JPH0789867A - 瘢痕組織を賦活化するための方法および組成物 - Google Patents

瘢痕組織を賦活化するための方法および組成物

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JPH0789867A
JPH0789867A JP5198671A JP19867193A JPH0789867A JP H0789867 A JPH0789867 A JP H0789867A JP 5198671 A JP5198671 A JP 5198671A JP 19867193 A JP19867193 A JP 19867193A JP H0789867 A JPH0789867 A JP H0789867A
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collagen
softening
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Richard A Berg
エイ． バーグ リチャード
Woonza M Rhee
ミン リー ウーンザ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ヒトまたは動物の瘢痕組織の治療のための方
法を提供する。 【構成】 瘢痕組織または瘢痕組織に隣接した組織に、
天然に存在する成長因子、合成の成長因子、天然および
合成の成長因子の活性ペプチドセグメント、およびそれ
らの混合物から選択される生体活性物質を含有する治療
組成物を導入することよりなる瘢痕組織の治療方法およ
びそれに使用される治療組成物。当該治療組成物は生体
分解性または生体非分解性の支持体マトリックス物質を
包含し、生体活性物質を持続的に放出する。大部分の瘢
痕組織は、特にヒトにおいては、非常に濃密でそして上
記の治療組成物が浸透するのは困難である。瘢痕組織を
非濃密化し、空間的に瘢痕組織繊維を拡張するために、
瘢痕組織に軟化拡張組成物および生体活性物質を含有す
る治療組成物を導入するのが好ましい。軟化拡張組成物
は、治療組成物の導入と同時に導入し得るが、治療組成
物に先立って導入される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、瘢痕組織に、弾力を持
たせ、拡張させ、軟化するために、瘢痕組織を改変する
組成物およびその方法に関する。本発明は、外形奇形、
繊維瘢痕、接着、緊張性尿失禁、大便失禁、および局所
的筋機能不全など、繊維性結合組織または瘢痕組織の存
在によって、正常な組織機能が損なわれている場合の治
療に特に効果的である。
【０００２】
【従来の技術】本発明は、外科手術、照射、裂傷、火
傷、または感染症の後の瘢痕による、局所的筋機能不全
を、組織正常化活性を有する生体活性物質を瘢痕組織に
制御放出することによって、治療するのに有用な組成物
および治療方法に関するものである。本発明は、外形奇
形、外科的瘢痕および接着、尿失禁、大便失禁、真皮瘢
痕、声帯傷害、および食道傷害などの治療に適応できる
が、本発明の適応はこれらに限定されるものではない。
【０００３】本明細書における「傷害」という言葉は、
外科手術、照射、火傷、裂傷、化学物質との接触、ウイ
ルス感染、またはバクテリア感染などによる創傷を意味
する。「瘢痕組織」という言葉は、創傷の治癒期間また
はその他の病理的工程で形成される、繊維性または膠原
性組織、あるいはその他の損傷を受けた組織を意味す
る。「制御された放出マトリックス」という言葉は、そ
の中に結合され、添加され、または混合された生体活性
物質を、ゆっくりと放出することのできるあらゆる組成
物を指す。マトリックスは、この生体活性物質を含有す
る、固体組成物、多孔性物質、半固体のゲル状または液
状懸濁物であり得る。「インプラント」という言葉は、
注入、外科手術、トロカール、カテーテル、またはその
他の方法によって、生体活性物質／マトリックスを導入
することを意味し、それによってこの生体活性物質を瘢
痕組織内に導入する。「生体活性物質」という言葉は、
血管新生および組織機能の正常化を促進する、あらゆる
組成物を指す。生体活性物質の例としては、結合組織、
筋組織または神経組織の、代謝、生合成工程または成長
を変化させる、あらゆる成長因子またはサイトカインが
挙げられる。
【０００４】瘢痕組織は、主に組織崩壊したコラーゲン
原繊維からなる繊維性組織である。血管新生が悪く、神
経分布の少ない、弾力のない組織である。損傷された組
織の正常な細胞要素および細胞外マトリックスが、ゆが
んで積層された瘢痕組織に置き換えられると、その組織
の正常な機能は失われる。瘢痕組織が形成されることに
よって、局所的筋機能不全が起こり、様々な生理学的機
能が阻害され得る。外科手術および／または照射を用い
た治療を受けた患者は、治療領域に瘢痕組織が発生する
ことが多く、時にはそれが接着を起こすこともある。正
常な組織に置き換わった瘢痕組織は、弾力性を有さず、
その治療領域に本来存在する組織のその他の機能特性も
持たなくなる。その結果、治療領域の組織の正常な機能
性が影響を受ける。例えば、前立腺切除を受けた男性患
者、および、外科的にまたは照射によって尿道周囲の組
織領域の治療を受けた女性患者は、機能不全を起こし得
る。正常の尿道周囲組織に置き換わった瘢痕組織は、組
織の弾力性を減少させ、膀胱制御を抑制し得る不完全尿
道接合を起こし、そのため機能不全が起こり得る。1976
年４月６日発行の、Danielsらへの米国特許第3,949,073
号は、生きている哺乳動物の体内において、皮膚、腱、
軟骨、骨または間質などの硬性または軟性結合組織を増
加する方法を開示している。タンパク質分解酵素に可溶
性の、精製された、天然の重合化コラーゲン組成物を、
哺乳動物の増加位置にインプラントする。この重合化コ
ラーゲンは、安定した非活性の組織の繊維塊として、こ
の場所にとどまり、宿主細胞によって、急速に集落形成
が行われ、血管新生が行われる。
【０００５】この方法は、多くの先天性異常、後天的欠
陥または美容術的欠陥の治療に有用であると書かれてい
る。後天的欠陥には、陥没瘢痕、皮下萎縮、顔面の座瘡
痕、皮下萎縮を伴う線状強皮症、および一側性声帯麻痺
などが含まれる。
【０００６】1984年１月３日発行の、Wallaceらへの米
国特許第4,424,208号は、生理学的水性キャリア内に、
架橋アテロペプチドコラーゲンと、再構成繊維性アテロ
ペプチドコラーゲンとの粒子を分散させた分散液を含有
する、軟性組織増加のための注入可能インプラント物質
を開示している。この物質のインプラントは、以前用い
られていたコラーゲンインプラント物質より優れた持続
性を有し、つまり、このインプラントは、生体によって
