセリン ２−Ｏ−エチル−１−Ｏ−オクタデシルカルバモイルグ
リセリン（mp.55〜56℃）830mg［２ミリモル］，フェニ
ルクロロホルメート344mg［2.2ミリモル］，ピリジン32
0mg及び塩化メチレン10mlより合成したカーボネート体
に２−（アミノメチル）ピリジン260mg,クロロホルム5m
lを加え、12時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固し、
得られた生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲ
ル:40g;溶出液,n−ヘキン−酢酸エチル（1:3）］にて精
製し、目的物727mg（66％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3325,2925,2850,1697,1540,1470,1270 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.08（3H.t）,1.27
（32H.s）,3.16（2H,q）,3.3〜4.0（3H,m）,4.18（4H.
m）,4.50（2H,d）,4.80（1H,br.）,5.90（1H,br.）,7.2
0（2H,m）,7.65（1H,m）,8.50（1H,m） ii）２−Ｏ−エチル−３−Ｏ−［Ｎ−アセチル−Ｎ−
（ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル−１−Ｏ
−オクタデシルカルバモイルグリセリン ｉ）で得たカルバモイル体285mgをピリジン5mlに溶解
し、無水酢酸2mlを加えて100℃にて23時間加熱した。濃
縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
溶媒,n−ヘキサン−酢酸エチル,1:1）で精製し、目的物
228mg（75％）を得た。

IR（KBr）cm^-1:3350,2930,2855,1742,1705,1698,1598,1
532,1370,1115,1080,980,778,760 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.07（3H.t）,1.2
3（32H.s）,2.60（3H,s,Ac）,3.11（2H,q）,3.3〜3.7
（3H,m）,3.97（2H.d）,4.21（2H,m）,4.83（1H,br,N
H）,5.08（2H,s,CH ₂,Py）,7.10（2H）,7.60（1H）,8.48
（1H） iii）２−［Ｎ−（３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ−２−エトキシプロピルオキシカルボニル）アミノ］
メチル−Ｎ−メチルピリジニウム クロリド ii）で得た化合物222mgに沃化メチル1.5mlを加え、２日
間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣をIR
A-410［Cl型］（15ml;溶出液:MeOH-H₂O,7:3）にて処理
した。得られたクロライド体をカラムクロマトグラフィ
ー［シリカゲル,15g,溶出液：クロロホルム−メタノー
ル,4:1］にて精製し、目的物125mgを得た。

NMR（60MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.12（3H）,1.25
（32H.s）,2.64（3H,s,Ac）,3.14（2H）,3.60（2H,q）,
3.8〜4.6（6H）,4.72（3H,s,NMe）,5.45（2H,br-s,CH ₂
‐Py）,7.6〜8.6（3H,m）,9.60（1H） 実施例18 ２−［Ｎ−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２
−エトキシプロピルオキシカルボニル）アミノ］メチル
−Ｎ−エチルピリジニウム ヨージド 実施例17-iii）で得た化合物130mgを沃化エチル0.5mlに
溶解し、27時間加熱還流した。シリカゲルクロマトグラ
フィー［溶出液，クロロホルム→クロロホルム−メタノ
ール（20:1）］で精製し、目的物103mgを得た。

IR（KBr）cm^-1:3420,2925,2850,1738,1700,1628,1530,1
465,1370,1220,1160,985,778 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.15（3H,t）,1.2
5（32H,s）,1.73（3H,t）,2.66（3H,s,N−Ac）,3.11（2
H,q）,3.61（2H,q）,3.85（1H,m）,4.02（2H）,4.39（2
H）,4.93（1H,br,NH）,5.08（2H,q,N−CH₂）,5.47（2H,
s,CH ₂−Py）,7.84（1H）,8.05（1H）,8.41（1H）,9.64
（1H） 参考例21 １−（３−トリチルオキシ−２−メトキシプロピル）ウ
ラシル ウラシル2.24g（20ミリモル）,3−トリチル−２−メチ
ルグリセロース5.03g（10ミリモル）を炭酸ソーダ4.24g
存在下、ジメチルホルムアミド20mlに懸濁して105℃,16
時間かきまぜた。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣
に水100ml,クロロホルム100mlを加えて、酢酸にて水層
をpH7.0に調整して、激しくふりまぜてから、有機層を
分取して、硫酸ナトリウムで乾かしてから、減圧下に濃
縮乾固する。残渣をシリカゲル（30g）［溶出液，クロ
ロホルム，酢酸エチル,n−ヘキサン（4:1:3）］にて精
製して、無色粉末2.67g（収率60.5％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）,Rf＝0.44 参考例22 １−（３−トリチルオキシ−２−メトキシプロピル）−
３−（ピリジン−２−イル）メチルウラシル 参考例21で得たウラシル誘導体1.2g（2.72ミリモル）,2
−クロロメチルピリジン塩酸塩1.04g（8.15ミリモル）
を粉末水酸化カリウム1.12g存在下，ジメチルスルホキ
シド6mlに溶かし、50℃,1時間かきまぜた。反応液を水6
0mlにあけpH7.0に調整して後、エーテル60mlにて抽出
し、エーテル層は硫酸ナトリウムにて乾かし減圧下に濃
縮乾固した。残渣をシリカゲル（10g）［展開溶媒，酢
酸エチル,n−ヘキサン（2:1）］にて精製して無色固形
物1.4g（収率96.5％）を得た。

