JPH0789961A

JPH0789961A - ベンゾアゼピノン誘導体

Info

Publication number: JPH0789961A
Application number: JP23617793A
Authority: JP
Inventors: Koji Suzuki; 公二鈴木; Haruki Takai; 春樹高井; Hiroyuki Obase; 宏之小場瀬; Hiroshi Kase; 廣加瀬; Chihiro Nosaka; 千裕野坂
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1993-09-22
Publication date: 1995-04-04

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）（式中、ＺはＣＨを表し、Ｘは単結合を表すか、ＺとＸ
が一緒になってＣ＝ＣＨを表し、R¹およびR²は同一また
は異なって、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハ
ロゲンを表すか、R¹とR²が一緒になってメチレンジオキ
シを表し、R³は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎは０〜
１０の整数を表し、ａはＮまたはN-オキシドを表す）で
表されるベンゾアゼピノン誘導体またはその薬理的に許
容される塩。【効果】エンドセリン拮抗作用を示し、心筋梗塞、急
性腎不全、気管支喘息等エンドセリンが関与する疾患の
予防及び治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エンドセリン受容体拮
抗作用を有するベンゾアゼピノン誘導体またはその薬理
的に許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】高血圧、脳卒中に対する治療薬、喘息に
対する治療薬等について、より強力で副作用の少ない薬
剤の開発が望まれている。最近、血管内皮細胞からエン
ドセリンが見い出された［ネイチャー、332 巻、411 頁
(1988)］。本物質は、ヒト等の主要な血管（例えば、冠
状動脈、大動脈、脳底動脈等）を含む種々の平滑筋（例
えば、気管支平滑筋等）を強力に収縮させ、その作用は
アンジオテンシンII、バソプレッシン、ニューロペプチ
ドＹ等の既知の収縮ペプチドより10倍以上強力である。
また、血圧上昇活性及び心筋に対する収縮力増強作用等
を示す。一方、エンドセリンは、心筋梗塞［ネイチャ
ー、344 巻、114 頁(1990)］あるいは急性腎不全［ライ
フサイエンス、46巻、1611頁(1990)］等のメディエータ
ーの一つに考えられている。さらに、最近になって、平
滑筋収縮作用のみならず、多彩な生理作用を有すること
が明らかとなった。従って、エンドセリン拮抗作用を有
する化合物は、心筋梗塞、急性腎不全、気管支喘息等エ
ンドセリンが関与する疾患の予防及び治療に有用である
と考えられる。

【０００３】エンドセリン受容体拮抗薬としては、例え
ば、特開平3-47163 号公報にアントラキノン誘導体が、
特開平3-130299号公報にペプチド誘導体が、特開平4-13
4048号公報にTAN-1415誘導体が開示されている。また、
本発明に関連した三環性ベンゾアゼピノン誘導体が、特
開平1-319464号公報に開示されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】新規かつ有用なエンド
セリン受容体拮抗剤は、広範な疾患に対し予防及び治療
効果を有すると期待され求められている。本発明の目的
は、エンドセリン受容体拮抗作用を有する新規ベンゾア
ゼピノン誘導体またはその薬理的に許容される塩を提供
することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】

【０００７】（式中、ＺはＣＨを表し、Ｘは単結合を表
すか、ＺとＸが一緒になってＣ＝ＣＨを表し、R¹および
R²は同一または異なって、水素、低級アルキル、低級ア
ルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル
チオまたはハロゲンを表すか、R¹とR²が一緒になってメ
チレンジオキシを表し、R³は水素、低級アルキル、低級
アルケニルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表
し、ｎは０〜１０の整数を表し、ａはＮまたはN-オキシ
ドを表す）で表されるベンゾアゼピノン誘導体［以下、
化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同
様である］またはその薬理的に許容される塩に関する。

