JPH0784471B2

JPH0784471B2 - 新規な３−アミノクロマンスピロ化合物、それらの製造法およびそれらを含む薬学組成物

Info

Publication number: JPH0784471B2
Application number: JP5109707A
Authority: JP
Inventors: ギュイローメジェラール; ポドナトゥシャオ; アダムジェラール; グァルディオラベアトルス; ルナールピエール
Original assignee: アディールエコンパニー
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1993-03-31
Publication date: 1995-09-13
Anticipated expiration: 2010-09-13
Also published as: ZA932359B; US5420150A; FR2689509B1; EP0564358A1; AU3559793A; JPH06287190A; US5397783A; DE69321861D1; NZ247305A; CA2093112A1; US5376661A; ES2125963T3; DK0564358T3; AU656261B2; EP0564358B1; FR2689509A1; ATE172976T1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な３−アミノクロ
マンスピロ化合物、それらの製造法、およびそれらを含
む抗うつ剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】３−
アミノクロマン、３−アミノチオクロマンおよびそれら
の誘導体の幾つかは、中枢神経系、更に詳細にはセロト
ニン作動系のレセプターのリガンドであることが知られ
ており、不安、鬱病、および更に詳細には中枢神経系の
障害の治療に用いることができる（欧州特許第ＥＰ２７
９，１５０号およびＥＰ２２２，９９６号明細書）。こ
れらの特許明細書に記載されている化合物は５−ＨＴ１
Ａレセプターの他にＤ２レセプターにもある種の親和性
を有しているため、選択性が極めて低い。

【０００３】２−アミノテトラリン（ａ）（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７８）２１（６），５８５〜７
頁およびＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１
９７６），２８，補足，８３Ｐ頁）および３−アミノ−
キノリン（ｂ）（フランス国特許第２，２５５，０６７
号明細書および薬学雑誌（１９７４），９４（１２）１
５６６〜７３頁）も文献で知られている。

【化４３】

【０００４】これらの化合物は、就中、抗神経痛、鎮痙
および抗ヒスタミン剤として記載されていると共に、テ
トラリン化合物の場合には、極めて弱い抗鬱成分として
も記載されている。

【０００５】スピロ［ピロリジン−２，３′−クロマ
ン］（ｃ）も文献に記載されているが、その構造以外の
情報は記載されていない。

【化４４】

【０００６】

【課題を解決するための手段】３−アミノクロマンスピ
ロ化合物である本発明の化合物は、その構造が新規であ
ることとは別に、顕著な薬理特性を有する。これらの化
合物は、実際に５−ＨＴ_１Ａレセプターに対する強力な
リガンドである。この親和性の高さは、ドパミン作動性
およびアルファアドレナリン作動性レセプターおよび他
のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ_１Ｂ、５−Ｈ
Ｔ_１ｃ、５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_２）と比較して５−Ｈ
Ｔ_１Ａレセプターの方が選択性が高いことによって支持
されているので、一層興味深い。

【０００７】これらの顕著な薬理特性のため、本発明の
化合物は、中枢神経系、特にセロトニン作動系の障害、
例えば鬱病、ストレス、精神病、不安、精神分裂病、或
いは苦痛、偏頭痛、高血圧および脳虚血の治療に有用で
ある。これらの化合物は、栄養および性的挙動の改質剤
としても興味深い。

【０００８】更に具体的には、本発明は、一般式

【化４５】〔式中、ｍは１または２の整数であり、Ａは、メチレン
（ＣＨ₂)またはカルボニル（ＣＯ）であり、Ｒ₁ は、水
素、基−ＣＯ−Ｒ₄ (Ｒ₄ は１〜６個の炭素原子を有する
線形または分枝したアルキルであるもの、所望により置
換されたフェニル、または所望により置換されたフェニ
ルアルキルであってアルキル鎖は１〜３個の炭素原子を
有するもの）、または所望により次の基で置換されてい
てもよい、１〜６個の炭素原子を有する線形または分枝
したアルキルを表わし、（ａ）ニトリル、（ｂ）所望により置換されたフェニル、（ｃ）基−ＮＲ₅ Ｒ₆ (Ｒ₅ は水素または１〜６個の炭素
原子を有する線形または分枝したアルキルであり、Ｒ₆
は水素または１〜６個の炭素原子を有する線形または分
枝したアルキルであって所望により置換されたフェニル
によって所望により置換されたもの；２〜７個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキルカルボニル基；
所望により置換されたベンゾイル基；所望により置換さ
れたフェニルアルキルカルボニル基であってアルキル鎖
が１〜３個の炭素原子を有するもの；１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキルスルホニル基；
または所望により置換されたフェニルスルホニル基であ
る）（ｄ）下記の基のいずれか１つ

【化４６】（式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、
ｎは１または２の整数である）Ｒ₂ は、水素、アセチル
基、ＣＦ₃ ＳＯ₂ −Ｏ−基、または基−ＯＲ₇ (Ｒ₇ はＲ
₁ と同じ定義を有する）を表わし、Ｒ₃ は、水素、また
は１〜４個の炭素原子を有する線形または分枝したアル
キルであり、但しＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃ ＝Ｈであるときに
は、ｍは１となることができず、前記フェニル、フェニ
ルアルキル、フェニルスルホニル、ベンゾイルまたはフ
ェニルアルキルカルボニルに関して「所望によって置換
された」という表現は、芳香族核が１〜４個の炭素原子
を有する分枝したまたは分枝していない低級アルキル、
ニトロ、１〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ、
ハロゲン、トリフルオロメチル又はヒドロキシの１つ以
上によって置換されていてもよいことを意味する〕を有
するスピロクロマン化合物、単離したまたは混合物の形
態でのそれらの異性体、ジアステレオ異性体および鏡像
異性体、それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に
対する付加塩に関する。

【０００９】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは１であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式

【化４７】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は前記に定義した通りで
ある）を有する化合物を得る方法であって、一般式

【化４８】（式中、Ｒ₈ は水素であるか、または１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルコキシである）を有
する置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭
化ホウ素と反応させて、一般式

【化４９】（式中、Ｒ₈ は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式

【化５０】（式中、Ｒ₈ は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを還元して一般式

【化５１】（式中、Ｒ₈ は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式

【化５２】（式中、Ｒ₃ は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
ル酸化合物と反応させて、一般式

【化５３】（式中、Ｒ₃ 、Ｒ₈ およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下、水素雰囲気下で還元して、単離および所望により
精製の後に、一般式

【化５４】（式中、Ｒ₃ およびＲ₈ は前記と同じ意味である）を有
するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
一般式Ｈａｌ′Ｒ′₁ （IX）（式中、Ｒ′₁ は前記に記載のＲ₁ と同じ意味であり、
但しＲ′₁ は水素となることはできず、Ｈａｌ′はハロ
ゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単離お
よび所望により精製の後に、一般式

【化５５】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ およびＲ₈ は前記と同じ意味であ
る）を得ることができ、式（VIIIａ）および（Ｘａ）を
有する化合物は、Ｒ₈ がアルコキシである場合には、こ
れらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処理し
て、単離および所望により精製の後に、一般式

【化５６】（式中、Ｒ′₁ およびＲ₃ は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得ることができ、これを一般式Ｈａｌ″−Ｒ′₇ （XII) （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′₇ は前記
におけるＲ₇ と同じ意味であり、但しＲ′₇ は水素を表
わすことはできない）を有する化合物と反応させて、単
離および所望により精製の後に、一般式

【化５７】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ およびＲ′₇ は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
し、一般式VIIIａ、Ｘａ、XIａおよびXIIIａの化合物は
本発明の部分を形成し、前記に定義されているような一
般式（Ｉａ）の化合物を製造し、所望ならば、精製し、
それらの異性体に分離し、または可能ならば製薬上許容
可能な酸との塩に転換する方法でもある。

【００１０】本発明は、式（Ｉ）（但し、ｍは２であ
り、Ａはカルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の
場合である、一般式

【化５８】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は前記に定義した通りで
ある）を有する化合物を得る方法であって、式

【化５９】（式中、Ｒ₈ は水素であるか、または１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルコキシである）を有
する化合物を、一般式

【化６０】（式中、Ｒ₃ は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
般式

【化６１】（式中、Ｒ₃ 、Ｒ₈ およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
り精製の後に、一般式

【化６２】（式中、Ｒ₃ およびＲ₈ は前記と同じ意味である）のス
ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式Ｈａｌ′Ｒ′₁ （IX）（式中、Ｒ′₁ は前記におけるＲ₁ と同じ意味であり、
但しＲ′₁ は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′はハ
ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、単離
および所望により精製の後に、一般式

【化６３】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ およびＲ₈ は前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、式（VIIIｂ）および（Ｘ
ｂ）の化合物は、Ｒ₈ がアルコキシを表わす場合には、
これらを臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、単離お
よび所望により精製の後に、一般式

