JPH0788380B2 - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 A.産業上の利用分野 本発明は，式 で表わされる新規な８β−エルゴリン誘導体およびその
酸付加塩に関する。

本発明化合物は優れた中枢性ドーパミン様作用を有して
おり，高プロラクチン血症，パーキソン氏病などを予防
あるいは治療する医薬品として有用である。

B.従来の技術と問題点 麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な薬理作用を
有しており，プロラクチン分泌抑制作用，抗パーキンソ
ン氏病作用［例えば,J.Med.Chem.,17,300（1974）;ibi
d.,21,754（1978）など参照。］なども知られている。

半合成アルカロイドであるブロモクリプチンは末端肥大
症，下垂体性巨人症，高プロラクチン血症，パーキンソ
ン氏病を治療するための優れた薬剤として広く臨床的に
用いられている。

一方，麦角アルカロイドおよびその関連化合物は薬理作
用が多彩な故に，薬理作用の選択性に乏しく，又，ドー
パミンD2−受容体刺激作用に基づくと考えられる嘔気お
よび嘔吐がかなりの頻度で観察され，時として臨床使用
に制限を強いられる。ブロモクリプチンでは，嘔気が5
6.1％，嘔吐が23.3％と極めて高率で患者に認められて
いる［産科と婦人科，48,117（1981）:ibid,48,241（19
81）などを参照。］。このため，目的とする薬理作用が
強く，選択的であり，嘔気，嘔吐などの副作用の少ない
麦角アルカロイド関連化合物の創製が望まれる。

本願化合物に密接に関係する化合物，すなわち,6−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル基がヘテロ５員環に結
合した化合物に関する報告はわずかしか知られていな
い。特開昭58−194884には3,5−ジメチル−４−（６−
メチルエルゴリン−８β−イルメチル）ピラゾールおよ
び関連化合物について記載されており，抗プロラクチン
作用および血圧降下作用が述べられている。本願に特に
密接に関係する，すなわち,6−メチルエルゴリン−８β
−イルメチル基がヘテロ５員環内の窒素原子に結合した
化合物について記載した文献には，特開昭59−206382お
よび60−84286がある。前者は，例えば,1−（６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル）イミダゾリジン−2,
4−ジオンおよび関連化合物において降圧作用を開示し
ている。前者においては，さらにプロラクチン分泌抑制
作用についても記載している。後者は，例えば,3−（２
−ピリジル）−５−メチル−１−（６−メチルエルゴリ
ン−８β−イルメチル）ピラゾールおよび関連化合物に
ついて,PGF_２α拮抗作用を開示している。さらに抗セロ
トニン作用，低血圧作用，プロラクチンレベル低下作
用，ドーパミン受容体アゴニスト作用を記載している。

しかし,3−メチル−５−フェニルピラゾールの５員環内
の窒素原子に６−メチル−８β−エルゴリニル基が結合
した化合物は知られていない。本発明化合物（Ｉ）は，
従来の技術から予測できない優れた薬理特性を有してい
る。

C.問題点を解決するための手段および作用 本発明者らは，優れた薬理作用を有するエルゴリン誘導
体を合成し，特許出願した（特願60−299203および61−
177138）。今回さらに鋭意研究を行なった結果，極めて
優れた薬理作用を有する８β−エルゴリン誘導体である
本発明化合物（Ｉ）を合成し，本発明を完結するに至っ
た。

本発明化合物（Ｉ）は，一般式 （式中,Xはクロル，ブロムおよびヨード原子などのハロ
ゲン原子，あるいはOSO₂Rで表わされるスルホニルオキ
シ基などの酸残基である脱離基を示す。Ｒはメチル，エ
チル，プロピルなどの低級アルキル基，あるいはフェニ
ル，クロロフェニル，メトキシフェニル，メチルフェニ
ルなどのアリル基を示す。）で表わされる化合物［Ｘが
クロル原子である化合物はCollect.Czech.Chem.Commu
n.,33,577（1968），ブロム原子およびＸがOSO₂RでＲが
メチル基である化合物はGer.Offen.,2335750（1974）
［Chem.Abstr.,80:146400d（1974）］,XがOSO₂RでＲが
４−メチルフェニル基である化合物はHelv.Chim.Acta.,
41,1984（1958）,Collect.Czech.Chem.Commun.,33,577
（1968）などに記載されている。］にジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド，ヘキサメチルホスホルト
リアミド，アセトン，メチルエチルケトンなどの反応に
不活性な溶媒中，水素化ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸ナトリウムなどの塩基存在下,3−メチル−５−フェニ
ルピラゾールを，あるいは３−メチル−５−フェニルピ
ラゾールのナトリウム塩あるいはカリウム塩などを,50
〜140゜の温度で５分〜15時間反応させることにより，
容易に製造することができる。