【０００８】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キル、及び低級アルコキシ、低級アルキルチオにおける
アルキル部分としては、直鎖または分岐状の炭素数１〜
６の、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert- ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ヘキシル等が包含される。低
級アルケニルとしては、炭素数２〜６の、例えば、ビニ
ル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキ
セニル等が包含され、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素の各原子を意味する。アラルキルとしては、
炭素数７〜１３の、例えば、ベンジル、フェネチル及び
ベンズヒドリル等が包含され、アラルキルの置換基とし
ては、同一または異なって置換数１〜３の、例えば、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、メチレンジオキシ等があげら
れる。置換基の定義中、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル及びハロゲンは、それぞれ前記した
各基の定義と同義である。

【０００９】化合物（Ｉ）の薬理的に許容される塩とし
ては、薬理的に許容される酸付加塩があげられ、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酢酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、酒石酸、クエン酸等の有機酸塩があげられる。次
に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。製造法１：ＺがＣＨかつＸが単結合かつｎ＝０である化
合物（Ｉ−Ａ）化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（II）より次の反応工程に
従い製造することができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、R¹、R²、R³及びａは前記と同義で
ある）化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（II）を、三フッ化ホウ素
等の適当なルイス酸触媒の存在下、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、室温
で１〜24時間反応させることにより得ることができる。製造法２：ＺがＣＨかつＸが単結合かつｎが１〜１０の
整数である化合物（Ｉ−Ｂ）化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（III ）より次の反応工程
に従い製造することができる。

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中、n¹は１〜１０の整数を表し、R¹、
R²、R³及びａは前記と同義である）化合物（IV）は、化合物（III ）を、パラジウム−炭
素、ラネーニッケル、二酸化白金等の触媒の存在下、水
素ガス雰囲気下、エタノール等のアルコール類等の不活
性溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点で１〜24時間反応さ
せることにより得ることができる。

【００１４】次いで、化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（I
V）を、ピリジニウムジクロメイト、ピリジニウムクロ
ロクロメイト、二酸化マンガン等の酸化剤の存在下、ジ
クロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の
不活性溶媒中、０℃〜室温で１〜72時間反応させること
により得ることができる。製造法３：ＺとＸが一緒になってＣ＝ＣＨである化合物
（Ｉ−Ｃ）化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｖ）あるいは化合物（V
I）より次の反応工程に従い製造することができる。

【００１５】

【化５】

【００１６】（式中、R¹、R²、R³、ｎ及びａは前記と同
義である）化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（Ｖ）を、水素化ジイソブ
チルアルミニウム等の還元剤の存在下、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、-3０℃〜室
温で１〜24時間反応させることにより得ることができ
る。また、化合物（Ｉ−Ｃ）は、化合物（VI）を、ピリ
ジニウムジクロメイト、ピリジニウムクロロクロメイ
ト、二酸化マンガン等の酸化剤の存在下、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、０℃〜室温で１〜72時間反応させることにより得る
こともできる。

【００１７】次に、原料化合物（II）、（III ）、
（Ｖ）及び（VI）の製造法について説明する。製造法４：化合物（II）は、化合物（VII ）より次の反
応工程に従い製造することができる。

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中、R¹、R²、R³及びａは前記と同義で
ある）化合物（II）は、特開平1-319464号公報に記載の方法に
より得られる化合物（VII ）とヨウ化トリメチルスルホ
ニウムとを、塩基の存在下、不活性溶媒中、０℃〜室温
で１〜72時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、tert
- ブトキシカリウム、ナトリウムアミド等があげられ、
水素化ナトリウムが好ましく用いられる。不活性溶媒と
しては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等が単独もし
くは混合して用いられる。反応は、窒素、アルゴン、ヘ
リウム等の乾燥不活性ガス雰囲気下に行うのが好まし
い。製造法５：化合物（VI）は、化合物（VII ）より次の反
応工程に従い製造することができる。

【００２０】

【化７】

【００２１】（式中、R⁴は低級アルキル、低級アルケニ
ルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Hal
は塩素、臭素またはヨウ素を表し、R¹、R²、R³、ｎ及び
ａは前記と同義である）ここで、低級アルキル、低級アルケニル及び置換もしく
は非置換のアラルキルは、それぞれ前記した各基の定義
と同義である。