【化６４】（式中、Ｒ′₁ およびＲ₃ は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得て、これを、一般式Ｈａｌ″−Ｒ′₇ （XII) （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′₇ は前記
におけるＲ₇ と同じ意味であり、但しＲ′₇ は水素を表
わすことはできない）を有する化合物と反応させて、単
離および所望により精製の後に、一般式

【化６５】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ およびＲ′₇ は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物をうることができることを特徴と
し、一般式VIIIｂ、Ｘｂ、XIｂおよびXIIIｂの化合物は
本発明の部分を形成し、前記に定義されているような一
般式（Ｉｂ）の化合物を製造し、所望ならば、精製し、
それらの異性体に分離し、または可能ならば製薬上許容
可能な酸との塩に転換する方法でもある。

【００１１】本発明は、式（Ｉ）（但し、Ａはメチレン
（ＣＨ₂)である）の化合物の特定の場合である、一般式

【化６６】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびｍは前記に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、式

【化６７】（式中、Ｒ₃ およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
₈ は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
精製の後に、一般式

【化６８】（式中、Ｒ₃ 、Ｒ₈ およびｍは前記と同じ意味である）
を有する化合物を得て、これを、一般式Ｈａｌ′Ｒ′₁ （IX）（式中、Ｒ′₁ は前記におけるＲ₁ と同じ意味であり、
但しＲ′₁ は水素となることはできず、Ｈａｌはハロゲ
ン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単離お
よび所望により精製の後に、一般式

【化６９】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ₈ およびｍは前記と同じ意味
である）を有する化合物を得ることができ、式（XIV)お
よび（XV）の化合物は、Ｒ₈ がアルコキシを表わす場合
には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理し、単離
および所望により精製した後に、一般式

【化７０】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ およびｍは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式Ｈａｌ″−Ｒ′₇ （XII) （式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′₇ は前記
におけるＲ₇ と同じ意味を有し、但し、Ｒ′₇ は水素を
表わすことはできない）を有する化合物と反応させて、
単離および所望により精製した後に、一般式

【化７１】（式中、Ｒ′₁ 、Ｒ₃ 、Ｒ′₇ およびｍは前記と同じ意
味である）を有する化合物を得ることができることを特
徴とし、一般式XIV 、XV、XVI およびXVIIの化合物が本
発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合物を構成
し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分離し、ま
たは可能ならば製薬上許容可能な酸との塩に転換する方
法でもある。

【００１２】式（Ｉ）（但し、Ｒ₂ はアセチル基を表わ
す）を有する化合物の特定の場合である、一般式

【化７２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびｍは前記に定義した通りであ
る）を有する化合物を得る方法であって、一般式

【化７３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびｍは前記におけるのと同じ意
味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタンス
ルホン酸と反応させて、一般式

【化７４】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびｍは前記におけるのと同じ意
味である）を有するトリフルオロメチルスルホニルオキ
シ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中でトリ
エチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）
エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ)₂の存在下にて、ブチルビニ
ルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一般式

【化７５】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびｍは前記におけるのと同じ意
味である）を有するアセチル化化合物を得ることを特徴
とし、一般式XIX およびXXの化合物は本発明の一部を形
成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ分離する
ことができ、または可能ならば製薬上許容可能な酸との
塩へ転換する方法でもある。

【００１３】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸とのそれらの付加塩は５−ＨＴ
_１Ａに対する強力なリガンドであると同時に、中枢神経
系において作動薬または拮抗薬活性を有する。Ｄ_２、α
_２レセプターおよび他のセロトニン作動性レセプターに
関する極めて高いこれらのレセプターの選択性によって
支持されているこの高い親和性により、この化合物はス
トレス、不安、鬱病、精神病、精神分裂症、苦痛、循環
器障害、高血圧、偏頭痛および脳虚血の治療にとって極
めて興味深いものとなっている。これらは、栄養および
性的挙動を改質することもできる。

【００１４】一般式（Ｉ）の化合物および製薬上許容可
能な無機または有機酸、例えば塩酸、メタンスルホン
酸、硝酸、マレイン酸などの付加塩は、既知の方法を用
いて、錠剤、ゼラチン錠剤、コーティングした丸薬、注
射溶液、飲用溶液または懸濁液、エマルジョンおよび座
薬のような製薬組成物の形態で提供することができる。
不活性で、毒性のない製薬上許容可能な賦形剤、例えば
蒸溜水、グルコース、ラクトース、澱粉、タルク、植物
油、エチレングリコールなどの外に、これらの組成物は
防腐剤も含むことができる。

【００１５】このようにして得られる製薬組成物も本発
明の部分を形成し、治療を行う障害、患者の年齢および
体重によって、２４時間当たり１〜３回の投与による治
療の場合には活性物質０．１〜１００ｍｇを含むことが
できる。下記の例により本発明を例示するが、発明を制
限するものではない。

【００１６】調製１：Ｎ−（４−ブロモブト−１−イ
ル）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオ
ン炭酸カリウム７．４３ｇ（５３．８ミリモル）、１，４
−ジブロモブタン４．２６ｇ（１９，７３ミリモル）お
よびヨウ化カリウムの触媒量を、８−アザスピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオン３ｇ（１７．９４ミリモ
ル）の溶液に加える。６０℃に６時間加熱した後、冷却
し、アセトニトリルを減圧で留去する。水１０ｃｍ^３で
加水分解した後、生成物を塩化メチレンで抽出し、次に
乾燥および最終的乾燥の後に、粗生成物をシリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：塩化
メチレン）。Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−
アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが、油の
形態で６９％の収率で最終的に得られる。赤外（フィルム）：１６６０および１７２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化７６】１．４５〜１．５２、多重線、４Ｈ、２ＣＨ_２１．４５〜１．５２、多重線、６Ｈ、３ＣＨ_２１．７９〜１．９０、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｃ２．６０、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｅ３．４２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．８０、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ

【００１７】調製２および３１，４−ジブロモブタンを１，５−ジブロモブタンに代えること以外は、調製１の
場合と同じ方法で処理することによって、Ｎ−（５−ブ
ロモペント−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］デ
カン−７，９−ジオンが５０％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１６５５および１７１５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化７７】１．３５〜１．７３、多重線、１２Ｈ、６ＣＨ_２１．８１〜１．９０、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｆ３．３８、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．７４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｅ１，３−ジブロモプロパンに代えること以外は、調製１
の場合と同じ方法で処理することによって、Ｎ−（３−
ブロモプロプ−１−イル）−８−アザスピロ［４，５］
デカン−７，９−ジオンが７０％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１６５５および１７２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化７８】１．４５〜１．５６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ_２１．６６〜１．７５、多重線、４Ｈ、ＣＨ_２１．２．０６〜２．１５多重線、２Ｈ、Ｈ_ｂ２．５９、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｄ３．３６、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．８９、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｈ_ｃ

【００１８】調製４：Ｎ−（２−ブロモエチル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン水素化ナトリウム０．６５ｇ（２６．９ミリモル）を、
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン３ｇ
（１７．９４ミリモル）を無水のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３０ｃｍ^３に溶解したものに加える。６０℃で
１時間撹拌した後、１，２−ジブロモエタン２０．２１
ｇ（１０７．６ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒
量を加える。添加の後、１時間加熱を継続した後、冷却
し、溶媒を減圧で留去し、次いで水性加水分解の後、生
成物を塩化メチレンで抽出し、得られる粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する。この
ようにして、Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオンが６３％の収率で
得られる。赤外（フィルム）：１６６０および１７１５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化７９】１．４６〜１．５４、多重線、４Ｈ、２ＣＨ_２１．６７〜１．７６、多重線、４Ｈ、２ＣＨ_２２．６２、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｃ３．４８、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ４．２０、三重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｂ

【００１９】調製５〜７８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンを
１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オンに代えること以外は、調製１の場合と同
じ方法で処理することによって、Ｎ−（４−ブロモ−ブ
チル）−１，１−ジオキソ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オンが６０％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１７２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ１３００および１１７０ｃｍ^−１νＳＯ_２ ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８０】１．９５〜２．０５、多重線、４Ｈ、Ｈ_ｂおよびＨ_ｃ３．４４、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．８２、三重線、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ７．７８〜８．０５、多重線、４Ｈ芳香族。２，４−ジオキソ−３−アザスピロ［３．３．０］オク
タンに代えること以外は、調製１の場合と同じ方法で処
理することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−
アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン
が５８％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１６８５および１７６０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８１】１．９５〜２．０５、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２１．６２〜２．１４、多重線、８Ｈ、４ＣＨ_２３．０８〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｅ３．３８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．４８、三重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ４，４−ジメチルピペリジン−２，６−ジオンに代える
こと以外は、調製１の場合と同じ方法で処理することに
よって、Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル
ピペリジン２，６−ジオンが６５％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１６６０および１７１５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８２】１．０６、一重線、６Ｈ、Ｈ_ｆ１．６１〜１．７３、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２１．８０〜１．９１、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２２．５１、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｅ３．４１、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．８０、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ

【００２０】調製８および９１，２−ジブロモブタンを１，４−ジブロモブタンに代
え、８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン
を３−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２−オン
に代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理す
ることによって、Ｎ−（４一ブロモブチル−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２−オンが５２％の収
率で得られる。赤外（フィルム）：１６７０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８３】１．４０〜２．２９、多重線、１０Ｈ、５ＣＨ_２２．７０〜２．９５、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２３．００、開裂二重線、Ｊ_１＝９，７Ｈｚ、Ｊ_２＝２．６Ｈｚ、Ｈ_ｆ３．２０〜３．４０、多重線、２Ｈ、ＣＨ_２３．４４、三重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ３．５８、三重線、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_ｇオキサゾール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オ
ンに代えること以外は、調製４の場合と同じ方法で処理
することによって、Ｎ−（４−ブロモブチル−オキサゾ
ール［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンが６４
％の収率で得られる。赤外（フィルム）：１７７５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ^３）δ：ｐｐｍ

【化８４】２．４１〜２．５１、多重線、４Ｈ、Ｈ_ｂおよびＨ_ｃ３．４７、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ７．０８、開裂二重線、Ｊ_１＝８Ｈｚ、Ｊ_２＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン７．４１、二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン８．１１、二重線、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ、ピリジン。

【００２１】調製１０：Ｎ−［（３−ブロモプロピ
ル）オキシ］−８−アザスピロ［４，５］−デカン−
７，９−ジオンこの化合物は、ＨｉｃｈｏｌａｓＪ．Ｈｒｉｂらの
方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１），
３４，１０６８）を用いて８−ヒドロキシ−８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオンから６８％の
収率で調製される。赤外（フィルム）：１６９０および１７４０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８５】１．５１〜１．６１、多重線、４Ｈ、２ＣＨ_２１．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ_２４．１０、三重線、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ、２．２１〜２．２８、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｂ２．６８、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｄ３．６５、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ａ４．１２、三重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｃ。

【００２２】例１：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］第１段階：３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン
−３−イル）−プロピオン酸メチルベンジルトリメチルアンモニウムメチレート０．４ｃｍ
^３とアクリル酸メチル５．１６ｃｍ^３を、メタノール６
０ｃｍ^３に５−メトキシ−３−ニトロクロマン４ｇ
（０．０１９モル）を溶解したものに加える。反応混合
物を７０℃で９０分間撹拌した後、冷却し、減圧で濃縮
する。水３０ｃｍ^３を加え、塩化メチレンで抽出する。
塩化メチレンを除去して得られる粗生成物を、シリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
５０塩化メチレン／５０石油エーテル）。このようにし
て、３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イ
ル）−プロピオン酸メチル５．１ｇ（９０％）が無色油
状の形態で得られる。赤外（フィルム）：１７３０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８６】２．１５〜２．５９、多重線、４Ｈ、Ｈ_ａおよびＨ_ｂ２．９１、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３．５７、二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４１．６８〜１．７８、多重線、４Ｈ、ＣＨ_２３．６８、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｃ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｄ４．１０および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_２６．４８および６．５１、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、芳香族７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香族。

【００２３】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３−イル）
プロピオン酸メチル５．１ｇ（０．０１７モル）をメタ
ノール１００ｃｍ^３に溶解したものを、ラネーニッケル
０．７１５ｇの存在下にて水素雰囲気下で、６０℃で２
０時間加熱する。触媒を濾去した後、メタノール性溶液
を４時間加熱還流する。冷却して乾燥した後、得られる
粗生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィによって
精製する（溶離液：８０塩化メチレン／２０メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピロリジン−５′−オン）］３．６
６ｇ（９１％）が白色固形物の形態で得られる。融点：２１０℃。赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ^−１νＮＨ１６７０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８７】１．９４〜２．１６、多重線、２Ｈ、Ｈ_３′ ２．４３〜２．５９、多重線、２Ｈ、Ｈ_４′ ２．７５および２．８７、２×二重線、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、Ｈ_４３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈ_ａ３．８９および３．９４、２×二重線、Ｊ＝１１Ｈｚ、Ｈ_２５．８３、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ６．４６および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ、芳香族。

【００２４】例２：スピロ［クロマン−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］第１段階で、５−メトキシ−３−ニトロクロマンを３−
ニトロクロマンに代えること以外は、例１と同様に処理
することによって、スピロ［クロマン−３，２′−（ピ
ロリジン−５′−オン）］が９６％の収率で得られる。融点：１７９℃。赤外（ＫＢｒ）：３２２５ｃｍ^−１νＮＨ１６７５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣ１_３）δ：ｐｐｍ

【化８８】１．９１〜２．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ_３′ ２．５１、三重線、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_４′ ２．８８および２．９７、２×二重線、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_４３．９４および３．９８、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_２６．０４、分解されないバンド、１Ｈ、ＮＨ６．８３〜７．１８、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族

【００２５】例３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン−５′−オ
ン）］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］１ｇ（４．２９ミリモル）をＤ
ＭＦ２ｃｍ^３に溶解したものを、水素化ナトリウム０．
１１３ｇ（４．７１ミリモル）をＤＭＦ１８ｃｍ^３に懸
濁したものに加える。６０℃で１時間撹拌した後、１−
ヨードプロパン３．６１ｇ（０．０２１ミリモル）を加
える。８時間加熱を継続した後、冷却し、溶媒を減圧留
去する。水１０ｃｍ^３を加え、塩化メチレンで抽出す
る。塩化メチレンを乾燥することによって得られる粗生
成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精
製する（溶離液：５０エチルエーテル／５０塩化メチレ
ン）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン−５′−オ
ン）］が、白色血漿の形態で６４％の収率で得られる。融点：９０℃。赤外（ＫＢｒ）：１６７０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化８９】０．８８、三重線、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｃ１．５０〜１．６６、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｂ１．７４〜１．８４および２．０７〜２．１６、２×多重線、２Ｈ、Ｈ_３′ ２．４４、三重線、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_４′ ２．６９、二重線の対、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．９０、多重線、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３〜３．２３、多重線、２Ｈ、Ｈ_ａ３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｄ３．８８、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２３．９７、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２６．４８および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００２６】例４：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−ピロリジン］ボラン−ジメチルスルフィド錯体０．３５ｃｍ^３（２
Ｍ）をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（ピロリジン−５′−オン）］０．１ｇ（０．４２ミリ
モル）をＴＨＦ５ｃｍ^３に溶解したものに加える。反応
混合物を４時間加熱還流し、減圧で乾燥し、粗反応生成
物を２Ｍ塩酸１０ｃｍ^３およびメタノール５ｃｍ^３で処
理する。溶液を９０分間加熱還流した後、２Ｍ水性水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出す
る。間挿語、塩化メチレン相を乾燥し、粗生成物をシリ
カカラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離
液：９５塩化メチレン／５メタノール）。油状のスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
７０ｍｇ（７６％）が得られる。赤外（フィルム）：３３００ｃｍ^−１νＮＨ１５８５ｃｍ^−１νＣ＝Ｃ芳香族性^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９０】１．５６〜１．９５、多重線、４Ｈ、Ｈ_４′およびＨ_３′ ２．２１、一重線、１Ｈ、ＮＨ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ_４２．９６〜３．１７、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈ_ａ３．８２、一重線、２Ｈ、Ｈ_２６．４３および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００２７】例５：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］１−ヨードプロパン０．２３ｇ（１．３７ミリモル）お
よび炭酸カリウム０．１９ｇ（１．３７ミリモル）を、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′ーピロリ
ジン］０．１ｇ（０．４５６ミリモル）の溶液に加え
る。６０℃まで３時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧で留
去し、加水分解し、水性相を塩化メチレンで抽出する。
乾燥した後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：２０エチルエ
ーテル／８０石油エーテル）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）３，２′−（Ｎ−プロピル
ピロリジン）］が８４％の収率で得られる。融点（シュウ酸塩）：６２℃ 赤外（フィルム）：２９６０〜２８００ｃｍ^−１νＣＨ１５８５ｃｍ^−１νＣ＝Ｃ芳香族性^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９１】０．９０、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｃ１．４２〜１．９７、多重線、６Ｈ、Ｈ_３′、Ｈ_４′、Ｈ_ｂ２．３８〜２．６１、多重線、３Ｈ、Ｈ_ａ、Ｈ_４２．７０、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．８２〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．７８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｄ３．８３、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２６．４２および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００２８】例６：スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ
−プロピルピロリジン）］スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−ピロリジ
ン］をスピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］に代えること以外は例５と同様に処理する
ことによって、スピロ［クロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］が６１％の収率で得られる。融点（シュウ酸塩）：４８℃ 赤外（フィルム）：２８００〜２９８０ｃｍ^−１νＣＨ１５７５ｃｍ^−１νＣ＝Ｃ芳香族性^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９２】０．９１、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｃ１．４３〜２．０１、多重線、６Ｈ、Ｈ_ｂ、Ｈ_３′、Ｈ_４′ ２．３９〜２．５９、多重線、３Ｈ、Ｈ_ａ、Ｈ_４２．８３〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．０２、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３．８３、二重線の対、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２３．８８、二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２６．７８〜７．１１、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。

