JPH0788354B2 - キラルな４−アリールオキシアゼチジノンの改良された製造方法 - Google Patents

キラルな４−アリールオキシアゼチジノンの改良された製造方法

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JPH0788354B2
JPH0788354B2 JP4034631A JP3463192A JPH0788354B2 JP H0788354 B2 JPH0788354 B2 JP H0788354B2 JP 4034631 A JP4034631 A JP 4034631A JP 3463192 A JP3463192 A JP 3463192A JP H0788354 B2 JPH0788354 B2 JP H0788354B2
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    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は光学的に純粋な化合物の調製に関
するものである。更に詳しく言えば本発明は４−アリー
ルオキシアゼチジン−２−オン誘導体の望ましいエナン
チオマーを光学的に純粋な形で製造するための改良方法
に関するものである。
【０００２】ヨーロッパ特許−Ａ−０１９９６３０及び
ヨーロッパ特許−Ａ−０３３７５４９は、強力なエラス
ターゼ抑制剤であり、それ故に抗炎症剤及び抗変質剤と
して有用な種々のタイプのＮ−置換・４−アリールオキ
シアゼチジン−２−オンについて記述している。これら
の公報は本活性化合物の種々の調製方法について説明し
ており、その一つの方法はアゼチジノン環の窒素原子が
置換されていない４−アリールオキシアゼチジン−２−
オン前駆体にＮ−置換基を結合させることを含んでい
る。４−アリールオキシアゼチジン−２−オン前駆体
は、適切な４−アセトキシアゼチジン−２−オン誘導体
と随意に置換されていてもよいフェノール化合物とを反
応させて調製され、またこの誘導体は対応するエノール
・アセチル・エステルをクロロスルホニルイソシアナー
トで付加環化して調製される。
【０００３】アルケン類とイソシアン酸スルフォニルク
ロリドの付加環化反応の範囲はケミカル・レビュー（Ch
em. Rev.) 、１９７６年、７６巻、３８９頁に広くレビ
ューされている。特にイソシアン酸スルフォニルクロリ
ドと種々のビニル・エステルとの付加環化反応からの４
−アセトキシアゼチジン−２−オンを調製することはあ
る程度詳しくユストゥス・リービヒ・アナリティカル・
ケミストリー（JustusLiebigs Ann. Chem.)、１９７４
年、５３９頁に記述されている。イソシアン酸スルフォ
ニルクロリドと酢酸ビニル誘導体との反応における重大
な欠点は、収量が最良でも４０％程度のほどほどの結果
であり、得られた４−アセトキシアゼチジン−２−オン
中間体が一般的に不安定なため取扱いにかなり問題が生
じることである。
【０００４】望ましい活性Ｎ−置換４−アリールオキシ
アゼチジン−２−オン標品の前駆体となる４−アリール
オキシアゼチジン−２−オン前駆体は、４−アセトキシ
アゼチジン−２−オン中間体のアセトキシ基を置換また
は非置換のフェノール誘導体で置き換えることにより調
製される。４−アセトキシアゼチジン−２−オン中間体
がラセミ化合物であるからこの置換反応により得られた
製造物も同様にラセミ化合物となる。本最終製造物が最
大の治療効果を達成するためには、大部分の活性がある
ほうの単一エナンチオマーを製造し、それを投与するこ
とが望ましいのは明かである。合成面からは、合成工程
において可能な限り早期にラセミ分割することが望まし
い。それ故、ラセミ分割するのに適切な候補はアゼチジ
ノン環の窒素原子が置換されていない４−アリールオキ
シアゼチジン−２−オン前駆体である。そのために過去
において、例えば炭酸ナトリウムのような塩基の存在下
で触媒量のシンコニンと共に反応を遂行することにより
アセトキシ置換反応の立体化学的結果に影響を及ぼす試
みが成されてきている。しかし、現在までにこの反応か
ら得られた最も有望な結果でも収率は約７０％でエナン
チオマーの７０：３０の混合物が得られている。この研
究方法の顕著な欠点は残存するフェノール出発物質の除
去のため生成物をクロマトグラフィ処理しなければなら
ないことであり、これは本方法を産業規模で行なうに当
たって明確な障害となる。
【０００５】キラルな４−アリールオキシアゼチジン−
２−オンを調製するための従来法には種々の欠点が付き
まとうことが以上の検討から明白である。本発明はそれ
故にこれらの不都合を克服した、この種類の化合物の調
製に対する改良方法を供給するものである。
【０００６】本発明の一つの特徴によれば、構造式Ｉの
４−アリールオキシアゼチジン−２−オン誘導体の単一
エナンチオマーの調製方法が提供される：
【化７】 ここでｎはゼロ又は１から６までの正の整数である；Ｒ
1 及びＲ2 はそれぞれ水素、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6
アルコキシ（Ｃ1-6)アルキルを示す；及びＸは水素、ハ
ロゲン、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシを示す；
本方法は次の工程を含む： (i)構造式IIの化合物：
【化８】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は上記の定義の通りであり、Ｒ3 は
ヒンダードアシル残基を表す〕とイソシアン酸スルフォ
ニルクロリドを反応させて構造式III ：
【化９】 〔式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義の通りであり、
波線は指示した位置でのエナンチオマーの混合物が得ら
れることを示す〕のβ−ラクタム誘導体を得る； (ii) それにより得られた構造式III のβ−ラクタム誘
導体と構造式IVのフェノール化合物：
【化１０】 〔式中ｎ及びＸは上記の定義の通りであり、Ｒ4 はカル
ボキシル基保護原子団を示す〕を塩基の存在下で反応さ
せて構造式Ｖ：
【化１１】 〔ここでｎ及びＲ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｘ、および波線は上
記の定義の通りである〕の化合物を得る； (iii)得られた構造式Ｖの化合物からカルボキシル基保
護原子団Ｒ4 を除去して式ＩＡ：
【化１２】 〔ここでｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及び波線は上記の定義の通
りである〕の化合物を得る；； (iv) 得られた構造式ＩＡの化合物から、構造式Ｉのβ