【００２２】化合物（Ｘ）は、化合物（VII ）と化合物
（VIII）あるいは化合物（IX）とを、塩基の存在下、不
活性溶媒中反応させることにより得ることができる。塩
基としては、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピ
ルアミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、tert-
ブトキシカリウム、ナトリウムアミド等があげられる。
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
等が単独もしくは混合して用いられる。反応は、窒素、
アルゴン、ヘリウム等の乾燥不活性ガス雰囲気下に行う
のが好ましく、通常-78 〜30℃で１〜24時間で終了す
る。

【００２３】次いで、化合物（VI）は、化合物（Ｘ）
を、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在
下、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロ
メタン等の不活性溶媒中、-30 ℃〜室温で１〜24時間処
理することにより得ることができる。製造法６：化合物（III ）は、化合物（VII ）より製造
法５の方法に準じて製造することができる。製造法７：化合物（Ｖ）は、化合物（Ｘ）より次の反応
工程に従い製造することができる。

【００２４】

【化８】

【００２５】（式中、R¹、R²、R³、R⁴、ｎ及びａは前記
と同義である）化合物（XI）は、化合物（Ｘ）を、１当量〜過剰量の水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、メ
タノール、エタノール等の低級アルコールもしくはこれ
らと水との混合溶媒中、室温〜用いた溶媒の沸点で１〜
48時間加水分解することにより得ることができる。

【００２６】次いで、化合物（Ｖ）は、化合物（XI）と
１〜５当量の塩化チオニル、オキシ塩化リン等のハロゲ
ン化剤とを、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性
溶媒中、必要によりピリジン等の塩基の存在下、あるい
は塩基を溶媒として、室温〜用いた溶媒の沸点で１〜48
時間反応させた後、１当量〜過剰量のメトキシメチルア
ミンと、０℃〜用いた溶媒の沸点で１〜10時間反応させ
ることにより得ることができる。

【００２７】上記各製造法における中間体及び目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、酢酸
エチル、塩化メチレン、クロロホルム等による抽出、洗
浄、濾過、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等に付して単離精製することができる。化合物（Ｉ−
Ｃ）には、立体化学に関しＥ体とＺ体の幾何異性体が存
在し、上記の製造法においては通常それらの混合物を与
える。それらの単離精製は、有機合成化学において通常
行われる方法、例えば、各種クロマトグラフィー、再結
晶等により可能である。また、所望により、Ｅ、Ｚ体を
互いに異性化させることが可能であり、例えば、p-トル
エンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在下、酢酸還流
中、１〜24時間処理することにより異性化される。化合
物（Ｉ）の中には、上記のＥ、Ｚ異性体の他、光学異性
体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明
は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混
合物を包含する。

【００２８】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合にはそのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させて単離精
製すればよい。また、化合物（Ｉ）及びその薬理的に許
容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存
在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含さ
れる。

【００２９】本発明により得られる化合物（Ｉ）の代表
例を第１表に示す。

【００３０】

【表１】

【００３１】次に、化合物（Ｉ）の薬理作用について実
験例により具体的に説明する。実験例１エンドセリンＡ受容体結合実験 Ihara らの方法［Journal of Cardiovasular Pharmacol
ogy, 17(7), s119-121(1991)］に若干の改良を加えて行
った。ウシ頸動脈を、氷冷した炭酸水素ナトリウム緩衝
液（PH8.3 ）中、ポリトロンホモジナイザー（Kinemati
ca社製）を用いて破砕した。懸濁液を12,500×g で10分
間遠心し，上清を再び100,000 ×g で60分間遠心した。
得られた沈澱に、最終組織タンパク濃度250mg タンパク
/ml の濃度になるように50mMトリスヒドロキシメチルア
ミノメタン塩酸（Tris-HCl）緩衝液（PH7.6 ）を加えて
懸濁した。この組織懸濁液400 μl に、¹²⁵Iで標織され
た[¹²⁵I]Tyr¹³-Endothelin-1（[¹²⁵I]ET-1 NEN 社製；
比放射能81.4TBq/mmol；最終濃度60pM）50μl および試
験薬物溶液50μl を加え、37℃で2 時間反応させた。反
応終了後、セルハーヴェスター（Brandel 社製）を用い
てガラス繊維濾紙（GF/B，Whatman 社製）上で急速濾過
し、直ちに氷冷したTris-HCl緩衝液で２回洗浄した。ガ
ラス繊維上の放射活性を、ガンマカウンター（Packard
社製）で測定した。試験化合物のエンドセリンＡ受容体
結合に対する阻害率の値は、次式によって求めた。

