JPH0784456B2 - δ−ラクトン誘導体の製法 - Google Patents
δ−ラクトン誘導体の製法Info
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- JPH0784456B2 JPH0784456B2 JP61257042A JP25704286A JPH0784456B2 JP H0784456 B2 JPH0784456 B2 JP H0784456B2 JP 61257042 A JP61257042 A JP 61257042A JP 25704286 A JP25704286 A JP 25704286A JP H0784456 B2 JPH0784456 B2 JP H0784456B2
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はチエナマイシン類の合成に有用な中間体である
下記一般式（Ｉ） （式中、R1は水素又は、たとえばメチル基、エチル基、
プロピル基、ベンジル基等の如きカルボキシル保護基で
あり、R2は水素又はアルキル基である）で表わされるδ
−ラクトン誘導体の製法に係る。
下記一般式（Ｉ） （式中、R1は水素又は、たとえばメチル基、エチル基、
プロピル基、ベンジル基等の如きカルボキシル保護基で
あり、R2は水素又はアルキル基である）で表わされるδ
−ラクトン誘導体の製法に係る。
従来の技術及び問題点 チエナマイシンは、天然にはストレプトマイセス・キヤ
ツトレヤ（Streptomyces Cattleya）により生産され
る、グラム陽性菌、グラム陰性菌（緑膿菌を含む）及び
嫌気性菌に強力かつ広域な抗菌活性を示すと共に、β−
ラクタマーゼ阻害作用を有する新規なβ−ラクタム系化
合物であり、その構造式は次のとおりである。
ツトレヤ（Streptomyces Cattleya）により生産され
る、グラム陽性菌、グラム陰性菌（緑膿菌を含む）及び
嫌気性菌に強力かつ広域な抗菌活性を示すと共に、β−
ラクタマーゼ阻害作用を有する新規なβ−ラクタム系化
合物であり、その構造式は次のとおりである。
この化合物は科学的に合成されており、多数の合成法が
報告されている。中でも、D.D.Melilloらにより「テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」22,91
3-916,1981に報告されている方法が特に有効である。か
かる方法は、アセトンジカルボン酸エステルを原料と
し、合成中間体として、構造式 を有するδ−ラクトン誘導体を経由し、チエナマイシン
を合成するものである。この場合、該δ−ラクトンが、
最終目的生成物であるチエナマイシンの立体配置を発現
するための立体配置上の条件を充足していることから、
かかる合成法がチエナマイシンの有利な合成法として利
用される１つの要因となつている。
報告されている。中でも、D.D.Melilloらにより「テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」22,91
3-916,1981に報告されている方法が特に有効である。か
かる方法は、アセトンジカルボン酸エステルを原料と
し、合成中間体として、構造式 を有するδ−ラクトン誘導体を経由し、チエナマイシン
を合成するものである。この場合、該δ−ラクトンが、
最終目的生成物であるチエナマイシンの立体配置を発現
するための立体配置上の条件を充足していることから、
かかる合成法がチエナマイシンの有利な合成法として利
用される１つの要因となつている。
しかしながら、上述のMelilloらの方法では、合成中間
体であるδ−ラクトン誘導体を含め、チエナマイシンが
ラセミ体で生成されるため、光学分割が必要となる欠点
があつた。
体であるδ−ラクトン誘導体を含め、チエナマイシンが
ラセミ体で生成されるため、光学分割が必要となる欠点
があつた。
さらに、チエナマイシン合成に有用なδ−ラクトン類を
経由する合成法として、その後、糖（Ikotaら「ケミカ
ル・アンド・フアーマスーテイカル・ブレテイン（Che
m.Pharm.Bull.）」30（５）1929-1931（1982）参照）、
カルボン酸（新田ら「第28回天然有機化合物討論会講演
要旨集」p543）、テルペノイド類（新間ら「日本薬学会
第104回年会講演要旨集」p211）などの光学活性体を原
料とする多数の合成法が報告されているが、いずれも、
工程数、収率、反応条件等の点で大量合成法には適さな
い方法が多い。
経由する合成法として、その後、糖（Ikotaら「ケミカ
ル・アンド・フアーマスーテイカル・ブレテイン（Che
m.Pharm.Bull.）」30（５）1929-1931（1982）参照）、
カルボン酸（新田ら「第28回天然有機化合物討論会講演
要旨集」p543）、テルペノイド類（新間ら「日本薬学会
第104回年会講演要旨集」p211）などの光学活性体を原
