JPH0782498A - ビスアゾ化合物 - Google Patents
ビスアゾ化合物Info
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- JPH0782498A JPH0782498A JP23176093A JP23176093A JPH0782498A JP H0782498 A JPH0782498 A JP H0782498A JP 23176093 A JP23176093 A JP 23176093A JP 23176093 A JP23176093 A JP 23176093A JP H0782498 A JPH0782498 A JP H0782498A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 変異原性等の望ましくない作用を持たない新
規なビスアゾ化合物を提供する。 【構成】 下記一般式（１）で表されるビスアゾ化合物
またはその塩。 一般式（１） 【化１】 一般式（１）中、Ａ及びＢは同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基またはハロゲン原
子を表す。Ｄは下記一般式（２）または（３）で表され
る残基を表す。 一般式（２） 【化２】 一般式（３） 【化３】 一般式（３）中、Ｒは無置換または置換されたアリール
基あるいは無置換または置換されたヘテロアリール基を
表す。
規なビスアゾ化合物を提供する。 【構成】 下記一般式（１）で表されるビスアゾ化合物
またはその塩。 一般式（１） 【化１】 一般式（１）中、Ａ及びＢは同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基またはハロゲン原
子を表す。Ｄは下記一般式（２）または（３）で表され
る残基を表す。 一般式（２） 【化２】 一般式（３） 【化３】 一般式（３）中、Ｒは無置換または置換されたアリール
基あるいは無置換または置換されたヘテロアリール基を
表す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なビスアゾ化合物に
関するものである。
関するものである。
【０００２】
【従来技術】アゾ化合物は染料、印刷用色素、食品用色
素、液晶、薬品類等幅広い用途が知られている。なかで
もアゾ結合を分子内に２個有するビスアゾ化合物は、染
料特に銀色素漂白法における写真感光材料として広く知
られている化合物である（例えば米国特許第3,754,923
号、米国特許第3,671,253号など）。写真感光材料とし
て用いられるビスアゾ化合物は、分子に適度な水溶性を
付与する水素基（具体的には複数個のスルホン酸基等）
と、乳剤中に均一に分散し得るだけの適度な分子量と疎
水性基を併せ持っていることを特徴としている。
素、液晶、薬品類等幅広い用途が知られている。なかで
もアゾ結合を分子内に２個有するビスアゾ化合物は、染
料特に銀色素漂白法における写真感光材料として広く知
られている化合物である（例えば米国特許第3,754,923
号、米国特許第3,671,253号など）。写真感光材料とし
て用いられるビスアゾ化合物は、分子に適度な水溶性を
付与する水素基（具体的には複数個のスルホン酸基等）
と、乳剤中に均一に分散し得るだけの適度な分子量と疎
水性基を併せ持っていることを特徴としている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような化合物はで
きるだけ低毒性であり、かつ変異原性等の望ましくない
作用を持たないことが求められる。しかしながら本発明
者らのあるいは最近の研究（Mutation Reseach 277巻、
201 (1992)）によれば、従来知られているビスアゾ化合
物はその多くのものが変異原性を有することが明かとな
ってきており、この点でより安全かつ有用な化合物の開
発が求められていた。従って本発明の目的は、変異原性
等の望ましくない作用を持たない新規なビスアゾ化合物
を提供することにある。
きるだけ低毒性であり、かつ変異原性等の望ましくない
作用を持たないことが求められる。しかしながら本発明
者らのあるいは最近の研究（Mutation Reseach 277巻、
201 (1992)）によれば、従来知られているビスアゾ化合
物はその多くのものが変異原性を有することが明かとな
ってきており、この点でより安全かつ有用な化合物の開
発が求められていた。従って本発明の目的は、変異原性
等の望ましくない作用を持たない新規なビスアゾ化合物
を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決する手段】上記目的に対し本発明者らは鋭
意検討を行った結果、ビスアゾ化合物中に存在するアミ
ノナフタレンスルホン酸部のアミノ基上のアシル基に修
飾を加えた、下記一般式（１）で表されるビスアゾ化合
物を見出したことにより上記課題を達成、本発明を完成
したものである。 一般式（１）
意検討を行った結果、ビスアゾ化合物中に存在するアミ
ノナフタレンスルホン酸部のアミノ基上のアシル基に修
飾を加えた、下記一般式（１）で表されるビスアゾ化合
物を見出したことにより上記課題を達成、本発明を完成
したものである。 一般式（１）
【０００５】
【化９】
【０００６】すなわち本発明は、8-アミノ-1-ヒドロキ
シナフタレンジスルホン酸上に存在するＮ-アシル基が
ナフトイル基であることを特徴とするものである。本発
明においては、ナフトイル基はα-体、β-体いずれであ
ってもよいが、α-体がより好ましい。
シナフタレンジスルホン酸上に存在するＮ-アシル基が
ナフトイル基であることを特徴とするものである。本発
明においては、ナフトイル基はα-体、β-体いずれであ
ってもよいが、α-体がより好ましい。