TLC,silica gel;n−Hexane,/EtOAc（1:2）］,Rf＝0.14 NMR（60MC,CDCl₃）δ:3.22（1H）,3.28（3H）,3.60（2
H）,4.05（2H）,5.23（2H）,7.0〜8.0（18H）,8.27（1
H） 参考例23 １−（３−ハイドロキシ−２−メトキシプロピル）−３
−（ピリジン−２−イル）メチルウラシル 参考例22で得たトリチル体1.4g（2.62ミリモル）をメタ
ノール40ml,水5ml,濃塩酸3mlの混液に溶かし、室温にて
１時間かきまぜ４℃に冷却し、析出する結晶をろ去し、
母液1N−水酸化ナトリウムにて中和後減圧下に濃縮乾固
した。残渣をクロロホルム19ml,メタノール1mlの混液に
溶かし、不溶物を除いてから再び減圧下に濃縮乾固し
て、残渣をシリカゲル（10g）［展開溶媒，クロロホル
ム，メタノール（19:1）］にて精製して無色固形物729m
g（収率100％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）,Rf＝0.25 NMR（60MC,CDCl₃）δ:2.85（1H）,3.88（3H）,3.60（3
H）,3.93（2H）,5.27（2H）,5.73（1H）,7.23（1H）,7.
60（1H）,8.30（1H） 参考例24 １−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシ）プロピル−３−（ピリジン−２−イル）メチルウ
ラシル 参考例23で得たハイドロキシ体729mg（2.65ミリモ
ル），オクタデシルイソシアナート0.78g（2.65ミリモ
ル）をピリジン1mlに溶かし、105℃,16時間加熱した。
反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をシリカゲル（15
g）［溶出液，クロロホルム，メタノール（49:1）］に
て精製して、無色粉末1.2g（収率77.2％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）,Rf＝0.42 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.23（32H）,3.38（3
H）,3.63（1H）,4.11（2H）,4.15（2H）,5.08（1H）,5.
27（2H）,5.72（1H）,7.17（2H）,7.23（1H）,7.58（1
H）,8.45（1H） 実施例19 ２−［１−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２
−メトキシプロピル）ウラシル−３−イル］メチル−１
−メチルピリジニウム イオダイド 参考例24で得たピリン誘導体700mg（1.19ミリモル）を
ジクロロメタン0.5ml,ヨウ化メチル338.6mg（2.386ミリ
モル）の混液に溶かし、室温にて一夜放置し、反応液を
減圧下に濃縮乾固して、残渣をジクロロメタン1.5ml,n
−ヘキサン15mlの混液より再結晶して、無色粉末880mg
（収率100％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）,Rf＝0.33 IR［film］cm^-1:3300,2940,2850,1710,1660,1515,1455,
1400,370,1250 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.90（3H）,1.25（32H）,6.48（2
H）,3.40（3H）,3.70（1H）,4.15（4H）,4.72（3H）,5.
15（1H）,5.25（2H）,5.80（1H）,7.50（1H）,7.97（2
H）,8.43（1H）,9.35（1H） 元素分析：C₃₄H₅₇N₄O₅I・２H₂O（764.79） 計算値:C,53.44 H,8.04 N,7.33 実験値:C,53.40 H,7.89 N,7.43 参考例25 １−（３−トリチルオキシ−２−メトキシプロピル）−
３−（２−ベンジルオキシエチル）ウラシル 参考例21で得たウラシル誘導体1.36g（3.08ミリモル）,
2−ベンジル−１−トシルエイレングリコール2.83g（9.
24ミリモル）をジメチルスルホキシド6mlに溶かし、粉
末水酸化カリウム690mgを加えて、50℃,2時間かきまぜ
た。反応液を氷水60mlにあけ酢酸にてpH7.0に調整し
て、エーテル100mlにて抽出して、エーテル層は硫酸ナ
トリウムにて乾かし、減圧下に濃縮乾固して残渣をシリ
カゲル（15g）［溶出液,n−ヘキサン，酢酸エチル（2:
1）］にて精製して、飴状物質1.78g（収率100％）を得
た。

TLC,silica gel;n−Hexane,EtOAc（1:1）,Rf＝0.50,単
一スポット NMR（60MC,CDCl₃）δ:3.25（3H）,3.23（IH）,3.52（2
H）,3.70（2H）,4.13（4H）,4.50（2H）,5.53（1H）,6.
7〜8.0（2H） 参考例26 １−（３−ハイドロキシ−２−メトキシプロピル）−３
−（２−ベンジルオキシエチル）ウラシル 参考例25で得たトリチル体1.78g（3.08ミリモル）をメ
タノール40ml,水50ml,ジクロロメタン10ml,濃塩酸3mlの
混液に溶かし、室温1.5時間かきまぜた。炭酸水素ナト
リウムにて中和して、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシ
リカゲル（15g）［溶出液，クロロホルム，メタノール
（19:1）］にて精製して無色飴状物質973mg（収率94.5
％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）,Rf＝0.33 NMR（60MC,CDCl₃）δ:2.75（1H）,3.33（3H）,3.53（2
H）,3.70（2H）,3.83（2H）,4.22（2H）,4.50（2H）,5.
65（1H）,7.13（1H）,7.24（5H） 参考例27 １−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロピル）−３−（２−ベンジルオキシエチル）ウ
ラシル 参考例26で得たハイドロキシ体970mg（2.9ミリモル），
オクタデシルイソシアナート857mg（2.9ミリモル）をピ
リジン1mlに溶かし、120℃,16時間した。反応液を減圧
下に濃縮乾固して、残渣をシリカゲル（17g）［溶出
液，クロロホルム，酢酸エチル,n−ヘキサン（48:2:5
0）］にて精製して、無色固形物1.59g（収率87.0％）を
得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）Rf＝0.74,単一スポ
ット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.83（3H）,1.22（32H）,3.17（2
H）,3.30（3H）,3.62（1H）,3.73（2H）,4.0〜4.4（6
H）,4.55（2H）,4.97（1H）,5.67（1H）,7.17（1H）,7.
27（5H） 参考例28 １−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロピル）−３−（２−ハイドロキシエチル）ウラ
シル 参考例27で得たベンジル体1.59g（2.5ミリモル）を70％
酢酸50mlに溶かしパラジウム炭素300mg存在下に水素気
流中16時間ふりまぜた。