料とする多数の合成法が報告されているが、いずれも、
工程数、収率、反応条件等の点で大量合成法には適さな
い方法が多い。
問題点を解決するための手段 発明者らは、市販のｌ−カルボンから容易に調製されか
つチエナマイシン類に必要な立体配置を有する一般式
（II） （式中、R1及びR2は前記と同意義であり、Ｘはケトン保
護基である）で表わされる化合物１を原料とし、後述の
如く一連の化学処理を行なうことにより、極めて容易か
つ短工程で前記一般式（Ｉ）で表わされるδ−ラクトン
誘導体を合成できることを見出し、本発明に至つた。
つチエナマイシン類に必要な立体配置を有する一般式
（II） （式中、R1及びR2は前記と同意義であり、Ｘはケトン保
護基である）で表わされる化合物１を原料とし、後述の
如く一連の化学処理を行なうことにより、極めて容易か
つ短工程で前記一般式（Ｉ）で表わされるδ−ラクトン
誘導体を合成できることを見出し、本発明に至つた。
作用 本発明によるδ−ラクトン誘導体の合成工程は下記の如
く表わされる。
く表わされる。
次に、上記合成過程における各工程について詳述する。
工程（ａ）： この工程は原料のシクロペンタンカルボキシレート誘導
体１を酸化する工程であり、反応には、オゾン、四酸化
オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム
などの通常使用される酸化開裂剤が使用される。オゾン
による酸化反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トンの如き不活性溶媒中、温度−100ないし＋50℃、好
ましくは−78ないし０℃で行なわれる。
体１を酸化する工程であり、反応には、オゾン、四酸化
オスミウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化ルテニウム
などの通常使用される酸化開裂剤が使用される。オゾン
による酸化反応は、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセ
トンの如き不活性溶媒中、温度−100ないし＋50℃、好
ましくは−78ないし０℃で行なわれる。
工程（ｂ）： この工程は、前記工程（ａ）を介して得られた一般式
（III） （式中、R1、R2及びＸは前記と同意義である）で表わさ
れる化合物２をオキシム化する工程である。オキシム化
にあたつては、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を使
用し、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、
クロロホルム、メタノール、エタノール中で行なわれ
る。反応温度は０℃ないし室温が好適である。
（III） （式中、R1、R2及びＸは前記と同意義である）で表わさ
れる化合物２をオキシム化する工程である。オキシム化
にあたつては、ヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を使
用し、反応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、
クロロホルム、メタノール、エタノール中で行なわれ
る。反応温度は０℃ないし室温が好適である。
工程（ｃ）： この工程は、前記工程（ｂ）を介して得られた一般式
（IV） （式中、R1、R2及びＸは前記と同意義である）で表わさ
れる化合物３についてベツクマン転位反応を行なう工程
である。反応にあたつては、ベツクマン転位反応に一般
式に使用される試薬、たとえばオキシ塩化リン、塩化チ
オニル、五塩化リンなどが使用される。この反応は、反
応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、又はピリジン、トリエチルアミン等の
有機アミン中で行なわれ、反応温度は０℃ないし室温が
望ましい。この反応により、対応するアミド体の異性体
混合物が生成さる場合もあるが、この異性体混合物は、
たとえばクロマトグラフィー等の常法により、容易に分
離され、その後、脱ケトン保護化を行なうことによつ
て、一般式（Ｖ） （式中、R1及びR2は前記と同意義である）で表わされる
化合物４が生成される。
（IV） （式中、R1、R2及びＸは前記と同意義である）で表わさ
れる化合物３についてベツクマン転位反応を行なう工程
である。反応にあたつては、ベツクマン転位反応に一般
式に使用される試薬、たとえばオキシ塩化リン、塩化チ
オニル、五塩化リンなどが使用される。この反応は、反
応に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホ
ルム、ベンゼン、又はピリジン、トリエチルアミン等の
有機アミン中で行なわれ、反応温度は０℃ないし室温が
望ましい。この反応により、対応するアミド体の異性体
混合物が生成さる場合もあるが、この異性体混合物は、