本発明化合物（Ｉ）は通常の方法にて所望の酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては薬学的に無毒性な
塩，たとえばフマル酸，マレイン酸，酒石酸，塩酸，硫
酸，メタンスルホン酸などの塩が適当である。

本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた中枢性ドーパミン様
作用を示した。本発明化合物（Ｉ）は単独で，または他
の組成物と共に，例えば，錠剤，トローチ剤，丸剤，顆
粒剤，散剤，カプセル剤，アンプル剤，坐剤などの形態
で使用することができる。他の組成物としては，例え
ば，デンプン，デキストリン，庶糖，乳糖，ケイ酸，カ
ルボキシメチルセルロース，セルロース，ゼラチン，ポ
リビニルピロリドン，グリセリン，寒天，炭酸カルシウ
ム，炭酸水素ナトリウム，パラフィン，セチルアルコー
ル，ステアリン酸エステル，カオリン，ベントナイト，
タルク，ステアリン酸カルシウム，ステアリン酸マグネ
シウム，ポリエチレングリコール，水，エタノール，イ
ソプロピルアルコール，プロピレングリコールなどがあ
げられる。

本発明化合物（Ｉ）の，例えば経口投与に対する１日当
たりの投薬量は，体重1kg当たり,0.005〜10mgが適当で
ある。当然のことながら，投与する時の状態により，適
宜増減されるべきである。

D.実施例 （１）５−メチル−１−（６−メチル−８β−エルゴリ
ニルメチル）−３−フェニルピラゾール ３−メチル−５−フェニルピラゾール（6.9g），ジメチ
ルホルムアミド（50ml）の溶液に,60％油性水素化ナト
リウムを徐々に添加。発泡が収まった後,6−メチル−８
β−エルゴニル トシレート（3.0g）を添加。水浴上で
３時間加熱。反応後，水を加え，塩化メチレンにて抽
出。有機層を水洗，硫酸マグネシウムで乾燥。溶媒留去
し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチルについでアセトン）にて精製。第１フラクション
より５−メチル−１−（６−メチル−８β−エルゴニル
メチル）−３−フェニルピラゾールの無色プリズム晶
（アセト）,mp225〜230゜（deomp）,1.6gを得。

NMR（CDCl₃）δ:1.25（1H,q,J＝12.3Hz）,1.83−3.15
［13H,m,2.33（3H,s）,2.42（3H,s）］,3.35（1H,dd,J
＝14.2,4.1Hz）,3.88−4.15（2H,m）,6.28（1H,s）,6.6
7−7.44（7H,m）,7.56−7.97［3H,m,7.85（1H,br）］。

Anal.Calcd for C₂₆H₂₈N₄:C,78.75;H,7.12;N,14.13.Fo
und:C,78.27;H,7.12;N,14.16。

第２フラクションより３−メチル−１−（６−メチル−
８β−エルゴリニルメチル）−５−フェニルピラゾール
の無色プリズム晶,mp169〜171゜,0.3gを得。

NMR（CDCl₃）δ:0.98（1H,q,J＝12.5Hz）,1.66−3.02
［13H,m,2.31（3H,s）,2.36（3H,s）］,3.30（1H,dd,J
＝14.3,4.0Hz）,4.02（2H,dlike,J＝6.6Hz）,6.03（1H,
s）,6.60−6.84（2H,m）,6.90−7.20（2H,m）,7.35（5
H,s）,7.95（1H,br）。

Anal.Calcd for C₂₆H₂₈N₄:C,78.75;H,7.12;N,14.13.Fo
und:C,78.27;H,7.12;N,14.16。

（２）６−ヒドロキシド−パミン（６−OHDA）による一
側黒質線条体破壊ラットに対する作用 体重150〜200gのウィスター系ラットを使用した。ペン
トバルビタールナトリウム（50mg/kg,ip）麻酔し，脳定
位固定装置に頭部を固定。Ｋnig＆Klippelの脳地図に
従い,Bregmaより後方に3.6mm,右に1.5mmの位置にドリル
で頭蓋骨に穴を開け，頭頂より7.0mmの深さにカニュー
レを刺入。カニューレより６−OHDA溶液（８μg/4μ
ｌ。６−ヒドロキシド−パミン臭化水素酸塩11.825mgを
のアスコルビン酸0.002％含有0.9％生理食塩水4mlに溶
解し,6−OHDAとして８μg/4μｌの濃度の溶液を製し
た。）を15分間で注入し，アクリノール消毒し，頭部皮
膚を縫合，大腿部筋肉内にペニシリン液（5000U/ml,0.3
ml）を注射。手術７日後に，アポモルフィン（0.5mg/k
g）を腹腔内投与し,6−OHDA注入側と反対側に回転する
ラットを選び,7日後に被検薬を経口投与した。投与後７
時間まで30分毎に各々１分間計14分間の回転数を集計し
た。結果は表１に示した。