流体成分に吸収される速度が遅くなっている。コラーゲ
ンを、薬学的キャリアとして、（たとえば、縫合糸およ
び創傷包帯剤などの）外科的プロテーゼとして、および
インプラント物質として用いる場合には特に、このこと
が重要であると書かれている。
【０００７】実施例では、陥没瘢痕、皮下萎縮、眼球摘
出における眼球陥没、顔面の座瘡痕、皮下萎縮を伴う線
状強皮症、鞍鼻奇形、ロンベルグ病、および一側性声帯
麻痺などの（外傷後の、外科手術後の、および感染後
の）後天的欠陥の修復について記載されている。
【０００８】1986年４月15日発行の、Smestadらへの米
国特許第4,582,640号は、架橋剤が実質的に残留しな
い、架橋アテロペプチドコラーゲンを開示している。こ
の架橋コラーゲンは、35mg/mlの濃度の生理食塩水に懸
濁すると、剪断速度の対数に剪断粘度の対数が比例す
る。このコラーゲンが、軟性組織皮下増加に用いられる
等張水性媒体に分散され、優れた持続性を有するインプ
ラントを形成するのに注入し得る。
【０００９】このコラーゲンインプラント物質は、皮内
または皮下に注入され、軟性組織を増加し、先天性異
常、後天的欠陥または美容術的欠陥を修復または補正し
得る。治療可能な先天性異常の例としては、たとえば、
片側顔面小体症、頬骨および頬弓骨形成不全、一側性乳
房形成不全、漏斗胸、胸筋非発生（pectoralis angenes
is）、および（咽頭後方インプラントとして）粘膜下口
蓋裂の口蓋裂修復から派生した咽頭フェロ部不全（felo
pharyngeal incompetence）に用いられる場合などが挙
げられている。治療可能な（外傷後、外科手術後、およ
び感染後の）後天的欠陥の例としては、陥没瘢痕、皮下
萎縮、角質損傷、眼球摘出における眼球陥没、顔面の座
瘡痕、皮下萎縮を伴う線状強皮症、鞍鼻奇形、ロンベル
グ病、および一側性声帯麻痺などが挙げられている。
【００１０】１９８９年６月６日発行の、Bergらへの米
国特許第4,837,285号は、成長因子、タンパク質および
その他の生体活性物質を創傷に送達するのに用いられ
る、コラーゲンマトリックスを開示している。このマト
リックスは注入により送達し得る。
【００１１】1990年10月９日発行の、Luckへの米国特許
第RE.33,375号（1986年10月28日発行の米国特許第4,61
9,913号の再発行）は、細胞毒または分裂阻止剤を含有
する、コラーゲンまたはフィブリノーゲンのタンパク様
組成物を開示している。Luckは、疾患部位にこの組成物
を導入することによる、異常細胞成長を含む細胞疾患を
治療する方法に関する。
【００１２】1991年６月18日発行の、Chuらへの米国特
許第5,024,841号は、創傷治癒マトリックスとして有用
なコラーゲンインプラントを開示している。このインプ
ラントは、約0.01から約0.3g/cm3の密度を有し、約１か
ら20mmの厚みの、少なくとも80％が少なくとも35マイク
ロメーターの直径を持つ孔を有する、繊維性アテロペプ
チドコラーゲンマトリックスを含有する。このインプラ
ントは、結合組織の沈着、血管形成、上皮再形成、およ
び繊維増殖を促進することができる。この創傷治癒マト
リックスは、また、生体活性剤のための効果的な維持送
達システムとしても作用すると書かれている。特に、こ
の創傷治癒インプラントは、たとえば、ヘパリンまたは
その他のグリコサミノグリカン；細胞外マトリックスタ
ンパク質；抗生物質；および表皮細胞成長因子(EGF)、
血小板由来増殖因子(PDGF)、繊維芽細胞増殖因子(FG
F)、結合組織活性化ペプチド(CTAP)、形質転換成長因子
(TGFs)などの成長因子のような生体活性添加物のため
の、効果的な維持送達溶剤としても作用すると書かれて
いる。
【００１３】1992年５月12日発行の、Scottらへの米国
特許第5,112,608号は、創傷治癒にプロテアーゼネキシ
ンIを用いることを開示し、コラーゲンマトリックスを
用いたプロテアーゼネキシンIの送達方法を開示してい
る。プロテアーゼネキシンIは、セリンプロテイナーゼ
を抑制する生体活性物質であり、コラーゲンの堆積を促
進し、血管形成を促進することによって作用し得る。
【００１４】1992年２月28日出願の、Jeffrey S. Freed
の米国特許出願第07/843,124号は、括約筋不全の機能回
復の目的で、肛門括約筋の修復および増加を行うため
に、任意に成長因子と組み合わせて、コラーゲン含有組
成物を含む注入可能な生体適合物質を用いることを開示
している。この治療様式は、出産時の傷害、フィステル
または裂溝外科手術の合併症、外傷性傷害および癌によ
って構造的に損傷された括約筋の修復にも、あるいは、
年齢、先天性疾患、全身性および代謝性疾病、後天的神
経性疾患、または結腸および直腸の疾病などによって機
能低下した括約筋の修復にも効果的である、とクレーム
されている。
【００１５】1993年２月10日公開で、公開番号0 526 75
6 A1の、Clarence C. Leeのヨーロッパ公開特許出願第9
2111651.3号は、血管再生活性を有する生体活性物質を
瘢痕組織に導入することによる、瘢痕組織の回復に効果
的な組成物を開示している。この組成物は、緊張性尿失
禁または局所的筋機能不全の治療に効果的であると書か
れている。
【００１６】1993年５月27日公開で、公開番号WO 93/09
800の、RuoslahtiらのPCT特許出願第PCT/US92/09871
は、細胞調節因子を精製ポリペプチドに接触させる工程
を包含する、細胞調節因子の活性を抑制する方法を開示
している。この方法では、ポリペプチドは、タンパク質
の細胞調節因子結合領域を有しており、このタンパク質
は約24のアミノ酸の、ロイシンの多い反復部分を有する
ことに特徴がある。この発明は、デコリン（decorin）
またはデコリンと同等の機能を有するものを、創傷に投
与することによって瘢痕を防止または減少する方法に関
する。
【００１７】先行技術は、様々な生物学的に活性な化合
物をゆっくりと放出するための、広い範囲の持続性放出
組成物を開示している。これらの持続性放出組成物は、
コラーゲンを含有することが多いが、ゼラチン、ヘパリ
ン、酸化セルロースおよびデキストランなどの、その他
の様々な薬学的に受容可能な生物分解性キャリアも使用
されている。
【００１８】コラーゲンマトリックスからある組織領域
に持続性放出され、元の細胞の細胞回復し、血管新生
し、そしてインプラント内に膠原性結合組織を発生させ
る、生物学的に活性の化合物のインプラントを用いるこ
とは、1987年の文献にBentzらによって記載されてい
る。"Cartilage Induction and Differentiation: The