−ラクタム・カルボン酸の望ましいエナンチオマーに対
応するキラルなアミン塩を得るためにほぼ等モル量の適
切なキラルなアミンで処理する； (v) 反応混合物の濾過；及び (vi) 得られた固形塩を酸性にして、十分に光学的に純
粋な形の４−アリールオキシアゼチジン−２−オン誘導
体の望ましいエナンチオマーを再生させる。ここでヒン
ダード（hindered）とは立体障害となり得るかさ高な基
を有することを意味する。上記の構造式Ｉにおけるｎの
特性値はゼロ、１、２及び３である。望ましくはｎは１
である。上記の構造式Ｉの化合物におけるＲ1 及びＲ2
はそれぞれ水素、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシ
（Ｃ1-6 ）アルキルを表す。Ｃ1-6 アルキル部分で適切
なのはメチル又はエチル原子団、又は直鎖又は分岐のプ
ロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル原子団である。
望ましくはＲ1 及びＲ2 が同一である。特定な態様では
Ｒ1 及びＲ2 が共にエチルである。上記の構造式Ｉの化
合物におけるＸがハロゲンを表すのであれば、この原子
団で適切なのはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
ＸがＣ1-6 アルキル又はＣ1-6 アルコキシを表すのであ
れば、アルキル部分で適切なのはメチル又はエチル原子
団、又は直鎖又は分岐のプロピル、ブチル、ペンチル又
はヘキシル原子団である。望ましくはＸは水素を表す。
【０００７】上記の構造式IIの化合物におけるヒンダー
ドアシル基の置換基Ｒ3 の例はアルキル原子団、及びア
リール原子団を含む。典型的なヒンダードアルキル原子
団はエチル、及び直鎖又は分岐のプロピル、ブチル、ペ
ンチル及びヘキシル原子団を含む。アルキル原子団は詳
しくは、Ｒa が水素、メチル又はエチルを表しＲb がメ
チル又はエチルを表し、特にＲa が水素、Ｒb がメチ
ル、又はＲa 及びＲb がそれぞれメチル又はエチルを表
す、−ＣＨＲa Ｒb 構造により表される。典型的なアリ
ール原子団はフェニル及びナフチル基を含む。望ましく
はＲ3 はエチル、イソプロピル、ｔ−ブチル又はペント
−３−イルを表す。
【０００８】従来法で使用される酢酸ビニル誘導体の代
りに上記の方法の工程（ｉ）における構造式IIのヒンダ
ードビニルエステルを使用することにより、不必要な副
産物（一般的には望ましくないレジオ異性体）を分離す
る必要が少なくなり未変化の出発物質が回収されること
も少なくなってかつ構造式III の望ましい生成物が有意
に高い収量で得られる。この驚くべき効果は以前の技術
からは予測することが出来なかった。上に示したように
イソシアン酸フェニルクロリドと広範囲のビニルエステ
ルとの付加環化反応の詳細な研究はJustus Liebigs An
n. Chem．１９７４年、５３９頁に発表されている。し
かし、そこにはヒンダードアシル残基をビニルエステル
反応物に結合させる反応における効果を示唆するものは
無い。
【０００９】本発明による方法の工程（ｉ）においてヒ
ンダードビニルエステルを使用することによる有利な効
果は反応条件を賢明に選択することにより更に上昇させ
ることが出来る。例えば反応を極性を持つ有機溶媒中で
実施するとより品質の良い物質がより高収量で得られる
ことが見出だされている。この知見はジャスタス・リー
ビヒ・アナリティカル・ケミストリー（Justus Liebigs
Ann. Chem.)、１９６９年、７２２巻、１１０頁に記述
された実験結果と一致する。しかし本反応は、反応性副
産物及び不必要な副反応の可能性を最小にできる溶媒を
用いない方法で実施することが望ましい。それでも極性
を持つ溶媒を使用する場合は、適切な溶媒はニトロメタ
ン及び１，１，１−トリクロロエタン、望ましくはニト
ロメタン等である。
【００１０】上記の方法の工程（ｉ）は−１０℃から＋
４０℃の温度で０．５から６０時間で遂行されることが
適切である。ニトロメタンを溶媒として使用する場合、
反応は０℃、３０時間で順調に実施される。反応が溶媒
を用いずに遂行される場合、温度１０℃を４２時間維持
すれば一般的に十分である；これらの条件下で構造式II
I の望ましい生成物の収量は９０−９５％の範囲である
ことが期待される。
【００１１】上記の構造式IV及びＶの化合物におけるカ
ルボキシル基保護原子団Ｒ4 はカルボキシル基部分を保
護することが知られているエステル残基ならどれでも良
い。適切なカルボキシル基保護原子団は「有機化学にお
ける保護基」（Protective Groups in Organic Chemist
ry) 、（J. F. W. McOmie）、Plenum press 版、１９７
３年；及びT. W. Greene) 著、「有機合成における保護
基」(Protective Groups in Organic Synthesis) 、Joh
n Wiley & Sons 、１９８１年に記述されている。典型
的なカルボキシル基保護原子団はｔ−ブチル、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル及び４−ニトロベンジルを含
む。原子団Ｒ4 を特定すればベンジルである。
【００１２】本発明による方法の工程（ii) におけるア
シルオキシ置換反応を促進できる適切な塩基の例にはヨ
ウ化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムが含ま
れる。望ましい塩基は水酸化バリウム・８水和物であ
る。本反応はトルエン又はジメチル・アセトアミドのよ
うな不活性有機溶媒中で温度４０℃程度で約３時間行な
うのが都合がよい。適切であれば、反応の進行を完全に
するために更に構造式III のβ−ラクタム誘導体の一部
を必要に応じて反応混合物に加えても良い。
【００１３】本発明による方法の工程（ii) の生成物が
望ましいエナンチオマーに富むようにする方法が見出だ
されている。望ましいエナンチオマーが初期の段階で優
勢であるように中間体の立体化学的バランスを変更する
ことは明らかに方法全体の効率に有利に働く。立体化学
的増強方法は無水炭酸ナトリウムのような温和な塩基の
存在下で上記に定義したβ−ラクタム誘導体III 及びフ
ェノール化合物Ｖを適切量の非対称触媒と混合し、次に
本発明による方法の工程（ii) で必要とされる塩基を使
用して処理することを含む。
【００１４】上記の立体化学的増強方法において使用さ
れる非対称触媒としてはシンコニン、シンコニジン又は
キニーネのようなキラル・アルカロイド誘導体が有利で
ある。非対称触媒は特定すればシンコニンである。使用
すべき非対称触媒の正確な性質は結局、反応から得よう
