JPH0780858B2 - 放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents
放射性ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
X*は放射性ヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは水
素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原子
またはニトロ基を表わす。〕 で示される新規な放射性ベンゾジアゼピン誘導体または
その塩（以下、本発明化合物と称す）およびそれらの製
造法に関する。
X*は放射性ヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは水
素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原子
またはニトロ基を表わす。〕 で示される新規な放射性ベンゾジアゼピン誘導体または
その塩（以下、本発明化合物と称す）およびそれらの製
造法に関する。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は文献未載の新規
化合物であり、ベンゾジアゼピン受容体に対して非常に
高い親和性を有しており、ベンゾジアゼピン受容体のイ
ンビボまたはインビトロ用核医学診断薬として、また放
射性医薬品として極めて有用なものである。さらに本発
明化合物はベンゾジアゼピン抗体に高い親和性を有する
ことから、ラジオイムノアッセイ法（放射性免疫抗体測
定法）の放射性リガンドとしても極めて有用なものであ
る。
化合物であり、ベンゾジアゼピン受容体に対して非常に
高い親和性を有しており、ベンゾジアゼピン受容体のイ
ンビボまたはインビトロ用核医学診断薬として、また放
射性医薬品として極めて有用なものである。さらに本発
明化合物はベンゾジアゼピン抗体に高い親和性を有する
ことから、ラジオイムノアッセイ法（放射性免疫抗体測
定法）の放射性リガンドとしても極めて有用なものであ
る。
〈従来の技術〉 近年、脳の病的状態（例えばてんかんや痴呆等）におい
てベンゾジアゼピン受容体の量が変化していることが見
出され、ベンゾジアゼピン受容体と諸種の脳の疾患との
関係が医学、薬学の分野において注目されてきている。
このような状況を背景としてベンゾジアゼピン受容体を
標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現が望まれ
ている。
てベンゾジアゼピン受容体の量が変化していることが見
出され、ベンゾジアゼピン受容体と諸種の脳の疾患との
関係が医学、薬学の分野において注目されてきている。
このような状況を背景としてベンゾジアゼピン受容体を
標的とする核医学診断薬、放射性医薬品の出現が望まれ
ている。
このような診断薬あるいは医薬品として、最近、ポジト
ロン核種であるＣ−11で標識されたベンゾジアゼピン受
容体指向性の化合物、〔Ｃ−11〕R015−1788が開発さ
れ、PET法によるベンゾジアゼピン受容体の研究が試み
られている。〔J.Psychiatr.Res.,19,609（1985）;Radi
oisotopes,34,302（1985）〕。
ロン核種であるＣ−11で標識されたベンゾジアゼピン受
容体指向性の化合物、〔Ｃ−11〕R015−1788が開発さ
れ、PET法によるベンゾジアゼピン受容体の研究が試み
られている。〔J.Psychiatr.Res.,19,609（1985）;Radi
oisotopes,34,302（1985）〕。
〈発明が解決しようとする問題点〉 しかしながら、上記〔Ｃ−11〕R015−1788を用いる方法
は、Ｃ−11の半減期が極めて短いために、臨床の場にサ
イクロトロン施設が必要であり、また標識化合物の合成
を短時間に行わなければならないなど、実用上問題が多
い。
は、Ｃ−11の半減期が極めて短いために、臨床の場にサ
イクロトロン施設が必要であり、また標識化合物の合成
を短時間に行わなければならないなど、実用上問題が多
い。
〈問題を解決するための手段〉 本発明者らは、放射性のヨウ素原子または臭素原子を分
子内に持つベンゾジアゼピン受容体指向性診断薬、放射
性医薬品を目標に研究を行い、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有し、特異的にそれと結合することを
見出した。また、本発明化合物の中から放射性のＩ−12
3あるいはBr−77を含む標識化合物を選び、SPECT法を用
いれば、前述の〔Ｃ−11〕R015−1788によるPET法の有
する問題点は解決され、簡便にベンゾジアゼピン受容体
の測定、診断が可能となるばかりか超短半減期の〔Ｃ−
11〕では得られないような投与後数時間を経た後の受容
体イメージングも可能となる。すなわち、一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が、ベンゾジアゼピン受容体指
向性の放射性診断薬、放射性医薬品として実用上大変優
れた性質を有することを見出し、本発明に至った。
子内に持つベンゾジアゼピン受容体指向性診断薬、放射