【０００７】一般式（１）中、Ａ及びＢは同一でも異な
っていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の低
級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、また
はハロゲン原子を表す。
っていてもよく、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の低
級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、また
はハロゲン原子を表す。
【０００８】Ｄは下記一般式（２）または（３）で表さ
れる残基を表す。 一般式（２）
れる残基を表す。 一般式（２）
【０００９】
【化１０】
【００１０】一般式（３）
【００１１】
【化１１】
【００１２】一般式（３）中、Ｒは無置換または置換さ
れたアリール基あるいは無置換または置換されたヘテロ
アリール基を表す。
れたアリール基あるいは無置換または置換されたヘテロ
アリール基を表す。
【００１３】より好ましい本発明のビスアゾ化合物は下
記一般式（４）で表すことができる。
記一般式（４）で表すことができる。
【００１４】
【化１２】
【００１５】一般式（４）中、Ａ1及びＢ1は同一でも異
なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、メト
キシ基、またはハロゲン原子を表す。またハロゲン原子
の中では塩素原子が好ましい。Ａ1及びＢ1の適した例と
しては、これら２つが互いに同一でありそれぞれメチル
基またはメトキシ基を表す場合、より好ましくはそれぞ
れメトキシ基を表す場合が挙げられる。
なっていてもよく、それぞれ水素原子、メチル基、メト
キシ基、またはハロゲン原子を表す。またハロゲン原子
の中では塩素原子が好ましい。Ａ1及びＢ1の適した例と
しては、これら２つが互いに同一でありそれぞれメチル
基またはメトキシ基を表す場合、より好ましくはそれぞ
れメトキシ基を表す場合が挙げられる。
【００１６】Ｄ1は下記一般式（５）または（６）で表
される残基を表す。 一般式（５）
される残基を表す。 一般式（５）
【００１７】
【化１３】
【００１８】一般式（６）
【００１９】
【化１４】
【００２０】一般式（６）中、Ｒは上記のように無置換
または置換されたアリール基あるいは無置換または置換
されたヘテロアリール基を表す。無置換または置換され
たアリール基及び無置換または置換されたヘテロアリー
ル基の適した例としては、炭素数５〜２２、好ましくは
炭素数５〜１８、さらにより好ましくは炭素数５〜１２
のアリール基及びヘテロアリール基が挙げられる。より
具体的には、Ｒとしてフェニル基または置換されたフェ
ニル基、ナフチル基または置換されたナフチル基、ピリ
ジル基または置換されたピリジル基、チエニル基または
置換されたチエニル基、フリル基または置換されたフリ
ル基、キノリル基または置換されたキノリル基、あるい
はイソキノリル基または置換されたイソキノリル基を挙
げることができる。
または置換されたアリール基あるいは無置換または置換
されたヘテロアリール基を表す。無置換または置換され
たアリール基及び無置換または置換されたヘテロアリー
ル基の適した例としては、炭素数５〜２２、好ましくは
炭素数５〜１８、さらにより好ましくは炭素数５〜１２
のアリール基及びヘテロアリール基が挙げられる。より
具体的には、Ｒとしてフェニル基または置換されたフェ
ニル基、ナフチル基または置換されたナフチル基、ピリ
ジル基または置換されたピリジル基、チエニル基または
置換されたチエニル基、フリル基または置換されたフリ
ル基、キノリル基または置換されたキノリル基、あるい
はイソキノリル基または置換されたイソキノリル基を挙
げることができる。
【００２１】Ｒが置換されたフェニル基または置換され
たナフチル基を表す場合該フェニル基または該ナフチル
基上に存在し得る適した置換基の例としては、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキ
シ基、アリールカルボニル基、シアノ基、水酸基等が挙
げられるが、好ましい置換基はフッ素あるいは塩素とい
ったハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、
炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアル
コキシ基である。Ｒが無置換または置換されたアリール
基を表す場合のＲの好ましい具体例としては、フェニル
基、1-ナフチル基、4-クロルフェニル基、3,5-ジクロル
フェニル基、2,4-ジクロルフェニル基、4-フルオロフェ
ニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフル
オロメチルフェニル基等が挙げられる。
たナフチル基を表す場合該フェニル基または該ナフチル
基上に存在し得る適した置換基の例としては、ハロゲン
原子、トリフルオロメチル基、アルキル基、アルコキシ
基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールオキ
シ基、アリールカルボニル基、シアノ基、水酸基等が挙
げられるが、好ましい置換基はフッ素あるいは塩素とい
ったハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、
炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアル
コキシ基である。Ｒが無置換または置換されたアリール
基を表す場合のＲの好ましい具体例としては、フェニル
基、1-ナフチル基、4-クロルフェニル基、3,5-ジクロル
フェニル基、2,4-ジクロルフェニル基、4-フルオロフェ
ニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフル
オロメチルフェニル基等が挙げられる。
【００２２】Ｒがピリジル基または置換されたピリジル
基、チエニル基または置換されたチエニル基、フリル基
または置換されたフリル基、キノリル基または置換され
たキノリル基、あるいはイソキノリル基または置換され
たイソキノリル基を表す場合、該残基上に存在し得る適
した置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ
素といったハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、シアノ基、水酸基
等が挙げられるが、好ましい置換基はフッ素及び塩素と
いったハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基であ
る。Ｒが無置換または置換されたヘテロアリール基を表
す場合のＲの好ましい具体例としては、3-ピリジル基、
4-ピリジル基、2-チエニル基、2-フリル基、3-キノリル
基等が挙げられる。
基、チエニル基または置換されたチエニル基、フリル基
または置換されたフリル基、キノリル基または置換され
たキノリル基、あるいはイソキノリル基または置換され
たイソキノリル基を表す場合、該残基上に存在し得る適
した置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ
素といったハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アル
キル基、アルコキシ基、アリール基、シアノ基、水酸基
等が挙げられるが、好ましい置換基はフッ素及び塩素と
いったハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基であ
る。Ｒが無置換または置換されたヘテロアリール基を表
す場合のＲの好ましい具体例としては、3-ピリジル基、
4-ピリジル基、2-チエニル基、2-フリル基、3-キノリル
基等が挙げられる。
【００２３】本発明のビスアゾ化合物中に存在するイオ
ン性基は、適当な対イオン具体的にはカチオンと塩を形
成していてもよい。該カチオンは実質的に毒性でなく、
そして独立に有意な薬理学的活性を持たないものが好ま
しい。具体的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩に代表される
アルカリ土類金属塩、アルミニウムを包含する第 IIIＡ
族の軽金属の塩、アンモニウム塩、あるいはトリエチル
アンモニウム塩、ピリジニウム塩といった有機の第１、
第２、および第３アミンとの塩が挙げられる。これらの
なかでもナトリウム塩、カリウム塩が特に好ましい。ま
た本発明のビスアゾ化合物はその使用形態によっては、
薬理学的に許容され得ない塩の形で用いることも可能で
ある。このような塩の例はバリウム、チタン、及び亜鉛
等を包含するものが挙げられる。
ン性基は、適当な対イオン具体的にはカチオンと塩を形
成していてもよい。該カチオンは実質的に毒性でなく、
そして独立に有意な薬理学的活性を持たないものが好ま
しい。具体的な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩に代表される
アルカリ土類金属塩、アルミニウムを包含する第 IIIＡ
族の軽金属の塩、アンモニウム塩、あるいはトリエチル
アンモニウム塩、ピリジニウム塩といった有機の第１、
第２、および第３アミンとの塩が挙げられる。これらの
なかでもナトリウム塩、カリウム塩が特に好ましい。ま
た本発明のビスアゾ化合物はその使用形態によっては、
薬理学的に許容され得ない塩の形で用いることも可能で
ある。このような塩の例はバリウム、チタン、及び亜鉛
等を包含するものが挙げられる。
【００２４】次に本発明のビスアゾ化合物の合成法につ
いて説明する。上記の一般式（１）あるいは（４）の化
合物は、米国特許第3,754,923、及び3,671,253号に記載
の方法あるいは成書（例えば細田豊著「理論製造染料化
学」（技報堂）など）に記載の方法にほぼ従い、公知の
出発原料あるいは中間体から容易に製造することが可能
であり、例えば上記の一般式（１）の化合物は、まず下
記一般式（７） 一般式（７）
いて説明する。上記の一般式（１）あるいは（４）の化
合物は、米国特許第3,754,923、及び3,671,253号に記載
の方法あるいは成書（例えば細田豊著「理論製造染料化
学」（技報堂）など）に記載の方法にほぼ従い、公知の
出発原料あるいは中間体から容易に製造することが可能
であり、例えば上記の一般式（１）の化合物は、まず下
記一般式（７） 一般式（７）
【００２５】
【化１５】
【００２６】で表される化合物を、下記一般式（８） 一般式（８）
【００２７】
【化１６】
【００２８】（一般式（８）中Ａ及びＢは前記定義に同
じである）で表される化合物から調製されるジアゾニウ
ム塩とカップリング反応せしめて、下記一般式（９） 一般式（９）
じである）で表される化合物から調製されるジアゾニウ
ム塩とカップリング反応せしめて、下記一般式（９） 一般式（９）
【００２９】
【化１７】
【００３０】（一般式（９）中Ａ及びＢは前記定義に同
じである）で表されるモノアゾ化合物を製造したのち、
該モノアゾ化合物中のニトロ基を還元して下記一般式
（１０） 一般式（１０）
じである）で表されるモノアゾ化合物を製造したのち、
該モノアゾ化合物中のニトロ基を還元して下記一般式
（１０） 一般式（１０）
【００３１】
【化１８】
【００３２】（一般式（１０）中Ａ及びＢは前記定義に
同じである）で表されるアミン体に変換し、最後に該ア
ミン体から調製されるジアゾニウム塩と下記一般式（１
１） 一般式（１１）
同じである）で表されるアミン体に変換し、最後に該ア