Role of Bone Derived Cartilage Inducing Factor (CI
F-A)", Development and Diseases of Cartilage and B
one Matrix, 137-147ページ、Alan R. Liss, Inc.(198
7)において、Bentzらは、コラーゲンキャリアから放出
される軟骨誘導因子(CIF-A)の使用を開示している。CIF
-Aコラーゲンマトリックスは、ラットの皮下にインプラ
ントされた。72時間内に、活性化された繊維芽細胞およ
び内皮細胞が、下にある筋肉から大量に回復し、インプ
ラントの周囲の繊維芽細胞領域となった。10日目まで
に、CIF-Aを含有するコラーゲンインプラントは、大量
の血管結合組織マトリックスを堆積した、活性化された
繊維芽細胞および内皮細胞によって浸透された。
【００１９】ヘパリンを繊維性コラーゲン懸濁物内で用
いて、平均繊維直径を投与量に合わせて増加させること
は、McPhersonらによって"The Effects of Heparin on
thePhysicochemical Properties of Reconstituted Col
lagen",Collagen Rel.Res.,Vol. 1, 1988, 65-82ペー
ジ、に開示された。繊維性コラーゲンインプラントにヘ
パリンを加えると、ラットの皮下モデルにおいても、モ
ルモットの内皮創傷モデルにおいても、これらのインプ
ラントに対する生物学的反応に大きな影響を与えた。こ
れは、前者のモデルにおいては、繊維芽細胞の侵入が増
加したことによって示され、後者のモデルにおいては、
血管新生およびインプラントが肉芽組織に取り込まれる
度合が上がったことによって示された。
【００２０】上記の先行技術は、一般に、血管新生を促
進し、（外傷後の、外科手術後の、および感染後の）組
織の後天的欠陥を拡張し、軟化するために、持続性放出
組成物を用いることを開示している。しかし、この後天
的欠陥が外傷後または外科手術後の瘢痕組織である場合
には、血管新生および隣接する組織からの細胞回復はさ
らに困難である。なぜなら、このような瘢痕組織は、実
質的に、組織崩壊し、高密度に密集したコラーゲン原繊
維からなっているためである。このような場合には、高
密度に密集したコラーゲンの密度を減少させ、血管新生
および隣接する組織からの細胞回復を増加し得ることが
非常に望ましく、そうすれば、瘢痕組織は、よりよく拡
張され軟化され、周辺の元の組織の機能により近い機能
を果たすことになる。
【００２１】
【発明の要旨】本発明によれば、ヒトまたは動物の瘢痕
組織の治療のための方法が開示され、該方法は、瘢痕組
織または瘢痕組織に隣接した組織に、天然に存在する成
長因子、合成の成長因子、天然および合成の成長因子の
活性ペプチドセグメント、およびそれらの混合物から選
択される生体活性物質を含有する治療組成物を導入する
工程を包含する。
【００２２】さらに、本発明によれば、瘢痕組織の治療
のための方法が開示され、ここにおいて、軟化拡張組成
物が、上記で述べた治療組成物の作用を促進するために
瘢痕組織に導入される。軟化拡張組成物は、治療組成物
と同時に、または治療組成物の導入より前に導入され得
る。しかし、好適には、軟化拡張組成物は、以下の２段
階の工程を用いてヒトまたは動物に導入される： (a)瘢痕組織に軟化拡張組成物を導入する工程；および (b)瘢痕組織または瘢痕組織に隣接する組織に、天然に
存在する成長因子、合成の成長因子、天然および合成の
成長因子の活性ペプチドセグメント、およびそれらの混
合物から選択される生体活性物質を含有する治療組成物
を導入する工程本発明の２段階の実施態様において、瘢
痕組織軟化剤および拡張組成物は以下の群から選択され
る：少なくとも一種の乾燥コラーゲンを含むポリマー性
ヒドロゲルおよび液体キャリア物質を含有する組成物；
結合組織成分を分解し得る少なくとも一種の酵素を含む
組成物；およびそれらの混合物。
【００２３】上記の２段階の方法の好適な実施態様にお
いて、軟化拡張組成物が、乾燥コラーゲンを含むポリマ
ー性ヒドロゲルのときは、液体キャリア物質は非水性溶
媒であり、そしてヒドロゲル物質は、周辺組織から供給
される水を含む液体にさらされた時に拡張または膨潤す
る。瘢痕組織コラーゲン繊維の密な間隔は、コラーゲン
を含むポリマー性ヒドロゲルの拡張のため原繊維が隔離
する。
【００２４】上記の２段階の方法の他の実施態様におい
て、酵素または酵素の混合物が、軟化拡張第１組成物の
一部分として導入され、それによって瘢痕組織が部分的
に分解され、瘢痕組織または瘢痕組織に隣接する組織へ
の生体活性物質の送達に先立って瘢痕組織をより柔らか
くおよびしなやかにする。さらに、軟化拡張組成物に含
有されるマトリックス成分を分解し得る酵素を、マトリ
ックスからの持続性送達方法で密な瘢痕組織を分解する
手法として使用し得る。
【００２５】瘢痕組織または軟化拡張組成物のマトリッ
クス成分のいずれかの部分分解を提供するのに使用し得
る種類の酵素は、部分的に分解される物質によって決ま
り、そして目的の適用に応じて変えられ得る。瘢痕組織
の部分分解のための酵素の例は、コラゲナーゼ、ゼラチ
ナーゼおよびストロメリシン(stromelysin)を含むがこ
れに限定されず、通常、マトリックスメタロプロテイナ
ーゼファミリーと呼ばれている。間質のコラゲナーゼ
は、マトリックスメタロプロテイナーゼＩと呼ばれ、Ｉ
型、ＩＩ型およびＩＩＩ型のコラーゲンを切断する。７
２Ｋのゼラチナーゼおよび９２Ｋのゼラチナーゼは、Ｉ
Ｖ型のコラーゲンを分解し、そしてストロメリシンは、
プロティオグリカン核タンパク質を分解しそしてさらに
コラゲナーゼおよびゼラチナーゼの潜在型を活性化す
る。さらに、プラスミン、およびプラスミノーゲンアク
ティベータなどのセリンプロテイナーゼ類が、間質のコ
ラゲナーゼを活性化し、そしてカテプシンＧが好中球コ
ラゲナーゼを活性化する。
【００２６】代表的には、生体活性物質は、瘢痕組織ま
たは瘢痕組織に隣接する無傷の組織に注入される。注入
は、特に、軟化拡張組成物により浸透されねばならない
瘢痕組織の濃密性のため、軟化拡張組成物と共に行われ
るのが好ましく、そして標的領域に軟化拡張組成物の活
性を局在化する。
【００２７】好適には、生体活性物質は、コラーゲン、
グルコサミノグリカン、ゼラチン、アルブミン、ヒアル
ロン酸、ヘパリン、酸化セルロース、デキストラン、ポ
リグリコール酸、ポリ乳酸およびポリ無水物からなる群
から選択されるマトリックス物質と組み合わせて使用し
得、ここで生体活性物質はマトリックス中に固定化さ
れ、そして全混合物の重量に基づき、約0.001重量％か
ら約35重量％の量で存在する。
【００２８】好適には、軟化拡張組成物は、非水性溶媒