性医薬品を目標に研究を行い、前記一般式（Ｉ）で示さ
れる本発明化合物がベンゾジアゼピン受容体に対して非
常に高い親和性を有し、特異的にそれと結合することを
見出した。また、本発明化合物の中から放射性のＩ−12
3あるいはBr−77を含む標識化合物を選び、SPECT法を用
いれば、前述の〔Ｃ−11〕R015−1788によるPET法の有
する問題点は解決され、簡便にベンゾジアゼピン受容体
の測定、診断が可能となるばかりか超短半減期の〔Ｃ−
11〕では得られないような投与後数時間を経た後の受容
体イメージングも可能となる。すなわち、一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が、ベンゾジアゼピン受容体指
向性の放射性診断薬、放射性医薬品として実用上大変優
れた性質を有することを見出し、本発明に至った。
以下に本発明化合物の製造法について説明する。
前記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、放射性化
合物の一般的合成方法により製造できるが、たとえば以
下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造するこ
とができる。
合物の一般的合成方法により製造できるが、たとえば以
下に示す方法Ａあるいは方法Ｂにしたがって製造するこ
とができる。
一般式（II） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは、前記と同一の意味を表わ
し、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表わす。〕 で示されるベンゾジアゼピン誘導体を、例えばアセトニ
トリル、ジメルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル誘
導体、ジエチレングルコールのエーテル誘導体、ヘキサ
メチルホスホラストリアミド（HMPT）および水等の溶媒
中で、通常50〜180℃の反応温度で放射性の金属ヨウ化
物あるいは金属臭化物と交換反応させた後、溶媒抽出等
の通常の方法により前記一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物が得られる。
し、Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表わす。〕 で示されるベンゾジアゼピン誘導体を、例えばアセトニ
トリル、ジメルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
エチレングリコール、エチレングリコールのエーテル誘
導体、ジエチレングルコールのエーテル誘導体、ヘキサ
メチルホスホラストリアミド（HMPT）および水等の溶媒
中で、通常50〜180℃の反応温度で放射性の金属ヨウ化
物あるいは金属臭化物と交換反応させた後、溶媒抽出等
の通常の方法により前記一般式（Ｉ）で示される本発明
化合物が得られる。
一般式（III） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わ
す。〕 で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導体を、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等
の溶媒中で、希硫酸または有機酸等の酸の存在下、亜硝
酸アルカリ金属塩と反応させ、一般式（IV） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
A-はハロゲンイオン、式HSO4 -、式 または一般式Ｒ′B-で示される陰イオンを表わす。ここ
でＲ′はアルキル基、ハロアルキル基または置換されて
いてもよいアリール基を表わし、Ｂは式SO3または式CO2
で示される置換基を表わす。〕 で示されるジアゾニウム塩を形成させる。
す。〕 で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導体を、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル等
の溶媒中で、希硫酸または有機酸等の酸の存在下、亜硝
酸アルカリ金属塩と反応させ、一般式（IV） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
A-はハロゲンイオン、式HSO4 -、式 または一般式Ｒ′B-で示される陰イオンを表わす。ここ
でＲ′はアルキル基、ハロアルキル基または置換されて
いてもよいアリール基を表わし、Ｂは式SO3または式CO2
で示される置換基を表わす。〕 で示されるジアゾニウム塩を形成させる。
次いで一般式（IV）で示されるジアゾニウム塩を放射性
のヨウ化水素水、臭化水素水、金属ヨウ化物または金属
臭化物と、必要に応じ銅粉または銅塩の存在下で、通常
−５〜30℃の温度範囲で反応させた後、生成物を溶媒抽
出等の通常の方法により単離すれば、前記一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が得られる。
のヨウ化水素水、臭化水素水、金属ヨウ化物または金属