ミン体から調製されるジアゾニウム塩と下記一般式（１
１） 一般式（１１）
【００３３】
【化１９】
【００３４】で表される化合物あるいは下記一般式（１
２） 一般式（１２）
２） 一般式（１２）
【００３５】
【化２０】
【００３６】（一般式（１２）中Ｒは前記定義に同じで
ある）で表される化合物をカップリング反応せしめ、得
られた反応系を必要ならば塩析ののち生成した沈殿を濾
過することにより製造することができる。勿論一般式
（１）の化合物は、カップリング反応を行う順序を変更
し、一般式（１１）で表される化合物あるいは一般式
（１２）で表される化合物と、一般式（８）で表される
化合物から調製されるジアゾニウム塩をまずカップリン
グ反応し、生成物中のニトロ基を還元ののちジアゾニウ
ム塩に変換し、ついで一般式（７）で表される化合物と
カップリング反応することによっても製造することが可
能である。なお製造法の説明においてはスルホン酸基を
遊離酸の形で表記したが、適当な対イオンと塩を形成し
た状態、具体的にはナトリウム塩等の状態で反応に用い
てもよい。
ある）で表される化合物をカップリング反応せしめ、得
られた反応系を必要ならば塩析ののち生成した沈殿を濾
過することにより製造することができる。勿論一般式
（１）の化合物は、カップリング反応を行う順序を変更
し、一般式（１１）で表される化合物あるいは一般式
（１２）で表される化合物と、一般式（８）で表される
化合物から調製されるジアゾニウム塩をまずカップリン
グ反応し、生成物中のニトロ基を還元ののちジアゾニウ
ム塩に変換し、ついで一般式（７）で表される化合物と
カップリング反応することによっても製造することが可
能である。なお製造法の説明においてはスルホン酸基を
遊離酸の形で表記したが、適当な対イオンと塩を形成し
た状態、具体的にはナトリウム塩等の状態で反応に用い
てもよい。
【００３７】以下に本発明のビスアゾ化合物の具体例を
示す（ナトリウム塩の形で表記する）が、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
示す（ナトリウム塩の形で表記する）が、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
【００３８】
【化２１】
【００３９】
【化２２】
【００４０】
【実施例】以下実施例によって本発明を更に詳細に説明
する。 実施例１ 化合物１の合成 化合物１の合成法について詳細に説明する。化合物１の
合成経路を以下に示す。
する。 実施例１ 化合物１の合成 化合物１の合成法について詳細に説明する。化合物１の
合成経路を以下に示す。
【００４１】
【化２３】
【００４２】１） 中間体１の合成 Schotten-Baumann法の改良法を用いて合成した。8-アミ
ノ-3,6-ジスルホ-1-ナフトール（Ｈ酸、34.2 g, モノナ
トリウム塩として100 mmol）および水酸化ナトリウム
（6.0 g, 150 mmol）を脱イオン水（100 ml）に溶解
し、反応混合物のpHを９程度に保ちながらα-ナフトイ
ルクロライド（38.1 g, 200 mmol）と炭酸ナトリウム
（25.4 g, 240 mmol）を35〜40℃にて交互に加えた。反
応混合物をそのままの温度で４時間激しく撹拌ののち80
℃まで昇温し、さらに２時間激しく撹拌した。室温まで
放冷ののち、反応混合物をpH 3になるまで濃塩酸を加え
て中和した。生成した沈殿を濾過して集め、得られた素
結晶にメタノールを加えて30分間室温で撹拌ののち不溶
性成分を濾過して除去した。メタノール層を濃縮し、残
渣を10 %食塩水、エタノールでこの順に洗浄、乾燥して
目的とする中間体１を30.2g（収率61 %）得た。
ノ-3,6-ジスルホ-1-ナフトール（Ｈ酸、34.2 g, モノナ
トリウム塩として100 mmol）および水酸化ナトリウム
（6.0 g, 150 mmol）を脱イオン水（100 ml）に溶解
し、反応混合物のpHを９程度に保ちながらα-ナフトイ
ルクロライド（38.1 g, 200 mmol）と炭酸ナトリウム
（25.4 g, 240 mmol）を35〜40℃にて交互に加えた。反
応混合物をそのままの温度で４時間激しく撹拌ののち80
℃まで昇温し、さらに２時間激しく撹拌した。室温まで
放冷ののち、反応混合物をpH 3になるまで濃塩酸を加え
て中和した。生成した沈殿を濾過して集め、得られた素
結晶にメタノールを加えて30分間室温で撹拌ののち不溶
性成分を濾過して除去した。メタノール層を濃縮し、残
渣を10 %食塩水、エタノールでこの順に洗浄、乾燥して
目的とする中間体１を30.2g（収率61 %）得た。
【００４３】２） 中間体２の合成 2,5-ジメトキシ-4-ニトロアニリン（5.0 g, 30 mmol）
を脱イオン水（25 ml）及び濃塩酸（10.3 ml）からなる
混合溶液に溶解し、氷冷しながら亜硝酸ナトリウム（2.
3 g, 22 mmol）の脱イオン水（4 ml）溶液を加えた。反
応混合物を氷冷しながら60分間撹拌してジアゾニウム塩
を調製した。一方、7-スルホ-2-ナフトール（Ｆ酸、8.1
2 g, モノナトリウム塩として33 mmol）の脱イオン水
（80 ml）溶液を10℃に冷却し、このものに上記操作に
より調製したジアゾニウム塩の懸濁液と酢酸ナトリウム
（9.8 g）の脱イオン水（30 ml）溶液を交互に加えた。
反応混合物を室温で60分間撹拌したのち80℃まで昇温
し、酢酸ナトリウム（10g）を加えて塩析した。50℃ま
で冷却したのち生成した沈殿を濾過して集め、10% 酢酸
ナトリウム水溶液、エタノールでこの順に洗浄、乾燥し
て目的とする中間体２を13.6 g得た。このものはそのま
ま次の反応に用いた。
を脱イオン水（25 ml）及び濃塩酸（10.3 ml）からなる
混合溶液に溶解し、氷冷しながら亜硝酸ナトリウム（2.