たとえばクロマトグラフィー等の常法により、容易に分
離され、その後、脱ケトン保護化を行なうことによつ
て、一般式（Ｖ） （式中、R1及びR2は前記と同意義である）で表わされる
化合物４が生成される。
工程（ｄ）： この工程は、前記化合物４についてバイヤー−ピリガー
反応を行なう工程である。かかる酸化反応にあたつて
は、一般的に使用される過酸類、たとえばｍ−クロロ過
安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、
過ギ酸などが使用される。反応溶媒としては、反応に不
活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、
酢酸エチルなどを使用できる。
反応を行なう工程である。かかる酸化反応にあたつて
は、一般的に使用される過酸類、たとえばｍ−クロロ過
安息香酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、
過ギ酸などが使用される。反応溶媒としては、反応に不
活性な溶媒、たとえばジクロロメタン、クロロホルム、
酢酸エチルなどを使用できる。
本発明によれば、上述の一連の反応を経て、チエナマイ
シン合成の有用な中間体である前記一般式（Ｉ）で表わ
されるδ−ラクトン誘導体が高収率で合成される。
シン合成の有用な中間体である前記一般式（Ｉ）で表わ
されるδ−ラクトン誘導体が高収率で合成される。
本発明をさらに詳述するため、（4R、5S、6R）−４−ア
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オンの合成
に係る実施例を例示するが、本発明はこれに限定されな
い。
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オンの合成
に係る実施例を例示するが、本発明はこれに限定されな
い。
実施例 （4R,5S,6R）−４−アセチルアミノ−3,4,5,6−テトラ
ヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−2H−ピ
ラン−２−オンの合成 （1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−
オキソシクロペンタン−１−カルボン酸（１）を出発原
料とし、下記の反応過程を経て、（4R,5S,6R）−４−ア
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オン（８）
を合成した。
ヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−2H−ピ
ラン−２−オンの合成 （1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−
オキソシクロペンタン−１−カルボン酸（１）を出発原
料とし、下記の反応過程を経て、（4R,5S,6R）−４−ア
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オン（８）
を合成した。
ｉ メチル（1S,2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メ
チル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレー
ト（２）の生成 同一出願人に係る特願昭61-175787号に開示された（1S,
2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキ
ソシクロペンタン−１−カルボン酸（１）60g（0.33モ
ル）をMeOH 400mlに溶解し、氷冷下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）102g（0.49モル）及び４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジン触媒量を添加し、室温で24
時間攪拌した。
チル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレー
ト（２）の生成 同一出願人に係る特願昭61-175787号に開示された（1S,
2R,5R）−２−イソプロペニル−５−メチル−４−オキ
ソシクロペンタン−１−カルボン酸（１）60g（0.33モ
ル）をMeOH 400mlに溶解し、氷冷下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド（DCC）102g（0.49モル）及び４−（N,N
−ジメチルアミノ）ピリジン触媒量を添加し、室温で24
時間攪拌した。
反応終了後、反応液に５％塩酸50mlを加え、室温にて10
分間攪拌し、その後MeOHを留去した。残留物をベンゼン
に溶解し、不溶性物質を去した。液を飽和食塩水、