とする望ましいエナンチオマーに依存する。使用すべき
適切な非対称触媒の選択及び正確な量の確定は一般的に
熟練した当業者の試行錯誤に基いて成されてきている。
【００１５】非対称触媒／温和な塩基による処理は、４
０℃から７０℃、望ましくは約５５℃で約２日から６日
間、望ましくは約５日間、適切に加熱しながら、トルエ
ンのような不活性有機溶媒中で行うのが都合がよい。こ
の処理で得られる生成物はそのまま本発明の通常の方法
の工程（ii) で用いられる塩基で処理することが出来、
つづいて合成の次の工程を行うことができる。立体化学
的強化増強を使用することにより反応の結果は望ましい
エナンチオマーが３：１の割りで多くなり、とりわけク
ロマトグラフィ処理が不必要になることが見出だされて
いる。上記の立体化学的増強手順はそれだけで新規な方
法を構成し、結果的に本発明のさらなる特色を表わして
いる。
【００１６】本発明による方法の工程（iii)はカルボキ
シル基保護原子団Ｒ4 の除去を含む。これはそれ自体が
技術分野で公知の従来技術を使用して適切に行っても良
い。カルボキシル基保護原子団Ｒ4 がベンジルを表す場
合、この原子団の除去に適した手順は転移水素添加であ
る。これはシクロヘキサンのような水素供与体の存在下
で、炭素上のパラジウムのような水素添加触媒を使用し
て構造式Ｖのエステルを処理することを含む。本反応は
工業用メタノール変性アルコールのような溶媒中で、使
用する溶媒に適した還流温度で適切に実施される。完全
な反応に要する時間は特に反応混合物中の水素添加触媒
の量により変動するであろう。炭素触媒上の１０％パラ
ジウムを使用する場合、この触媒は構造式Ｖのエステル
重量の５％から１０％量で存在することが有利であり、
この場合１から６時間の反応時間が必要であろう。
【００１７】本発明による方法の工程（iv）における
“適切なキラルなアミン”とは、式Ｉのβ−ラクタム・
カルボン酸の望ましいエナンチオマーと優先的に結晶塩
を形成できる全てのキラルなアミンを意味する。これに
相当するキラルなアミンとしてはα−メチルベンジルア
ミンがある。キラルなアミンのどの光学異性体を使うか
に関する決定は式Ｉのβ−ラクタム・カルボン酸の望ま
しいエナンチオマーのキラル性に依存し、一般的に当業
者の試行錯誤に基づいて行われるであろう。
【００１８】例えば、ｎが１、Ｒ1 及びＲ2 が共にエチ
ル、及びＸが水素、望ましいキラルなアミンが（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルアミンである場合、このキ
ラルなアミンは実施例に示すように、構造式ＩＢにより
表わされるβ−ラクタム・カルボン酸の４（Ｓ）エナン
チオマーの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアンモ
ニウム塩を生じる：
【化１３】
【００１９】本発明による方法の工程（iv）は構造式Ｉ
Ａの光学異性体の混合物を酢酸エチルのような不活性有
機溶媒中のキラルなアミンで処理し、室温で１２から２
４時間攪拌することにより順調に行われる。
【００２０】結晶塩を濾過すれば構造式Ｉのβ−ラクタ
ム・カルボン酸誘導体の望ましいエナンチオマーは本発
明による方法の工程（iv）に明記したように酸性にする
ことにより再生出来る。これは酢酸エチルのような不活
性有機溶媒中に塩を溶解し、無機酸の希釈水溶液を使用
して処理することにより順調に実施される。適切な無機
酸は塩酸及び硫酸などであるが、塩酸が好ましい。
【００２１】もし望むなら合成工程の終点で得られた構
造式Ｉの４−アリールオキシアゼチジン−２−オン誘導
体のラセミ分割体は、例えば当業界公知の方法を使用し
て上記に定義したようなカルボキシル基保護原子団Ｒ4
をそのカルボキシル基部分に付加して修飾しても良い。
【００２２】上記に定義した構造式Ｉのラセミ分割され
た４−アリールオキシアゼチジン−２−オン誘導体のエ
ナンチオマーはそれぞれ新規化合物であり、従って本発
明のさらなる特徴を構成している。特に本発明はアゼチ
ジン環の４の位置に（Ｓ）配置を持つ、上に定義した構
造式Ｉの化合物のエナンチオマーを提供する。
【００２３】上記の構造式III 、Ｖ及びＩＡの中間体は
本発明による方法のそれぞれの工程（ｉ）、（ii）及び
（iii)の後に単離しても良い。その場合、工程（ｉ）か
ら（iv）は独自に実施しても良い。又は工程（ｉ）から
（iv）のどれか又は全ての手順はその前工程から得られ
る反応混合物をそのまま用いて実行しても良い。本発明
の方法全体の収量の点から、工程（ii) から（iv）の各
手順はその前工程から得られる反応混合物をそのまま用
いて実行することが望ましい。
【００２４】上記の構造式II及びIVの試薬が市販されて
いない場合、実施例に記述した方法により又は当業者に
知られた類似法により調製しても良い。
【００２５】本発明による方法の中間体III 及びＶは一
般的に望ましいエナンチオマーと不必要なエナンチオマ
ーの混合物から成るので、分割操作後に残る構造式Ｉの
不必要な異性体を再度ラセミ化する方法がなければ多量
の原料が構造式ＩＡの立体異性体混合物の分割で無駄に
なる。現在、我々はそのようなラセミ化が効率良く行え
ることを見いだした。それにより経済面からみて方法全
体に明らかに利益がもたらされる。
【００２６】それ故、更に本発明は上に定義した構造式
Ｉの化合物の不必要なエナンチオマーをラセミ化する方
法を提供する。本方法は次の工程を含む： （ａ）構造式Ｉの化合物の不必要なエナンチオマーのカ
ルボキシル基部分にカルボキシル基保護基Ｒ4 を付加す
る； （ｂ）それにより得られたカルボキシル基が保護された
化合物を、触媒量の第三級有機塩基により処理して、上
で定義した構造式Ｖの化合物をラセミ形で得る；及び （ｃ）得られた構造式Ｖのラセミ化合物からカルボキシ
ル基保護基Ｒ4 を除去して、上で定義した構造式ＩＡの
化合物を得る。
【００２７】上述のラセミ化方法における工程（ｃ）が
本発明による方法の工程（iii)に相当することが理解さ
れよう。従って構造式ＩＡのラセミ化物が本ラセミ化方
法の工程（ｃ）から得られれば、もし望むなら、これを
本発明による方法の工程（iv）及び（vi）に従って常法
通りに分割出来る。
【００２８】上記の方法の各工程（ａ）及び（ｃ）によ
りカルボキシル基保護基Ｒ4 の付加及び除去は、当業界
で公知の先に述べた伝統的な手順により行われる。
【００２９】上記の方法の工程（ｂ）において使用する
第三級有機塩基の例は１，８−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）及び１，５−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）
