JPH0789977A - ３−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
３−デオキシオリゴ糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH0789977A JPH0789977A JP6081407A JP8140794A JPH0789977A JP H0789977 A JPH0789977 A JP H0789977A JP 6081407 A JP6081407 A JP 6081407A JP 8140794 A JP8140794 A JP 8140794A JP H0789977 A JPH0789977 A JP H0789977A
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- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗血栓活性および抗凝固性を有する新規化合
物の提供。 【構成】 式Ｉで示される新規３−デオキシオリゴ糖
類、それらの製造方法ならびに当該化合物または医薬的
に許容される塩基とのその塩を含む医薬組成物。 〔式中、Ｘは−ＳＯ３ −基、−ＲＯ基、式Ｂで示される
基等を表し；Ｙは式Ｄで示される基を表し；Ｒ１，
Ｒ３，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１２，Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６−アル
コキシ基、−ＯＨ基、−ＳＯ３ −基を表し；Ｒ２，
Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ
基、−ＯＨ基、−ＳＯ３ −基を表す〕
物の提供。 【構成】 式Ｉで示される新規３−デオキシオリゴ糖
類、それらの製造方法ならびに当該化合物または医薬的
に許容される塩基とのその塩を含む医薬組成物。 〔式中、Ｘは−ＳＯ３ −基、−ＲＯ基、式Ｂで示される
基等を表し；Ｙは式Ｄで示される基を表し；Ｒ１，
Ｒ３，Ｒ５，Ｒ７，Ｒ１２，Ｒ１３はＣ１〜Ｃ６−アル
コキシ基、−ＯＨ基、−ＳＯ３ −基を表し；Ｒ２，
Ｒ４，Ｒ６，Ｒ９は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ
基、−ＯＨ基、−ＳＯ３ −基を表す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−デオキシオリゴ
糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関
する。
糖、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術発明が解決しようとする課題】ヘパリン
は、抗凝固性について知られているグリコサミノグリカ
ン類の多糖類である。血液凝固が複雑な生理学的現象で
あることは知られている[アイ・ビョルク(Ｉ.Ｂjoerk)
およびユー・リンダール(Ｕ.Ｌindahl)、「モレキュラー
・アンド・セルーラー・バイオケミストリー(Ｍolecula
r and Ｃellular Ｂiochemistry)」、(１９８２)、ドク
ター・ダブリュ・ユンク・パブリシャーズ(Ｄr.Ｗ.Ｊun
kＰublishers) − オランダ]。接触活性化因子および組
織因子のようなある刺激は、血漿中に存在する一連の凝
固因子の連続活性化を起こす。刺激の性質にかかわりな
く、最終段階は同じである：活性化されたＸ因子(Ｘａ
因子)は、II因子(プロトロンビンとしても知られてい
る)を活性化する。このII因子は、その活性形態(トロン
ビンとしても知られているIIａ因子)で、可溶性フィブ
リノーゲンの部分タンパク分解を引き起こして血餅の主
成分である不溶性フィブリンを放出する。
は、抗凝固性について知られているグリコサミノグリカ
ン類の多糖類である。血液凝固が複雑な生理学的現象で
あることは知られている[アイ・ビョルク(Ｉ.Ｂjoerk)