3 g, 22 mmol）の脱イオン水（4 ml）溶液を加えた。反
応混合物を氷冷しながら60分間撹拌してジアゾニウム塩
を調製した。一方、7-スルホ-2-ナフトール（Ｆ酸、8.1
2 g, モノナトリウム塩として33 mmol）の脱イオン水
（80 ml）溶液を10℃に冷却し、このものに上記操作に
より調製したジアゾニウム塩の懸濁液と酢酸ナトリウム
（9.8 g）の脱イオン水（30 ml）溶液を交互に加えた。
反応混合物を室温で60分間撹拌したのち80℃まで昇温
し、酢酸ナトリウム（10g）を加えて塩析した。50℃ま
で冷却したのち生成した沈殿を濾過して集め、10% 酢酸
ナトリウム水溶液、エタノールでこの順に洗浄、乾燥し
て目的とする中間体２を13.6 g得た。このものはそのま
ま次の反応に用いた。
【００４４】３）中間体３の合成 上記操作により得た中間体２（13.3 g, 〜30 mmol）を
脱イオン水（100 ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（15 ml）からなる混合溶液に溶解し、40〜45℃にて硫
化ナトリウム９水和物（28.0 g, 120 mmol）を加えた。
反応混合物をそのままの温度で120分間撹拌ののち、酢
酸（10 ml）を加えて反応混合物を中和し、エタノール
（100 ml）及び飽和酢酸ナトリウム溶液（20 ml）を加
えて沈殿を析出させた。生成した沈殿を濾過して集め、
10 % 酢酸ナトリウム水溶液、エタノールでこの順に洗
浄、乾燥して目的とする中間体３を7.66 g（２段階で収
率65%）得た。
脱イオン水（100 ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
（15 ml）からなる混合溶液に溶解し、40〜45℃にて硫
化ナトリウム９水和物（28.0 g, 120 mmol）を加えた。
反応混合物をそのままの温度で120分間撹拌ののち、酢
酸（10 ml）を加えて反応混合物を中和し、エタノール
（100 ml）及び飽和酢酸ナトリウム溶液（20 ml）を加
えて沈殿を析出させた。生成した沈殿を濾過して集め、
10 % 酢酸ナトリウム水溶液、エタノールでこの順に洗
浄、乾燥して目的とする中間体３を7.66 g（２段階で収
率65%）得た。
【００４５】４）化合物１の合成 中間体３（1.28 g, 3.0 mmol）の脱イオン水（20 ml）
溶液を氷冷し、濃塩酸（1.6 ml）を加えた。このものに
亜硝酸ナトリウム（280 mg, 4.0 mmol）の脱イオン水
（4 ml）溶液を加え、反応混合物を氷冷しながら60分間
撹拌してジアゾニウム塩を調製した。一方、中間体１
（1.58 g, 3.2 mmol）を脱イオン水（20 ml）に溶解
し、pH ７になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え
て中和した。このものにピリジン（20 ml）を加えたの
ち、上記操作により調製したジアゾニウム塩の懸濁液を
加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌したのち50℃ま
で昇温し、さらに30分間撹拌した。酢酸ナトリウム（2
g）及びエタノール（30 ml）を加えたのち生成した沈殿
を濾過して集め、エタノールで洗浄、乾燥して目的とす
る化合物１を2.10 g（収率73.3 %）得た。
溶液を氷冷し、濃塩酸（1.6 ml）を加えた。このものに
亜硝酸ナトリウム（280 mg, 4.0 mmol）の脱イオン水
（4 ml）溶液を加え、反応混合物を氷冷しながら60分間
撹拌してジアゾニウム塩を調製した。一方、中間体１
（1.58 g, 3.2 mmol）を脱イオン水（20 ml）に溶解
し、pH ７になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え
て中和した。このものにピリジン（20 ml）を加えたの
ち、上記操作により調製したジアゾニウム塩の懸濁液を
加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌したのち50℃ま
で昇温し、さらに30分間撹拌した。酢酸ナトリウム（2
g）及びエタノール（30 ml）を加えたのち生成した沈殿
を濾過して集め、エタノールで洗浄、乾燥して目的とす
る化合物１を2.10 g（収率73.3 %）得た。
【００４６】実施例２ 化合物２の合成 化合物２の合成経路を以下に示す。
【００４７】
【化２４】
【００４８】１） 中間体４の合成 8-アミノ-3,6-ジスルホ-1-ナフトール（Ｈ酸、23.2 g,
モノナトリウム塩として68 mmol）および水酸化ナトリ
ウム（3.3 g, 77 mmol）を脱イオン水（120 ml）に溶解
し、反応混合物のpHを８〜９に保ちながらニコチノイル
クロライド塩酸塩（13.4 g, 75 mmol）と炭酸ナトリウ
ム（21.2 g, 200 mmol）を35〜40℃にて交互に加えた。
反応混合物をそのままの温度で30分間撹拌ののち80℃ま
で昇温し、さらに30分間撹拌した。室温まで放冷のの
ち、反応混合物をpH 6になるまで濃塩酸を加えて中和し
た。生成した沈殿を濾過して集め、飽和食塩水、アセト
ニトリルでこの順に洗浄、乾燥して目的とする中間体４
を24.4 g（収率80.4 %）得た。
モノナトリウム塩として68 mmol）および水酸化ナトリ
ウム（3.3 g, 77 mmol）を脱イオン水（120 ml）に溶解
し、反応混合物のpHを８〜９に保ちながらニコチノイル
クロライド塩酸塩（13.4 g, 75 mmol）と炭酸ナトリウ
ム（21.2 g, 200 mmol）を35〜40℃にて交互に加えた。
反応混合物をそのままの温度で30分間撹拌ののち80℃ま
で昇温し、さらに30分間撹拌した。室温まで放冷のの
ち、反応混合物をpH 6になるまで濃塩酸を加えて中和し
た。生成した沈殿を濾過して集め、飽和食塩水、アセト
ニトリルでこの順に洗浄、乾燥して目的とする中間体４
を24.4 g（収率80.4 %）得た。
【００４９】２）中間体５の合成 2,5-ジメトキシ-4-ニトロアニリン（6.0 g, 30.3 mmo
l）を脱イオン水（25 ml)及び濃塩酸（10 ml）からなる
混合溶液に溶解し、氷冷しながら亜硝酸ナトリウム（2.
3 g, 33 mmol）の脱イオン水（5 ml）溶液を加えた。反
応混合物を氷冷しながら60分間撹拌してジアゾニウム塩
を調製した。一方、中間体１（15 g, モノナトリウム塩
として30 mmol）と酢酸ナトリウム（10 g, 120 mmol）
を脱イオン水（250 ml）に溶解し、10℃に冷却した。こ
の溶液に上記操作により調製したジアゾニウム塩の懸濁
液を加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌したのち80
℃まで昇温し、30分間撹拌した。室温まで放冷したのち
生成した沈殿を濾過して集め、10 % 酢酸ナトリウム水
溶液、エタノールでこの順に洗浄、乾燥して目的とする
中間体５を22 g得た。このものは精製することなく次の
反応に用いた。
l）を脱イオン水（25 ml)及び濃塩酸（10 ml）からなる
混合溶液に溶解し、氷冷しながら亜硝酸ナトリウム（2.