【００３２】

【数１】

【００３３】（注）全結合量とは、試験化合物非存在下
での[¹²⁵I]ET-1結合放射能量である。非特異的結合量と
は、100nM のEndothelin-1存在下での[¹²⁵I]ET-1結合放
射能量である。薬物存在下での結合量とは、各種濃度の
試験化合物存在下での[¹²⁵I]ET-1結合放射能量である。
なお、受容体結合定数（Ki値）はCheng-Prusoff の式よ
り計算した。

【００３４】その結果を第２表に示した。

【００３５】

【表２】

【００３６】化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容され
る塩は、例えば、錠剤、カプセル剤、注射剤、点滴剤、
坐剤等の通常適用される剤形に調製して、経口的にある
いは筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、点滴もしく
は直腸内投与のような非経口的投与で投与することがで
きる。それらの経口的または非経口的に投与する剤形の
製剤化には通常知られた方法が適用され、例えば、各種
の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化剤、等張化
剤、乳化剤等を含有していてもよい。

【００３７】使用する製剤用担体としては、例えば、
水、注射用蒸留水、生理食塩水、グルコース、白糖、マ
ンニット、ラクトース、でん粉、セルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アルギン酸、タルク、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビ
タン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル等があげら
れる。

【００３８】投与量及び投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、通常、経口で0.05
-5g/60kg/ 日が適当であり、点滴の場合は、0.01-5mg/k
g/分で１日当り経口投与量の限度を越えない範囲とする
のが好ましい。以下に、実施例及び参考例によって本発
明の態様を説明する。

【００３９】

【実施例】

実施例１ 11- ホルミル-6- メチル-5, 11- ジヒドロピリド[4, 3-
c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物１）参考例１により得られる5-オキソ-6- メチル-5,11-ジヒ
ドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-11(6H)-スピロ
-2'-オキシラン（化合物６）780mg(3.28ミリモル) をジ
クロロメタン20mlに溶解し、これに三フッ化ホウ素エー
テル溶液2ml を加え、窒素気流下、室温で2 時間攪拌し
た。反応終了後、飽和重曹水50mlを加え、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝1/2)に
付すことにより、無色結晶物として化合物１を510mg(65
%)得た。

【００４０】NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.89(1H, s), 8.96(1
H, d, J=5Hz), 8.77(1H, s), 7.90(1H,d J=5Hz), 7.05-
7.80(4H, m), 6.76(1H, s), 3.86(3H, s). MS(m/z):238(M ⁺).

【００４１】実施例２ 11- ホルミルメチレン-5, 11- ジヒドロピリド[4, 3-c]
[1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物２）参考例６により得られる11-(N,O-ジメチルヒドロキシア
ミノカルボニルメチレン)-5, 11-ジヒドロピリド[4, 3-
c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物11）6.27g
(20.3ミリモル) をテトラヒドロフラン400ml に溶解
し、これに、窒素気流下、-78 ℃で水素化ジイソブチル
アルミニウム(1M トルエン溶液)61ml(61ミリモル) を加
え、１時間攪拌した。反応終了後、水500ml を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチ
ル＝1/2)に付すことにより、無色結晶物として化合物２
を2.44g(48%)得た。

【００４２】NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.64(1H, d, J=8Hz),
8.80(1H, d, J=5.5Hz), 8.64(1H, broad s), 8.62(1H,
s), 7.94(1H, s), 7.94(1H, d, J=5.5Hz), 7.00-7.55(4
H, m),6.41(1H, d J=8Hz). MS(m/z):250(M ⁺).