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水によつて順次洗浄し、Na
2SO4にて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物
を減圧蒸留に付し、所望の化合物（２）55gをbp95-100
℃/1mmHgの無色油状物として得た（収率84.6％）。この
生成物を放置したところ、mp42-43℃〔文献値mp42-42.5
℃（「Tetrahedron Letters」30 3257,1974参照）〕の
無色結晶となつた。さらに、該生成物について行なつた
各種スペクトルデータは文献値と一致した。
分間攪拌し、その後MeOHを留去した。残留物をベンゼン
に溶解し、不溶性物質を去した。液を飽和食塩水、
飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水によつて順次洗浄し、Na
2SO4にて乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残留物
を減圧蒸留に付し、所望の化合物（２）55gをbp95-100
℃/1mmHgの無色油状物として得た（収率84.6％）。この
生成物を放置したところ、mp42-43℃〔文献値mp42-42.5
℃（「Tetrahedron Letters」30 3257,1974参照）〕の
無色結晶となつた。さらに、該生成物について行なつた
各種スペクトルデータは文献値と一致した。
ii メチル（1S,2R/S,5R）−3,3−エチレンジオキシ−
５−イソプロペニル−２−メチルシクロペンタン−１−
カルボキシレート（３）の生成 前述の如くして得られた化合物（２）6.82g（34.8ミリ
モル）、エチレングリコール4.3g（69.6ミリモル）及び
ｐ−トルエンスルホン酸触媒量をベンゼン130mlに溶解
し、脱水条件下、20時間加熱還流した。
５−イソプロペニル−２−メチルシクロペンタン−１−
カルボキシレート（３）の生成 前述の如くして得られた化合物（２）6.82g（34.8ミリ
モル）、エチレングリコール4.3g（69.6ミリモル）及び
ｐ−トルエンスルホン酸触媒量をベンゼン130mlに溶解
し、脱水条件下、20時間加熱還流した。
反応液を飽和NaHCO3水溶液及び飽和食塩水によつて洗浄
した後、Na2SO4にて乾燥し、溶媒を留去したところ、所
望の化合物（３）8.01gが無色油状物として得られた
（収率95.9％）。得られた生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。なお、この生成物については、
精製することなく次工程に使用した。
した後、Na2SO4にて乾燥し、溶媒を留去したところ、所
望の化合物（３）8.01gが無色油状物として得られた
（収率95.9％）。得られた生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。なお、この生成物については、
精製することなく次工程に使用した。
NMR（CCl4）δ:0.93（3H,brd,J＝6Hz,CH3） 1.70（3H,s,CH3） 3.63（3H,s,OCH3） 3.87（4H,s,OCH2CH2O） 4.71（2H,br s,C＝CH2） MS（m/z）:240（M+） iii メチル（1R,2R,5R/S）−２−アセチル−4,4−エチ
レン−ジオキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カル
ボキシレート（４）の生成 前記工程iiで得られた化合物（３）12.48g（52ミリモ
ル）をCH2Cl2 150mlに溶解し、−78℃において過剰量の
O3を通気せしめた。反応終了後、過剰のO3をN2気流にて
除去し、トリフエニルホスフイン16.37g（62.4ミリモ
ル）を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液の溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付したところ、ベンゼン−酢酸エチル（4:1v/v）溶出
部より、所望の化合物（４）11.69g（収率92.9％）が無
色油状物として得られた。生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。
レン−ジオキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カル
ボキシレート（４）の生成 前記工程iiで得られた化合物（３）12.48g（52ミリモ
ル）をCH2Cl2 150mlに溶解し、−78℃において過剰量の
O3を通気せしめた。反応終了後、過剰のO3をN2気流にて
除去し、トリフエニルホスフイン16.37g（62.4ミリモ
ル）を加え、室温にて15時間攪拌した。反応液の溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付したところ、ベンゼン−酢酸エチル（4:1v/v）溶出
