JPH0782153A - エンドトキシン中和剤 - Google Patents
エンドトキシン中和剤Info
- Publication number
- JPH0782153A JPH0782153A JP16719694A JP16719694A JPH0782153A JP H0782153 A JPH0782153 A JP H0782153A JP 16719694 A JP16719694 A JP 16719694A JP 16719694 A JP16719694 A JP 16719694A JP H0782153 A JPH0782153 A JP H0782153A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetracycline
- endotoxin
- agent
- derivative
- active ingredient
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 テトラサイクリン系抗菌剤に新たにエンドト
キシン中和剤としての医薬用途を提供する。 【構成】 テトラサイクリン系抗菌剤を有効成分として
含有するエンドトキシン中和剤。
キシン中和剤としての医薬用途を提供する。 【構成】 テトラサイクリン系抗菌剤を有効成分として
含有するエンドトキシン中和剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はテトラサイクリン系の抗
菌剤またはその誘導体を有効成分として含有するエンド
トキシンの中和剤に関する。本発明はエンドトキシンに
起因する各種疾患およびエンドトキシンショックの予防
・治療剤等に用いられる。
菌剤またはその誘導体を有効成分として含有するエンド
トキシンの中和剤に関する。本発明はエンドトキシンに
起因する各種疾患およびエンドトキシンショックの予防
・治療剤等に用いられる。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】エンドト
キシン（細菌内毒素）とは、グラム陰性菌の細胞壁の外
層膜構造の構成分で、その主要な構成分であるリポ多糖
体（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：ＬＰＳ）
は多糖と脂質の複合体であり、その毒性はｌｉｐｉｄＡ
に局在することが明らかになっている。
キシン（細菌内毒素）とは、グラム陰性菌の細胞壁の外
層膜構造の構成分で、その主要な構成分であるリポ多糖
体（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：ＬＰＳ）
は多糖と脂質の複合体であり、その毒性はｌｉｐｉｄＡ
に局在することが明らかになっている。
【０００３】エンドトキシンの生体内遊離は、発熱、悪
寒、戦慄、血圧の低下などの様々な症状を惹起し、最終
的には散在性血管内凝固（ＤＩＣ）、腎および肝不全を
含む多臓器不全（ＭＯＦ）およびショックをもたらし患
者を死にいたらしめる大きな問題である。これらは、エ
ンドトキシン刺激による補体系や凝固線溶系等の活性化
や単球、好中球、血管内皮細胞等から産生されたサイト
カインとの相互作用により病態が進行すると考えられて
いる。とくに、カケクチン／腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
は、臨床治験において血圧低下などの重篤な副作用を呈
し、ラットへの大量投与によりショック、代謝性アシド
ーシスや臓器障害をきたし死亡する事が認められ、エン
ドトキシンショックでのメディエーターとして注目され
ている。
寒、戦慄、血圧の低下などの様々な症状を惹起し、最終
的には散在性血管内凝固（ＤＩＣ）、腎および肝不全を
含む多臓器不全（ＭＯＦ）およびショックをもたらし患
者を死にいたらしめる大きな問題である。これらは、エ
ンドトキシン刺激による補体系や凝固線溶系等の活性化
や単球、好中球、血管内皮細胞等から産生されたサイト
カインとの相互作用により病態が進行すると考えられて
いる。とくに、カケクチン／腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）
は、臨床治験において血圧低下などの重篤な副作用を呈
し、ラットへの大量投与によりショック、代謝性アシド
ーシスや臓器障害をきたし死亡する事が認められ、エン
ドトキシンショックでのメディエーターとして注目され
ている。
【０００４】現在、グラム陰性菌感染は、特に入院患者
および免疫不全患者（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓ
ｅｄ ｈｏｓｔ）における罹患および死亡の主因であ
る。抗生物質の治療は、その抗菌作用により細菌の増殖
を抑制する上では有効であるが、溶菌した際に放出され
るエンドトキシンに基づく生体作用を中和するためには
何ら効果的でない。この為、抗生物質の抗菌作用の著し
い改善にもかかわらず、エンドトキシン血症に関連する
死亡率は依然として高い。従って、抗菌化学療法や輸液
療法に加え、エンドトキシンの有害作用を中和する補助