【００４３】実施例３ 11- ホルミルメチレン-6- メチル-5, 11- ジヒドロピリ
ド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物
３）参考例７により得られる11-(N,O-ジメチルヒドロキシア
ミノカルボニルメチレン)-6-メチル-5, 11- ジヒドロピ
リド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物
12）16.7g(53.4ミリモル) を用い、実施例２と同様にし
て、化合物３を8.82g(63%)得た。

【００４４】NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.76, 9.71(1H, おの
おの d, J=8Hz), 8.72, 8.69(1H, おのおの dist d, J
=5.8Hz), 8.51(1H, broad s), 7.84, 7.83(1H, おのお
の d,J=5.8Hz), 7.10-7.52(4H,m), 6.40, 6.39(1H, お
のおの d, J=8Hz), 3.58(3H, s). MS(m/z):264(M ⁺).

【００４５】実施例４ (E)-11- ホルミルメチレン-9- メチル-5, 11- ジヒドロ
ピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合
物４）及び(Z)-11- ホルミルメチレン-9- メチル-5, 11
- ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)-
オン（化合物５）参考例８により得られる11- ヒドロキシエチリデン-9-
メチル-5, 11- ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼ
ピン-5(6H)- オン（化合物13）3.58g(13.5ミリモル) を
ジメチルホルムアミド36mlに溶解し、これにイミダゾー
ル3.67g(53.9ミリモル) 及びtert- ブチルジメチルシリ
ルクロリド6.1g(40.5 ミリモル) を加え、窒素気流下、
室温で16時間攪拌した。反応終了後、水200ml を加えト
ルエンで3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エ
チル＝9/1)に付すことにより、無色油状物として(E)-11
-tert-ブチルジメチルシリルオキシエチリデン-9- メチ
ルジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)-
オン1.5g(29%) 、(Z)-11-tert-ブチルジメチルシリルオ
キシエチリデン-9-メチルジヒドロピリド[4, 3-c][1]
ベンゾアゼピン-5(6H)- オン1.95g(38%)及び混合物0.4g
(8%)を得た。

【００４６】上記で得られた(E) 体1.3g(3.4ミリモル)
及び(Z) 体1.75g(4.6 ミリモル) を、それぞれメタノー
ル130ml 、170ml に溶解し、これに4 規定塩酸をそれぞ
れ0.5ml 、0.7ml 加え、室温で3 時間攪拌した。それぞ
れに飽和重曹水を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣を
クロロホルムで抽出後、減圧下溶媒を留去し、それぞれ
粗生成物として、(E)-11- ヒドロキシエチリデン-9- メ
チルジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)
- オン0.9g(99%) 及び(Z)-11- ヒドロキシエチリデン-9
- メチルジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5
(6H)- オン1.20g(98%)を得た。

【００４７】上記で得られた(E) 体161mg(0.61ミリモ
ル) 及び(Z) 体150mg(0.56ミリモル)を、それぞれジク
ロロメタン200ml 及びテトラヒドロフラン100ml の混合
溶媒に溶解し、これに二酸化マンガン500mg をそれぞれ
加え、窒素気流下、室温で5 時間攪拌した。反応終了
後、無機物を濾過し、減圧下溶媒を留去した。残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ジクロ
ロメタン／メタノール＝99/1) に付すことにより、それ
ぞれ無色結晶物として化合物４を141mg(88%)、化合物５
を130mg(87%)得た。

【００４８】化合物４： NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.72(1H, d, J=9Hz), 9.48(1H, bro
ad s), 8.84(1H, d, J=5.8Hz), 8.68(1H, s), 7.95(1H,
d, J=5.8Hz), 6.99-7.25(3H, m), 6.40(1H, d,J=9Hz),
2.35(3H, s). MS(m/z):264(M ⁺).

【００４９】化合物５： NMR(CDCl₃)δ(ppm):9.74(1H, d, J=7.5Hz), 9.44(1H, b
road s), 8.78(1H, broad s), 8.65(1H, broad s), 7.9
1(1H, broad s), 7.03-7.30(3H, m), 6.38(1H, d, J=7.
5Hz), 2.34(3H, s). MS(m/z):264(M ⁺).