部より、所望の化合物（４）11.69g（収率92.9％）が無
色油状物として得られた。生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。
NMR（CCl4）δ:0.84及び1.00（合計3H,それぞれd,それ
ぞれＪ＝6Hz,CH3） 2.10（3H,s,CH3） 3.74（3H,s,OCH3） 3.90（4H,s,OCH2CH2O） MS（C12H18O5）：理論値（m/z）242.1154（M+） 実測値（m/z）242.1165（M+） iv メチル（1S,2R/S,5R）−3,3−エチレンジオキシ−
５−（1E/Z−ヒドロキシイミノエチル）−２−メチルシ
クロペンタン−１−カルボキシレート（５）の生成 前記工程iiiで得られた化合物（４）7.74g（31.98ミリ
モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.67g（38.38ミリモ
ル）及びピリジン3.79g（47.97ミリモル）をCH2Cl2 60m
lに懸濁し、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、AcOEt層を水洗
し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を留去したところ、所望
の化合物（５）8.12g（収率98.8％）が無色油状物とし
て得られた。生成物の各種スペクトルデータは下記のと
おりである。なおこの生成物については、分離、精製す
ることなく、次工程に使用した。
ぞれＪ＝6Hz,CH3） 2.10（3H,s,CH3） 3.74（3H,s,OCH3） 3.90（4H,s,OCH2CH2O） MS（C12H18O5）：理論値（m/z）242.1154（M+） 実測値（m/z）242.1165（M+） iv メチル（1S,2R/S,5R）−3,3−エチレンジオキシ−
５−（1E/Z−ヒドロキシイミノエチル）−２−メチルシ
クロペンタン−１−カルボキシレート（５）の生成 前記工程iiiで得られた化合物（４）7.74g（31.98ミリ
モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩2.67g（38.38ミリモ
ル）及びピリジン3.79g（47.97ミリモル）をCH2Cl2 60m
lに懸濁し、室温にて18時間攪拌した。反応終了後、溶
媒を留去し、残留物をAcOEtに溶解し、AcOEt層を水洗
し、Na2SO4で乾燥した後、溶媒を留去したところ、所望
の化合物（５）8.12g（収率98.8％）が無色油状物とし
て得られた。生成物の各種スペクトルデータは下記のと
おりである。なおこの生成物については、分離、精製す
ることなく、次工程に使用した。
NMR（CDCl3）δ:1.00（3H,d,J＝6.5Hz,CH3） 1.87（3H,s,CH3） 2.73（3H,s,OMe） 3.98（4H,s,OCH2CH2O） 8.95（1H,br s,OH） MS（C12H19NO5）：理論値（m/z）257.1264 実測値（m/z）257.1269 ｖ メチル（1R,2R5R/S）−２−アセチルアミノ−4,4−
エチレンジオキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カ
ルボキシレート（6a）の生成 前記工程ｖで得られた化合物（５）8g（31.1ミリモル）
をピリジン40mlに溶解し、氷冷下、POCl3 9.54g（62.2
ミリモル）をゆつくり滴加した。滴加終了後、反応液を
室温において３時間攪拌した後、氷水に注ぎ、CHCl3に
て抽出した。CHCl3層をNa2SO4により乾燥した後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、AcOEt溶出部より化合物（6b）320mg（収率4.
0％）を得、さらにAcOEt−MeOH（95:5v/v）溶出部より
所望の化合物（6a）6.344g（収率79.3％）を無色結晶と
して得た。得られた生成物の各種スペクトルデータは次
のとおりである。
エチレンジオキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カ
ルボキシレート（6a）の生成 前記工程ｖで得られた化合物（５）8g（31.1ミリモル）
をピリジン40mlに溶解し、氷冷下、POCl3 9.54g（62.2
ミリモル）をゆつくり滴加した。滴加終了後、反応液を
室温において３時間攪拌した後、氷水に注ぎ、CHCl3に
て抽出した。CHCl3層をNa2SO4により乾燥した後、溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、AcOEt溶出部より化合物（6b）320mg（収率4.