【００２９】例７：スピロ［（５−ヒドロキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］４８％の濃度の水性臭化水素酸１１ｃｍ^３をスピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピ
ルピロリジン）］１．１ｇ（４．２ミリモル）を酢酸２
２ｃｍ^３に溶解したものに加える。反応混合物を５時間
加熱還流した後、冷却し、減圧で乾燥し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和水性溶液４０ｃｍ^３で処理し、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレンを乾燥することによって得ら
れる粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：５０エチルエーテル／５０石
油エーテル）。このようにして、スピロ［（５−ヒドロ
キシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジ
ン）］０．９１ｇ（８８％）が得られる。融点（塩基）：１８５〜１８６℃ 融点（シュウ酸塩）：９８℃ 赤外（ＫＢｒ）：３２５０ｃｍ^−１（幅広いバンド）νＯＨ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：ｐｐｍ

【化９３】０．８３、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｃ１．３０〜１．４５、多重線、３Ｈ、Ｈ_ｂ、Ｈ_３′ １．６５〜１．８０、多重線、３Ｈ、Ｈ_３′、Ｈ_４′ ２．３２、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．３９〜２．５３、多重線、２Ｈ、Ｈ_４２．５９、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．７１〜２．９０、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．６９および３．７６、２×二重線、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_２６．２１および６．３２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族６．８１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族９．３２、一重線、１Ｈ、ＯＨ。

【００３０】例８：スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ＢＵＴ−１′−イル］ピロリジン｝］Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン１．８２ｇ（６．０
２ミリモル）、トリエチルアミン１．６６ｇ（１６．４
１ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
１．２ｇ（５．４７ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｃｍ^３に溶解したものに加える。反応混合
物を６０℃まで８時間加熱した後、冷却し、減圧で濃縮
し、水１０ｃｍ^３で処理し、塩化メチレンで抽出する。
乾燥によって得られる残渣油状生成物を、シリカカラム
上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：５０
塩化メチレン／５０エチルエーテル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン
−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′
−イル］ピロリジン｝］が得られる。融点（シュウ酸塩）：６８℃ 赤外（フィルム）：１６６５および１７２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９４】１．３５〜１．９５、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ_２２．４０〜２．５６、多重線、３Ｈ、Ｈ_４およびＨ_ａ２．５７、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｅ２．６６、二重線、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．７６〜３．０３、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．６９〜３．７９、多重線、４Ｈ、Ｈ_ｄおよびＨ_２３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｆ６．４１および６．４６、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０４、三重線、Ｊ＝８３．Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００３１】例９：スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ
−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピロリジン｝］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ−［クロマン−３，２′−ピロリジン］
に代えること以外は例８と同様に処理することによっ
て、スピロ［クロマン−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′
−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］１．３ｇ（５４％）が得られる。融点（シュウ酸塩）：６６℃ 赤外（フィルム）：１７１５および１６６０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９５】１．４０〜２、多重線、１６Ｈ、８ＣＨ_２２．４４、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．４８〜２．５６、多重線、、２Ｈ、Ｈ_ａ２．５８、一重線、４Ｈ、Ｈ_ｅ２．７９〜２．９６、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．０、二重線、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３．７３〜３．９１、多重線、４Ｈ、Ｈ_２およびＨ_ｄ６．７７〜７．１０、多重線、４Ｈ、Ｈ芳香族。

【００３２】例１０：スピロ［｛５−［４−（８−アザ
スピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）
−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，２′−
（Ｎ− プロピルピロリジン）］Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン０．０７６ｇ（０．
２５ミリモル）、炭酸カリウム０．０９５ｇ（０．６９
ミリモル）およびヨウ化カリウムの触媒量を、スピロ
［（５−ヒドロキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロ
ピルピロリジン）］０．０５８ｇ（０．２３ミリモル）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｃｍ^３に溶解したも
のに加える。６０℃まで２時間加熱し、冷却し、減圧で
濃縮した後、粗反応生成物を水１０ｃｍ^３中で処理し、
塩化メチレンで抽出する。得られる粗製の油状生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：５０エチルエーテル／５０塩化メチレ
ン）。このようにして、スピロ［｛５−［４−（８−ア
ザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン−８−イ
ル）−ｎ−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］が、油状生成物の
形態で７９％の収率で得られる。融点（シュウ酸塩）：６８℃^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化９６】０．９４、三重線、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｃ１．４８〜２．０３、多重線、１８Ｈ、９ＣＨ_２２．４０〜２．６８、多重線、７Ｈ、Ｈ_ｈ、Ｈ_４およびＨ_ａ２．７４、二重線、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４２．９０〜３．０６、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．８２〜３．９２、多重線、４Ｈ、Ｈ_ｇおよびＨ_２３．９５〜４．０４、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｄ６．４１および６．４８、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０４、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００３３】例１１および１２：Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−イル）−８−アザス
ピロ［４，５］−デカン−７，９−ジオンを、下記のも
のに代えること以外は、例１０と同様の方法で処理を行
うことによって、下記の生成物を得る。Ｎ−（４−ブロ
モ−ｎ−ブト−１−イル）−４，４−ジメチルピペリジ
ン−２，６−ジオン；スピロ［｛５−［４−（４，４−
ジメチルピペリジン−２，６−ジオン−１−イル）−ｎ
−ブト−１−イル］オキシクロマン｝−３，２′−（Ｎ
−プロピル−ピロリジン）］：

【化９７】Ｎ−（４−ブロモ−ｎ−ブト−１−イル）−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピ
ロ［｛５−［４−（３−アザビシクロ［３．３．０］オ
クタン−２，４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１−
イル］オキシクロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピ
ロリジン）］：

【化９８】

【００３４】例１３〜３２Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオンを下記のものに代え
ること以外は例８と同じ方法で処理することによって、
下記の生成物を得る。

【００３５】Ｎ−（４−ブロモブチル）フタルイミド；
スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−［Ｎ
−（４′−フタルイミド−ｎ−ブト−１′−イル）ピロ
リジン］］：

【化９９】赤外（フィルム）：１７００ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ、

【００３６】Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミ
ド；スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−
［Ｎ−（３′−フタルイミドプロプ−１′−イル）ピロ
リジン］］：

【００３７】

【化１００】

【００３８】Ｎ−（５−ブロモペント−１−イル）−８
−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［５′−（８′−アザスピロ［４′ ５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ペント−１′
−イル）ピロリジン｝］：

【化１０１】

【００３９】Ｎ−（２−ブロモエチル）−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［２′−（８′
−アザスピロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオ
ン−８′−イル）−エチル］ピロリジン｝］：

【化１０２】

【００４０】Ｎ−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−
８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［３′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）オキシ−ｎ−プロプ
−１−イル］ピロリジン｝］：

【化１０３】

【００４１】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：

【化１０４】

【００４２】Ｎ−（４−ブロモブチル）オキサゾロ
［５．４−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（オキサゾロ［５′，４′−ｂ］ピリジン−２′（３
Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピ
ロリジン）］：

【化１０５】

【００４３】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２，４−ジオン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′
−（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２，
４−ジオン−３−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロ
リジン｝］：

【化１０６】

【００４４】Ｎ−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメ
チルピペリジン−２，６−ジオン；スピロ［（５−メト
キシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′，
４′−ジメチルピペリジン−ジオン−１′−イル）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］：

【化１０７】

【００４５】Ｎ−（４−ブロモブチル）ベンズオキサゾ
リン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ベンズオキサゾリン−２′
−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリ
ジン｝］：

【化１０８】

【００４６】Ｎ−（４−ブロモブチル）−１，１−ジオ
キソ−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オ
ン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−
ベンズイソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］

【化１０９】

【００４７】Ｎ−（４−ブロモブチル）−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクタン−２−オン；スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−
（３′−アザビシクロ［３．３．０］オクタン−２′−
オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］

【化１１０】

【００４８】Ｎ−（４−ブロモブト−１−イル）ピペリ
ジン−２−オン；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−｛Ｎ−［４′−（ピペリジン−２′−オン−
１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］

【化１１１】

【００４９】ベンズブロミド；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンジルピロリジン）］

【化１１２】

【００５０】３，４−ジフルオロベンジルプロミド；ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３′，４′−ジフルオロベンジル）ピロリジン］］、
４−トリフルオロメチルベンジルブロミド；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［（Ｎ−
（４′−トリフルオロメチルベンジル）ピロリジン、４
−メチルベンジルブロミド；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−メチルベンジル）
ピロリジン］］、フェネチルプロミド；スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−フェネチルピロ
リジン）］、

【００５１】３−ブロミドプロピルベンゼン；スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−フェニル−ｎ−プロプ−１′−イル）ピロリジン］］