であり、望ましくはＤＢＵである。本反応はカルボキシ
ル基が保護された基質をトルエンのような不活性有機溶
媒中０．０１から０．１当量、望ましくは０．０５当量
の三級有機塩基を使用して処理することにより順調に行
われる。反応混合物の完全なラセミ化のためには、使用
溶媒の還流温度で０．５から４時間加熱するのがよい。
次の実施例は本発明を説明するものであるが限定するも
のではない。
【００３０】
【実施例】〔実施例１〕 工程Ａ：１−プロピオニルオキシ−２−エチル−１−ブ
テン（II、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ 3 ＝Ｅｔ） ３０ガロン容ステンレス製反応容器にトリエチルアミン
（１２．８１）、無水プロピオン酸（１４．４８リット
ル）、４−ジメチルアミノピリジン（９４ｇ）及び２−
エチルブチルアルデヒド（７．５リットル、分析値９２
％、（AldrichChemical Co. Ltd., Gilligham, Englan
d)より入手可能）を次々と加えた。本混合物を窒素ガス
環境下で５時間、緩やかな還流（１２０℃−１３５℃）
下で攪拌しながら加熱した。本反応混合物はサンプルを
ヘキサンと水の間て分配して分析を行った。ヘキサン層
のガスクロマト分析〔ＣＰ ＳＩＬ Ｓ ＣＢカラム、
注入温度＝２００℃、検出温度＝３００℃、条件：３５
℃（３分）、次に１０℃／分で２８０℃まで、２８０℃
（２分）〕は、２％以下の出発アルデヒド、８０％の生
成物、３．８％のジエステル及び１０．９％の無水物を
示した。本反応混合物を７０℃に冷却し水（１３．５リ
ットル）を加えた。開始時の添加速度は発熱（約２０℃
上昇）があるので遅くした。添加完了後、本混合物を４
５分間還流下で加熱した。本反応物を室温まで冷却し、
ヘキサン（７．５リットル）を加えた。水層部を分離
し、ヘキサン（５リットル）で再抽出した。有機抽出部
を合体し、飽和 NaHCO3 溶液（２×７．５リットル）で
洗い、４０℃で真空下で蒸発した。残渣物（約１０kg）
を分別蒸留し、沸点７５−８０℃（３０−４０mmHg) で
流動性の液体様の生成物が得られた。収量：７．７１２
kg、８８％、ガスクロマト特性９８．７％。
【００３１】工程Ｂ：４−プロピオニルオキシ−３，３
−ジエチルアゼチジン−２−オン（III 、Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝
Ｒ 3 ＝Ｅｔ） ビニルエステル（II、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、２．５
kg）をニトロメタン（１．２５リットル）に溶かし、本
溶液をクライオクールを用いてＩＭＳ／Ｈ2 Ｏ槽に一夜
放置して−２℃まで冷却した。イソシアン酸スルフォニ
ルクロリド（Lonza AG, Basle Switzerland より入手可
能、２．１リットル）を６℃以下の温度を保持しながら
３０分以上かけて添加した。添加完了した後、本黄色溶
液を０℃に冷却し３０時間、Ｎ2 ガス雰囲気下で貯蔵し
た。本反応混合物をジエチルエーテル（４リットル）で
稀釈し、水（７０リットル）、硫酸ナトリウム（７．５
kg）及び重炭酸ナトリウム（１２．５kg）の混合物が入
っている２０ガロン容のガラス内張容器にロートを用い
て添加した。さらにジエチルエーテル（２．５リット
ル）を用いて、反応混合物が入っていた１０リットル容
フラスコを添加用ロート上に洗い込んだ。反応混合物は
３０分以上かけて急冷用混合物（５℃以下の温度に保
持）に徐々に添加した。冷却容器を取り去り、内容物を
１時間以上かけて１５℃に加温した。この時点までにガ
スの放出は止まった。反応混合物をエストレラ濾紙で濾
過して１００ガロン容のガラス製反応器に入れた。２０
ガロン容・ガラス容器を水（１０リットル）及びｔ−ブ
チルメチルエーテル（１５リットル）とで濯ぎ、このす
すぎ液を用いて濾紙とラインを濯いだ。下方水相部を分
離し、ｔ−ブチルメチルエーテル（１５リットル）で再
抽出した。有機抽出物を合体し、飽和食塩水（２０リッ
トル）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4) そして溶剤を真空下
で除去（３５℃以下の温度を保持しながら）して、黄色
オイル様の生成物を得た。収量：２．６４kg、８３％、
ガスクロマトグラフィ／マス・スペクトルは９０．８％
生成物（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｒ＝Ｅｔ）、６．２
％レジオ異性体副産物及び１．４％出発エステル（II、
Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ）を示した。
【００３２】工程Ｃ：４−ヒドロキシフェニル酢酸ベン
ジルエステル（IV、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ 2 Ｐｈ、Ｘ＝
Ｈ） ２０ガロン容ガラス内張容器にＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１５．９リットル）及び４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸（３．９６９kg、２６．０９モル）を入れた。溶
液ができたら、炭酸リチウム（２．１２kg、２８．７モ
ル、１．１当量）を一度に加え、得られた混合物を室温
で１０分間攪拌した。臭化ベンジル（３．７２３リット
ル、３１．３モル、１．２当量）を一度に加え、混合物
を１００℃（内部温度）に加熱し３時間保持した。この
時点でのＬＣ（４０／６０、０．００２５Ｍ H3PO4 ／
CH3CN 、２２０nm、１．５ml／分、Hypersilカラム）は
約５％の出発酸の残存を示した。本反応物を約６０℃に
冷却し、２Ｎ HCl 水溶液（２０リットル）加え、そし
て本溶液を酢酸エチル（２×１０リットル）で抽出し
た。有機抽出物を合体したものを、飽和 NaHCO3 溶液
（１６リットル）と水（３×１６リットル）とで洗浄し
た。水洗中にエマルジョンが生成されたが、トルエンの
添加（２０リットル総量）により破壊できた。酢酸エチ
ルは蒸留により除去するが、残存酢酸エチルの濃度が
０．３％以下になるまで行う（蒸留中に追加のトルエン
（５リットル）を加える）。本混合物の容量を（更なる
蒸留により）約１６リットルに調整した後、室温に冷却
放置して結晶化を起こさせた。本スラリーにヘキサン
（２０リットル）を加えて稀釈し、環境温度で一夜熟成
した。スラリーを０℃に冷却して１時間保持した後、生
成物を濾過し、冷やした（０℃）１：１トルエン／ヘキ
サン混合物（４リットル）で洗浄後、５０℃にて真空乾
燥して、白色固形物様の生成物が得られた。収量：５．