0％）を得、さらにAcOEt−MeOH（95:5v/v）溶出部より
所望の化合物（6a）6.344g（収率79.3％）を無色結晶と
して得た。得られた生成物の各種スペクトルデータは次
のとおりである。
化合物（6a） NMR（CDCl3）δ:0.97及び1.00（合計3H,それぞれd,それ
ぞれＪ＝4Hz,CH3） 1.66（1H,dd,J＝14Hz,4Hz,C3−Ｈ） 1.94及び1.95（合計3H,それぞれs,CH3） 3.70及び3.72（合計3H,それぞれs,OMe） 3.84−4.05（4H,m,OCH2CH2O） 4.36−4.68（1H,m,C2−Ｈ） 6.08（1H,br s,NH） MS（m/z）:257（M+） 元素分析（C12H19NO5）：理論値C56.02;H7.44;N5.44 実測値C56.07;H7.66;N5.44 化合物（6b） NMR（CDCl3）δ:1.04（3H,d,J＝7Hz,CH3） 2.76（3H,d,J＝5Hz,NMe） 3.68（3H,s,OMe） 3.90（4H,s,OCH2CH2O） 6.10（1H,br s,NH） MS（m/z）:257（M+） vi メチル（1R,2R,5R/S）−２−アセチルアミノ−５−
メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレ
ート（７）の生成 前記工程で生成、分離した化合物（6a）5.14g（20ミリ
モル）をMe2CO 100mlに溶解し、60％HClO4触媒量を加
え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、反応液に過
剰量のNaHCO3を加え、室温にて30分攪拌し、過した。
液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、AcOEt−MeOH（95:5v/v）溶出部
より所望の化合物（７）4.22g（収率99.1％）を無色結
晶として得た。得られた生成物の各種スペクトルデータ
は次のとおりである。
ぞれＪ＝4Hz,CH3） 1.66（1H,dd,J＝14Hz,4Hz,C3−Ｈ） 1.94及び1.95（合計3H,それぞれs,CH3） 3.70及び3.72（合計3H,それぞれs,OMe） 3.84−4.05（4H,m,OCH2CH2O） 4.36−4.68（1H,m,C2−Ｈ） 6.08（1H,br s,NH） MS（m/z）:257（M+） 元素分析（C12H19NO5）：理論値C56.02;H7.44;N5.44 実測値C56.07;H7.66;N5.44 化合物（6b） NMR（CDCl3）δ:1.04（3H,d,J＝7Hz,CH3） 2.76（3H,d,J＝5Hz,NMe） 3.68（3H,s,OMe） 3.90（4H,s,OCH2CH2O） 6.10（1H,br s,NH） MS（m/z）:257（M+） vi メチル（1R,2R,5R/S）−２−アセチルアミノ−５−
メチル−４−オキソシクロペンタン−１−カルボキシレ
ート（７）の生成 前記工程で生成、分離した化合物（6a）5.14g（20ミリ
モル）をMe2CO 100mlに溶解し、60％HClO4触媒量を加
え、室温にて15時間攪拌した。反応終了後、反応液に過
剰量のNaHCO3を加え、室温にて30分攪拌し、過した。
液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、AcOEt−MeOH（95:5v/v）溶出部
より所望の化合物（７）4.22g（収率99.1％）を無色結
晶として得た。得られた生成物の各種スペクトルデータ
は次のとおりである。
NMR（CDCl3）δ:1.02及び1.15（合計3H,それぞれd,J＝
7.4Hz,6.4Hz,CH3） 1.98（3H,s,CH3） 3.72及び3.75（合計3H,それぞれs,OMe） 4.37−4.76（1H,m,C2−Ｈ） 6.94（1H,br s,NH） MS（m/z）:213（M+） 元素分析（C10H15NO4）： 理論値C56.32;H7.09;N6.57 実測値C56.23;H7.19;N6.85 vii （4R,5R,6R）−４−アセチルアミノ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−2H
−ピラン−２−オン（８）の生成 前記工程viで得られた化合物（７）422mg（1.98ミリモ
ル）及びｍ−クロロ過安息香酸518mg（３ミリモル）をC
H2Cl2 30mlに溶解し、３日間加熱還流した。反応終了
後、反応液に過剰量のNaHCO3を加え、室温にて30分間攪
拌し、過した。液から溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、AcOEt溶出部
より所望の化合物（８）450mg（収率99.2％）を無色油
状物として得た。得られた生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。
7.4Hz,6.4Hz,CH3） 1.98（3H,s,CH3） 3.72及び3.75（合計3H,それぞれs,OMe） 4.37−4.76（1H,m,C2−Ｈ） 6.94（1H,br s,NH） MS（m/z）:213（M+） 元素分析（C10H15NO4）： 理論値C56.32;H7.09;N6.57 実測値C56.23;H7.19;N6.85 vii （4R,5R,6R）−４−アセチルアミノ−3,4,5,6−テ
トラヒドロ−５−メトキシカルボニル−６−メチル−2H
−ピラン−２−オン（８）の生成 前記工程viで得られた化合物（７）422mg（1.98ミリモ
ル）及びｍ−クロロ過安息香酸518mg（３ミリモル）をC
H2Cl2 30mlに溶解し、３日間加熱還流した。反応終了
後、反応液に過剰量のNaHCO3を加え、室温にて30分間攪
拌し、過した。液から溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、AcOEt溶出部