3 g, 33 mmol）の脱イオン水（5 ml）溶液を加えた。反
応混合物を氷冷しながら60分間撹拌してジアゾニウム塩
を調製した。一方、中間体１（15 g, モノナトリウム塩
として30 mmol）と酢酸ナトリウム（10 g, 120 mmol）
を脱イオン水（250 ml）に溶解し、10℃に冷却した。こ
の溶液に上記操作により調製したジアゾニウム塩の懸濁
液を加えた。反応混合物を室温で60分間撹拌したのち80
℃まで昇温し、30分間撹拌した。室温まで放冷したのち
生成した沈殿を濾過して集め、10 % 酢酸ナトリウム水
溶液、エタノールでこの順に洗浄、乾燥して目的とする
中間体５を22 g得た。このものは精製することなく次の
反応に用いた。
【００５０】３） 中間体６の合成 上記操作により得た中間体５（22 g）を脱イオン水（20
0 ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（30 ml）からな
る混合溶液に溶解し、40〜45℃にて硫化ナトリウム９水
和物（10.8 g, 45 mmol）を加えた。反応混合物をその
ままの温度で90分間撹拌ののち、酢酸（6 ml）を加えて
反応混合物を中和し、エタノール（100ml）及び酢酸ナ
トリウム（5 g）を加えて沈殿を析出させた。生成した
沈殿を濾過して集め、10 % 酢酸ナトリウム水溶液、エ
タノール、トルエン／エタノール（４／１）からなる混
合溶媒でこの順に洗浄、乾燥して目的とする中間体６を
13.3 g（２段階で収率63.7 %）得た。
0 ml）及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（30 ml）からな
る混合溶液に溶解し、40〜45℃にて硫化ナトリウム９水
和物（10.8 g, 45 mmol）を加えた。反応混合物をその
ままの温度で90分間撹拌ののち、酢酸（6 ml）を加えて
反応混合物を中和し、エタノール（100ml）及び酢酸ナ
トリウム（5 g）を加えて沈殿を析出させた。生成した
沈殿を濾過して集め、10 % 酢酸ナトリウム水溶液、エ
タノール、トルエン／エタノール（４／１）からなる混
合溶媒でこの順に洗浄、乾燥して目的とする中間体６を
13.3 g（２段階で収率63.7 %）得た。
【００５１】４） 化合物２の合成 中間体６（1.0 g, 1.4 mmol）の脱イオン水（10 ml）溶
液を氷冷し、濃塩酸（640 μl)を加えた。このものに亜
硝酸ナトリウム（130 mg, 1.9 mmol）の脱イオン水（2
ml）溶液を加え,反応混合物を氷冷しながら60分間撹拌
してジアゾニウム塩を調製した。一方、中間体４（770
mg, 1.4 mmol）を脱イオン水（10 ml)に溶解し、pH ７
になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し
た。このものにピリジン（8 ml）を加えたのち、上記操
作により調製したジアゾニウム塩の懸濁液を加えた。反
応混合物を室温で60分間撹拌したのち50℃まで昇温し、
さらに30分間撹拌した。酢酸ナトリウム（6 g）及びエ
タノール（60 ml）を加えたのち生成した沈殿を濾過し
て集め、エタノールで洗浄、乾燥して目的とする化合物
２を1.49 g（収率82.5 %）得た。
液を氷冷し、濃塩酸（640 μl)を加えた。このものに亜
硝酸ナトリウム（130 mg, 1.9 mmol）の脱イオン水（2
ml）溶液を加え,反応混合物を氷冷しながら60分間撹拌
してジアゾニウム塩を調製した。一方、中間体４（770
mg, 1.4 mmol）を脱イオン水（10 ml)に溶解し、pH ７
になるまで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和し
た。このものにピリジン（8 ml）を加えたのち、上記操
作により調製したジアゾニウム塩の懸濁液を加えた。反
応混合物を室温で60分間撹拌したのち50℃まで昇温し、
さらに30分間撹拌した。酢酸ナトリウム（6 g）及びエ
タノール（60 ml）を加えたのち生成した沈殿を濾過し
て集め、エタノールで洗浄、乾燥して目的とする化合物
２を1.49 g（収率82.5 %）得た。
【００５２】実施例３ 化合物３の合成 実施例２に記載した中間体６、8-アミノ-3,6-ジスルホ-
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び2,4-ジクロルベンゾイルク
ロライドを原料として用い、実施例２に記載の方法にほ
ぼ準じた操作を行うことにより化合物３を得た。
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び2,4-ジクロルベンゾイルク
ロライドを原料として用い、実施例２に記載の方法にほ
ぼ準じた操作を行うことにより化合物３を得た。
【００５３】実施例４ 化合物４の合成 実施例２に記載した中間体６、8-アミノ-3,6-ジスルホ-
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び4-トリフルオロメチルベン
ゾイルクロライドを原料として用い、実施例２に記載の
方法にほぼ準じた操作を行うことにより化合物４を得
た。
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び4-トリフルオロメチルベン
ゾイルクロライドを原料として用い、実施例２に記載の
方法にほぼ準じた操作を行うことにより化合物４を得
た。
【００５４】実施例５ 化合物５の合成 実施例２に記載した中間体６、8-アミノ-3,6-ジスルホ-
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び4-フルオロベンゾイルクロ
ライドを原料として用い、実施例２に記載の方法にほぼ
準じた操作を行うことにより化合物５を得た。
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び4-フルオロベンゾイルクロ
ライドを原料として用い、実施例２に記載の方法にほぼ
準じた操作を行うことにより化合物５を得た。
【００５５】実施例６ 化合物６の合成 実施例２に記載した中間体６、8-アミノ-3,6-ジスルホ-
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び3-トリフルオロメチルベン
ゾイルクロライドを原料として用い、実施例２に記載の
方法にほぼ準じた操作を行うことにより化合物６を得
た。
1-ナフトール（Ｈ酸）、及び3-トリフルオロメチルベン
ゾイルクロライドを原料として用い、実施例２に記載の
方法にほぼ準じた操作を行うことにより化合物６を得
た。
【００５６】実施例７ 化合物７の合成 実施例２に記載した中間体６と8-ベンゾイルアミノ-3,6
-ジスルホ-1-ナフトール（Ｎ-ベンゾイルＨ酸）を原料
として用い、実施例２に記載の方法にほぼ準じた操作を
行うことにより化合物７を得た。
-ジスルホ-1-ナフトール（Ｎ-ベンゾイルＨ酸）を原料
として用い、実施例２に記載の方法にほぼ準じた操作を
行うことにより化合物７を得た。
【００５７】以上のように合成した本発明の化合物を、
1 mg/mlの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解