（３）卵着床阻害作用 成熟未経産の発情前期雌ラットを，同週令の雄ラットと
終夜同居（1:1）翌朝，膣脂膏検査により精子を確認し
たものを妊娠０日と起算した。被検薬の0.5％アラビア
ゴム懸濁液を妊娠５日目の朝に経口投与，妊娠14日目に
エーテル麻酔下に帝王切開し，黄体数および着床数を測
定した。下記の式から着床率を算出し，着床阻害作用の
ED50値はLitchfield＆Wilcoxon法により計算した。結果
は表２に示した。

着床率＝着床数X100/黄体数 着床阻害率＝100−着床率 （４） 嘔吐作用 体重10〜15kgの雑種成犬を用いた。十分な食餌を与え,3
0分後，上腕静脈内に被検薬を投与。投与後５時間，嘔
吐および一般行動を観察した。被検薬は0.1NHClに溶
解，さらに生理食塩水で希釈し投与した。結果は表３に
示した。

E.効果 本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた薬理特性を有する。
すなわち，強い中枢性ドーパミン様作用を示す一方，嘔
吐などの副作用は極めて弱い。

中枢性ドーパミン様作用を有する化合物は抗パーキンソ
ン氏病作用あるいはプロラクチン分泌抑制作用などを示
し，パーキンソン氏病，高プロクチン血症などの治療薬
として使用することができる。ブロモクリプチンは中枢
性ドーパミン様作用を有しており，優れた薬剤として臨
床的に使用されている。

中枢性ドーパミン様作用は６−ヒドロキシドーパミンに
よる一側性黒質線条体破壊ラットにおける回転作用ある
いは卵着床阻害作用などによって検定することができる
［例えば,J.Med.Chem.,21,754（1978）;ibid.,23,481
（1980）;ibid.,29,648（1896）;ibid.,29,912（198
6）;Arzneim.−forsch.,33,1094（1983）などを参
照。］。前者は抗パーキンソン氏病作用のモデルであ
り，後者はプロラクチン分泌抑制作用を間接的に検定す
るモデルである。

表１に黒質線条体破壊ラットにおける回転作用を示し
た。本発明化合物（Ｉ）は強い作用を示し，ブロモクリ
プチンメタンスルホン酸塩の約10倍の効力を有してい
る。

表２に卵着床阻害作用を示したが，本発明化合物（Ｉ）
のED50値は1.62mg/kgであり，ブロモクリプチンの約3.5
倍の作用を示した。これらは，本発明化合物（Ｉ）が極
めて強い中枢性ドーパミン様作用を有することを示して
いる。

麦角アルカロイドおよびその関連化合物の多くはドーパ
ミンD2受容体刺激作用に基づくと考えられる嘔吐作用を
示し［例えば,J.Med.Chem.,16,532（1973）］，臨床的
にも副作用の一つとして嘔吐作用は良く知られている。
ブロモクリプチンにおいても高頻度で嘔気および嘔吐が
観察され，時として臨床作用が制限される。本発明化合
物（Ｉ）の嘔吐作用は，表３より明らかな如く，極めて
弱く，ブロモクリプチンの約1/30であった。急性毒性
は，マウスの経口投与で,LD50値が1500mg/kg以上であ
り，非常に弱かった。

以上の如く，本発明化合物（Ｉ）は中枢性ドーパミン様
作用が極めて強く，しかも副作用となる嘔吐作用は極め
て弱く，換言すれば，安全域が極めて広い化合物であ
る。

本発明化合物（Ｉ）は，パーキンソン氏病，高プロラク
チン血症などを治療する薬剤として極めて有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
   塩
2. 【請求項２】一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの
   酸残基である脱離基を示す。）で表わされる反応性中間
   体に、３−メチル−５−フェニルピラゾール、あるいは
   その金属塩を反応させることを特徴とする式 で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
   塩の製造方法。
3. 【請求項３】式 で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
   塩を必須成分とする高プロラクチン血症治療剤。
4. 【請求項４】式 で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
   塩を必須成分とするパーキンソン氏病治療剤。