療法の必要性が生じる。
および免疫不全患者（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓ
ｅｄ ｈｏｓｔ）における罹患および死亡の主因であ
る。抗生物質の治療は、その抗菌作用により細菌の増殖
を抑制する上では有効であるが、溶菌した際に放出され
るエンドトキシンに基づく生体作用を中和するためには
何ら効果的でない。この為、抗生物質の抗菌作用の著し
い改善にもかかわらず、エンドトキシン血症に関連する
死亡率は依然として高い。従って、抗菌化学療法や輸液
療法に加え、エンドトキシンの有害作用を中和する補助
療法の必要性が生じる。
【０００５】現在までに、エンドトキシンの有害作用を
阻止する物質としてポリミキシンＢが知られているが、
本物質は腎毒性、神経毒性が強いため局所投与などその
使用が制限されている。また、グルココルチコイドの大
量投与は、実験的エンドトキシンショックモデルにおい
て防御作用を示す。そこで、敗血症および敗血症性ショ
ック患者において抗生物質とメチルプレドニソロンの併
用治療が試みられた。しかし、併用による有用性が認め
られない上に、メチルプレドニソロンの投与により二次
感染の合併率が高まる事が報告されている。さらに、最
近では抗ｌｉｐｉｄＡ抗体や抗ＴＮＦ抗体等の検討も試
みられているが未だ確実な補助療法の確立には至ってい
ない。
阻止する物質としてポリミキシンＢが知られているが、
本物質は腎毒性、神経毒性が強いため局所投与などその
使用が制限されている。また、グルココルチコイドの大
量投与は、実験的エンドトキシンショックモデルにおい
て防御作用を示す。そこで、敗血症および敗血症性ショ
ック患者において抗生物質とメチルプレドニソロンの併
用治療が試みられた。しかし、併用による有用性が認め
られない上に、メチルプレドニソロンの投与により二次
感染の合併率が高まる事が報告されている。さらに、最
近では抗ｌｉｐｉｄＡ抗体や抗ＴＮＦ抗体等の検討も試
みられているが未だ確実な補助療法の確立には至ってい
ない。
【０００６】一方、テトラサイクリン系抗菌剤は、極め
て広い抗菌スペクトラムを有する為、各種感染症に頻用
された。その抗菌作用は、細菌のアミノアシルｔＲＮＡ
がリポソームに結合することを阻害することにより、細
菌の蛋白合成を阻害するというものであり、グラム陰性
菌の外膜成分であるＬＰＳに対する作用は知られていな
い。今日においては、肺炎球菌、溶血連鎖球菌等のグラ
ム陽性菌や大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌等のグラム陰性菌
ではテトラサイクリン系抗菌剤に耐性となり、臨床的用
途はマイコプラズマ、リケッチア、クラミジアや多剤耐
性黄色ブドウ球菌等に限定されてきている。
て広い抗菌スペクトラムを有する為、各種感染症に頻用
された。その抗菌作用は、細菌のアミノアシルｔＲＮＡ
がリポソームに結合することを阻害することにより、細
菌の蛋白合成を阻害するというものであり、グラム陰性
菌の外膜成分であるＬＰＳに対する作用は知られていな
い。今日においては、肺炎球菌、溶血連鎖球菌等のグラ
ム陽性菌や大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌等のグラム陰性菌
ではテトラサイクリン系抗菌剤に耐性となり、臨床的用
途はマイコプラズマ、リケッチア、クラミジアや多剤耐
性黄色ブドウ球菌等に限定されてきている。
【０００７】本発明者等はエンドトキシンショックの予
防または治療法について研究を行っていたなかで、ＬＰ
ＳのＴＮＦ誘起能が既存のテトラサイクリン系抗菌剤で
阻止されることを見いだした。本発明はこの知見に更に
検討を加えて完成したものである。
防または治療法について研究を行っていたなかで、ＬＰ
ＳのＴＮＦ誘起能が既存のテトラサイクリン系抗菌剤で
阻止されることを見いだした。本発明はこの知見に更に
検討を加えて完成したものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、テトラサイ
クリン系の抗菌剤またはその誘導体を有効成分として含
有するエンドトキシンの中和剤、テトラサイクリン系
の抗菌剤またはその誘導体を有効成分として含有するエ
ンドトキシンに起因する疾患の予防および治療剤（但
し、抗菌剤として使用する場合を除く）。およびテト
ラサイクリン系の抗菌剤またはその誘導体を有効成分と
して含有するエンドトキシンショックの予防または治療
剤に関する。
クリン系の抗菌剤またはその誘導体を有効成分として含
有するエンドトキシンの中和剤、テトラサイクリン系
の抗菌剤またはその誘導体を有効成分として含有するエ
ンドトキシンに起因する疾患の予防および治療剤（但
し、抗菌剤として使用する場合を除く）。およびテト
ラサイクリン系の抗菌剤またはその誘導体を有効成分と
して含有するエンドトキシンショックの予防または治療
剤に関する。
【０００９】本発明において、テトラサイクリン系の抗
菌剤とはテトラサイクリン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍ
ｉｎｏ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐ
ｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，１１
−ｄｉｏｘｏ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）と総称さ
れるヘテロ原子を含まない４つの６員環を基本骨格とす
る１群の抗生物質とそれらの誘導体を意味する。具体的
にはテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメ
チルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノ
サイクリン、クロルテトラサイクリンおよびこれらの塩
またはその誘導体等である。
菌剤とはテトラサイクリン（４−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍ
ｉｎｏ−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
ｏｃｔａｈｙｄｒｏ−３，６，１０，１２，１２ａ−ｐ
ｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌ−１，１１
−ｄｉｏｘｏ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）と総称さ
れるヘテロ原子を含まない４つの６員環を基本骨格とす
る１群の抗生物質とそれらの誘導体を意味する。具体的
にはテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメ
チルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノ
サイクリン、クロルテトラサイクリンおよびこれらの塩
またはその誘導体等である。
【００１０】本発明の実施する際、使用するテトラサイ
クリンの抗菌活性は特に問題とする必要はなくエンドト
キシンに対する中和活性のみが問題となる。このこと
は、グラム陰性菌の多くがテトラサイクリン系抗菌剤に
対し耐性化を示している現在の臨床の場においても、本
剤の使用が制限されない事を意味する。更に、抗菌活性
のないテトラサイクリン誘導体も本発明で用いることが
可能である。このようなテトラサイクリン類は細菌に対
する耐性誘導の問題が生じないという利点がある。
クリンの抗菌活性は特に問題とする必要はなくエンドト
キシンに対する中和活性のみが問題となる。このこと
は、グラム陰性菌の多くがテトラサイクリン系抗菌剤に
対し耐性化を示している現在の臨床の場においても、本
剤の使用が制限されない事を意味する。更に、抗菌活性
のないテトラサイクリン誘導体も本発明で用いることが
可能である。このようなテトラサイクリン類は細菌に対
する耐性誘導の問題が生じないという利点がある。
【００１１】本発明は、エンドトキシン刺激に対する生
体反応を阻害するエンドトキシン中和剤としてテトラサ
イクリン系化合物を用いる方法である。これは、一時的
または持続的なエンドトキシン血症を呈する疾患の病態
改善の為に用いる事ができる。
体反応を阻害するエンドトキシン中和剤としてテトラサ
イクリン系化合物を用いる方法である。これは、一時的
または持続的なエンドトキシン血症を呈する疾患の病態
改善の為に用いる事ができる。
【００１２】本発明のエンドトキシンの中和剤が使用で
きるエンドトキシン血症としては、グラム陰性菌感染を
伴う外傷、熱傷、腹膜炎、胆道感染症、肝膿瘍、尿路感
染症、感染性流産、肺炎、敗血症が挙げられる。更に、
治療および検査の為の器械的操作や基礎疾患の悪化によ
る腸内フローラからのエンドトキシンの吸収に基づくエ
ンドトキシン血症としては、肝硬変、劇症肝炎、肝切除
や消化器などの外科手術、縫合不全、潰瘍性大腸炎、急
性膵炎等が挙げられる。なお、これらの疾患の中で、敗
血症、外傷、熱傷、術後二次感染、肺炎、尿路感染症、
胆道感染症等にはいくつかのテトラサイクリン系抗菌剤
の適応が既に認められている。しかしながら、これらは
細菌の最小阻止濃度（ＭＩＣ）で表されるいわゆる抗菌
活性に応じて使用されたものであり、エンドトキシン作
用の中和剤としての使用については何ら知られていな
い。
きるエンドトキシン血症としては、グラム陰性菌感染を
伴う外傷、熱傷、腹膜炎、胆道感染症、肝膿瘍、尿路感
染症、感染性流産、肺炎、敗血症が挙げられる。更に、
治療および検査の為の器械的操作や基礎疾患の悪化によ
る腸内フローラからのエンドトキシンの吸収に基づくエ
ンドトキシン血症としては、肝硬変、劇症肝炎、肝切除
や消化器などの外科手術、縫合不全、潰瘍性大腸炎、急
性膵炎等が挙げられる。なお、これらの疾患の中で、敗
血症、外傷、熱傷、術後二次感染、肺炎、尿路感染症、
胆道感染症等にはいくつかのテトラサイクリン系抗菌剤
の適応が既に認められている。しかしながら、これらは
細菌の最小阻止濃度（ＭＩＣ）で表されるいわゆる抗菌
活性に応じて使用されたものであり、エンドトキシン作
用の中和剤としての使用については何ら知られていな
い。
【００１３】本発明は、更にエンドトキシンに起因する