およびユー・リンダール(Ｕ.Ｌindahl)、「モレキュラー
・アンド・セルーラー・バイオケミストリー(Ｍolecula
r and Ｃellular Ｂiochemistry)」、(１９８２)、ドク
ター・ダブリュ・ユンク・パブリシャーズ(Ｄr.Ｗ.Ｊun
kＰublishers) − オランダ]。接触活性化因子および組
織因子のようなある刺激は、血漿中に存在する一連の凝
固因子の連続活性化を起こす。刺激の性質にかかわりな
く、最終段階は同じである：活性化されたＸ因子(Ｘａ
因子)は、II因子(プロトロンビンとしても知られてい
る)を活性化する。このII因子は、その活性形態(トロン
ビンとしても知られているIIａ因子)で、可溶性フィブ
リノーゲンの部分タンパク分解を引き起こして血餅の主
成分である不溶性フィブリンを放出する。
【０００３】通常の生理学的条件下、凝固因子の活性
は、血漿中にも存在するアンチトロンビンIII(ＡＴ II
I)およびヘパリン補因子II(ＨＣ II)のようなタンパク
によって調整される。ＡＴ IIIは、多くの凝固因子、特
に、Ｘａ因子およびIIａ因子に対する阻害活性を有す
る。したがって、Ｘａ因子およびIIａ因子は、凝固の最
後の二段階に関係し、刺激の誘発には関係しないので、
これら２つの因子の阻害は、抗凝固活性および抗血栓活
性を得るのに好ましい手段を構成する。
は、血漿中にも存在するアンチトロンビンIII(ＡＴ II
I)およびヘパリン補因子II(ＨＣ II)のようなタンパク
によって調整される。ＡＴ IIIは、多くの凝固因子、特
に、Ｘａ因子およびIIａ因子に対する阻害活性を有す
る。したがって、Ｘａ因子およびIIａ因子は、凝固の最
後の二段階に関係し、刺激の誘発には関係しないので、
これら２つの因子の阻害は、抗凝固活性および抗血栓活
性を得るのに好ましい手段を構成する。
【０００４】式：
【０００５】
【化１６】
【０００６】[式中、(１)Ｒ＝−ＣＯＣＨ3、(２)Ｒ＝−
ＳＯ3 -]で示される五糖類は、ＡＴ IIIを結合するのに
必要なヘパリンの最小配列を表す。この化合物(Ｒ＝−
ＳＯ3 -)は、約１０年前、全化学合成によって得られた
[ピー・シナイ(Ｐ.Ｓinay)ら、カルボハイドレイト・リ
サーチ(Ｃarbohydrate Ｒesearch)(１９８４)、１３２
Ｃ５]。次いで、全化学合成によって得られ、かつ、抗
血栓活性および抗凝固活性を有する多くの合成オリゴ糖
が文献に開示された。
ＳＯ3 -]で示される五糖類は、ＡＴ IIIを結合するのに
必要なヘパリンの最小配列を表す。この化合物(Ｒ＝−
ＳＯ3 -)は、約１０年前、全化学合成によって得られた
[ピー・シナイ(Ｐ.Ｓinay)ら、カルボハイドレイト・リ
サーチ(Ｃarbohydrate Ｒesearch)(１９８４)、１３２
Ｃ５]。次いで、全化学合成によって得られ、かつ、抗
血栓活性および抗凝固活性を有する多くの合成オリゴ糖
が文献に開示された。
【０００７】ＥＰ−Ｂ−０,０８４,９９９には、ウロン
酸(グルクロン酸またはイズロン酸)およびグルコサミン
単糖単位からなり、かつ、優れた抗血栓性を有する誘導
体が開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシル
置換基に加えて、Ｎ−スルファート基およびＮ−アセチ
ル基を含有しており、場合によっては、アノマーヒドロ
キシル基がメトキシ基に置換されている。
酸(グルクロン酸またはイズロン酸)およびグルコサミン
単糖単位からなり、かつ、優れた抗血栓性を有する誘導
体が開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシル
置換基に加えて、Ｎ−スルファート基およびＮ−アセチ
ル基を含有しており、場合によっては、アノマーヒドロ
キシル基がメトキシ基に置換されている。
【０００８】ＥＰ−Ａ−０,１６５,１３４には、抗血栓
活性を有する合成オリゴ糖が開示されている。これらの
化合物は、ウロン酸およびグルコサミン単糖単位からな
り、Ｏ−スルファートまたはＯ−ホスファート基を含有
する。ＥＰ−Ａ−０,３０１,６１８には、グルコサミン
単位の３位にＯ−スルファート基を含有するウロン酸お