不溶物をろ去して、母液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を
メタノール10mlより再結晶して、無色結晶1.16g（収率8
5.2％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH（19:1）Rf＝0.28,単一スポ
ット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.92（3H）,1.25（32H）,2.30（1
H）,3.13（2H）,3.38（3H）,3.63（3H）,3.87（2H）,4.
15（4H）,4.97（1H）,5.68（1H）,7.20（1H） 参考例29 １−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロピル）−３−（２−トルエンスルホニルオキシ
エチル）ウラシル 参考例28で得たハイドロキシ体1.16g（2.15ミリモ
ル），トシルクロリド574mg（3.01ミリモル）をジクロ
ロメタン3mlに溶かし、トリエチルアミン404mgを加え
て、３時間かきまぜた。

反応液にジクロロメタン20ml,氷水20mlを加えて、激し
くふりまぜてから、有機層を分取し、硫酸ナトウリムに
て乾かし減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（13
g）［溶出液,n−ヘキサン，酢酸エチル，クロロホル
ム，メタノール（50:50:98:2）］にて精製し、目的トシ
レート体，およびクロリドの混合物1.35gを得た。

TLC,silica gel;n−Hexane,EtOAc（1:1）,Rf＝0.12,0.2
62スポット 実施例20 Ｎ−［２−｛１−（３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ−２−メトキシプロピル）ウラシル−３−イル｝エチ
ル］−N,N,N−トリメチルアンモニウム クロリド 参考例29で得た混合物135mgを20％トリメチルアミン−
トルエン（v/v）5mlに溶かし、室温にて４日間放置し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣を70％メタノ
ール10mlに溶かしIRA-410［Cl^-型］7mlを通過させ、通
過液，水洗液合せて、減圧下に濃縮乾固して、残渣をシ
リカゲル（2.5g）［溶出液，クロロホルム，メタノー
ル，水（65:25:4）］にて精製して、無色固形物83mg
（収率62.5％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.27単
一スポット IR［film］cm^-1:3350,2920,2850,1710,1660,1530,1460,
1380,1250,1140,1055,930 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.89（3H）,1.23（32H）,3.18（2
H）,3.38（3H）,3.53（9H）,3.72（1H）,3.90（2H）,4.
12（4H）,4.40（2H）,5.57（1H）,5.77（1H）,7.43（1
H） 参考例30 ２−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロポキシカルボニル）アミノメチルチアゾール 参考例４と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン2.33g（4.47ミリモル）,2−アミノメチルチアゾー
ル0.77g（6.13ミリモル），トリエチルアミン2mlをトル
エン2mlに溶かし、室温にて１日放置した。反応液を減
圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル（25g）［溶出液,
n−ヘキサン，酢酸エチル（1:1）］にて精製して、淡黄
色粉末1.35g（収率55.7％）を得た。

TLC,silica gel;n−Hexan,EtOAc（1:1）Rf＝0.37単一ス
ポット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.90（3H）,1.25（32H）,3.13（2
H）,3.47（3H）,3.62（1H）,4.17（2H）,4.67（2H）,4.
80（1H）,5.63（1H）,7.27（1H）,7.67（1H） 参考例31 ２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノメチル］チアゾール 参考例30で得たチアゾール体108mg（0.2ミリモル），ジ
メチルアミノピリジン122mg（1.0ミリモル），無水酢酸
102mg（1.0ミリモル）をトルエン0.5mlに溶かし、80℃,
4時間加熱した。

反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をシリカゲル（3
g）［溶出液，クロロホルム，メタノール（39:1）］、
さらにシリカゲル（3g）［溶出液,n−ヘキサン，酢酸エ
チル（1:1）］にて、精製して、無色固形物110mg（収率
78.1％）を得た。

TLC,silica gel;n−Hexan,EtOAc（1:2）Rf＝0.43単一ス
ポット IR［film］cm^-1:3350,2930,2850,1745,1715,1525,1470,
1430,1375,1345,1210,1145,1080,920 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.92（3H）,1.23（32H）,2.6（3
H）,3.08（2H）,3.37（3H）,3.57（1H）,4.10（2H）,4.
27（2H）,4.90（1H）,5.27（2H）,7.23（1H）,7.67（1
H） 実施例21 ２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−メチルチアゾリウム イオダイド 参考例31で得たアセテート100mg（0.185ミリモル）をヨ
ウ化メチル1.5mlに溶かし50℃,16時間加熱した。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（2g）［溶出
液，CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）］にて精製して、淡黄
色粉末116mg（収率100％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.25単
一スポット IR［film］cm^-1:3400,2930,2850,1700,1560,1530,1470,
1375,1330,1250,1200,1140,1075 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.92（3H）,1.25（32H）,2.62（3
H）,3.08（2H）,3.48（3H）,3.80（1H）,4.17（2H）,4.
45（2H）,4.52（3H）,5.33（1H）,5.59（2H）,8.43（1
H）,8.58（1H） 実施例22 ２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−エチルチアゾリウム イオダイド 参考例31で得たアセテート117mg（0.2ミリモル）をヨウ
化エチル1.0mlに溶かし90℃,5時間加熱した。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（2g）［溶出
液，CHCl₃→CHCl₃,MeOH,（19:1）］にて精製して、淡黄
色粉末116mg（収率50.7％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.71単
一スポット IR［film］cm^-1:3300,2920,2850,1750,1700,1525,1465,
1370,1340,1240,1205,1140,1105,1070,990 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.83（3H）,1.23（32H）,1.69（3
H）,2.62（3H）,3.12（2H）,3.47（3H）,3.80（1H）,4.
17（2H）,4.46（2H）,4.92（2H）,5.10（1H）,5.63（2
H）,8.43（1H）,8.67（1H） 実施例23 ２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−プロピルチアゾリウム イオダイド 参考例31で得たアセテート117mg（0.2ミリモル）をヨウ
化プロピル1.0mlに溶かし90℃,5時間加熱した。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（2g）［溶出
液，CHCl₃→CHCl₃,MeOH（19:1）］にて精製して、淡黄
色粉末116mg（収率50.7％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.73単
一スポット IR［film］cm^-1:3350,2920,2850,1750,1700,1535,1470,
1375,1340,1240,1205,1150,1100,1070,990 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.08（3H）,1.23（32
H）,2.16（2H）,2.62（3H）,3.15（2H）,3.45（3H）,3.
83（1H）,5.62（2H）,8.43（1H）,8.67（1H） 実施例24 ２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−ブチルチアゾリウム イオダイド 参考例31で得たアセテート117mg（0.2ミリモル）をヨウ
化ブチル1.0mlに溶かし90℃,5時間加熱した。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（2g）［溶出
液，CHCl₃→CHCl₃,MeOH,（19:1）］、さらにシリカゲル
（2g）［溶出液，アセトン，酢酸エチル（1:1）にて精
製して、淡褐色固形物47mg（収率30.5％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.74単
一スポット IR［film］cm^-1:3340,2925,2855,1755,1700,1535,1470,
1430,1375,1340,1240,1205,1150,1110,1070,1040,985 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.00（3H）,1.25（32
H）,2.00（4H）,2.65（3H）,3.10（2H）,3.45（3H）,3.
78（1H）,5.12（1H）,5.58（2H）,8.42（1H）,8.62（1
H） 参考例32 ４−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−メト
キシプロポキシカルボニル）アミノメチルチアゾール 参考例４と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン2.60g（5.0ミリモル）,4−アミノメチルチアゾール
0.57（5.00ミリモル），トリエチルアミン1mlをジクロ
ロメタン5mlに溶かし、50℃にて一夜加熱した。反応液
を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル（25g）［溶
出液,n−ヘキサン，酢酸エチル（1:1）］にて精製し
て、淡黄色粉末440mg（収率16.0％）を得た。