し、この溶液を純水あるいはＰＢＳで100倍希釈して測
定溶液を調製し、極大吸収波長及び吸光度を測定した。
結果は下記表に示す通りであった。なおλmaxの単位はn
mである。
1 mg/mlの濃度となるようジメチルスルホキシドに溶解
し、この溶液を純水あるいはＰＢＳで100倍希釈して測
定溶液を調製し、極大吸収波長及び吸光度を測定した。
結果は下記表に示す通りであった。なおλmaxの単位はn
mである。
【００５８】
【表１】 表１ ─────────────────────────────────── 化合物番号 λmax（吸光度）（純水） λmax（吸光度）（ＰＢＳ） ─────────────────────────────────── 化合物１ 641 (0.748) 617 (0.623) 化合物２ 670 (0.521) 667 (0.489) 化合物３ 669 (0.428) 669 (0.412) 化合物４ 669 (0.470) 668 (0.439) 化合物５ 669 (0.472) 668 (0.445) 化合物６ 667 (0.456) 664 (0.438) 化合物７ 668 (0.464) 668 (0.504) ───────────────────────────────────
【００５９】また実施例１〜７に記載の方法にほぼ準じ
た操作を行うことにより、例えば以下に示す化合物につ
いても製造することが可能である。
た操作を行うことにより、例えば以下に示す化合物につ
いても製造することが可能である。
【００６０】
【化２５】
【００６１】
【化２６】
【００６２】
【化２７】
【００６３】
【化２８】
【００６４】実施例８ 本発明の化合物の変異原性に関
する検討 本発明の化合物１〜７の変異原性について、Ａｍｅｓ試
験により検討した。Ａｍｅｓ試験の実施にあたっては、
ヒスチジン要求性のサルモネラ菌TA 100, TA1535, TA 9
8, TA 1537, TA 1538及びトリプトファン要求性の大腸
菌WP2uvr Aの６菌株を使用し、代謝活性化法によらない
場合と代謝活性化法による場合の双方でプレート法によ
る試験を行った。結果の判定はプレート当りの復帰変異
コロニー数が陰性対照区の２倍以上に増加し、かつ用量
依存性が認められた場合を陽性と判定し、２倍に達しな
い場合を陰性と判定した。以上の検討の結果、本発明の
化合物１〜７はいずれもＡｍｅｓ試験陰性であった。
する検討 本発明の化合物１〜７の変異原性について、Ａｍｅｓ試
験により検討した。Ａｍｅｓ試験の実施にあたっては、
ヒスチジン要求性のサルモネラ菌TA 100, TA1535, TA 9
8, TA 1537, TA 1538及びトリプトファン要求性の大腸
菌WP2uvr Aの６菌株を使用し、代謝活性化法によらない
場合と代謝活性化法による場合の双方でプレート法によ
る試験を行った。結果の判定はプレート当りの復帰変異
コロニー数が陰性対照区の２倍以上に増加し、かつ用量
依存性が認められた場合を陽性と判定し、２倍に達しな
い場合を陰性と判定した。以上の検討の結果、本発明の
化合物１〜７はいずれもＡｍｅｓ試験陰性であった。
【００６５】比較例１ 比較化合物として、以下に示すビスアゾ化合物の変異原
性について、実施例８に記載の方法に従いＡｍｅｓ試験
により検討した。これらのビスアゾ化合物は本発明の化
合物とは異なり、8-アミノ-1-ヒドロキシナフタレンジ
スルホン酸上のＮ-アシル基が、いずれもベンゾイル
基、あるいは置換ベンゾイル基となった化合物である。
性について、実施例８に記載の方法に従いＡｍｅｓ試験
により検討した。これらのビスアゾ化合物は本発明の化
合物とは異なり、8-アミノ-1-ヒドロキシナフタレンジ
スルホン酸上のＮ-アシル基が、いずれもベンゾイル
基、あるいは置換ベンゾイル基となった化合物である。
【００６６】
【化２９】
【００６７】
【化３０】
【００６８】
【化３１】
【００６９】検討の結果、上記の比較化合物はすべてＡ
ｍｅｓ試験陽性であった。よって本発明のビスアゾ化合
物の優位性、及び進歩性は明白である。また従来のビス
アゾ化合物の変異原性に関する研究によれば、アゾ結合
が生体内酵素により切断されて生成するp-フェニレンジ
アミンあるいはベンジジン誘導体が変異原性の主たる原
因とされており、p-フェニレンジアミンあるいはベンジ
ジン環上の置換基効果、特に水溶性の置換基（スルホン
酸基、カルボキシル基など）の導入により変異原性が減
少することが報告されていた。しかし今回の結果は、変
異原性の主たる原因とされている部位と離れた8-アミノ
-1-ヒドロキシナフタレンジスルホン酸上のＮ-アシル基
を、少なくとも１つα-ナフトイル基にすることによっ
ても変異原性が消失するという新規な事実を示すもので
ある。
ｍｅｓ試験陽性であった。よって本発明のビスアゾ化合
物の優位性、及び進歩性は明白である。また従来のビス
アゾ化合物の変異原性に関する研究によれば、アゾ結合
が生体内酵素により切断されて生成するp-フェニレンジ
アミンあるいはベンジジン誘導体が変異原性の主たる原
因とされており、p-フェニレンジアミンあるいはベンジ
ジン環上の置換基効果、特に水溶性の置換基（スルホン
酸基、カルボキシル基など）の導入により変異原性が減
少することが報告されていた。しかし今回の結果は、変
異原性の主たる原因とされている部位と離れた8-アミノ
-1-ヒドロキシナフタレンジスルホン酸上のＮ-アシル基
を、少なくとも１つα-ナフトイル基にすることによっ
ても変異原性が消失するという新規な事実を示すもので
ある。
【００７０】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のビスアゾ
化合物は変異原性といった望ましくない作用を持たな
い、安全性の高い化合物である。またその構造は単純で
あるため合成も容易であり、色素等の用途に価値の高い
ものである。
化合物は変異原性といった望ましくない作用を持たな
い、安全性の高い化合物である。またその構造は単純で
あるため合成も容易であり、色素等の用途に価値の高い
ものである。
フロントページの続き (72)発明者 徐 海剣 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内 (72)発明者 佐藤 秀顕 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内 (72)発明者 出石 忠彦 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内 (72)発明者 小野 光則 神奈川県南足柄市中沼210番地 富士写真 フイルム株式会社内
Claims (6)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表されるビスアゾ化
合物またはその塩。 一般式（１） 【化１】 一般式（１）中、Ａ及びＢは同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル
基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基またはハロゲン原
子を表す。Ｄは下記一般式（２）または（３）で表され