【００５０】参考例１ 5-オキソ-6- メチル-5,11-ジヒドロピリド[4, 3-c][1]
ベンゾアゼピン-11(6H)-スピロ-2'-オキシラン（化合物
６） 6-メチル-5, 11- ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾア
ゼピン-5,11(6H)-ジオン１ g(4.5ミリモル) をジメチル
スルホキシド50mlに溶解し、これに水素化ナトリウム54
0mg(13.5ミリモル、60% 油状) 及びヨウ化トリメチルス
ルホニウム2.75g(13.5ミリモル) を加え、窒素気流下、
室温で18時間攪拌した。反応終了後、水200ml を加え、
トルエンで2 回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去することにより、無色結晶物と
して化合物６を780mg(74%)得た。

【００５１】NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.70(1H, s), 8.60(1
H, d, J=5.4Hz), 7.63(1H, d, J=5.4Hz), 7.13-7.60(4
H, m), 3.62(3H, s), 3.10(2H, s). MS(m/z):238(M ⁺).

【００５２】参考例２ 11- エトキシカルボニルメチレン-5,11-ジヒドロピリド
[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物７）トリエチルホスホノアセテート40.11g(179ミリモル) に
1000mlの乾燥テトラヒドロフランを加え、これに、窒素
気流中、氷冷下で水素化ナトリウム7.16g(179ミリモ
ル、60% 油状) を加え、室温で1 時間攪拌した。次い
で、5,11- ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン
-5(6H)- オン21.12g(94.3 ミリモル) を加え、室温で2
時間攪拌した。水2000mlを加え、これを4 規定塩酸でpH
4.5 に調整し、クロロホルム2000mlで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキ
サン／酢酸エチル＝2/1)に付すことにより、化合物７を
26.37g(95%) 得た。

【００５３】NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.73, 8.64(1H, おの
おの d, J=5Hz), 8.67, 8.65(1H, おのおの s), 7.84
(1H, d, J=5Hz), 7.50-7.05(4H, m), 6.19, 6.18(1H,
おのおのs), 4.11, 4.09(2H, おのおの q, J=7Hz), 1.1
7, 1.12(3H, おのおの t, J=7Hz). MS(m/z):294(M ⁺).

【００５４】参考例３ 11- エトキシカルボニルメチレン-9- メチル-5,11-ジヒ
ドロピリド[4, 3-c][1]ベンゾアゼピン-5(6H)- オン
（化合物８） 9-メチル-5,11-ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼ
ピン-5(6H)- オン5.0g(21 ミリモル) を用い、参考例２
と同様にして、化合物８を5.58g(86%)得た。

【００５５】NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.70, 8.66(1H, おの
おの s), 8.65, 8.60(1H, おのおの d, J=5Hz), 7.83(1
H, d, J=5Hz), 7.26-7.03(3H, m), 6.19, 6.16(1H, お
のおのs), 4.11, 4.08(1H, おのおの q, J=7.5Hz), 2.3
5, 2.32(3H, おのおの s), 1.16, 1.13(3H, おのおの
t, J=7.5Hz). MS(m/z):308(M ⁺).

【００５６】参考例４ 11- カルボキシメチレン-5,11-ジヒドロピリド[4, 3-c]
[1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物９）参考例２で得られる化合物７の3.0g(10.2 ミリモル) を
メタノール100ml に溶解し、これに5 規定水酸化ナトリ
ウム水溶液20mlを加え、室温で4 時間攪拌した。減圧下
溶媒を留去し、残渣をクロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ
ロホルム／メタノール＝98/2) に付すことにより、無色
結晶として化合物９を2.4g(89%) 得た。

【００５７】NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):8.65, 8.58(1H, お
のおの s), 8.58, 8.51(1H, おのおのd, J=5Hz), 7.66,
7.62(1H,おのおの d, J=5Hz), 7.00-7.50(4H, m), 6.2
4, 6.16(1H, おのおの s). MS(m/z):266(M ⁺).

【００５８】参考例５ 11- カルボキシメチレン-6- メチル-5,11-ジヒドロピリ
ド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物1
0） 6-メチル-5,11-ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼ
ピン-5(6H)- オン3.6g(15.1 ミリモル) を用い、参考例
２及び参考例４と同様にして、化合物10を2.9g(68%) 得
た。

【００５９】NMR(DMSO-d₆)δ(ppm):8.52(1H, s), 8.61,
8.51(1H, おのおの d, J=5.5Hz), 7.73(1H, d, J=5.5H
z), 7.50-7.05(4H, m), 6.21, 6.20(1H, おのおの s),
3.56,3.55(3H, おのおの s). MS(m/z):280(M ⁺).