【化１１３】

【００５２】例３３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］クロロアセトニトリル０．９０５ｇ（１２ミリモル）、
炭酸カリウム１．６６ｇ（１２ミリモル）およびヨウ化
カリウムの触媒量を、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］０．８９ｇ（４．０５ミ
リモル）の溶液に加える。６０℃に２０時間加熱した
後、冷却し、減圧で濃縮し、水で処理した後、塩化メチ
レンで抽出する。塩化メチレン相を乾燥した後に得られ
る粗生成物を、シリカカラム上でクロマトグラフィによ
って精製する（溶離液：９９塩化メチレン／１メタノー
ル）。このようにして、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−シアノメチル−ピロリジン）］
が７５％の収率で得られる。

【００５３】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］ＬｉＡｌＨ_４５．６ミリモルを、アルゴン雰囲気下に
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（Ｎ−シアノメチルピロリジン）］０．７２ｇ（２．８
ミリモル）をテトラヒドロフラン２０ｃｍ^３に溶解した
ものに徐々に加える。室温で３０分間撹拌した後、氷で
冷却し、氷水７ｃｍ^３で加水分解する。有機相を分離し
て、乾燥し、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロ
マトグラフィによって精製する（溶離液：９９塩化メチ
レン／１メタノール）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミ
ノエチル）ピロリジン］］が７０％の収率で得られる。
^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化１１４】１．４５〜１．９０、多重線、４Ｈ、Ｈ_３′およびＨ_４′ ２．４１〜２．７５、多重線、６Ｈ、Ｈ_４、Ｈ_ａ、Ｈ_ｂ２．９５、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．８０〜３．８５、多重線一重線、７Ｈ、Ｈ_ｃ、Ｈ_２およびＮＨ_２６．４０および６．５、２×二重線、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０５、三重線、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００５４】例３４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′イル）ピロリジン］］第１段階：スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−イ
ル）ピロリジン］］クロロアセトニトリルを４−ブロミドブチロニトリルに
代えること以外は、例３３の第１段階と同様に処理する
ことによって、スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（３′−シアノ−ｎ−プロプ−１′−
イル）ピロリジン］］が得られる。

【化１１５】

【００５５】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（３−シアノ−ｎ−プロプ−１−イル）ピロリジン］］
を例３３の第２段階の条件下で還元することによって、
スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−アミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジ
ン］］が得られる。

【化１１６】

【００５６】例３５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−パラトルエンスルホニ
ルアミノエチル）ピロリジン］］トリエチルアミン１．２ｇ（１１．４ミリモル）と、次
に塩化トシル０．８ｇ（５．８ミリモル）を塩化メチレ
ンに溶解したものを、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエチル）ピロリ
ジン］］１ｇ（３．８ミリモル）を塩化メチレン３０ｃ
ｍ^３に０℃で溶解したものに滴下して加える。室温で３
０分間撹拌した後、溶媒を除去し、得られる粗生成物を
シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製する
（溶離液：塩化メチレン）。このようにして、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′
−パラトルエンスルホニルアミノエチル）ピロリジ
ン］］が７５％の収率で得られる。

【化１１７】赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ^−１νＳＯ_２

【００５７】例３６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−（４′−パラトルエンスルホニ
ルアミノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（２′−アミノエチル）ピロリジン］］をスピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′−アミ
ノ−ｎ−ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えるこ
と以外は、例３５と同様に処理することによって、スピ
ロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−−［Ｎ−
（４′−パラトルエンスルホニルアミノ−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］が得られる。

【化１１８】赤外（ＫＢｒ）：１１５０ｃｍ^−１νＳＯ_２

【００５８】例３７〜４２塩化トシルを下記のものに代えること以外は例３６と同
様に処理することによって、下記の生成物が得られる：塩化４−ヨードベンゾイル；スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（４′−ヨードベ
ンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン）］

【化１１９】赤外：１６２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ、塩化４−フルオロベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−［｛Ｎ−［４′−（４′−フル
オロベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］赤外：１６３０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ、塩化２−メトキシベンゾイル；スピロ［（５−メトキシ
クロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（２′−メトキ
シベンズアミド）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジ
ン｝］赤外：１６３５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ、塩化ブタノイル；スピロ［（５−メトキシクロマン）−
３，２′−［Ｎ−（４′−ブチルアミド−ｎ−ブト−
１′−イル）ピロリジン］］塩化３−フェニルプロピオ
ニル；スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
｛Ｎ−［４′（３′−フェニルプロピオンアミド）−ｎ
−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］塩化３，４−ジメ
トキシフェニルアセチル；スピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−｛Ｎ［４′−（３′，４′−ジメト
キシフェニル−アセタミド）−ｎ−ブト−１′−イル］
ピロリジン｝］。

【００５９】例４３：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−アセチルピロリジン）］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］０．５ｇ（２．２８ミリモル）を塩化メチレン１
０ｃｍ^３に溶解したものに、トリエチルアミン０．２５
３ｇ（２．５１ミリモル）を加え、次いで無水酢酸０．
２５６ｇ（２．５１ミリモル）を滴下して加える。室温
で３０分間撹拌した後、減圧で濃縮し、粗生成物を水１
０ｃｍ^３で処理し、塩化メチレンで抽出する。得られる
粗製油状生成物をシリカカラム上でクロマトグラフィに
よって精製する（溶離液：酢酸エチル）。このようにし
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−Ｎ
−アセチルピロリジン）］０．５７ｇ（９６％）が白色
固形物の形態で得られる。融点：１２１℃ 赤外（ＫＢｒ）：１６４０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化１２０】１．７８〜２．０４、多重線、４Ｈ、Ｈ_３′およびＨ_４′ ２．０６、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｂ２．５２、二重線の対、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３．５０〜３．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ３．６７、二重線、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_４３．７６、二重線の対、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２３．８０、一重線、３Ｈ、Ｈ_ａ４．９６、二重線、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ_２６．４２および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０６、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００６０】例４４：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピロリジン）］塩化トシルを塩化ベンゾイルに代え、スピロ［（５−メ
トキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（２′−アミノエ
チル）ピロリジン］］をスピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］に代えること以外は例
３５と同じ方法で処理することによって、スピロ［（５
−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−ベンゾイルピ
ロリジン）］が得られる。

【００６１】例４５〜５１塩化ベンゾイルを、塩化４−メトキシベンゾイルに代え
ること以外は、例４４と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
［Ｎ−（４′−メトキシベンゾイル）ピロリジン］］が
得られ、塩化４−ヨードベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−ヨードベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化３
−トリフルオロメチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′
−トリフルオロメチルベンゾイル）ピロリジン］］が得
られ、塩化４−メチルベンゾイルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−（４′
−メチルベンゾイル）ピロリジン］］が得られ、塩化ブ
チリルに代えると、スピロ［（５−メトキシクロマン）
−３，２′−−［Ｎ−ブチリルピロリジン）］が得ら
れ、塩化３−フェニルプロピオニルに代えると、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−ブチリ
ルピロリジン）］が得られ、塩化３，４−ジメトキシフ
ェニルアセチルに代えると、スピロ［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−［Ｎ−（３′，４′−ジメトキシ
フェニル−アセチル）ピロリジン］］が得られる。

【００６２】例５２〜５３スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（ピロ
リジン−５′−オン）］をスピロ［（５−メトキシクロ
マン）−３，２′−−［Ｎ−（４′−ブチラミド−ｎ−
ブト−１′−イル）ピロリジン］］に代えること以外
は、例４と同じ方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４−
（Ｎ−ｎ−ブト−１−イル）アミノ−ｎ−ブト−１−イ
ル］ピロリジン｝

【化１２１】が得られ、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，
２′−｛Ｎ−［４−（３，４−ジメトキシフェニルアセ
タミド）−ｎ−ブト−１−イル］ピロリジン｝］に代え
ると、スピロ−［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（３′，４′−ジメトキシ−フェネチ
ル）アミノ−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］

【化１２２】が得られる。

【００６３】例５４：スピロ［（５−アセチルクロマ
ン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロリジン）］第１段階：スピロ［（５−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシクロマン）−３，２′−−（Ｎ−プロピルピロ
リジン）］スピロ［（５−メトキシクロマン−３，２′−（Ｎ−プ
ロピルピロリジン）］１ｇ（４．０４ミリモル）を塩化
メチレン２５ｃｍ^３に溶解した後、ピリジン１．６２ｃ
ｍ^３を加える。０℃に冷却した後、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸０．８０ｃｍ^３を滴下して加える。０〜
＋５℃の間で拡販を１時間継続した後、塩化メチレンで
抽出し、有機相を乾燥し、減圧で濃縮する。粗生成物
を、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精製す
る（溶離液：酢酸エチル）。このようにして、スピロ
［（５−トリフルオロメチルスルホニルオキシクロマ
ン）−３，２′−［Ｎ−プロピルピロリジン）］が８０
％の収率で得られる。赤外：１４０５ｃｍ^−１および１
２００ｃｍ^−１νスルホネート。第２段階：スピロ
［（５−アセチルクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピ
ルピロリジン）］スピロ［（５−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロピル
ピロリジン）０．８ｇ（２．１１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド８ｃｍ^３に溶解する。次いで、
トリエチルアミン０．４３ｇ（４．２２ミリモル）、ブ
チルビニルエーテル１．１６ｇ（１１．６１ミリモ
ル）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
０．０２３ｇ（０．０５８ミリモル）およびＰｄ（ＯＡ
ｃ）２０．０１２ｇ（０．０５２ミリモル）を加えた
後、８時間加熱還流する。冷却した後、１０Ｎ塩酸７ｃ
ｍ^３で加水分解を行い、室温で１時間撹拌し、塩化メチ
レンで抽出する。減圧で乾燥した後、粗生成物をシリカ
カラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離
液：エチルエーテル／石油エーテル混合物グラディエン
ト）。このようにして、スピロ［（５−アセチルクロマ
ン）−３，２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］が４０
％の収率で得られる。