２８３kg、８３％。ＬＣ／ＧＣ９８％以上。ＮＭＲ確認
構造；検知された不純物は痕跡。
【００３３】工程Ｄ：ベンジル４−（（３，３−ジエチ
ル−４−オキソ−２−アゼチジニル）−オキシ）ベンゼ
ンアセテート（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ4 ＝
ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ） ２０ガロン容のガラス内張製容器に、トルエン（６５リ
ットル）とエステル（IV、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、
Ｘ＝Ｈ、２．６８kg、１１．０７ mole)を入れ、４０℃
で加熱して溶液とした。水酸化バリウム・８Ｈ2 Ｏ
（４．２０kg、１３．３１モル）を一度に加え、得られ
たスラリーを４０℃で１０分間攪拌した。得られた４０
℃の濃厚なスラリーに、トルエン（１０リットル）中の
β−ラクタム（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、２．５
７kg、１１．７３kg、１１．７３モル分析値９０．８％
に基ずく）溶液を添加した。１．５時間後に、ＴＣＬ
（ヘキサン中３０％酢酸エチルで展開）は出発フェノー
ル化合物が痕跡であることを示したので、続いて２回目
のβ−ラクタム（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、７０
ｇ）を添加した。３０分後、ＴＣＬは反応の完了を示し
た。混合物を１５℃に冷やし、２Ｎ塩酸（３０リット
ル）を添加した。下層水相部を分離し、有機相部を飽和
NaHCO3 溶液（２×３０リットル）及び飽和食塩溶液
（２０リットル）で洗った。反応混合物を４５℃以下の
温度に保持しながら真空下で濃縮し、粘性の黄色オイル
様の生成物を得た。収量：３．８０５kg、９３．６％。
ＬＣ（４０／６０、０．００２５Ｍ H3PO4 ／CH3CN 、
２２０nm、１．５ml／分、Hypersilカラム）は９４．２
％の生成物と１．４％のトルエンを示した。ＮＭＲは生
成物は純度約９５％であることを示した。
【００３４】工程Ｅ：４−（（３，３−ジエチル−４−
オキソ−２−アゼチジニイル）オキシ）−ベンゼン酢酸
（ＩＡ、ｎ＝１、Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ） ベンジルエステル（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ
4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ、５．２４kg、１４．２６モ
ル）をＩＭＳ（３４．５リットル）及び１０％パラジウ
ム／炭素（５２４ｇ）を含むシクロヘキセン（１０．５
リットル）に溶かした。混合物を攪拌し、３０ガロン容
のステンレススチール製容器の中で還流下で加熱した。
還流下で３時間後、ＬＣ（５０／５０、０．００２５Ｍ
H3PO4 ／CH3CN、２２０nm、１．５ml／分、Hypersil
カラム）は出発エステルが痕跡のみであることを示し
た。本バッチを２５℃に冷却した後、ワットマンＧＦ／
Ａ濾紙を通してゆっくりと濾過し触媒を除去した。パッ
ドを酢酸エチルで濯ぎ、その洗浄液と濾液とを合体し、
４０℃以下の温度に保持しながら真空下で溶媒を除去し
て粘性のオイルを得た。本オイルを１０％炭酸カリ水溶
液（６リットル）と酢酸エチル（７リットル）との間で
分画した。下方水相部を分離し、酢酸エチル（７リット
ル）で再抽出した。水溶液を５Ｎ塩酸溶液（約４．８リ
ットル）で酸性にし、酢酸エチル（１０リットル）で抽
出した。下方水相部を分離し酢酸エチル（７リットル）
て再抽出した。有機抽出物を合体し、水（５リットル）
で洗い、乾燥（Na2SO4) し、真空下で蒸発（４０℃以下
に保持する）させて粘性のオイル様の生成物を得た。こ
れは低温室で固化した。収量：３．５５kg、９０％、Ｎ
ＭＲで生成物の同一性を確認した；検知された不純物は
極めて微量であった。
【００３５】工程Ｆ： （Ｒ）−（＋）−及び（Ｓ）−（−）−α−メチルベン
ジルアミン塩を経由したβ−ラクタム酸の分割（ＩＡ、
ｎ＝１、Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ） 酸（ＩＡ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、２５３．３ｇ、
０．９１モル）を酢酸エチル（１．２７リットル）に溶
解し、そして（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミ
ン（１１７．７ml、１１０．６ｇ、０．９１モル）で処
理し、次に本溶液に純（９７以上：３）塩を種晶として
入れた。得られた混合物を室温で一夜攪拌し、次いで一
時間０〜５℃で冷却し、濾過し、少量の冷酢酸エチルで
洗い、大気中で乾燥した。収量：１２４ｇ。本物質を酢
酸エチル（１．２リットル）中で６０℃、１時間渦巻攪
拌した。本混合物を０〜５℃で１．５時間冷却し、濾過
後、少量の新鮮な溶媒で洗い、そして真空下４０℃で乾
燥して、不必要な（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル
アミン（α−ＭＢＡ）塩を得た。収量：９１．４４ｇ、
２５％。ＮＭＲはジアステレオマーの比率が９５：５で
あることを示した。先の塩生成時の濾液と振盪液とを合
体し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（３×３５０ml）で、ついで食
塩溶液（３５０ml）で洗浄した。有機相部を乾燥（Na2S
O4) し、蒸発させて粘性のオイル（１８７ｇ）を得た。
このオイルを酢酸エチル（９３５ml）に溶解し、上述の
ように（Ｓ）−（−）−α−ＭＢＡで処理して、望まし
い粗製の（Ｓ）−（−）−α−ＭＢＡ塩、収量：１７５
ｇを得た。これを先述のように酢酸エチル中で渦巻攪拌
して、収量３３％で純（Ｓ）−（−）−α−ＭＢＡを得
た（融点１２９−１３０℃、ＭＮＲジアステレオマー比
率９８：２）。生成した塩及び渦巻攪拌液を、上述のよ
うに稀釈塩酸溶液で処理して遊離酸（ＩＡ、ｎ＝１、Ｒ
1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ）を再生成した。これにより２
回目の不必要な（Ｒ）−（＋）−α−ＭＢＡ塩が１３．
７％の収量（４９．６８ｇ）でえられた。即ち（Ｒ）−
（＋）−α−ＭＢＡ塩の総量は１４１．２ｇ、３８．６
％であった。これらの液体も同様に処理され全く同様の
方法で（Ｓ）−（−）−α−ＭＢＡ塩の第二回目の収穫