疾患の予防および治療剤として用いられる。エンドトキ
シンに起因する疾患としては、散在性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、腎および肝
不全を含む多臓器不全（ＭＯＦ）等である。
疾患の予防および治療剤として用いられる。エンドトキ
シンに起因する疾患としては、散在性血管内凝固（ＤＩ
Ｃ）、成人性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、腎および肝
不全を含む多臓器不全（ＭＯＦ）等である。
【００１４】本発明はまたエンドトキシンショックの予
防または治療剤としても用いられる。本発明でエンドト
キシンショックとは、エンドトキシン血症に基づく急性
循環不全を呈する不可逆性のショック状態をいう。これ
らは、癌および免疫不全患者などにおける重症グラム陰
性菌感染症の他、汚染された輸血や輸液、カテーテルの
長期留置などにより起こりやすい。
防または治療剤としても用いられる。本発明でエンドト
キシンショックとは、エンドトキシン血症に基づく急性
循環不全を呈する不可逆性のショック状態をいう。これ
らは、癌および免疫不全患者などにおける重症グラム陰
性菌感染症の他、汚染された輸血や輸液、カテーテルの
長期留置などにより起こりやすい。
【００１５】本発明でテトラサイクリン系化合物の投与
は経口、注射（筋注、静注、点滴静注）、局所等適宜選
択される。投与量は、投与経路、使用目的（予防または
治療）、症状に応じての間で適宜選択されるが、好まし
くは１００ｍｇ〜１ｇ（治療剤）、２ｍｇ〜３０ｍｇ
（予防剤）である。一般的に予防剤として用いる場合比
較的低投与量で済む場合が多い。
は経口、注射（筋注、静注、点滴静注）、局所等適宜選
択される。投与量は、投与経路、使用目的（予防または
治療）、症状に応じての間で適宜選択されるが、好まし
くは１００ｍｇ〜１ｇ（治療剤）、２ｍｇ〜３０ｍｇ
（予防剤）である。一般的に予防剤として用いる場合比
較的低投与量で済む場合が多い。
【００１６】本発明のテトラサイクリン系化合物は、適
当な酸により、薬学的に許容される塩に変換できる。適
当な酸としては、塩酸、硝酸、メタリン酸等、が用いら
れる。経口投与の際、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等にすることができ、ま
た製剤化上一般に使用される賦形剤、結合剤、増量剤等
の添加物を包含してもよい。注射の場合は、水溶液、懸
濁剤、油性または水溶性乳剤の形態であっても良いが、
通常は滅菌水または生理食塩水等の水溶液として調製さ
れる。なお必要に応じて一般に使用される溶解剤、安定
化剤、保存剤等を加えてもよい。
当な酸により、薬学的に許容される塩に変換できる。適
当な酸としては、塩酸、硝酸、メタリン酸等、が用いら
れる。経口投与の際、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル
剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等にすることができ、ま
た製剤化上一般に使用される賦形剤、結合剤、増量剤等
の添加物を包含してもよい。注射の場合は、水溶液、懸
濁剤、油性または水溶性乳剤の形態であっても良いが、
通常は滅菌水または生理食塩水等の水溶液として調製さ
れる。なお必要に応じて一般に使用される溶解剤、安定
化剤、保存剤等を加えてもよい。
【００１７】以下実施例（実験例）を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【００１８】
〔実験例１〕テトラサイクリン系抗菌剤によるＬＰＳのＴＮＦ誘起能
の阻止反応（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 材料および方法：チオグリコレートで誘導したＩＣＲ系
マウスの腹腔マクロファージ（１０5 ／ｍｌ）に大腸菌
由来ＬＰＳ（０１１１Ｂ４）１μｇ／ｍｌおよびテトラ
サイクリン系抗菌剤１０μｇ／ｍｌを添加し、４時間３
７℃炭酸ガス培養器で培養後、培養上清中のＴＮＦ活性
をＬ細胞に対する細胞障害活性として測定した。
の阻止反応（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 材料および方法：チオグリコレートで誘導したＩＣＲ系
マウスの腹腔マクロファージ（１０5 ／ｍｌ）に大腸菌
由来ＬＰＳ（０１１１Ｂ４）１μｇ／ｍｌおよびテトラ
サイクリン系抗菌剤１０μｇ／ｍｌを添加し、４時間３
７℃炭酸ガス培養器で培養後、培養上清中のＴＮＦ活性
をＬ細胞に対する細胞障害活性として測定した。
【００１９】結果：表１に示すようにミノサイクリン、
ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、テトラサイクリンでいずれもＴＮＦの
産生は顕著に阻止された。
ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテ
トラサイクリン、テトラサイクリンでいずれもＴＮＦの
産生は顕著に阻止された。
【００２０】