TLC,silica gel;n−Hexan,EtOAc（1:1）Rf＝0.51単一ス
ポット 参考例33 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−３−オクタデシルカルバモイ
ルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチルチアゾール 参考例32で得たチアゾール体162mg（0.3ミリモル），ジ
メチルアミノピリジン244mg（2.0ミリモル），無水酢酸
204mg（2.0ミリモル）をトルエン1.0mlに溶かし、110
℃，一夜加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残
渣をシリカゲル（2g）［溶出液，クロロホルム］，つい
でシリカゲル（2g）［溶出液,n−ヘキサン，酢酸エチル
（1:1）］にて、精製して、無色固形物84mg（収率48.0
％）を得た。

TLC,silica gel;n−Hexan,EtOAc（1:2）Rf＝0.63単一ス
ポット IR［film］cm^-1:3350,2920,2850,1740,1705,1535,1465,
1435,1370,1350,1200,1140,1080,980,950 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.88（3H）,1.25（32H）,2.57（3
H）,3.18（2H）,3.38（3H）,3.67（1H）,4.12（2H）,4.
24（2H）,4.92（1H）,5.14（2H）,7.17（1H）,8.73（1
H） 実施例25 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−メチルチアゾリウム イオダイド 参考例33で得たアセテート4.5mgをヨウ化メチル0.5mlに
溶かし60℃,16時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾
固し、残渣をシリカゲル（0.5g）［溶出液，CHCl₃,MeOH
（65:25）］にて精製して、淡黄色粉末1.85mgを得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.69単
一スポット 実施例26 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−エチルチアゾリウム イオダイド 参考例33で得たアセテート79.5mg（0.136ミリモル）を
ヨウ化メチル1.0mlに溶かし90℃，一夜加熱した。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をシリカゲル（1.7g）
［溶出液，CHCl₃→CHCl₃,MeOH（19:1）］にて精製し
て、淡黄色固形物44mg（収率43.7％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.72単
一スポット IR［film］cm^-1:3350,2925,2855,1750,1705,1525,1465,
1370,1335,1240,1205,1140,1105,1070,1040,995,940 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.23（32H）,1.72（3
H）,2.60（3H）,3.08（2H）,3.45（3H）,3.79（1H）,4.
14（2H）,4.42（2H）,4.87（2H）,5.07（1H）,5.20（2
H）,8.25（1H）,10.80（1H） 参考例34 ４−メチル−５−（３−オクタデシルカルバモイルオキ
シ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミノエチル
チアゾール 参考例４と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン439mg（1.26ミリモル）,4−メチル−５−アミノエ
チルチアゾール179.5mg（1.26ミリモル），トリエチル
アミン1mlをトルエン1mlに溶かし、50℃,4時間加熱し
た。反応液を減圧下に濃縮乾固して残渣をシリカゲル
（5g）［溶出液,n−ヘキサン，酢酸エチル（1:1）］に
て精製して、淡黄色粉末345mg（収率73.6％）得た。

TLC,silica gel,n−Hexan,EtOAc（1:1）Rf＝0.21単一ス
ポット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.80（3H）,1.25（32H）,2.46（3
H）,2.52（3H）,3.07（2H）,3.13（2H）,3.47（3H）,3.
63（2H）,4.16（2H）,4.23（1H）,4.97（1H）,8.50（1
H） 実施例27 3,4−ジメチル−５−［２−（３−オクタデシルカルバ
モイルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）ア
ミノ］エチルチアゾリウム イオダイド 参考例34で得たチアゾール体100mg（0.18ミリモル）を
ヨウ化メチル1.5mlに溶かし70℃,8時間加熱した。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物128mg（収率100
％）を得た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.39単
一スポット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.27（32H）,2.52（3
H）,3.18（4H）,3.45（3H）,3.58（3H）,4.17（3H）,4.
27（3H）,5.06（1H）,6.27（1H）,10.45（1H） 参考例35 ４−メチル−５−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデ
シルカルバモイルオキシ−２−メトキシプロポキシカル
バモイル）アミノ］エチルチアゾール 参考例34で得たチアゾール体190mg（0.341ミリモル），
ジメチルアミノピリジン244mg（2.0ミリモル），無水酢
酸204mg（2.0ミリモル）をトルエン1mlに溶かし、100
℃,16時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮乾固して残
渣をシリカゲル（2g）［溶出液，クロロホルム，メタノ
ール（39:1）］さらにシリカゲル（2g）［溶出液,n−ヘ
キサン，酢酸エチル（1:1）］にて精製して、無色油状
物20mg（収率（9.8％）を得た。