が収量５．２％で得られ、即ち望ましい（Ｓ）−（−）
−α−ＭＢＡ塩の総量は１３８．６４ｇ、３８％、即ち
利用できる異性体の７６％で得られた。大量の酸（Ｉ
Ａ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ、８．０３kg総
量）を同様に処理して、純（Ｓ）−（−）−α−ＭＢＡ
塩（４．３９kg、３８％）（異性体比率９７：３以上）
を得た。
【００３６】工程Ｇ：ベンジル４−（（３，３−ジエチ
ル−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゼン
アセテートのラセミ分割体 分割酸（ＩＢ、３．３５kg、８．４１モル）の（Ｓ）−
（−）−α−メチルベンジルアミン塩を、酢酸エチル
（２１リットル）と２Ｎ塩酸水溶液（２×４．２リット
ル）との間で１５分攪拌して分配した。下方水相部を分
離し、有機相部を２Ｎ塩酸水溶液（２×４．２リット
ル）で、その次に水（２×５）で洗浄した。有機溶液を
乾燥（Na2SO4) し、蒸発させて定量的に分割酸（ＩＢ、
２．３６kg）を得た。オイルを、ＤＭＦ（１１．８リッ
トル）（ＫＦ：０．０１５％Ｈ2 Ｏ）に溶解し、粉砕し
た炭酸カリ（６９８ｇ、５．０５モル、＝塩基の１．２
当量）及び臭化ベンゼン（１．０２リットル、１．４７
kg、８．５７モル、１．０２当量）と共に室温で一夜攪
拌した。ＬＣ（５０／５０、０．００２５Ｍ H3PO4 ／
CH3CN、２２０nm、１．５ml／分、ハイパーシルカラ
ム）は、保持時間２．９３分に酸（ＩＢ）の痕跡を、保
持時間７．５０分に臭化ベンゼンを、保持時間１４分に
分割ベンジル−（（３，−３−ジエチル−４−オキソ−
２−アゼチジニル）オキシ）−ベンゼンアセテートを示
した。水（２６リットル）を添加して反応を停止させ、
次にｔ−ブチルメチルエーテル（１４リットル）で抽出
した。下方水相部を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテル
（１４リットル）で再抽出した。有機相部は合体し、水
（２×１０リットル）で洗い、乾燥（Na2SO4) し、蒸発
させて粘性のオイル様の生成物を得た。収量：２．８７
kg、９３％。〔α〕＝−６０．８°（１，１，１−トリ
クロロエタン中Ｃ＝１．０）
【００３７】〔実施例２〕β−ラクタム酸ＩＢの（Ｓ）−（−）−α−メチルベン
ジルアミン塩 フェノール化合物（IV、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ
＝Ｈ、１１ｇ、０．０４５モル）、β−ラクタム（III
、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝ＥＴ、約７５％分析値の１２ｇ
＝９ｇ、０．０４５モルに相当）、粉砕無水 Na2CO
3 （４．７５ｇ）及びシンコニン（１．３６ｇ）をトル
エン（３４０ｍｌ）中で攪拌し、窒素ガス環境下で５５
℃、１２０時間加熱した。ＬＣ（０．００２５Ｍ H3PO
4 ／CH3CN 、４０／６０、２２０nm、１．５ml／分、ハ
イパーシルカラム）は、（IV、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐ
ｈ、Ｘ＝Ｈ）：（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ4
＝ＣＨ2Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）の比率が３１：６９であること
を示した。本反応混合物を室温まで冷やし、そして水酸
化バリウム・８Ｈ2 Ｏ（４．４４ｇ、０．０１４モル）
とβ−ラクタム（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、７５
％分析値で３．７４ｇ、０．０１４モル）を加えた。本
反応混合物を４０℃に加温した。３時間後に、ＬＣ（先
述の）は、８８％の生成物（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝
Ｅｔ、Ｒ4 ＝ＣＨ2Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）及び１２％のフェノ
ール化合物（IV、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）
を示した。反応物をエーテル（１１０ml）と２Ｎ塩酸
（１１０ml）とで分配して処理した。有機相部を別の２
Ｎ塩酸（１１０ml）で、次に水（１１０ml）で、続いて
飽和 NaHCO3 溶液（２×１１０ml）で洗浄し、乾燥（Na
2SO4) し蒸発した。混合物をトルエン（４００ml）に溶
かし、水酸化バリウム・８Ｈ2 Ｏ（１．７２ｇ）及びβ
−ラクタム（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、７５％分
析値で１．４５ｇ）を加えた。得られた混合物を４０℃
に加熱し３時間保持する間に反応は完了した。反応混合
物を、室温まで冷却し先述の如く処理して、粘性のオイ
ルとしてエステル（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ
4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ、２３ｇ）を得た。本オイル
（２３ｇ）をＩＭＳ（１４９ｇ）とシクロヘキサン（４
６ml）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（２．３ｇ）
を加え、混合物を攪拌し還流下で３時間加熱した。反応
物を冷やし、ワットマンＧＦ／Ａ濾紙で濾過して触媒を
除去した。溶媒を真空下で除去して、ガム様の粗製酸
（ＩＡ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ）を得た。
本生成物を酢酸エチル（３０ml）と１０％ K2CO3水溶液
（６５ml）との間で分配した。有機相部を第二回目の１
０％ K2CO3溶液（３５ml）で洗った。水溶液を合体し、
酢酸エチル（３０ml）で洗った後に、５Ｎ塩酸水溶液
（３０ml）で酸性にし、遊離させた酸を酢酸エチル（４
０ml）に抽出した。水相部を酢酸エチルで再抽出し、有
機抽出物を合体したものを水（２×３０ml）で洗い、乾
燥（Na2SO4）し、蒸発して酸（ＩＡ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ
2 ＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｈ）を得た。本酸生成物を酢酸エチル
（６３ml）に溶解し、（Ｓ）−（−）−α−メチルベン