【００６４】例５５：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチルピロリジン−５′−オ
ン）］第１段階でのアクリル酸メチルをクロトン酸メチルら代
えること以外は例１と同じ方法で処理することによっ
て、スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチル−ピロリジン−５′−オン）］が得られ
る。

【化１２３】赤外（ＫＢｒ）：１６６５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ

【００６５】例５６：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（３′−メチル−Ｎ−プロピルピロリ
ジン）］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′
−メチル−ピロリジン−５′−オン）］を例４にしたが
ってボラン−ジメチルスルフィドで還元した後、得られ
たスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−
（３′−メチルピロリジン）］を例５にしたがって１−
ヨードプロパンでアルキル化することにより、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（３′−メチ
ル−Ｎ−プロピルピロリジン）］が得られる。

【化１２４】赤外（フィルム）：２９７０〜２８１０ｃｍ^−１νＣＨ１５８０ｃｍ^−１νＣ＝Ｃ芳香族。

【００６６】例５７：スピロ［（５−メトキシ−クロマ
ン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体ビナフチルリン酸（（Ｒ）−（−）ＢＮＰＰＡ）１．４
１ｇ（４．０５ミリモル）を９０メタノール／１０塩化
メチレン混合物５０ｃｍ^３に溶解する。スピロ［（５−
メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］１．２７
ｇ（５．７９ミリモル）をメタノール６ｃｍ^３に溶解し
たものを滴下して加える。室温で３時間撹拌した後、乾
燥する。得られる粗製の塩を最初はアセトニトリルから
１回再結晶し、次にエタノールから３回再結晶する。ス
ピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジ
ン）］の左旋性異性体のビナフチルホスフェート５８０
ｍｇ（３５％）が得られる。この塩の５５０ｍｇ（０．
９７ミリモル）を、水性アンモニアの水性溶液（２Ｍ）
１０ｃｍ^３と酢酸エチル５ｃｍ^３とから成る混合物で処
理する。室温で１時間撹拌した後、アミンを酢酸エチル
で抽出し、乾燥した後、シリカ上で濾過する（溶離液：
酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５−メトキ
シクロマン）−３，２′−ピロリジン］の左旋性異性体
２１２ｍｇが得られる。分離効率：３５％鏡像異性体の純度：９９．７％比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１５°（２２ｍｇ、クロロホルム３ｃｍ^３中）

【００６７】例５８：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピロリジン）］例５７と同様の方法で処理することによって、スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリジン］
の右旋性異性体が得られる。

【００６８】例５９：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の左旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−
イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の右旋
性異性体が得られる。シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝＋１５°（１９．６ｍｇ、クロロホルム３ｃｍ^３中）

【００６９】例６０：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロー
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左旋性
異性体スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］の右旋性異性体で出発すること以外は例８と同様
に処理することによって、スピロ−［（５−メトキシク
ロマン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピ
ロ［４′，５′］−デカン−７′，９′−ジオン−８′
−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］の左
旋性異性体が得られる。シュウ酸塩の融点＝７２℃ 比旋光度［α］_Ｄ ^２０＝−１６°（２１．２ｍｇ、クロロホルム３ｃｍ^３中）

【００７０】例６１：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］第１段階：エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロク
ロマン−３−イル）−ブチレート３−ニトロ−５−メト
キシクロマン０．２１ｇ（１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド６ｃｍ^３に溶解したものに、ベンジル
トリメチルアンモニウムメチレート０．０２ｃｍ^３を加
えた後、エチル＝４−ブロミドブチレート０．５８５ｇ
（３ミリモル）を加える。６０℃まで１５時間加熱した
後、減圧で乾燥し、得られる粗生成物をシリカカラム上
でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：塩化メ
チレン）。このようにして、エチル＝３−（５−メトキ
シ−３−ニトロ−クロマン−３−イル）ブチレートが、
無色油状生成物の形態で得られる。 ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化１２５】０．９４、三重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ、Ｈ_ｅ１．３０〜１．３９、多重線、２Ｈ、Ｈ_ｂ２．１０〜２．５６、多重線、４Ｈ、Ｈ_ａおよびＨ_ｃ２．８９および３．６０、２×二重線、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_４３．８４、一重線、３Ｈ、Ｈ_ｆ４．０９および４．５７、２×二重線、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_２４．１２、四重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_ｄ６．４７および６．５０、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．１１、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００７１】第２段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−（ピペリジン−６′−オン）］エチル＝３−（５−メトキシ−３−ニトロクロマン−３
−イル）ブチレート０．３２５ｇ（１ミリモル）をエタ
ノール２０ｃｍ^３に溶解する。ラネーニッケル４０ｍｇ
を加え、水素雰囲気下にて一晩加熱還流する。冷却後、
反応混合物をセライト上で濾過し、次いで濾液を乾燥し
た後、得られる粗生成物をシリカカラム上でクロマトグ
ラフィによって精製する（溶離液：５メタノール／９５
塩化メチレン）。このようにして、スピロ［（５−メト
キシクロマトグラフィ）−３，２′−（ピペリジン−
６′−オン）］０．２３５ｇ（９５％）が無色油状生成
物の形態で得られる。赤外（フィルム）：３２４５ｃｍ^−１νＮＨ１６７５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏ ^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化１２６】１．４８〜１．６３、多重線、２Ｈ、Ｈ_４′ １．９０〜２．１０、多重線、２Ｈ、Ｈ_３′ ２．３９〜２．５１、多重線、２Ｈ、Ｈ_５′ ２．７５〜２．８７、２×二重線、２Ｈ、Ｈ_４３．８３、一重線、３Ｈ、Ｈ_ａ３．８８および３．９３、２×二重線、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ_２５．８０、分割されないバンド、１Ｈ、ＮＨ６．４６および６．５２、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．１０、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族。

【００７２】第３段階：スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−ピペリジン］スピロ［（５−メトキシ−クロマン）−３，２′−（ピ
ペリジン−６′−オン）］０．２５ｇ（１ミリモル）を
ＴＨＦ１５ｃｍ^３に溶解した後、ボラン−ジメチルスル
フィド錯体を加え、４．５時間加熱還流する。反応混合
物を乾燥し、残渣をメタノール５ｃｍ^３中で極めてゆっ
くりと処理した後、２Ｍ塩酸２．５ｃｍ^３を加え、９０
分間加熱還流する。冷却した後、メタノールを除去し、
２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレン
で抽出する。乾燥によって得られる粗生成物をシリカカ
ラム上でクロマトグラフィによって精製する（溶離液：
１００％酢酸エチル）。このようにして、スピロ［（５
−メトキシクロマトグラフィ）−３，２′−ピペリジ
ン］０．１６０ｇ（７０％）が得られる。赤外（フィルム）：３３００ｃｍ^−１νＮＨ１５８０ｃｍ^−１νＣ＝Ｃ芳香族^１ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ_３）δ：ｐｐｍ

【化１２７】１．３１〜１．４０、多重線、２Ｈ、Ｈ_４′ １．５６〜１．９７、多重線、４Ｈ、Ｈ_５′およびＨ_３′ ２．１９、一重線、１Ｈ、ＮＨ２．６８、一重線、２Ｈ、Ｈ_４２．９５〜３．１８、多重線、２Ｈ、Ｈ_６′ ３．８１、一重線、３Ｈ、Ｈ_ａ３．８３、一重線、２Ｈ、Ｈ_２６．４４および６．５３、２×二重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ、Ｈ芳香族７．０７、三重線、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ芳香族

【００７３】例６２〜６９スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−ピロリ
ジン］をスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピペリジン］に代えること以外は例５、８、１３、１
７、１９、２０、２２、２４および２７と同様に処理す
ることによって、下記の生成物が得られる。スピロ
［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−プロパ
ンピペリジン）］

【化１２８】スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］

【化１２９】赤外（フィルム）：１６５５および１７２０ｃｍ^−１νＣ＝Ｏスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−［Ｎ−
（４′−フタルイミドーｎ−ブト−１′−イル）ピペリ
ジン］］

【化１３０】赤外（フィルム）：１７０５ｃｍ^−１νＣ＝Ｏスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［２′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８′−イル）エチル］ピペリジ
ン｝］