TLC,silica gel,n−Hexan,EtOAc（1:1）Rf＝0.21単一ス
ポット NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.80（3H）,1.25（32H）,2.46（3
H）,2.52（3H）,3.07（2H）,3.13（2H）,3.47（3H）,3.
63（2H）,4.16（2H）,4.23（1H）,4.97（1H）,8.50（1
H） 実施例28 3,4−ジメチル−５−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オク
タデシルカルバモイルオキシ−２−メトキシプロポキシ
カルボニル）アミノ］エチルチアゾリウム イオダイド 参考例35で得たアセテート20mg（0.033ミリモル）をヨ
ウ化メチル1mlに溶かし室温、16時間放置した。反応液
を減圧下に濃縮乾固し、目的物25mg（収率100％）を得
た。

TLC,silica gel,CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.42単
一スポット IR［KBr］cm^-1:3330,2920,2850,1730,1700,1520,1470,1
370,1325,1270,1250,1200,1150,1100,1060,1040,975,92
0 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.23（32H）,2.52（3
H）,2.59（3H）,3.72（1H）,3.97（2H）,4.22（4H）,4.
04（3H）,5.10（1H）,10.88（1H） 実施例29 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−１−ヘキサデシルカ
ルバモイル−２−メチルグリセリン クロライド １）２−メチル−３−（２′−ピリジルメチル）カルバ
モイル−１−ヘキサデシルカルバモイルグリセリン １−ヘキサデシルカルバモイル−２−メチルグリセリン
567mg（1.52ミリモル）及びピリジン240mg（3.04ミリモ
ル）を塩化メチレン4mlに溶解し、氷冷下フェニルクロ
ロフオルメート261mg（1.67ミリモル）を滴下した後、
室温にて１時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてクロロホルム抽出し、有機層は硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

得られた粗カーボネートに２−（アミノメチル）ピリジ
ン0.185ml（1.82ミリモル）を加え90℃にて３時間加熱
した。冷後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル:20g;溶出液:n−ヘジサン／酢酸エチル＝1/4）
にて精製し、目的物633mg（82.1％，無色固形物）を得
た。

TLC（Silica Gel;n−hexane/AcOEt＝1/4）:Rf＝0.25 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.24（28H,s）,3.
15（2H,q）,3.44（3H,s）,3.60（1H,quint）,4.18（4H,
m）,4.50（2H,d）,4.85（1H,br）,5.95（1H,br）,7.23
（2H,m）,7.67（1H,d.t）,8.53（1H,d.d） IR［KBr］cm^-1:3325,2922,2850,1692,1596,1539,1466,1
265,1250 ２）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−ピリジルメチ
ル）］カルバモイル−２−メチル−１−ヘキサデシルカ
ルバモイルグリセリン １）で合成した化合物633mg（1.25ミリモル）をピリジ
ン12.5mlに溶解し、無水酢酸2.35ml（24.94ミリモル）
を加えた後、窒素気流中110℃にて60時間加熱した。反
応液を濃縮乾固し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてクロロホルム抽出し、有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:27g;溶出液:
n−ヘキサン／酢酸エチル−1/2）にて精製し、目的物41
5mg（60.5％，淡黄色固形物）を得た。

TLC（Silica Gel;n−hexane/AcOEt＝1/3）:Rf＝0.47 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.25（28H,s）,2.
62（3H,s）,3.14（2H,q）,3.30（3H,s3.47（1H,quin
t）,4.00（2H,d）,4.24（2H,d,d）,4.83（1H,br）,5.09
（2H,s）,7.17（2H,m）,7.62（1H,d.t）,8.49（1H,d.
d） IR［KBr］cm^-1:3352,2920,2848,1738,1694,1590,1532,1
365,1226 ３）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニ
オ−２−イル）メチル］カルバモイル−１−ヘキサデシ
ルカルバモイル−２−メチルグリセリン クロライド ２）で合成した化合物385mg（0.70ミリモル）にヨウ化
エチル3mlを加え、窒素気流中２日間遮光して加熱還流
した。冷後、反応液を濃縮乾固し、得られたヨウド塩を
IRA-410（Cl^-）［30ml;溶出液:70％メタノール／水］に
て処理し、目的物430mg（100％，淡黄粉末）を得た。

TLC（Silica Gel;CHCl₃/MeOH＝3/1）:Rf＝0.12 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.24（28H,s）,1.
71（3H,t）,2.64（3H,s）,3.10（2H,q）,3.37（3H,s）,
3.66（1H,quint）,4.00（2H,d）,4.37（2H,m）,5.22（2
H,q and 1H,br）,5.47（2H,s）,7.75（1H,br.d）,8.05
（1H,br.t）,8.49（1H,br.t）,10.07（1H,br.d） IR［KBr］cm^-1:3425,2925,2851,1750,1700,1629,1532,1
466,1371,1220 実施例30 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−２−メチル−１−テ
トラデシルカルバモイルグリセリン クロライド １）２−メチル−３−（２′−ピリジルメチル）カルバ
モイル−１−テトラデシルカルバモイルグリセリン １−テトラデシルカルバモイル−２−メチルグリセリン
518mg（1.50ミリモル）及びピリジン237mg（3.00ミリモ
ル）を塩化メチレン4mlに溶解し、氷冷下フェニルクロ
ロフオルメート258mg（1.65ミリモル）を滴下した後、
室温にて30分間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてクロロホルム抽出し、有機層は硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