以外は、固体またはポリマー成分で、混合物の全重量に
基づき、約0.01重量%から約25重量%の量で存在し、それ
によって、軟化拡張組成物は、針のような導管を通じて
注入し得る。
【００２９】さらに、本発明によれば、ヒトまたは動物
における瘢痕組織治療に有用な組成物が開示される。治
療組成物は、天然に存在する成長因子、合成の成長因
子、天然に存在するまたは合成の成長因子の活性ペプチ
ドセグメントおよびそれらの混合物から選択される生体
活性物質を含有する。
【００３０】好適な生体活性物質は、インシュリン様成
長因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング成
長因子β、およびトランスフォーミング成長因子αから
なる群から選択される成長因子；フィブロネクチンのよ
うな結合組織成分、ＩＶ型コラーゲン、ラミニン、テネ
イシン、およびヒアルロン酸；プロスタグランジンＥ、
レチノール、レチノイン酸、アスコルビン酸誘導体、お
よびエストロゲンのような薬剤；キチンまたはキトサン
のようなポリサッカライド；プロテアーゼネキシン(Nex
in)Ｉおよびヒルジン(Hirudin)のような酵素インヒビタ
ー、セリンプロテイナーゼの他のインヒビターおよびＴ
ＧＦ-pのような可溶性レセプター；ヒトまたは動物から
血小板フェレーシスを用いて得られる血小板抽出物由来
の成長因子を包含するが、これらに限定されない。
【００３１】治療組成物は、代表的には、さらに、コラ
ーゲン、ゼラチン、アルブミン、コンドロイチン硫酸、
ヒアルロン酸、ヘパリン、酸化セルロース、デキストラ
ン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリ無水物から
選択される、薬学的に受容可能なコントロールされた放
出マトリックスを包含し、ここで生体活性物質は、マト
リックス中に固定化されそして生体活性物質およびマト
リックスの全重量に基づき、約0.001重量%から約35重量
%の量で存在する。
【００３２】治療組成物は、代表的には、針のような導
管を通じて治療組成物を注入するのを可能にする液体キ
ャリアを包含する。液体キャリアは、代表的には、生体
活性物質、(存在するなら)マトリックス物質および液体
キャリアを含有する全組成物の重量に基づき、約75重量
%から約99.999重量%の範囲で存在する。液体キャリア
は、好適には、水溶液、水および有機溶媒の混合液、お
よびグリコールのような有機溶媒、非イオン分散剤、天
然または合成オイル、アルコールおよびその組み合せか
らなる群から選択される。
【００３３】上記の治療組成物と組み合わせて有用であ
る付加的な組成物が記載される。その付加的な組成物と
は、瘢痕組織の中への治療組成物のより良好な浸透を可
能にするのに用いる軟化拡張組成物である。軟化拡張組
成物は、少なくとも一種の乾燥コラーゲンを含むポリマ
ー性ヒドロゲルおよび非水液体キャリア物質；少なくと
も一種のグリコサミノグリカンを含むポリマー性ヒドロ
ゲルおよび非水液体キャリア物質；結合組織成分を分解
し得る少なくとも一種の酵素を含有する組成物；および
その混合物からなる組成物からなる群から選択される。
軟化拡張組成物は、非水性溶媒中に懸濁されるときより
効果的に注入可能である。好適な非水性溶媒は、ヒドロ
ゲルの膨潤を促進しない液体を包含する。そのような液
体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、グリセロール、脂肪酸、大豆、ピーナッツまたは
ゴマ油のような植物油、レシチン、および少なくとも３
つの炭素原子を持つ長鎖アルコールを包含するが、これ
らに限定されない。非水性溶媒が、乾燥コラーゲンを含
有するポリマー性ヒドロゲルから拡散し、そして体液が
ヒドロゲルと接触するとき、ヒドロゲルが膨潤する。
【００３４】単独または軟化拡張組成物と組み合わせて
使用される治療組成物は、例示によりそして限定されな
いで以下の組織を治療するのに使用し得る：尿失禁；便
失禁；瘢痕組織の蓄積により引き起こされるインポテン
ス；声帯の瘢痕；角質様および肥厚性の瘢痕；食道炎；
および軟組織中に存在するフィブロイド瘢痕。さらに、
単独または軟化拡張組成物と組み合わせて使用される治
療組成物は、固有の組織内の所定の場所にインプラント
物質をしっかり固定するのに使用し得る。後者の適用で
は、インプラントは、周辺組織から血管新生および細胞
移入が生じる時に所定の場所に固定されるマトリックス
システムを含有する。この固定は、固定組織が生体適合
性であり、固有の周辺組織の組成物と等しいので、好適
には瘢痕組織により達成される固定である。例えば、本
発明の組成物は、乳房インプラント、陰茎インプラント
およびマトリックスにより支持される人工尿管括約筋の
ような外来生体インプラント、そして繊維組織により取
り囲まれる包括化されたインプラントの固定化に有用で
ある。さらに、この組成物は、外科手術が出来ない接着
物を治療するのに使用し得る。
【００３５】
【発明の構成】本発明の治療組成物は瘢痕組織を正常化
するために瘢痕組織に注入あるいは瘢痕組織に隣接して
配置される。この正常化過程には、隣接組織からの瘢痕
組織への血管新生および細胞移入も含有される。神経成
長因子あるいはラミニンのような神経成長促進分子を該
組織に適用することにより、神経支配はなし得る。本治
療組成物は、生体活性物質を含有し、その物質は通常、
制御放出のためにマトリックス中に固定されている。生
体活性物質は瘢痕組織の特質によって、緩やかにあるい
は速やかに放出され得る。瘢痕組織が特に濃密で、非浸
透性である場合、適切な血管新生および細胞移入を可能
にするために、軟化および拡張化組成物を治療組成物と
組み合わせて使用せねばならない。結局、治療組成物お
よび瘢痕組織は、繊維芽細胞により血管新生および浸潤
される。一般的には隣接した固有組織から移入された細
胞により浸潤される。または治療組成物は血管あるいは
繊維芽細胞および移入された細胞によって置換される。
分化プログラムが開始すると、筋細胞の前記瘢痕組織へ
の移動が促進され得る。この過程により該瘢痕組織は、
より弾性に富むようになり、より周辺の固有の組織に近
くなる。しばしば、治療された瘢痕組織は十分に変化
し、組織組成物は機能的に周辺の固有組織と等しくな
り、それにより、その組織に依存する正常身体機能は回
復し得る。例えば、前立腺除去後の尿失禁は、筋肉の再
成長後に改善し得る。尿道周囲の瘢痕組織により生ずる
尿失禁の場合には、特定の生体活性物質の反復注入によ
って、該瘢痕組織が、拡張し得、尿管は癒合し、失禁は
緩和する。あるいは、生体活性物質は緩やかな放出をす
る送達物質中に封入され、瘢痕組織中に導入され得、そ
れによって必要とされる注入の回数を減少させ得る。