【化１３１】スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（オキサゾロ［４′，５′−ｂ］ピリジン−
２′（３Ｈ）−オン−３′−イル）−ｎ−ブト−１′−
イル］ピペリジン｝］

【化１３２】スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（４′，４′−ジメチルピペリジン−２′，
６′−ジオン−１′−イル）−ｎ−ブト−１′−イル］
ピペリジン｝］

【化１３３】スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（１′，１′−ジオキソ−１′，２′−ベンズ
イソチアゾール−３′（２Ｈ）−オン−２′−イル）−
ｎ−ブト−１′−イル］−ピペリジン｝］

【化１３４】スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−（Ｎ−
ベンジルピペリジン）］

【化１３５】

【００７４】例７０：本発明の化合物のセロトニン作動
性、ドパミン作動性およびアルファアドレナリン作動性
レセプターに対する親和性のイン・ビトロでの測定セロトニン作動性、ドパミン作動性およびアルファアド
レナリン作動性レセプターに対する親和性を対照である
放射性リガンドの置換による従来の手法にしたがって測
定した。

【表１】これらの結合の検討の結果は、本発明の化合物は他のセ
ロトニン作動性レセプターと比較して５−ＨＴ_１Ａに対
する強力な選択性と関連した高い親和性を有することを
示している。例えば、スピロ［（５−メトキシクロマ
ン）−３，２′−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ
［４′，５′］デカン−７′，９′−ジオン−８′−イ
ル）−ｎ−ブト−１′−イル］ピロリジン｝］は、５Ｈ
Ｔ_１Ａレセプターに対してナノモルの親和性を有する
が、他のセロトニン作動性レセプター（５−ＨＴ_１Ｂ、
５−ＨＴ_１Ｃ、５−ＨＴ_１Ｄ、５−ＨＴ_２、５−Ｈ
Ｔ_３）に対する親和性は４×１０^−６Ｍ〜２×１０^−５
Ｍの間であり、他のＤ_１、Ｄ_２、α_１およびα_２レセプ
ターに対する親和性は１０^−６Ｍよりかなり小さい。

【００７５】例７１：急性毒性の検討本発明の生成物を増加投与量（０．１、０．２５、０．
５０、０．７５および１ｇ・Ｋｇ^−１）を５匹のマウス
（２０±２ｇ）のバッチに経口投与した後、測定した。
動物を、最初の日および治療の後２週間毎日所定の間隔
をおいて、観察した。本発明の化合物は毒性がまったく
ないことが明らかである。１ｇ・Ｋｇ^−１の投与量を投
与ししても、死亡は見られない。この投与量を投与した
後に、症がいは見られない。

【００７６】例７２：逃避失敗に対する抗鬱剤活性効果
の検討この生成物の検討は、一連の制御不可能な有害な出来事
によって動物に次の回避行動中の欠陥を誘発することに
ある「学習無力感」のモデルについて行う（Ｍａｒｔｉ
ｎら、１９８６年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４，１７７〜１８１）。均質に
飼育したＣＥＲＪから入手した、体重が１８０〜２００
ｇのＷｉｓｔｅｒＡ．Ｆ．系雄ラットを用いる。これら
の動物を試験の前１週間動物舎のプラスチック製ボック
スに入れ、１０匹ずつの群に分けて、２１℃±１℃の周
囲温度で、水と餌に自由に接近できるようにする。動物
を小さな箱に隔離して、回避できない電気的衝撃（０．
８ｍＡ毎分±１５秒間）を与える。対照ラットの群に
は、電気的衝撃は加えない。回避学習（往復箱）を行う
動物の能力を、４８時間後および３日間連続して評価す
る。学習の部分では、動物は毎分２回の試験を１５分間
行う。逃避失敗の回数をそれぞれのラットについて記録
する。動物を、回避できない衝撃の６時間後およびその
後４日間、午前の往復箱部分の３０分前および夕方６時
から７時の間に治療する（腹腔内；０．５ｍｌ／１００
ｇ）。試験生成物を、蒸溜水に溶解する。試験生成物を、０．２５ｍｇ・ｋｇ／日の投与量で投与する。試験は、本発明の生成物は逃避失敗の回数を有意に減少させ、したがって抗鬱剤型の活性を反映していることを示している。

【００７７】例７３：製薬組成物スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ−
［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン−
７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１′−イ
ル］ピロリジン｝］の２．５ｍｇの用量を含む錠剤１０００錠に対する処方スピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′−｛Ｎ− ［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デカン− ７′，９′−ジオン−８−イル）−ｎ−ブト−１′− イル］ピロリジン｝］２．５ｇ小麦澱粉１５ｇトウモロコシ澱粉１５ｇラクトース６５ｇステアリン酸マグネシウム２ｇシリカ１ｇヒドロキシプロピルセルロース２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ベアトルスグァルディオラフランス国ヌイリースルセーヌ，リュエドゥアルノルチェ９ (72)発明者ピエールルナールフランス国ヴェルサイユ，アブニュードゥヴィルニューブレタング 50