臭化物と、必要に応じ銅粉または銅塩の存在下で、通常
−５〜30℃の温度範囲で反応させた後、生成物を溶媒抽
出等の通常の方法により単離すれば、前記一般式（Ｉ）
で示される本発明化合物が得られる。
上記の方法Ａまたは方法Ｂにより得られた本発明化合物
は、必要に応じ、薄層クロマトグラフィー（TLC）また
は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）等の一般的方法
により精製することもできる。
は、必要に応じ、薄層クロマトグラフィー（TLC）また
は高速液体クロマトグラフィー（HPLC）等の一般的方法
により精製することもできる。
本発明において、放射性ヨウ素原子としては、例えばＩ
−123、Ｉ−125、Ｉ−131、Ｉ−132などが挙げられ、好
ましくはＩ−123である。放射性臭素原子としては、例
えばBr−75、Br−76、Br−77、Br−80、Br−82などが挙
げられる。また、放射性の金属ヨウ化物または金属臭化
物とは上記放射性のヨウ素原子または臭素原子の金属塩
を意味し、放射性のI-イオンまたはBr-イオンを与える
ものであればよいが、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリ
ウム、臭化リチウム等が挙げられる。
−123、Ｉ−125、Ｉ−131、Ｉ−132などが挙げられ、好
ましくはＩ−123である。放射性臭素原子としては、例
えばBr−75、Br−76、Br−77、Br−80、Br−82などが挙
げられる。また、放射性の金属ヨウ化物または金属臭化
物とは上記放射性のヨウ素原子または臭素原子の金属塩
を意味し、放射性のI-イオンまたはBr-イオンを与える
ものであればよいが、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリ
ウム、臭化リチウム等が挙げられる。
また、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
素、ヨウ素等の原子が挙げられる。
さらに、本発明の放射性ベンゾジアゼピン誘導体の塩と
は、放射性ベンゾジアゼピン誘導体と塩酸、硫酸等の鉱
酸、または酢酸等の有機酸と塩のような薬学的に許容さ
れる塩を意味する。
は、放射性ベンゾジアゼピン誘導体と塩酸、硫酸等の鉱
酸、または酢酸等の有機酸と塩のような薬学的に許容さ
れる塩を意味する。
本発明により得られる放射性ベンゾジアゼピン誘導体ま
たはその塩を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグ
ラムをとるか、もしくはプローブ法で放射能を測定する
か、もしくはSPECTまたはPETカメラを用いて断層像を得
て該化合物の特定臓器器官および組織への取り込みを測
定することにより、病巣の部位範囲および疾患の程度を
簡便かつ的確に診断することが可能である。また例えば
Ｉ−125またはＩ−131などの原子で標識した本発明化合
物は、ベンゾジアゼピン抗体を用いた放射性免疫測定法
において、血液、尿等の生体試料中のベンゾジアゼピン
誘導体およびその代謝体の量の測定において、また、ベ
ンゾジアゼピン受容体を用いるラジオレセプターアッセ
イ法において、ベンゾジアゼピン誘導体およびその代謝
体の量の測定および親和性の測定に放射性リガンドとし
て好適に用いられる。
たはその塩を患者に静脈注射した後、経時的にシンチグ
ラムをとるか、もしくはプローブ法で放射能を測定する
か、もしくはSPECTまたはPETカメラを用いて断層像を得
て該化合物の特定臓器器官および組織への取り込みを測
定することにより、病巣の部位範囲および疾患の程度を
簡便かつ的確に診断することが可能である。また例えば
Ｉ−125またはＩ−131などの原子で標識した本発明化合
物は、ベンゾジアゼピン抗体を用いた放射性免疫測定法
において、血液、尿等の生体試料中のベンゾジアゼピン
誘導体およびその代謝体の量の測定において、また、ベ
ンゾジアゼピン受容体を用いるラジオレセプターアッセ
イ法において、ベンゾジアゼピン誘導体およびその代謝
体の量の測定および親和性の測定に放射性リガンドとし
て好適に用いられる。
〈実施例〉 以下に実施例および参考例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
まず、本発明化合物の原料として用いられる化合物の製
造例を示す。
造例を示す。
参考例１ ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンの製造 Ｎ′−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヨードベン
ゾイル）−Ｎ′−メチルエチレンジアミン（181mg）、
五酸化リン（925mg）およびオキシ塩化リン（4ml）の混
合物を115〜120℃にて４時間攪拌後、放冷し、反応混合
物を氷水中に注ぎ、過剰の試薬を分解した。水層をエー
テルで洗浄後、炭酸ソーダでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を水で洗浄後、溶媒を留去し、
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン（164m