【００３６】本発明で使用され得る生体活性物質の例
は、下垂体あるいは合成成長ホルモン、成長因子、成長
因子の活性フラグメント、フィブロネクチン、基質およ
び成長因子あるいは成長因子の活性セグメントからなる
物質、インターロイキン、および血管新生、繊維芽細胞
の浸潤、および固有の細胞の瘢痕組織への移入を促進す
る物質あるいは合成化合物であるが、それらに限定され
るものではない。天然および合成の下垂体成長ホルモン
は種々の臓器および組織に広い範囲で効果を有する。一
般的には、成長因子は、対応する細胞表面の受容体を有
する限定された型の細胞、組織あるいは臓器に、より特
異的な生物学的効果を有する。例えば、神経成長因子は
末梢神経細胞の再生を誘起する。様々な生体活性物質の
混合物が本発明の実施に使用され得る。
【００３７】本発明で使用され得る生体活性物質の好適
な例は、下垂体成長ホルモン(hGHおよびbGH)および種々
の成長因子（例えば繊維芽細胞増殖因子(FGF)、インシ
ュリン様増殖因子(IGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、
およびトランスフォーミング成長因子αおよびβを包含
するトランスフォーミング成長因子など）であるが、こ
れらに限定されるものではない。本発明に使用され得る
生体活性物質は種々の成長因子の活性ぺプチドセグメン
トも包含し得る。活性ぺプチドセグメントは、例えば繊
維芽細胞あるいは他の細胞の受容体に結合する成長因子
の結合部位ペプチド（休眠物（ｄｏｒｍａｎｔｓ））で
ある。生体活性物質は、成長因子と同様な生物学的活性
を有する脈管形成の合成ペプチドも包含し得る。更に、
ビタミンＡ、アスコルビン酸誘導体塩、レチノール、お
よびペプチドと銅イオンとの錯体、ポリサッカライドあ
るいは有機キレート剤、フィブロネクチン、プロスタグ
ランディンＥ、あるいは他の同様な効果を有する化合物
も生体活性物質として作用し得る。当業者は、本発明の
特定の適用に適した最適な生体活性物質を選択し得る。
【００３８】いかなる前記生体活性物質も、好ましくは
生体分解性である支持マトリックスと組み合わせて使用
され得る。本発明で使用され得る適切な生体分解性マト
リックスは、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、グリ
コサミノグリカン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、
ヘパリン、酸化セルロース、デキストラン、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸、ポリ無水物など、およびそれらの混
合物であるが、それらに限定されない。コラーゲンおよ
びヒアルロン酸は、他の多くのタンパク質より抗原性を
示さないので、より好適な生体分解性マトリックス原料
である。コラーゲンはヒトへの適用に広く用いられてき
た。変性コラーゲン由来のタンパク質であるゼラチン
は、コラーゲンよりもより迅速に分解されるが、他の好
適な生体分解性マトリックス原料である。ゼラチンもヒ
トの治療目的の使用に広く用いられてきた。
【００３９】生体活性物質は、互いに架橋され、制御放
出を目的としてそれら自身のマトリックスとしても提供
され得る。これらの物質は単独で、あるいは２つまたは
それ以上の任意の組み合わせで使用され得る。
【００４０】生体活性物質は持続性放出および部位特異
的作用を行うためにマトリックス中に固定される。生体
活性物質は共有結合的に、あるいはイオン結合的にマト
リックスに結合され得る。マトリックス自身は生体分解
性の高分子／生体高分子あるいは非生体分解性高分子で
あり得る。生体活性物質とマトリックスとの共有結合
は、少なくとも二官能性である共有結合性架橋剤を用い
てなし得る。好適な二官能性架橋剤は、グルタルアルデ
ヒド、ジビニルスルホン、ジイソシアネート、臭化シア
ン活性化セルロース、および1,1-カルボニルジイミダゾ
ール活性化ポリエチレングリコールあるいはポリプロピ
レングリコールおよびグルタリルポリエチレングリコー
ルの二官能性スクシンイミジルエステルを包含する。ポ
リエチレングリコールを用いてコラーゲンマトリックス
に成長因子を共有結合的に結合させる方法は、米国特許
第5,162,430号に開示されている。生体活性物質とマト
リックスとの間の、あるいは生体活性分子間の共有結合
性架橋結合はUVあるいはガンマ線照射によっても形成さ
れ得る。しかし、この場合、生じた生成物は現在のとこ
ろ、何か予期し得ないものである。生体活性物質はイオ
ン結合によりマトリックスあるいはそれら自身に固定さ
れ得る。生体活性物質は共有および／あるいはイオン結
合によって、またはよらずにカプセル化され得る。この
１つの例はリポソームを使ってカプセル化されたインシ
ュリン様増殖因子である。生体活性物質は持続性放出の
ために上記のように互いに架橋され得る。
【００４１】生体活性物質を含むマトリックスを含有す
る制御放出組成物を提供する方法としてはトロカール、
針、あるいはカテーテルのような導管によって注入され
ることが好ましい。制御放出組成物は、瘢痕組織が制御
放出組成物によって均一に浸潤されるように、多数の部
位に注入されることが好ましい。一般に、制御放出組成
物は１度だけ投与されねばならないが、所望の結果を達
成するためには、２度目あるいは３度目の投与が必要な
場合もあり得る。多くの場合、瘢痕組織が特に濃密であ
る時、あるいは反復投与を行っても所望の効果が得られ
ないように見える時は、瘢痕組織を軟化および拡張化す
るために、本発明の組成物を生体活性物質を含むマトリ
ックスを含有する組成物と組み合わせて使用することが
賢明である。瘢痕組織は腹壁検視鏡手術を用いて治療さ
れ得る。その手術では、その組織はネガティブコントラ
ストとしてラジオグラフによって画像化され、遠隔注入
のための位置が決められ得る。
【００４２】生体分解性マトリックスが身体中で分解さ
れるとき、生物活性組成物が徐々に放出される。同時
に、脈管形成、繊維芽細胞浸潤、コラーゲン産生、プロ
テオグリカン産生、固有細胞の漸増、および走化性活性
が移植された部位で、増加される。
【００４３】非生体分解性マトリックスも本発明に使用
され得る。非生体分解性マトリックスが本発明に従って
使用されるとき、非生体分解性マトリックス中に分布さ
れた生体活性物質を有する組成物が、瘢痕組織に導入さ
れる。次いで、生体活性物質はマトリックスから拡散さ
れるが、それにより前記のように、血管新生、繊維芽細
胞形成および隣接した固有の組織細胞の細胞移入がなさ
れる。非生体分解性キャリアは、非生体分解性マトリッ
クス由来の原子または錯体が通常の身体機能を阻害する