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、ｍは１または２の整数であり、Ａは、メチレン（ＣＨ₂)またはカルボニル（ＣＯ）であ
り、Ｒ₁ は、水素、基−ＣＯ−Ｒ₄ (Ｒ₄ は１〜６個の炭素原子を有する線形
または分枝したアルキル、所望により置換されたフェニ
ル、または所望により置換されたフェニルアルキルであ
ってアルキル鎖は１〜３個の炭素原子を有するもの）、
または所望により次の基で置換されていてもよい、１〜６個の
炭素原子を有する線形または分枝したアルキルを表わ
し、（ａ）ニトリル、（ｂ）所望により置換されたフェニル、（ｃ）基−ＮＲ₅ Ｒ₆ (Ｒ₅ は水素または１〜６個の炭素
原子を有する線形または分枝したアルキルであり、Ｒ₆
は水素または１〜６個の炭素原子を有する線形または分
枝したアルキルであって所望により置換されたフェニル
によって所望により置換されたもの；２〜７個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキルカルボニル基；
所望により置換されたベンゾイル基；所望により置換さ
れたフェニルアルキルカルボニル基であってアルキル鎖
が１〜３個の炭素原子を有するもの；１〜６個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキルスルホニル基；
または所望により置換されたフェニルスルホニル基であ
る）（ｄ）下記の基のいずれか１つ【化２】（式中、ＸおよびＹは同一であるかまたは異なるもので
あり、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原
子を有する線形または分枝したアルキル、１〜４個の炭
素原子を有する線形または分枝したアルコキシであり、ｎは１または２の整数である）Ｒ₂ は、水素、アセチル基、ＣＦ₃ ＳＯ₂ −Ｏ−基、または基−ＯＲ₇ (Ｒ₇ はＲ₁ と同じ定義を有する）を表わし、Ｒ₃ は、水素、または１〜４個の炭素原子を有する線形
または分枝したアルキルであり、但しＲ₁ ＝Ｒ₂ ＝Ｒ₃
＝Ｈであるときには、ｍは１となることができず、前記フェニル、フェニルアルキル、フェニルスルホニ
ル、ベンゾイルまたはフェニルアルキルカルボニルに関
して「所望によって置換された」という表現は、芳香族
核が１〜４個の炭素原子を有する分枝したまたは分枝し
ていない低級アルキル、ニトロ、１〜４個の炭素原子を
有する低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
又はヒドロキシの１つ以上によって置換されていてもよ
いことを意味する〕を有するスピロクロマン化合物、単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
ステレオ異性体および鏡像異性体、それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【請求項２】ｍが１であり、下記の一般式【化３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＡは請求項１における
のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物、単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
ステレオ異性体および鏡像異性体、それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【請求項３】ｍが２であり、下記の一般式【化４】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＡは請求項１における
のと同じ意味である）を有する置換スピロ［クロマン−
３，２′−ピロリジン］に対応する、請求項１に記載の
一般式（Ｉ）の化合物、単離したまたは混合物の形態でのそれらの異性体、ジア
ステレオ異性体および鏡像異性体、それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【請求項４】下記の式【化５】を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
１′−イル］ピロリジン｝］である、請求項１に記載の
化合物、および単離したまたは混合物の形態でのその鏡
像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機または
有機酸に対する付加塩。
【請求項５】下記の式【化６】右旋性異性体を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
１′−イル］ピロリジン｝］の右旋性異性体である、請
求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容可能な無
機または有機酸に対する付加塩。
【請求項６】下記の式【化７】左旋性異性体を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−｛Ｎ−［４′−（８′−アザスピロ［４′，５′］デ
カン−７′，９′−ジオン−８′−イル）−ｎ−ブト−
１′−イル］ピロリジン｝］の左旋性異性体である、請
求項１に記載の化合物、およびその製薬上許容可能な無
機または有機酸に対する付加塩。
【請求項７】下記の式【化８】を有するスピロ［（５−アセチルクロマン）−３，２′
−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
たは有機酸に対する付加塩。
【請求項８】下記の式【化９】を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピロリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
る付加塩。
【請求項９】下記の式【化１０】を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−ピペリジン］である、請求項１に記載の化合物、およ
び単離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、お
よびそれらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対す
る付加塩。
【請求項１０】下記の式【化１１】を有するスピロ［（５−ヒドロキシクロマン）−３，
２′−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１
に記載の化合物、および単離したまたは混合物の形態で
のその鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無
機または有機酸に対する付加塩。
【請求項１１】下記の式【化１２】を有するスピロ［（５−メトキシクロマン）−３，２′
−（Ｎ−プロピルピロリジン）］である、請求項１に記
載の化合物、および単離したまたは混合物の形態でのそ
の鏡像異性体、およびそれらの製薬上許容可能な無機ま
たは有機酸に対する付加塩。
【請求項１２】下記の式【化１３】を有するスピロ［｛５−［４−（８−アザスピロ［４，
５］デカン−７，９−ジオン−８−イル）−ｎ−ブチル
オキシ］−クロマン｝−３，２′−（Ｎ−プロピルピロ
リジン）］である、請求項１に記載の化合物、および単
離したまたは混合物の形態でのその鏡像異性体、および
それらの製薬上許容可能な無機または有機酸に対する付
加塩。
【請求項１３】式（Ｉ）（但し、ｍは１であり、Ａはカ
ルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の場合であ
る、一般式【化１４】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、一般式【化１５】（式中、Ｒ_８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る置換ベンズアルデヒドを−５°〜０℃の温度で三臭化
ホウ素と反応させて、一般式【化１６】（式中、Ｒ_８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを加熱しながら置換アンモニウム塩の存在
下にて２−ニトロエタノールと反応させて、一般式【化１７】（式中、Ｒ_８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これを還元して一般式【化１８】（式中、Ｒ_８は前記と同じ意味である）を有する化合物
を得て、これをアルコール性媒質中でベンジルトリメチ
ルアンモニウムメチレートの存在下にて一般式【化１９】（式中、Ｒ_３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルである）を有するアクリ
ル酸化合物と反応させて、一般式【化２０】（式中、Ｒ_３、Ｒ_８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下、水素雰囲気下で還元して、単離および所望な精製
の後に、一般式【化２１】（式中、Ｒ_３およびＲ_８は前記と同じ意味である）を有
するスピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、
一般式Ｈａｌ′Ｒ′_１（ＩＸ）（式中、Ｒ′_１は請求項１に記載のＲ_１と同じ意味であ
り、但しＲ′_１は水素となることはできず、Ｈａｌ′は
ハロゲン原子である）を有する化合物と反応させて、単
離および所望な精製の後に、一般式【化２２】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３およびＲ_８は前記と同じ意味であ
る）を得ることができ、式（ＶＩＩＩａ）および（Ｘ
ａ）を有する化合物は、Ｒ_８がアルコキシである場合に
は、これらを臭化水素酸を含む水性溶液で所望により処
理して、単離および所望な精製の後に、一般式【化２３】（式中、Ｒ′_１およびＲ_３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得ることができ、これを一般式Ｈａｌ″−Ｒ′_７（ＸＩＩ）（式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′_７は請求
項１におけるＲ_７と同じ意味であり、但しＲ′_７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望による精製の後に、一般式【化２４】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３およびＲ′_７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物を得ることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩａ、Ｘａ、ＸＩａおよびＸＩＩＩａ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉａ）の化合物を構成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法。
【請求項１４】式（Ｉ）（但し、ｍは２であり、Ａはカ
ルボニル（ＣＯ）である）の化合物の特定の場合であ
る、一般式【化２５】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は請求項１に定義した通
りである）を有する化合物を得る方法であって、式【化２６】（式中、Ｒ_８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子
を有する線形または分枝したアルコキシである）を有す
る化合物を、一般式【化２７】（式中、Ｒ_３は前記と同じ意味であり、Ａｌｋは１〜４
個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）を有するハロエステルと反応させて、一
般式【化２８】（式中、Ｒ_３、Ｒ_８およびＡｌｋは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、これをラネーニッケルの存
在下で水素雰囲気下にて還元して、単離および所望によ
る精製の後に、一般式【化２９】（式中、Ｒ_３およびＲ_８は前記と同じ意味である）のス
ピロ化合物を得て、これを強塩基の存在下にて、一般式Ｈａｌ′Ｒ′_１（ＩＸ）（式中、Ｒ′_１は請求項１におけるＲ_１と同じ意味であ
り、但しＲ′_１は水素を表わすことはできず、Ｈａｌ′
はハロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させ、
単離および所望による精製の後に、一般式【化３０】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３およびＲ_８は前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得て、式（ＶＩＩＩｂ）および
（Ｘｂ）の化合物は、Ｒ_８がアルコキシを表わす場合に
は、所望により臭化水素酸を含む水性溶液で処理して、
単離および所望により精製の後に、一般式【化３１】（式中、Ｒ′_１およびＲ_３は前記と同じ意味である）を
有する化合物を得て、これを、一般式Ｈａｌ″−Ｒ′_７（ＸＩＩ）（式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′_７は請求
項１におけるＲ_７と同じ意味であり、但しＲ′_７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製の後に、一般式【化３２】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３およびＲ′_７は前記と同じ意味で
ある）を有する化合物をえることができることを特徴と
し、一般式ＶＩＩＩｂ、Ｘｂ、ＸＩｂおよびＸＩＩＩｂ
の化合物は本発明の部分を形成し、前記に定義されてい
るような一般式（Ｉｂ）の化合物を形成し、所望なら
ば、精製し、それらの異性体に分離し、または可能なら
ば製薬上許容可能な酸との塩に転換することができるこ
とが理解される、方法。
【請求項１５】式（Ｉ）（但し、Ａはメチレン（Ｃ
Ｈ_２）である）の化合物の特定の場合である、一般式【化３３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびｍは請求項１に定義し
た通りである）を有する化合物を得る方法であって、式【化３４】（式中、Ｒ_３およびｍは前記に定義した通りであり、Ｒ
_８は水素であるかまたは１〜６個の炭素原子を有する線
形または分枝したアルコキシである）を非プロトン性媒
質中で還元剤によって還元して、単離および所望による
精製の後に、一般式【化３５】（式中、Ｒ_３、Ｒ_８およびｍは前記と同じ意味である）
を有する化合物を得て、これを、一般式Ｈａｌ′Ｒ′_１（ＩＸ）（式中、Ｒ′_１は請求項１におけるＲ_１と同じ意味であ
り、但しＲ′_１は水素となることはできず、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を表わす）を有する化合物と反応させて、単
離および所望による精製の後に、一般式【化３６】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３、Ｒ_８およびｍは前記と同じ意味
である）を有する化合物を得ることができ、式（ＸＩ
Ｖ）および（ＸＶ）の化合物は、Ｒ_８がアルコキシを表
わす場合には、これを臭化水素酸を含む水性溶液で処理
し、単離および所望により精製した後に、一般式【化３７】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３およびｍは前記と同じ意味であ
る）を有する化合物を得ることができ、これを、一般式Ｈａｌ″−Ｒ′_７（ＸＩＩ）（式中、Ｈａｌ″はハロゲン原子であり、Ｒ′_７は請求
項１におけるＲ_７と同じ意味を有し、但しＲ′_７は水素
を表わすことはできない）を有する化合物と反応させ
て、単離および所望により精製した後に、一般式【化３８】（式中、Ｒ′_１、Ｒ_３、Ｒ′_７およびｍは前記と同じ意
味である）を有する化合物を得ることができることを特
徴とし、一般式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩおよびＸＶＩＩの
化合物が本発明の部分を形成し、一般式（Ｉｃ）の化合
物を構成し、所望ならば、精製し、それらの異性体に分
離し、または可能ならば、製薬上許容可能な酸との塩に
転換することができることが理解される、方法。
【請求項１６】式（Ｉ）（但し、Ｒ₂ はアセチル基を表
わす）を有する化合物の特定の場合である、一般式【化３９】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびｍは請求項１に定義した通り
である）を有する化合物を得る方法であって、一般式【化４０】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ ₃ およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有する化合物を無水トリフルオロメタ
ンスルホン酸と反応させて、一般式【化４１】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₃ およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するトリフルオロメチルスルホニル
オキシ化合物を得て、これを次に非プロトン性媒質中で
トリエチルアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）エタンおよびＰｄ（ＯＡｃ)₂の存在下にて、ブチル
ビニルエーテルで処理し、単離および精製の後に、一般
式【化４２】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびｍは請求項１におけるのと同
じ意味である）を有するアセチル化合物を得ることを特
徴とし、一般式XIX およびXXの化合物は本発明の一部を
形成し、所望ならば精製して、それらの異性体へ分離す
ることができ、または可能ならば、製薬上許容可能な酸
との塩へ転換する方法。
【請求項１７】請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
少なくとも１個の化合物を活性成分として、単独でまた
は不活性で毒性のない製薬上許容可能な賦形剤またはキ
ャリヤーの１種類以上と組合わせて含む抗うつ剤。