る残基を表す。 一般式（２） 【化２】 一般式（３） 【化３】 一般式（３）中、Ｒは無置換または置換されたアリール
基あるいは無置換または置換されたヘテロアリール基を
表す。 - 【請求項２】 下記一般式（４）で表される請求項１に
記載のビスアゾ化合物またはその塩。 一般式（４） 【化４】 一般式（４）中、Ａ1及びＢ1は同一でも異なっていても
よく、それぞれ水素原子、メチル基、メトキシ基または
ハロゲン原子を表す。Ｄ1は下記一般式（５）または
（６）で表される残基を表す。 一般式（５） 【化５】 一般式（６） 【化６】 一般式（６）中、Ｒは無置換または置換されたアリール
基あるいは無置換または置換されたヘテロアリール基を
表す。 - 【請求項３】 Ｒがフェニル基または置換されたフェニ
ル基、あるいはナフチル基または置換されたナフチル基
である請求項２に記載のビスアゾ化合物またはその塩。 - 【請求項４】 Ｒが置換されたフェニル基または置換さ
れたナフチル基であり、置換基がハロゲン原子、トリフ
ルオロメチル基、シアノ基、炭素数１〜４のアルキル基
または炭素数１〜４のアルコキシ基である請求項３に記
載のビスアゾ化合物またはその塩。 - 【請求項５】 Ｒがピリジル基または置換されたピリジ
ル基、チエニル基または置換されたチエニル基、フリル
基または置換されたフリル基、キノリル基または置換さ
れたキノリル基、あるいはイソキノリル基または置換さ
れたイソキノリル基である請求項２に記載のビスアゾ化
合物またはその塩。 - 【請求項６】 下記式で表されるビスアゾ化合物または
その塩。 【化７】 【化８】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23176093A JPH0782498A (ja) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | ビスアゾ化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23176093A JPH0782498A (ja) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | ビスアゾ化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782498A true JPH0782498A (ja) | 1995-03-28 |
Family
ID=16928605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23176093A Pending JPH0782498A (ja) | 1993-09-17 | 1993-09-17 | ビスアゾ化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0782498A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9670163B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US9751839B2 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US10272046B2 (en) | 2012-02-27 | 2019-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US10646481B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US10662192B2 (en) | 2004-06-24 | 2020-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
-
1993
- 1993-09-17 JP JP23176093A patent/JPH0782498A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10662192B2 (en) | 2004-06-24 | 2020-05-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US11291662B2 (en) | 2005-12-28 | 2022-04-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US9931334B2 (en) | 2005-12-28 | 2018-04-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US10537565B2 (en) | 2005-12-28 | 2020-01-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US9670163B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-06-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| US10646481B2 (en) | 2008-08-13 | 2020-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US11564916B2 (en) | 2008-08-13 | 2023-01-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US12458635B2 (en) | 2008-08-13 | 2025-11-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US9751839B2 (en) | 2009-03-20 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US10272046B2 (en) | 2012-02-27 | 2019-04-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US11147770B2 (en) | 2012-02-27 | 2021-10-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US11752106B2 (en) | 2012-02-27 | 2023-09-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US12214083B2 (en) | 2012-02-27 | 2025-02-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical composition and administrations thereof |
| US9701639B2 (en) | 2014-10-07 | 2017-07-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
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