ような身体の他の部分に移動しないように選択されるべ
きである。該非生体分解性キャリアは、他にも多数ある
が、例えばポリエチレングリコールジアクリレートポリ
マー、ポリエチレンおよびポリカーボネートである。
【００４４】本発明を以下の実施例によって、さらに説
明する。
【００４５】
【実施例】
（実施例１） 乾燥コラーゲンポリマー性ヒドロゲル（コラーゲン／ヒ
ドロゲル）の調製： 方法Ｉ（コラーゲン／ヒドロゲルブロックの粉砕）：３
５ｍｇ／ｍｌの繊維状コラーゲン１４ｍｌを２０ｃｃの
シリンジに移入した。ジスクシンイミジルグルタリルポ
リエチレングリコール（３４００ダルトン）０．１６ｇ
をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）２ｍｌに溶解し、つ
いで、第２のシリンジ（容積２０ｃｃ）に吸い上げた。
これらの二つの成分をシリンジ−シリンジ混合で約５分
間（５０パス）ホモジナイズし、次に、３７度で約１６
時間、架橋させた。形成されたコラーゲン／ヒドロゲル
のゲルを、２本のシリンジを押したり引いたりすること
により、破砕して小片とした。このゲルの破砕片を室
温、減圧下で乾燥した。乾燥した粒子を乳鉢と乳棒で粉
砕して微粒子の混合物を得た。この方法では不均一な形
および大きさの粒子（直径０．５〜２．５ｍｍ）が生成
された。
【００４６】方法II（架橋溶液中でのコラーゲンゲルの
小滴形成）：コラーゲンゲルの小滴をＤ−ＳＧＰＥＧ
（二官能性スクシンイミジルグルタレートポリエチレン
グリコール）の溶液（１２％ｗ／ｖ）中に射出すること
により、コラーゲン／ヒドロゲルを生成した。最初にコ
ラーゲン小滴の表面で架橋が起こり、ついで、連続的に
２〜３時間撹はんすることにより球状の小滴の形を維持
した。この溶液を濾過したのち、ゲル濾過物をＰＢＳで
洗浄し、連続した空気気流で、完全に乾くまで乾燥し
た。この方法では、粉砕法と比較して、より均一な大き
さの粒子（直径２００〜６００ミクロン）が生成され
た。
【００４７】（実施例２） Larkら(Connective Tissue Research 25: 49-65, 1990)
の手法によるコラゲナーゼおよびストロメリシン(strom
elysin)の精製：ストロメリシンおよびコラゲナーゼ
を、歯周病の治療を受けている患者から得られた歯肉繊
維芽細胞から、プロ酵素として精製した。細かく刻んだ
組織を入手し、ヘペス２５ｍｍ、ウシ胎児血清１０％、
およびペニシリン−ストレプトマイシン５％を含有する
ダルベッコの最少必須培地（ＤＭＥＭ）で培養した。集
密的になった時点で培地を除去し、この細胞を、１ｎＭ
のヒトインターロイキン−１を含有するＤＭＥＭと共に
７日間インキュベートした。酵素プロストロメリシン
を、酢酸ｐ−アミノフェニル水銀（ＡＰＭＡ）で活性化
したのち、3Ｈ−ラベル化トランスフェリンを用いて、
トリクロロ酢酸沈降アッセイにより、アッセイした。コ
ラゲナーゼを、ＡＰＭＡで活性化したのち、基質として
14Ｃ−ラベル化ウシコラーゲンを用い、Larkらにより記
載のジオキサン沈降法を用いてアッセイした。培養培地
を濃縮し、ＤＥＡＥ Sephacelイオン交換カラムを用い
たクロマトグラフィーを行うことによってプロテオグリ
カンを除去し、ついで、カルボキシメチル（ＣＭ）セル
ロース上のクロマトグラフィーでプロコラゲナーゼを除
去して、これらの酵素を精製した。プロコラゲナーゼ
は、０．３５ＭのＮａＣｌにより、ＣＭセルロースから
溶出された。ＣＭセルロースに結合しなかった物質につ
いて、グリーン−Ａダイ（Ｇｒｅｅｎ−Ａ Ｄｙｅ）マ
トリックス上でクロマトグラフィーを行い、ここでプロ
ストロメリシンはこのカラムに結合した。プロストロメ
リシンは、０．３ＭのＮａＣｌで溶出された。このプロ
ストロメリシンをアガロースゼラチンカラム上のクロマ
トグラフにかけ、プロストロメリシンの調製時に存在し
得た、いかなるゼラチナーゼ(gelatinase)活性をも除去
した。
【００４８】この精製されたプロストロメリシンおよび
プロコラゲナーゼをトリプシンで活性化し、ついで、こ
のトリプシンをアガロースに結合したα１抗トリプシン
で除去した。酵素プロストロメリシンはポリカチオン性
グリーン−Ａ樹脂に結合し、一方、プロコラゲナーゼは
ポリアニオン性ＣＭセルロースに結合する。
【００４９】（実施例３） 瘢痕組織を分解するための注入可能な送達システムの調
製；メチル化コラーゲンを支持マトリックスとして用
い、活性分解物質としてヒトストロメリシンを組み合わ
せる：Miyata（米国特許第4,164,559号）の方法に従
い、無水条件下で酸性メタノール中で、コラーゲンを部
分的にメチル化する。メチル化コラーゲンに、精製した
ヒトストロメリシンを、ＰＢＳ中のメチル化コラーゲン
２０ｍｇあたりストロメリシン１ｍｇの濃度で添加す
る。得られた懸濁液を、シリンジ−シリンジ法で十分に
ホモジナイスし、酵素を注入可能なコラーゲンと均一に
結合させる。次に、このコラーゲンを、分解すべき瘢痕
組織中にシリンジから注入する。
【００５０】（実施例４） 瘢痕組織を分解するための注入可能な送達システムの調
製；ヒアルロン酸を支持マトリックスとして用い、活性
分解物質としてヒト歯肉コラゲナーゼを組み合わせる：
Lifecore Corporation, Chaska, MIから入手したヒアル
ロン酸をＰＢＳ中で濃度３％ｗｔ／ｖｏｌ．に希釈す
る。精製したヒト歯肉コラゲナーゼを、ヒアルロン酸溶
液１０ｍｌに対して１ｍｇの濃度で、シリンジ中のヒア
ルロン酸溶液に添加する。シリンジ−シリンジ混合の
後、このコラゲナーゼ製剤を分解すべき瘢痕組織に注入
する。
【００５１】（実施例５） 瘢痕組織の正常化のための増殖因子の若返り(rejuvenat
ing)混合物の調製：血小板フェレーシスにより患者から
血小板を取り出し、ＰＢＳの１ｍｌあたり１０7の濃度
で、この血小板をＰＢＳ中で音波処理する。この血小板
抽出物を、ＰＢＳ中７０ｍｇ／ｍｌの濃度の繊維状コラ
ーゲン（Collagen Corporation, Palo Alto, CAから入
手可能）の等容量と混合する。シリンジ−シリンジ法を
用いて、血小板抽出物を繊維状コラーゲンとホモジナイ
ズする。血小板含有抽出物１ｍｌあたり３５ｍｇの濃度
の繊維状コラーゲンを瘢痕組織に注入する。この瘢痕組
織は、実施例１に記載のものと同種の乾燥コラーゲン／
ヒドロゲルをあらかじめ注入することにより、または実
施例３および４に記載のものと同種の瘢痕組織分解シス
テムの注入により緩められている。
【００５２】（実施例６） 瘢痕組織の処置のための脈管形成性(angiogenic)の注入
可能な製剤の調製：Cambridge, MAのGenzyme Corp.から
入手可能な組み換えヒトｂＦＧＦ（塩基性繊維芽細胞増