g）を得た。
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンの製造 Ｎ′−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−ヨードベン
ゾイル）−Ｎ′−メチルエチレンジアミン（181mg）、
五酸化リン（925mg）およびオキシ塩化リン（4ml）の混
合物を115〜120℃にて４時間攪拌後、放冷し、反応混合
物を氷水中に注ぎ、過剰の試薬を分解した。水層をエー
テルで洗浄後、炭酸ソーダでアルカリ性とし、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を水で洗浄後、溶媒を留去し、
７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン（164m
g）を得た。
マスペクトル（70eV）m/e:396,398（M+）1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:2.9（3H,s,CH3）,3.6−3.9
（4H,m,−CH2CH2−）,6.9−7.9（7H,m,ベンゼン環Ｈ） 参考例２ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−ヨー
ドジアゼパム）の製造 ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン（158m
g）のTHF溶液および重曹水溶液を同時にＮ−ブロモサク
シンイミドのTHF溶液に、室温で滴下し、さらに同温で3
0分間攪拌後、水を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、２′−ヨードジアゼパム（140mg）を得た。
（4H,m,−CH2CH2−）,6.9−7.9（7H,m,ベンゼン環Ｈ） 参考例２ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−ヨー
ドジアゼパム）の製造 ７−クロロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン（158m
g）のTHF溶液および重曹水溶液を同時にＮ−ブロモサク
シンイミドのTHF溶液に、室温で滴下し、さらに同温で3
0分間攪拌後、水を注ぎ酢酸エチルにて抽出した。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、２′−ヨードジアゼパム（140mg）を得た。
融点:174−176℃ マスペクトル（70eV）m/e:410,412（M+）1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.4（3H,s,CH3）,3.8（1H,
d,−CH）,4.7（1H,d,CH）,6.9−7.9（7H,m,ベンゼン環
Ｈ） 参考例３ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ブロモフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−ブロ
モジアゼパム）の製造 参考例１の閉環法に準じて合成した７−クロロ−2,3−
ジヒドロ−５−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン（200mg）を用い、参考例１
と同様にして、２′−ブロモジアゼパム（170mg）を得
た。
d,−CH）,4.7（1H,d,CH）,6.9−7.9（7H,m,ベンゼン環
Ｈ） 参考例３ ７−クロロ−１−メチル−５−（２−ブロモフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン（２′−ブロ
モジアゼパム）の製造 参考例１の閉環法に準じて合成した７−クロロ−2,3−
ジヒドロ−５−（２−ブロモフェニル）−１−メチル−
1H−1,4−ベンゾジアゼピン（200mg）を用い、参考例１
と同様にして、２′−ブロモジアゼパム（170mg）を得
た。
融点:145−146℃ マスペクトル（70eV）m/e:362,364（M+）1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.4（3H,s,CH3）,3.8（1H,
bd,CH）,4.8（1H,bd,CH） 参考例４ ７−ニトロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン（158m
g）の酢酸溶液にクロム酸溶液を室温で滴下し、さらに
同温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、アンモ
ニア水にてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。
溶媒を留去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、７−ニトロ−１−メチル−５−
（２−ヨードフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（70mg）を得た。