【００６０】参考例６ 11-(N,O-ジメチルヒドロキシアミノカルボニルメチレ
ン)-5,11- ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン
-5(6H)- オン（化合物11）参考例４で得られる化合物９の12.65g(47.6 ミリモル)
をピリジン350ml に溶解し、これに塩化チオニル10.3ml
(141ミリモル) を氷冷攪拌下に加え、室温で1時間攪拌
した。次いで、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン11.04g
(181ミリモル)を加え、さらに室温で1 時間攪拌した。
反応終了後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー (溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝99/1) に
付すことにより、無色結晶として化合物11を8.76g(60%)
得た。

【００６１】NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.71, 8.63(1H, おの
おの d, J=5.5Hz), 8.64, 8.63(1H,おのおの s), 7.83,
7.79(1H, おのおの d, J=5.5Hz), 7.50-7.00(4H, m),
6.57, 6.54(1H, おのおの s), 3.69(3H, s), 3.15(3H,
s). MS(m/z):309(M ⁺).

【００６２】参考例７ 11-(N,O-ジメチルヒドロキシアミノカルボニルメチレ
ン)-6-メチル-5,11-ジヒドロピリド[4, 3-c][1] ベンゾ
アゼピン-5(6H)- オン（化合物12）参考例５で得られた化合物10の15.52g(55.4 ミリモル)
を用い、参考例６と同様にして、化合物12を14.05g(79
%) 得た。

【００６３】NMR(CDCl₃)δ(ppm):8.57(1H, s), 8.56(1
H, d, J=5.5Hz), 7.68(1H, d, J=5.5Hz), 7.38-7.14(4
H, m), 6.59(1H, s), 3.67(3H, s), 3.56(3H, s), 3.14
(3H, s). MS(m/z):323(M ⁺).

【００６４】参考例８ 11- ヒドロキシエチリデン-9- メチル-5,11-ジヒドロピ
リド[4, 3-c][1] ベンゾアゼピン-5(6H)- オン（化合物
13）参考例３で得られた化合物８の8.58g(27.9ミリモル)
を、テトラヒドロフラン200ml 及びジクロロメタン200m
l の混合溶媒に溶解し、これに、窒素気流下、-78 ℃で
水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M トルエン溶液)1
68mlを加え、1 時間攪拌した。反応終了後、水300ml を
加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホル
ム／メタノール＝99/1) に付すことにより、無色結晶物
として化合物13を3.94g(53%)得た。

【００６５】NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ(ppm):8.66, 8.62(1H,
おのおの d, J=5.8Hz), 8.62, 8.56(1H, おのおの
s), 7.84, 7.82(1H, おのおの d, J=5.8Hz), 7.25-6.95
(3H, m), 6.15, 6.07(1H, おのおの t, J=6.0Hz), 4.2
7, 4.23(2H, おのおの d, J=6.0Hz), 2.36(3H, s). MS(m/z):266(M ⁺).

【００６６】

【発明の効果】本発明により、心筋梗塞、急性腎不全、
気管支喘息等エンドセリンが関与する疾患の予防及び治
療に有用なエンドセリン拮抗作用を有するベンゾアゼピ
ノン誘導体またはその薬理的に許容される塩が提供され
る。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、ＺはＣＨを表し、Ｘは単結合を表すか、ＺとＸ
が一緒になってＣ＝ＣＨを表し、R¹およびR²は同一また
は異なって、水素、低級アルキル、低級アルケニル、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオまたはハ
ロゲンを表すか、R¹とR²が一緒になってメチレンジオキ
シを表し、R³は水素、低級アルキル、低級アルケニルま
たは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎは０〜
１０の整数を表し、ａはＮまたはN-オキシドを表す）で
表されるベンゾアゼピノン誘導体またはその薬理的に許
容される塩。