殖因子）１００μｇを、シリンジ−シリンジ法を用い
て、ＰＢＳ中に０．３ｍｇ／ｍｌのヘパリンを含有する
３０ｍｇ／ｍｌの繊維状コラーゲン(Collagen Corporat
ion)とホモジナイスし、瘢痕組織中に注入するための注
入可能なコラーゲン／ヘパリン／ｂＦＧＦ混合物を生成
した。瘢痕組織は、前記実施例３および４に従って、あ
らかじめコラゲナーゼおよび／またはストロメリシンで
処置され、緩められている。この酵素による処置は瘢痕
組織が緩むまで行われる；典型的には、組織が緩むまで
に必要とされる酵素による処置の期間は約１週間までで
ある。実施例１に従って、膨潤可能なヒドロゲルの注入
により瘢痕組織を緩める場合にも、同様の処置期間が必
要である。
【００５３】上記の、本発明の好ましい実施態様は、請
求項に示される本発明の範囲を限定することを目的とし
ない。当業者は、最少の実験により、本発明の開示され
た概念を、請求項に示された本発明の範囲まで拡張し得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/375 9454−4Ｃ 31/565 9454−4Ｃ 31/725 9454−4Ｃ 31/73 9454−4Ｃ 38/16 38/17 38/22 38/27 38/55 47/30 Ｂ 47/36 Ｂ 47/42 Ｂ Ａ６１Ｋ 37/12 37/24 37/36 37/64 (72)発明者 ウーンザ ミン リー アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306, パロ アルト，ラドンナ アベニュー 3845

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ヒトまたは動物の瘢痕組織を治療するため
    の方法であって、該瘢痕組織にまたは該瘢痕組織に隣接
    する組織に治療組成物を導入する工程を包含し、該治療
    組成物は、天然成長因子、合成成長因子、天然または合
    成成長因子の活性なペプチドセグメント、細胞接着分
    子、抗接着分子、およびそれらの混合物からなる群から
    選択される生体活性物質を含有する、方法。
  2. 【請求項２】前記治療組成物が生体分解性または非生体
    分解性の支持マトリックス物質を含有する、請求項１に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】前記支持マトリックス物質が生体分解性で
    あって、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン、グリコサ
    ミノグリカン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、ヘパ
    リン、酸化セルロース、デキストラン、ポリグリコール
    酸、ポリ乳酸、ポリ無水物、およびそれらの混合物から
    なる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記瘢痕組織に軟化拡張組成物を導入する
    工程をさらに包含する、請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】前記軟化拡張組成物の導入が前記治療組成
    物の導入と同時に行われる、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記軟化拡張組成物の導入が前記治療組成
    物の導入より前に行われる、請求項４に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記瘢痕組織のための前記軟化拡張組成物
    が：少なくとも一種の乾燥コラーゲン含有ポリマー性ヒ
    ドロゲルおよび液体キャリア物質を含有する組成物；少
    なくとも一種のグリコサミノグリカンポリマー性ヒドロ
    ゲルおよび液体キャリア物質を含有する組成物；少なく
    とも一種の、結合組織成分を分解することが可能な酵素
    を含有する組成物；およびそれらの混合物からなる群か
    ら選択され、ここで該液体キャリア物質は、ポリマー性
    ヒドロゲルを、該ヒドロゲルが体液と接触するより前
    に、著しく膨潤させることがない、請求項５または６に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】前記液体キャリア物質が非水性溶媒であ
    る、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】前記軟化拡張組成物がさらに少なくとも一
    種の酵素または酵素の混合物を含有し、それによって前
    記瘢痕組織の少なくとも一部分が部分的に分解され、該
    部分がより柔軟となり、該瘢痕組織または該瘢痕組織に
    隣接する組織への前記治療組成物の送達により順応す
    る、請求項５または６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記酵素の少なくとも一種が、前記軟化
    拡張組成物中に含有される少なくとも一種のマトリック
    ス成分、または前記治療組成物の少なくとも一種のマト
    リックス成分を分解することが可能であり、それによっ
    て該マトリックスからの送達速度の制御が改善される、
    請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記酵素がマトリックスメタロプロテイ
    ナーゼ類からなる群から選択される、請求項９に記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】前記マトリックスメタロプロテイナーゼ
    類が、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびストロメリ
    シン（stromelysines）からなる群から選択される、請
    求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記酵素がセリンプロテイナーゼ類から
    なる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記セリンプロテイナーゼ類が、プラス
    ミン、プラスミノーゲン活性化因子、およびカテプシン
    Ｇからなる群から選択される、請求項１３に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】前記軟化拡張組成物が導管を通した注入