より所望の化合物（８）450mg（収率99.2％）を無色油
状物として得た。得られた生成物の各種スペクトルデー
タは次のとおりである。
NMR（CDCl3）δ:1.41（3H,d,J＝6.5Hz,CH3） 1.97（3H,s,CH3） 3.77（3H,s,OMe） 4.30−5.00（2H,m,C4−Ｈ及びC6−Ｈ） 7.22（1H,br s,NH） さらに、このようにして得られた生成物が所望の化合物
であることを確認するため、該生成物458mg（２ミリモ
リ）を濃塩酸15mlと加熱還流処理することにより加水分
解し、さらに「Chem.Pharm.Bull.」1982,1929記載の方
法に従つてβ−ラクタム体（９）291mg（収率54.5％）
へと導いた。このようにして得られたβ−ラクタム体の
各種スペクトルデータ及び比旋光度は前記文献に記載の
値と一致するものであつた。この結果からも、得られた
生成物が、本発明の目的化合物の（4R,5S,6R）−４−ア
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オンである
ことが明らかである。
であることを確認するため、該生成物458mg（２ミリモ
リ）を濃塩酸15mlと加熱還流処理することにより加水分
解し、さらに「Chem.Pharm.Bull.」1982,1929記載の方
法に従つてβ−ラクタム体（９）291mg（収率54.5％）
へと導いた。このようにして得られたβ−ラクタム体の
各種スペクトルデータ及び比旋光度は前記文献に記載の
値と一致するものであつた。この結果からも、得られた
生成物が、本発明の目的化合物の（4R,5S,6R）−４−ア
セチルアミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−2H−ピラン−２−オンである
ことが明らかである。
発明の効果 以上述べたように、本発明による方法では、市販のｌ−
カルボンから容易に調製され、しかもチエナマイシン類
に必要な立体配置を有する（1S,2R,5R）−２−イソプロ
ペニル−５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−
カルボン酸を使用して、チエナマイシン類合成の重要な
中間体であるδ−ラクトン誘導体を、特殊な反応条件、
特殊な試薬等を必要とせず、短工程で収率よく合成でき
る。従つて、本発明の方法は大量合成に最適である。
カルボンから容易に調製され、しかもチエナマイシン類
に必要な立体配置を有する（1S,2R,5R）−２−イソプロ
ペニル−５−メチル−４−オキソシクロペンタン−１−
カルボン酸を使用して、チエナマイシン類合成の重要な
中間体であるδ−ラクトン誘導体を、特殊な反応条件、
特殊な試薬等を必要とせず、短工程で収率よく合成でき
る。従つて、本発明の方法は大量合成に最適である。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1は水素又はカルボキシル保護基であり、R2は
水素又はアルキル基である）で表わされるδ−ラクトン
誘導体の製法において、一般式（II） （式中、R1及びR2は前記と同意義であり、Ｘはケトン保
護基である。以下、後述の各一般式（III）ないし
（Ｖ）において同じ。）で表わされる化合物を酸化開裂
し、得られる一般式（III） で表わされる化合物をオキシム化し、ついで得られる一
般式（IV） で表わされる化合物をベツクマン転位反応に付した後、
脱保護化し、得られた一般式（Ｖ） で表わされる化合物をバイヤー−ビリカー酸化すること
を特徴とする、δ−ラクトン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61257042A JPH0784456B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | δ−ラクトン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61257042A JPH0784456B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | δ−ラクトン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63112575A JPS63112575A (ja) | 1988-05-17 |
| JPH0784456B2 true JPH0784456B2 (ja) | 1995-09-13 |
Family
ID=17300930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61257042A Expired - Lifetime JPH0784456B2 (ja) | 1986-10-30 | 1986-10-30 | δ−ラクトン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0784456B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10065921B1 (en) * | 2017-07-07 | 2018-09-04 | Vitaworks Ip, Llc | Process for producing long chain amino acids and dibasic acids |
-
1986
- 1986-10-30 JP JP61257042A patent/JPH0784456B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63112575A (ja) | 1988-05-17 |
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