ジルアミン（５．５ｇ、０．０４５モル）を添加した。
溶液に種晶を入れ、得られたスラリーを室温で一夜攪拌
した。翌日、本スラリーを０℃に冷却し、１時間保持し
た後に濾過し、少量の冷酢酸エチルと及び続いてエーテ
ルで洗浄し、乾燥した。収量：１２．２７ｇ、６８％。
ＮＭＲは約８：１のエナンチオマーの混合物の存在を示
した。本固形物（１２．２７ｇ）を熱い（６０℃）酢酸
エチル（１２０ml）で１時間振盪し、室温にて１時間攪
拌し、０℃に冷却して１時間保持した後に、濾過し、少
量の酢酸エチルで洗浄しそして乾燥した。収量：１０．
１ｇ、８２％回収。ＮＭＲはジアステレオマー塩９８：
２の混合物を示した。上記の振盪からの水溶液と本来の
塩生成物とを合体し、そして２Ｎ塩酸溶液（３×２０m
l）と水（２０ml）とで洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、蒸
発して遊離の酸（ＩＢ、５．８３ｇ）を得た。上述の方
法と全く同じ方法で、これを（Ｒ）−（＋）−α−メチ
ルベンジル・アミン塩に変換し、これを渦巻攪拌し、濾
液を合体したものを２Ｎ塩酸溶液で処理して遊離の酸Ｉ
Ｂを得、これを（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジル・
アミン塩に変換した。再びこれを渦巻攪拌して２回目の
９９：１塩（１ｇ）を得た。酸ＩＢの渦巻攪拌され分割
された（９８：２）（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジ
ルアミン塩の総量＝１１．１ｇ、フェノール化合物（I
V、ｎ＝１、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ、１１ｇ）から
は６１％の収量。
【００３８】〔実施例３〕 β−ラクタム・エステル（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅ
ｔ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）の不必要な異性体のラ
セミ化 ＤＢＵ（０．２ml、０．０５当量）を含有するトルエン
１００ｍｌ中のキラル（不必要な）β−ラクタム・エス
テル（ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、
Ｘ＝Ｈ、１０ｇ）を還流下で４０分間加熱した後４０℃
に冷却した。ＬＣは約１２％のフェノール化合物（IV、
ｎ＝１、Ｒ2 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）が生成したことを
示した。続いて水酸化バリウム・８Ｈ2 Ｏ（１．２ｇ）
を添加し、混合物を５分間攪拌した。β−ラクタム（II
I 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｒ3 ＝Ｅｔ、０．７６ｇ、８５％分析
値＝０．６５ｇ）を加えて得られた混合物を４０−４５
℃で２．５時間熟成した。反応混合物を室温まで冷や
し、エーテル（１００ml）で稀釈し、そして２Ｎ塩酸水
溶液（２×５０ml）で洗った後に NaHCO3 溶液（２×５
０ml）で飽和させ、乾燥（Na2SO4）し、蒸発させてオイ
ル様の生成物を得た。収量：１０．４１ｇ、１０４％
（然しながら、重量で６％のトルエンを含んでいた）。
ＬＣ約９０％。
【００３９】〔実施例４〕 工程Ａ：２−エチル−１−（２−エチルブチリルオキ
シ）−１−ブテン（II、Ｒ 1 ＝Ｒ 2 ＝Ｅｔ、Ｒ 3 ＝ＣＨ
Ｅｔ 2 ） ２リットル容の三つ首フラスコに無水２−エチル酪酸
（３８１ml）、２−エチルブチルアルデヒド（２００m
l）、トリメチルアミン（２３０ml）及び４−ジメチル
アミノピリジン（１８．３ｇ）を入れた。本混合物を約
３０℃まで徐々に加温して均一な溶液とした後、穏やか
に還流しながら加熱した（１２０−１５０℃）。反応の
進行情況はキャピラリー・ガスクロマトグラフ分析
〔Ｄ．Ｂ．Ｓ．カラム、１５ｍ、注入温度＝２５０℃、
検出温度＝３００℃、条件：３０℃（２分）、次に１０
℃／分で３００℃まで昇温、流速２ml／分〕で追跡し
た。６時間後には１％以下のアルデヒドを示した。反応
混合物を９０℃に冷やし、５分以上かけて水（４００m
l）を加えた。得られた混合物を還流下で１時間加温
（過剰無水物を加水分解するまで）した。本混合物を２
５℃に冷やし、次に水（２００ml）及びヘキサン／酢酸
エチル（３：１、２００ml）を加えた。下方水相部を分
離した。有機相部を２Ｎ塩酸（２×１００ml）、で洗
い、 NaHCO3 溶液（２×１００ml）で飽和し、乾燥（Na
2SO4）した。本溶液を真空下で蒸発し、そして残渣を沸
点５８−６４℃（１mmHg) で蒸留して、液状の生成物を
得た。収量：２７４ｇ、９２％。ＧＣ分析９７．５％。
【００４０】工程Ｂ：３，３−ジエチル−４−（２−エ
チルブチリルオキシ）−２−アゼチジノン（III 、Ｒ 1
＝Ｒ 2 ＝Ｅｔ、Ｒ 3 ＝ＣＨＥｔ 2 ） ２５０mlフラスコ中のビニルエステル（II、Ｒ1 ＝Ｒ2
＝Ｅｔ、Ｒ3 ＝ＣＨＥｔ2 、５０．０ｇ、０．２４６モ
ル）を窒素ガス環境下で攪拌しながら１０℃に冷やし
た。クロロスルフォニル・イソシアン酸（３３ml、０．
３６９モル）を滴下しながら１５分以上かけて加え（明
らかな発熱は無い）、４２時間、反応温度を１０±１℃
に保持した。反応混合物をトルエン（１００ml）で稀釈
し、水１１００ml中の重炭酸ナトリウム（１９６ｇ）及
び亜硫酸ナトリウム（１１７ｇ）のスラリーに２０℃で
１時間以上かけて滴下して加えた（約２８℃までの発熱
と発泡）。添加完了後、スラリーを約２５℃で、４時間
攪拌した（ＣＯ2 の緩慢な放出）。酢酸エチル（１００
ml）及び水（約１０００ml）を無機塩を溶かすために加
えた。水相部を分離し、酢酸エチル（２００ml）で抽出
した。合体した有機相を食塩水（８０ml）で洗い、乾燥
（Na2SO4）した。本溶液を真空下蒸発し無色のオイル様
の生成物を得た。収量：５７．０ｇ、９６％。ＮＭＲは
約３％のレジオ異性体副産物を示した。
【００４１】工程Ｃ：ベンジル４−（（３，３−ジエチ
ル−４−オキソ−２−アゼチジニル）オキシ）ベンゼン
アセテート（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ4 ＝Ｃ
Ｈ 2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ） Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２０ml）中ベンジル
４−ヒドロキシフェニルアセテート（IV、ｎ＝１、Ｒ4
＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ、２．６ｇ、１１ｍモル）の溶液
に、水（２．８ml）及び粉砕した無水炭酸カリウム
（４．５ｇ、３２ｍモル）を加えた。混合物を３５℃で
攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中アゼ
チジノン（III 、Ｒ1 ＝Ｒ2 ＝Ｅｔ、Ｒ3 ＝ＣＨＥ
ｔ2 、３．４ｇ、９３％分析値、１３mmol) を添加し
た。本混合物を３０℃で１時間攪拌し、次に２０℃に冷
やした。２Ｎ塩酸水溶液（１５ml）を加え、本混合物を
酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。本有機溶液を飽
和 NaHCO3 溶液（１５ml）、水（１０ml）及び飽和食塩
水（１０ml）で洗浄した。本溶液を真空下で蒸発して黄
色オイル様のベンジルエステル（Ｖ、ｎ＝１、Ｒ1 ＝Ｒ
2 ＝Ｅｔ、Ｒ4 ＝ＣＨ2 Ｐｈ、Ｘ＝Ｈ）を得た。分析評
価収量３．８ｇ（９４％）。
フロントページの続き (72)発明者 ピーター グレンヴィル ホートン イギリス国，ハートフォードシャー，ニア ロイストン，バッシングボーン，タワー クローズ ８ (72)発明者 ガイ アール．ハンフリー アメリカ合衆国，08502 ニュージャーシ ィ，ベルミード，ウォーカー ドライヴ 14 (56)参考文献 特開 昭61−289074（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開337549（ＥＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式Ｉの４−アリールオキシアゼ
    チジン−２−オン誘導体の単一なエナンチオマーの調製
    方法であって： 【化１】 〔式中ｎは０または１から６の整数であり；Ｒ1及びＲ2
    はそれぞれ水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシ
    （Ｃ1-6）アルキルを表す；Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ1-6
    アルキルまたはＣ1-6アルコキシを表す〕次の工程：
    （ｉ）下記構造式ＩＩ： 【化２】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は上で定義した通りであり、Ｒ3 は
    エチル、直鎖または分枝のプロピル、ブチル、ペンチ
    ル、ヘキシル、またはフェニル、またはナフチル基を表
    す〕 の化合物をクロロスルフォニルイソシアナートと反応さ
    せて式ＩＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は上で定義した通りであり、
    波線は示す位置でのエナンチオマーの混合物が得られる
    ことを表す〕 のβラクタム誘導体を得； （ｉｉ）得られたβラクタム誘導体を下記式ＩＶ： 【化４】 〔式中、ｎとＸは上で定義した通りであり、Ｒ4はカル
    ボキシの保護基を表す〕のフェノール性化合物と塩基の
    存在下で反応させて下記式Ｖ： 【化５】 〔ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｘ及び波線は上で定義した通
    りである〕 の化合物を得； （ｉｉｉ）得られた式Ｖの化合物からカルボキシ保護基
    Ｒ4 を除去して下記式ＩＡ： 【化６】 〔ｎ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ及び波線は上で定義した通りであ
    る〕 の化合物を得； （ｉｖ）得られた式ＩＡの化合物を適当なキラルなアミ
    ンのほぼ等モル量で処理して、式Ｉのβラクタムカルボ
    ン酸の所望のエナンチオマーの対応するキラルなアミン
    塩を得； （ｖ）反応混合物をろ過し； （ｖｉ）得られた固体の塩を酸性にして、光学的に十分
    に純粋な形の４−アリールオキシアゼチジン−２−オン
    誘導体の所望のエナンチオマーを再生させる；ことから
    なる製法。
  2. 【請求項２】 Ｒ3 が、式−ＣＨＲaＲbで表される請求
    項１記載の製法（但しＲaは水素、メチルまたはエチル
    を表し、Ｒbはメチルまたはエチルを表す）。
  3. 【請求項３】 工程（ｉ）における反応が溶媒の非存在
    下で行われる請求項１または２記載の製法。
  4. 【請求項４】 工程（ｉｉ）において利用される塩基が
    フッ化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸
    化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化バリウム
    である請求項１から３のいずれかに記載の製法。
  5. 【請求項５】 工程（ｉｉ）において塩基によって処理
    する前に、適当な量の非対称触媒と穏和な塩基の存在下
    でβラクタム誘導体ＩＩＩ及びフェノール性化合物とを
    混合することにより、工程（ｉｉ）で得られる生成物中
    の所望のエナンチオマー形の割合を多くすることを特徴
    とする、請求項１から４のいずれかに記載の製法。
  6. 【請求項６】 使用される非対称触媒が、シンコニン、
    シンコニジン、及びキニンから選択されるキラルなアル
    カロイド誘導体である請求項５記載の製法。
  7. 【請求項７】 工程（ｉｖ）において使用されるキラル
    なアミンがα−メチルベンジルアミンである、請求項１
    から６のいずれかに記載の製法。
  8. 【請求項８】 請求項１で規定された式Ｉの４−アリー
    ルオキシアゼチジン−２−オン誘導体の単一エナンチオ
    マー。
  9. 【請求項９】 請求項１で規定された式Ｉの４−アリー
    ルオキシアゼチジン−２−オン誘導体の４（Ｓ）エナン
    チオマー。
  10. 【請求項１０】 請求項１に規定された式Ｉの化合物の
    目的としない方のエナンチオマーをラセミ化する方法で
    あって； （ａ）式Ｉの化合物の目的としないエナンチオマーのカ
    ルボキシ基にカルボキシ保護基のＲ4 を付加し、 （ｂ）得られたカルボキシ基が保護された化合物を触媒
    量の３級有機塩基で処理して、請求項１で規定される式
    Ｖの化合物のラセミ体を得、 （ｃ）得られた式Ｖのラセミ体からカルボキシ保護基Ｒ
    4 を除去して、請求項１で規定される式ＩＡの化合物を
    得る、 ことからなる方法。
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