得られた粗カーボネートに２−（アミノメチル）ピリジ
ン0.183ml（1.80ミリモル）を加え90℃にて３時間加熱
した。冷後、粗生成物をカラムクロマログラフィー（シ
リカゲル:20g;溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/4）
にて精製し、目的物591mg（82.1％，無色固形物）を得
た。

TLC（Silica Gel;n−hexane/AcOEt＝1/4）:Rf＝0.20 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.24（24H,s）,3.
15（2H,q）,3.44（3H,s）,3.59（1H,quint）,4.18（4H,
m）,4.50（2H,d）,4.82（1H,br）,5.92（1H,br）,7.22
（2H,m）,7.66（1H,d.t）,8.53（1H,d.d） IR［KBr］cm^-1:3320,2924,2850,1690,1592,1542,1465,1
270 ２）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−ピリジルメチ
ル）］カルバモイル−２−メチル−１−テトラデシルカ
ルバモイルグリセリン １）で合成した化合物562mg（1.17ミリモル）をピリジ
ン11.7mlに溶解し、無水酢酸2.21ml（23.43ミリモル）
を加えた後、窒素気流中110℃にて60時間加熱した。反
応液を濃縮乾固し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてクロロホルム流出し、有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:25g;溶出液:
n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/2）にて精製し、目的物37
6mg（61.5％，淡黄色固形物）を得た。

TLC（Silica Gel;n−hexane/AcOEt＝1/3）:Rf＝0.46 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.24（24H,s）,2.
60（3H,s）,3.13（2H,q）,3.28（3H,s）,3.47（1H,quin
t）,4.00（2H,d）,4.23（2H,d,d）,4.88（1H,br）,5.08
（2H,s）,7.17（2H,m）,7.61（1H,d.t）,8.48（1H,d.
d） IR［KBr］cm^-1:3352,2920,2850,1738,1694,1590,1532,1
365,1225 ３）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニ
オ−２−イル）メチル］カルバモイル−２−メチル−１
−テトラデシルカルバモイルグリセリン クロライド ２）で合成した化合物365mg（0.70ミリモル）にヨウ化
エチル3mlを加え、窒素気流中２日間遮光して加熱還流
した。冷後、反応液を濃縮乾固し、得られたヨウド塩を
IRA-410（Cl^-）［30ml;溶出液:70％メタノール／水］に
て処理し、目的物402mg（98.0％，淡黄粉末）を得た。

TLC（Silica Gel;CHCl₃/MeOH＝3/1）:Rf＝0.13 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.25（24H,s）,1.
71（3H,t）,2.65（3H,m）,3.11（2H,q）,3.37（3H,s）,
3.66（1H,quint）,4.01（2H,d）,4.38（2H,m）,5.20（2
H,q and 1H,br）,5.48（2H,s）,7.77（1H,br.d）,8.06
（1H,br.t）,8.49（1H,br.t）,10.00（1H,br.d） IR［KBr］cm^-1:3390,2920,2850,1750,1700,1625,1524,1
450,1370,1215 実施例31 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−エチルチアゾリウム クロライド ｉ）４−（３−オクタデシルカルバモイルオキシ−２−
メトキシプロポキシカルボニル）アミノメチルチアゾー
ル 参考例４と同様にして合成した３−オクタデシルカルバ
モイル−２−メチル−１−フェノキシカルボニルグリセ
リン10.96g（21ミリモル）,4−アミノメチルチアゾール
2.1g（21ミリモル）を50℃にて一夜加熱した。

反応液をシリカゲル（100g）溶出液、ｎ−ヘキサン、酢
酸エチル（1:1）にて精製して、淡黄色粉末7.5g（収率6
5.9％）を得た。本品は、参考例32で得たものとIRスペ
クトルが一致した。

ii）４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカル
バモイルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）
アミノメチルチアゾール ｉ）で得たチアゾール体6.3g（11.3ミリモル），ジメチ
ルアミノピリジン5.6g（46.5ミリモル），無水酢酸5.0g
（49ミリモル）をトルエン18mlに溶かし、70℃,4日加熱
した。反応液を減圧下に濃縮乾固して、残渣をシリカゲ
ル（60g）（溶出液 クロロホルム）にて精製、さら
に、シリカゲル（60g）（溶出液、ｎ−ヘキサン、酢酸
エチル（1:1））にて、精製して、無色固形物3.0g（収
率45.5％）を得た。本品は参考例33で得たものとIRスペ
クトルが一致した。

iii）４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカ
ルバモイルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニ
ル）アミノ］メチル−３−エチルチアゾリウム イオダ
イド ii）で得たアセテート3.0g（5.1ミリモル）をヨウ化エ
チル20mlに溶かし、封管中、120℃で一夜加熱した。反
応液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色固形物3.78g（収率1
00％）を得た。本品は、実施例26で得たものとIRスペク
トルが一致した。

iv）４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカル
バモイルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）
アミノ］メチル−３−エチルチアゾリウム クロライド iii）で得たイオダイド3.3g（4.46ミリモル）を75％メ
タノール150mlに溶かし、IRA-410（Cl^-）150mlのカラム
を通過させて、少量の75％メタノールにて洗い通過後、
洗液を合わせて、減圧下に濃縮乾固し、残渣をアセトン
4ml,エーテル4ml,n−ヘキサン40mlより再結晶して、無
色結晶2.8g（86.9％）を得た。