    を用いて導入される、請求項４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記導管がトロカール、針、またはカテ
    ーテルである、請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記生体活性物質の濃度が、該生体活性
    物質および前記マトリックス物質の合計重量に基づい
    て、重量で約0.001％から約35％までの範囲にある、請
    求項３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記軟化拡張組成物が、該組成物の合計
    重量に基づいて、重量で約0.001％から約25％までの範
    囲にある固形物含量を有する、請求項１７に記載の方
    法。
  19. 【請求項１９】ヒトまたは動物の瘢痕組織を治療するた
    めの組成物であって、天然成長因子、合成成長因子、天
    然または合成成長因子の活性なペプチドセグメント、お
    よびそれらの混合物からなる群から選択される生体活性
    物質を含有する、組成物。
  20. 【請求項２０】前記生体活性物質が：インシュリン様成
    長因子、血小板由来増殖因子、トランスフォーミング成
    長因子β、トランスフォーミング成長因子α；フィブロ
    ネクチン；ＩＶ型コラーゲン；ラミニン；テネイシン；
    ヒアルロン酸；プロスタグランジンE；レチノール；レ
    チノイン酸；アスコルビン酸誘導体；エストロゲン；プ
    ロテアーゼネキシンI；ヒルジン；キチン；キトサン；
    および可溶性レセプターTGF-pからなる群から選択され
    る、請求項１９に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】前記生体活性物質が血小板抽出物由来の
    成長因子であって、ここで血小板は前記ヒトまたは動物
    から血小板フェレーシスを用いて得られる、請求項１９
    に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】前記生体活性物質が血小板抽出物由来の
    成長因子であって、ここで血小板はヒトまたは動物から
    血小板フェレーシスを用いて得られる、請求項１９に記
    載の組成物。
  23. 【請求項２３】前記治療組成物が薬学的に許容される制
    御放出用のマトリックスを含有し、該マトリックスがコ
    ラーゲン、グリコサミノグリカン、ゼラチン、アルブミ
    ン、ヒアルロン酸、ヘパリン、酸化セルロース、デキス
    トラン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリ無水物
    からなる群から選択される、請求項１９、２０、２１ま
    たは２２に記載の組成物。
  24. 【請求項２４】前記生体活性物質の濃度が、該生体活性
    物質および前記マトリックス物質の合計重量に基づい
    て、重量で約0.001％から約35％までの範囲にある、請
    求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】液体キャリア物質が、前記組成物の合計
    重量に基づいて、重量で約75%から約99.999%までの範囲
    で存在する、請求項２４に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】瘢痕組織を軟化および拡張させるために
    有用な組成物であって、体液との接触によって拡張可能
    な乾燥コラーゲンを含有し、それによって該瘢痕組織の
    原線維を互いに空間的に隔離する、組成物。
  27. 【請求項２７】瘢痕組織を軟化および拡張させるために
    有用な組成物であって：少なくとも一種の乾燥コラーゲ
    ン含有ポリマー性ヒドロゲルおよび液体キャリア物質を
    含有する組成物；少なくとも一種のグリコサミノグリカ
    ン含有ポリマー性ヒドロゲルおよび液体キャリア物質を
    含有する組成物；少なくとも一種の、結合組織成分を分
    解することが可能な酵素を含有する組成物；およびそれ
    らの混合物からなる群から選択される、組成物。
  28. 【請求項２８】前記液体キャリアが、前記組成物の合計
    重量の約75％から約99.999％までの範囲で存在する、請
    求項２６または２７に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】前記液体キャリア物質が、グリセロー
    ル、レシチン、植物油、脂肪酸、および少なくとも３つ
    の炭素原子を有する長鎖アルコールからなる群から選択
    される、請求項２６または２７に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】ヒトまたは動物の瘢痕組織を治療するた
    めの組成物であって、以下の成分を含有する組成物： （ａ）天然成長因子、合成成長因子、天然または合成成
    長因子の活性なペプチド部分、およびそれらの混合物か
    らなる群から選択される生体活性物質；および （ｂ）体液との接触によって拡張可能であり、それによ
    って該瘢痕組織の原線維を互いに空間的に隔離する、乾
    燥コラーゲン含有ポリマー性ヒドロゲル。
  31. 【請求項３１】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、瘢痕組織の存在に
    起因する尿失禁を処置する方法。
  32. 【請求項３２】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、ケロイドおよび肥
    大性瘢痕を処置する方法。
  33. 【請求項３３】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、接着を処置する方
    法。
  34. 【請求項３４】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、瘢痕組織の存在に
    起因する便失禁を処置する方法。
  35. 【請求項３５】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、瘢痕組織の存在に
    起因する食道炎を処置する方法。
  36. 【請求項３６】請求項１、２、３、４、５または６に記
    載の方法を適用することを包含する、軟組織に存在する
    線維性瘢痕を処置する方法。
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