bd,CH）,4.8（1H,bd,CH） 参考例４ ７−ニトロ−１−メチル−５−（２−ヨードフェニル）
−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの製造 ７−ニトロ−2,3−ジヒドロ−５−（２−ヨードフェニ
ル）−１−メチル−3H−1,4−ベンゾジアゼピン（158m
g）の酢酸溶液にクロム酸溶液を室温で滴下し、さらに
同温で１時間攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、アンモ
ニア水にてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。
溶媒を留去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、７−ニトロ−１−メチル−５−
（２−ヨードフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン
−２−オン（70mg）を得た。
マスペクトル（70eV）m/e:421（M+）1 H−NMR（CDCl3）δ（ppm）:3.5（3H,s,CH3）,3.9（1H,
bd,CH）,4.7（1H,bd,CH）,7.2−8.5（7H,m,ベンゼン環
Ｈ） 次に、本発明化合物の製造例を示す。
bd,CH）,4.7（1H,bd,CH）,7.2−8.5（7H,m,ベンゼン環
Ｈ） 次に、本発明化合物の製造例を示す。
実施例１ ７−クロロ−１−メチル−５−（〔125I〕−２−ヨード
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（〔125I〕２′−ヨードジアゼパム）の製造 ２′−ブロモジアゼパム（５μｇ）のDMF溶液（10μ
ｌ）に１−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅およびNa125I
（1mCi）を加え、100℃にて1.5時間加熱した後、放冷し
た。得られた粗生成物をHPLC（カラム:Deverosil〔登録
商標名〕ODS7）により精製し、〔125I〕２′−ヨードジ
アゼパム（0.7mCi）を得た。本品は、TLCでRf値が、ま
たHPLCでRt値が前記参考例２で得られた標品と一致し
た。
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（〔125I〕２′−ヨードジアゼパム）の製造 ２′−ブロモジアゼパム（５μｇ）のDMF溶液（10μ
ｌ）に１−ナフタレンスルホン酸、硫酸銅およびNa125I
（1mCi）を加え、100℃にて1.5時間加熱した後、放冷し
た。得られた粗生成物をHPLC（カラム:Deverosil〔登録
商標名〕ODS7）により精製し、〔125I〕２′−ヨードジ
アゼパム（0.7mCi）を得た。本品は、TLCでRf値が、ま
たHPLCでRt値が前記参考例２で得られた標品と一致し
た。
実施例２ ７−クロロ−１−メチル−５−（〔82Br〕−２−ブロモ
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（〔82Br〕−２′−ブロモジアゼパム）の製造 参考例２で得られた２′−ヨードジアゼパム（６μｇ）
に50％DMF溶液（10μｌ）、１−ナフタレンスルホン
酸、硫酸銅およびNa82Br（2mCi）を加え、100℃にて２
時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成物をHPLCに
より精製し、〔82Br〕２′−ブロモジアゼパム（1mCi）
を得た。本品は、TLCでRf値が、またHPLCでRt値が前記
参考例３で得られた標品と一致した。
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（〔82Br〕−２′−ブロモジアゼパム）の製造 参考例２で得られた２′−ヨードジアゼパム（６μｇ）
に50％DMF溶液（10μｌ）、１−ナフタレンスルホン
酸、硫酸銅およびNa82Br（2mCi）を加え、100℃にて２
時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成物をHPLCに
より精製し、〔82Br〕２′−ブロモジアゼパム（1mCi）
を得た。本品は、TLCでRf値が、またHPLCでRt値が前記
参考例３で得られた標品と一致した。
実施例３ ７−ニトロ−１−メチル−５−（〔125I〕−２−ヨード
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの
製造 参考例４で得られた７−ニトロ−１−メチル−５−（２
−ヨードフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（10μｇ）のDMF溶液（20μｌ）に１−ナフタレ
ンスルホン酸、硫酸銅およびNa125I（1mCi）を加え、10
0℃にて２時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成
物をTLC（クロロホルム／アセトン＝9/1）にて精製し、
７−ニトロ−１−メチル−５−（〔125I〕−２−ヨード