TLC（Silica gel;CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.72
単一スポット IR［film］cm^-1:3350,2925,2855,1750,1705,1525,1465,
1370,1335,1240,1205,1140,1105,1070,1040,995,940 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.23（32H）,1.72（3
H）,2.60（3H）,3.08（2H）,3.45（3H）,3.79（1H）,4.
14（2H）,4.42（2H）,4.87（2H）,5.07（1H）,5.20（2
H）,8.25（1H）,10.80（1H） 元素分析：C₃₂H₅₈N₃O₆SCl‐H₂O 計算値 C,57.68; H,9.08; N,6.31; S,4.81 実験値 C,57.89; H,9.07; N,6.41; S,4.90 実施例32 ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−オクタデシルカルバモ
イルオキシ−２−メトキシプロポキシカルボニル）アミ
ノ］メチル−３−エチルチアゾリウム アセテート 実施例31で得たイオダイド330mg（0.446ミリモル）を75
％メタノール15mlに溶かし、IRA-410（AcO^-）15mlのカ
ラムを通過させて、少量の75％メタノールにて洗い通過
液、洗液を合わせて、減圧下に濃縮乾固し、残渣をエー
テル1ml,n−ヘキサン15mlより再結晶して、無色結晶290
mg（97.0％）を得た。

TLC,Silica gel;CHCl₃,MeOH,H₂O（65:25:4）Rf＝0.72単
一スポット IR［film］cm^-1:3350,2925,2855,1750,1705,1600,1525,
1465,1370,1335,1240,1205,1140,1105,1070,1040,995,9
40 NMR（60MC,CDCl₃）δ:0.87（3H）,1.23（32H）,1.72（3
H）,2.02（3H）,2.60（3H）,3.08（2H）,3.45（3H）,3.
79（1H）,4.15（2H）,4.42（2H）,4.88（2H）,5.07（1
H）,5.21（2H）,8.25（1H）,10.80（1H） 実施例33 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ−プロピルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−１−オクタデシルカ
ルバモイル−２−メチルグリセリン クロライド 参考例18で合成した化合物173mg（0.30ミリモル）にｎ
−プロピルヨージド1mlを加え、窒素気流中36時間遮光
して加熱還流した。冷後、反応液を濃縮乾固し、得られ
たヨウド塩をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:1
0g;溶出液：クロロホルム／メタノール＝8/1）にて精製
し、更にIRA-410（Cl^-）［5ml;溶出液:70％メタノール
／水］にて処理し、目的物118mg（59.9％，淡黄粉末）
を得た。

TLC（silica gel;CHCl₃/MeOH＝3/1）:Rf＝0.22 NMR（90MC,CDCl₃）δ:0.86（3H,t）,1.10（3H,t）,1.23
（32H,s）,2.05（2H,m）,2.65（3H,s）,3.10（2H,q）,
3.37（3H,s）,3.65（1H,quint）,4.10（2H,d）,4.37（2
H,b.t）,5.08（2H,t）,5.33（1H,br）,5.43（2H,s）,7.
76（1H,br.d）,8.05（1H,br.t）,8.47（1H,br.t）,10.0
0（1H,br.d） IR［KBr］cm^-1:3425,2924,2852,1750,1700,1628,1532,1
468,1370,1220 実施例34 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−ブチルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−１−オクタデシルカ
ルバモイル−２−メチルグリセリン クロライド 参考例18で得た化合物173mg（0.30ミリモル）にｎ−ブ
チルヨージド1mlを加え、窒素気流中115℃にて19時間遮
光して加熱した。冷後、反応液を濃縮乾固し、得られた
ヨード塩をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:5g;
溶出液：アセトン／酢酸エチル＝1/1）にて精製し、更
にIRA-410（Cl^-）［15ml;溶出液:70％メタノール／水］
にて処理し、目的物134mg（66.6％，淡黄粉末）を得
た。

TLC（シリカゲル；CHCl₃/MeOH＝5/1）:Rf＝0.10 NMR（90MC,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.00（3H,t）,1.23
（32H,s）,1.42〜1.64（4H,m）,2.66（3H,s）,3.12（2
H,q）,3.37（3H,s）,3.67（1H,quint）,4.01（2H,d）,
4.38（2H,m）,5.08（2H,t）,5.44（2H,s）,5.47（1H,b
r,t）,7.83（1H,d）,8.07（1H,t）,8.57（1H,t）,9.97
（1H,d） IR［KBr］cm^-1:3425,2920,2852,1755,1702,1627,1534,1
465,1370,1220 実施例35 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−２−メチル−１−ド
デシルカルバモイルグリセリン クロライド １）２−メチル−３−（２′−ピリジルメチル）カルバ
モイル−１−ドデシルカルバモイルグリセリン １−ドデシルカルバモイル−２−メチルグリセリン561m
g（1.77ミリモル）及びピリジン280mg（3.53ミリモル）
を塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下フェニルクロロフ
ィルメート305mg（1.94ミリモル）を滴下した後、室温
にて１時間撹拌した。反応液に５％炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えてクロロホルム抽出し、有機層は硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

得られた粗カーボネートに２−（アミノメチル）ピリジ
ン0.216ml（2.12ミリモル）を加え90℃にて３時間加熱
した。冷後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル:40g;溶出後:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/4）
にて精製し、目的物670mg（84.0％，無色油状物質）を
得た。

TLC（シリカゲル;AcOEt）:Rf＝0.34 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.87（3H,t）,1.25（20H,s）,3.
14（2H,q）,3.43（3H,s）,3.59（1H,quint）,4.17（4H,
m）,4.50（2H,d）,4.89（1H,br）,6.00（1H,br）,7.23
（2H,m）,7.66（1H,d,t）,8.53（1H,d,d） IR［KBr］cm^-1:3305,2915,2850,1690,1593,1544,1468,1
311,1275 ２）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２′−ピリジルメチ
ル）］カルバモイル−２−メチル−１−ドデシルカルバ
モイルグリセリン １）で合成した化合物452mg（1.00ミリモル）をピリジ
ン10.0mlに溶解し、無水酢酸1.89ml（20.00ミリモル）
を加えた後、窒素気流中120℃にて48時間加熱した。反
応液を濃縮乾固し、残留物に５％炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてクロロホルム抽出し、有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル:20g;溶出液:
n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）にて精製し、目的物30
2mg（61.2％，淡黄色固形物）を得た。