【表１】 〔実験例２〕テトラサイクリン系抗菌剤によるＬＰＳのＴＮＦ誘起能
の阻止反応（ｉｎ ｖｉｖｏ） 材料および方法：ＩＣＲ系マウス（５週令２５〜２８
ｇ）の腹腔内にＬＰＳを１００ｒとテトラサイクリン
（ＴＣ）５００ｒまたは１０００ｒを投与し、４時間後
のマウス血中のＴＮＦ量を測定した。またＬＰＳとＴＣ
の混合物を４℃４時間培養の後、腹腔に投与した。ＴＮ
Ｆの測定はＬ細胞に対する細胞障害活性で測定した。
の阻止反応（ｉｎ ｖｉｖｏ） 材料および方法：ＩＣＲ系マウス（５週令２５〜２８
ｇ）の腹腔内にＬＰＳを１００ｒとテトラサイクリン
（ＴＣ）５００ｒまたは１０００ｒを投与し、４時間後
のマウス血中のＴＮＦ量を測定した。またＬＰＳとＴＣ
の混合物を４℃４時間培養の後、腹腔に投与した。ＴＮ
Ｆの測定はＬ細胞に対する細胞障害活性で測定した。
【００２１】結果：表２に示すようにコントロールに比
し、テトラサイクリンの投与や添加により、明らかにＴ
ＮＦの産生の抑制が認められた。
し、テトラサイクリンの投与や添加により、明らかにＴ
ＮＦの産生の抑制が認められた。
【００２２】
【表２】 〔実験例３〕ＬＰＳによるマウス死亡率に対するテトラサイクリンの
影響 実験例２のＩＣＲ系マウスにＬＰＳ、１０００ｒを投与
する系で（ｉｖ）テトラサイクリンの延命効果を検討し
た結果、テトラサイクリン未投与マウスでは３日以内に
全てのマウスが死亡したが、テトラサイクリン１６０μ
ｇの投与ではマウスの死亡は認められなった。
影響 実験例２のＩＣＲ系マウスにＬＰＳ、１０００ｒを投与
する系で（ｉｖ）テトラサイクリンの延命効果を検討し
た結果、テトラサイクリン未投与マウスでは３日以内に
全てのマウスが死亡したが、テトラサイクリン１６０μ
ｇの投与ではマウスの死亡は認められなった。
Claims (4)
- 【請求項１】 テトラサイクリン系の抗菌剤またはその
誘導体を有効成分として含有するエンドトキシンの中和
剤。 - 【請求項２】 テトラサイクリン系の抗菌剤またはその
誘導体を有効成分として含有するエンドトキシンに起因
する疾患の予防および治療剤（但し、抗菌剤として使用
する場合を除く）。 - 【請求項３】 テトラサイクリン系の抗菌剤またはその
誘導体を有効成分として含有するエンドトキシンショッ
クの予防または治療剤。 - 【請求項４】 テトラサイクリン系の抗菌剤またはその
誘導体がテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、
デメチルクロルテトラサイクリン、ドキシサイクリン、
ミノサイクリン、クロルテトラサイクリンおよびこれら
の塩またはその誘導体等である請求項１、２および３の
いずれか１項記載の薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16719694A JPH0782153A (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | エンドトキシン中和剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-178893 | 1993-07-20 | ||
| JP17889393 | 1993-07-20 | ||
| JP16719694A JPH0782153A (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | エンドトキシン中和剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782153A true JPH0782153A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=26491314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16719694A Withdrawn JPH0782153A (ja) | 1993-07-20 | 1994-07-19 | エンドトキシン中和剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782153A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002508327A (ja) * | 1997-12-19 | 2002-03-19 | ニューヨーク・ユニバーシティ | シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ |
-
1994
- 1994-07-19 JP JP16719694A patent/JPH0782153A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002508327A (ja) * | 1997-12-19 | 2002-03-19 | ニューヨーク・ユニバーシティ | シクロオキシゲナーゼ−２を阻害する方法および腫瘍壊死因子アルファ |
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