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（0.6mCi）を得た。本品は、TLCでRf値が参考例４で得
られた標品と一致した。
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オンの
製造 参考例４で得られた７−ニトロ−１−メチル−５−（２
−ヨードフェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２
−オン（10μｇ）のDMF溶液（20μｌ）に１−ナフタレ
ンスルホン酸、硫酸銅およびNa125I（1mCi）を加え、10
0℃にて２時間加熱した後、放冷した。得られた粗生成
物をTLC（クロロホルム／アセトン＝9/1）にて精製し、
７−ニトロ−１−メチル−５−（〔125I〕−２−ヨード
フェニル）−3H−1,4−ベンゾジアゼピン−２−オン
（0.6mCi）を得た。本品は、TLCでRf値が参考例４で得
られた標品と一致した。
〈発明の効果〉 本発明化合物を用いることにより、ヒトまたは動物の脳
およびその他の臓器、組織のベンゾジアゼピン受容体の
存在を非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の変
化を動的に測定することも可能となる。
およびその他の臓器、組織のベンゾジアゼピン受容体の
存在を非侵襲的に検出できるばかりか、受容体の量の変
化を動的に測定することも可能となる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 243/26 Ｇ０１Ｎ 33/534 (72)発明者 吉武 彬 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内 (56)参考文献 特開 昭61−24（ＪＰ，Ａ) Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃ ｈｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，28（４）, Ｐ．726−727（1987．４)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
X*は放射性のヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは
水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原
子またはニトロ基を表わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導体またはその
塩。 - 【請求項２】上記一般式（Ｉ）において、置換基X*がＩ
−123、Ｉ−125、Ｉ−131、Ｉ−132、Br−75、Br−76、
Br−77、Br−80およびBr−82から成る放射性のヨウ素原
子および臭素原子の同位体の群から選ばれた原子である
特許請求の範囲第１項に記載のベンゾジアゼピン誘導体
またはその塩。 - 【請求項３】一般式（II） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｘはヨウ素原子または臭素原子を表わし、Ｙは水素原子
またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲン原子または
ニトロ基を表わす。〕 で示されるベンゾジアゼピン誘導体と放射性の金属ヨウ
化物または金属臭化物とを反応させることを特徴とする
一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
X*は放射性のヨウ素原子または臭素原子を表わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導体またはその塩
の製造法。 - 【請求項４】一般式（III） 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わし、
Ｙは水素原子またはハロゲン原子を表わし、Ｚはハロゲ
ン原子またはニトロ基を表わす。〕 で示されるアミノベンゾジアゼピン誘導体をジアゾ化し
て得られる一般式（IV） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは前記と同一の意味を表わし、
A-はハロゲンイオン、式HSO4 -、式 または一般式Ｒ′B-で示される陰イオンを表わす。ここ
でＲ′はアルキル基、ハロアルキル基または置換されて
いてもよいアリール基を表わし、ＢはSO3または式CO2で
示される置換基を表わす。〕 で示されるジアゾニウム塩に放射性のヨウ化水素水、臭
化水素水、金属ヨウ化物または金属臭化物を反応させる
ことを特徴とする一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ、ＹおよびＺは、前記と同一の意味を表わ
し、X*は放射性ヨウ素原子または臭素原子を表わす。〕 で示される放射性ベンゾジアゼピン誘導体またはその塩
の製造法。
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