TLC（シリカゲル;n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1）:Rf
＝0.20 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.86（3H,t）,1.26（20H,s）,2.
63（3H,s）,3.16（2H,q）,3.33（3H,s）,3.50（1H,quin
t）,4.03（2H,d）,4.26（2H,d,d）,4.98（1H,br）,5.15
（2H,s）,7.21（2H,m）,7.73（1H,d,t）,8.63（1H,d,
d） IR［Film］cm^-1:3325,2918,2848,1738,1702,1592,1531,
1465,1440,1348,1210 ３）３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニ
オ−２−イルノメチル］カルバモイル−２−メチル−１
−ドデシルカルバモイルグリセリン クロライド ２）で合成した化合物300mg（0.61ミリモル）にヨウ化
エチル3mlを加え、封管中120℃にて加熱した。冷後、反
応液を濃縮乾固し、得られたヨウド塩をIRA-410（Cl^-）
［40ml;溶出液:70％メタノール／水］にて処理し、目的
物300mg（88.4％，淡黄飴状物質を得た。

TLC（シリカゲル；CHCl₃/MeOH＝3/1）:Rf＝0.16 NMR（90MHz,CDCl₃）δ:0.89（3H,t）,1.26（20H,s）,1.
70（3H,m）,2.65（3H,s）,3.10（2H,m）,3.37（3H,s）,
3.61（1H,m）,4.01（2H,br）,4.38（2H,br）,5.09（2H,
m及び1H,br）,5.46（2H,br,s）,7.81（1H,br）,8.08（1
H,br）,8.51（1H,br）,9.69（1H,br） IR［KBr］cm^-1:3325,2910,2850,1740,1690,1630,1581,1
520,1452,1359,1210,1160,1092 以下に参考例および実施例で合成した化合物の構造式を
参考のため記載する。

上記構造式中、Acはアセチルを、Buはブチルを、Etはエ
チルを、Meはメチルを、Phはフェニルを、Prはプロピル
を、Tritylはトリチルを、Tsはトシルを示す。

製剤例 ３−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（Ｎ′−エチルピリジニオ−
２−イル）メチル］カルバモイル−２−メチル−１−オ
クタデシルカルバモイルグリセリン クロライド10gを
蒸留水1.0lに溶解し、無菌ろ過後、無菌条件下に1mlず
つ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行い、密栓す
る。

一方、マンニトール100gを含有する2lの注射用蒸留水を
無菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉し、100
0本に調製する。

用時、注射用マンニトール液に前者１バイアル分の粉末
を溶解して用いる。

発明の効果 以下に実施例を示して本発明の効果を説明する。

実施例１ HL-60（ヒト前骨髄性白血病細胞株）細胞を
用いた分化誘導作用の検定 １×10⁵細胞/ml濃度に調製したHL-60細胞懸濁液の2mlを
35mmシャーレに播種した。培養液は20％牛胎児血清（M.
A.バイオプロダクツ）加えたRPMI-1640培地（フロー・
ラボを用いた。必要濃度に希釈した検定化合物溶液を2.
5〜20μｌそれぞれ添加して、37℃,5％CO₂の条件で６日
間培養した。

検定にあたっては、100μｌの細胞懸濁液を採取し、ト
リパンブルー溶液を取り込まない生細胞数を計数した。

１×10⁵細胞を採取し、遠心分離により洗浄し、0.1％ニ
トロブルーテトラゾリウム（NBT）溶液100μｌと、終濃
度100ng/mlの12−Ｏ−テトラデカノイル−フォルボール
−13−アセテート（TPA）溶液を加え、37℃,20分反応さ
せた。氷冷により反応を停止させ、遠心により細胞を洗
浄した後、３〜５×10⁴細胞を採取し、サイトスピン遠
心機により細胞の塗抹標本を作製し、メタノール固定の
のち、ケルンエヒトロート溶液により染色した。各標本
について200細胞以上を計数し、生細胞数に対するNBTポ
ジテイブ細胞の割合を求め、分化度とした。

この方法により求めた各検定化合物の最大分化度を表１
に示す。

実験例２ Neuro-2a（マウス神経芽腫細胞株）を用いた
分化誘導作用の検定 Neuro-2a細胞１×10⁴個をGIT培地（大五栄養）に接種し
た。１日後実施例15の化合物を加え、37℃で５％CO
₂下、３日間細胞を培養した。各標本について200細胞以
上を観察し、神経突起を有する神経細胞様の細胞割合を
求めた。

結果を表２に示す。

実験例３ 細胞増殖抑制作用 GIT培地をウエルに入れ、各ウエルにKB細胞（ヒト咽頭
癌細胞株）２×10⁴個,A549細胞（ヒト肺癌細胞株）２×
10⁴個,HSC−１細胞（ヒト扁平上皮癌細胞株）２×10
⁴個,B16-BL6細胞（マウス黒色腫細胞株）４×10⁴個およ
びNeuro-2a細胞５×10³個を各々接種した。一日後に種
々の濃度の実施例15の化合物を加え、４日後に細胞をト
リプシン−EDTA溶液に懸濁し細胞数を計測した。実施例
15の化合物を加えていない対照群の細胞数に対する化合
物投与群の細胞数の比をT/C（％）とし、T/C値が50％と
なる化合物の濃度（ED₅₀）を求めた。

結果を表３に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 207/08 213/40 233/60 １０３ 277/28 295/20 Ｚ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ［式中、R¹はC_12-20アルキルカルバモイルを、R²は低級
   アルコキシを、R³はメチレンまたはエチレンを示し、Ｘ
   はＯまたはイミノ基を、Ｙは低級アシルイミノを示し、
   Ｙで示される低級アシルイミノはＸと結合し式 として環を形成してもよく、Ｚはトリ低級アルキルアン
   モニオまたは低級アルキルで置換されて４級化された窒
   素原子を有する５または６員の複素環を示す］で表わさ
   れる化合物またはその塩を含有する抗腫瘍剤。