よびグルコサミンの誘導体が開示されている。これらの
化合物は、増強された抗血栓性および抗凝固性を有す
る。ＥＰ−Ａ−０,４５４,２２０には、置換基としてＯ
−アルキルまたはＯ−スルファート基を有するウロン酸
およびグルコースの誘導体が開示されている。これら後
者の化合物は、抗血栓性および抗凝固性を有する。
活性を有する合成オリゴ糖が開示されている。これらの
化合物は、ウロン酸およびグルコサミン単糖単位からな
り、Ｏ−スルファートまたはＯ−ホスファート基を含有
する。ＥＰ−Ａ−０,３０１,６１８には、グルコサミン
単位の３位にＯ−スルファート基を含有するウロン酸お
よびグルコサミンの誘導体が開示されている。これらの
化合物は、増強された抗血栓性および抗凝固性を有す
る。ＥＰ−Ａ−０,４５４,２２０には、置換基としてＯ
−アルキルまたはＯ−スルファート基を有するウロン酸
およびグルコースの誘導体が開示されている。これら後
者の化合物は、抗血栓性および抗凝固性を有する。
【０００９】ＥＰ−Ａ−０,５２９,７１５には、Ｎ−ス
ルファート、Ｎ−アセテートまたはヒドロキシル官能基
をアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまた
はＯ−スルファート基によって置換した硫酸化されたグ
リコサミノグリカノイド誘導体が開示されている。これ
ら化合物は、優れた抗血栓性を有する。それらは、平滑
筋細胞の増殖の阻害剤でもある。
ルファート、Ｎ−アセテートまたはヒドロキシル官能基
をアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシまた
はＯ−スルファート基によって置換した硫酸化されたグ
リコサミノグリカノイド誘導体が開示されている。これ
ら化合物は、優れた抗血栓性を有する。それらは、平滑
筋細胞の増殖の阻害剤でもある。
【００１０】オリゴ糖類、特に、ＡＴ IIIに結合するの
に必要なヘパリンの最小配列の類似物である五糖類は、
アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ(Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.
Ｅd.Ｅngl.)(１９９３)、３２、(３)、第４３４−４３
６頁に開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシ
ル基をＯ−スルファートまたはＯ−メチル基によって置
換したグルクロン酸またはグルコース単位を含む。
に必要なヘパリンの最小配列の類似物である五糖類は、
アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ(Ａngew.Ｃhem.Ｉnt.
Ｅd.Ｅngl.)(１９９３)、３２、(３)、第４３４−４３
６頁に開示されている。これらの化合物は、ヒドロキシ
ル基をＯ−スルファートまたはＯ−メチル基によって置
換したグルクロン酸またはグルコース単位を含む。
【００１１】今、驚くべきことに、１個以上の糖単位上
で、３位の１個以上のヒドロキシル基またはＯ−アルキ
ルもしくはＯ−スルファート基を水素原子によって置換
することによって、優れた生物学的性質を有するオリゴ
糖が得られることが見いだされた。実質的には、本発明
化合物は、新規な構造および有効かつ予期しない生物学
的性質によって、文献に開示されている他の合成ヘパリ
ノイドと異なる。本発明化合物は、非常に大きな抗Ｘａ
因子活性(anti-factor Ｘａ activity)およびＡＴ III
に対する大きな親和性を有する３−デオキシオリゴ糖類
である。さらにまた、本発明化合物は、消化管を介して
よく吸収される。したがって、それらは、経口投与する
ことができる生成物である。
で、３位の１個以上のヒドロキシル基またはＯ−アルキ
ルもしくはＯ−スルファート基を水素原子によって置換
することによって、優れた生物学的性質を有するオリゴ
糖が得られることが見いだされた。実質的には、本発明
化合物は、新規な構造および有効かつ予期しない生物学
的性質によって、文献に開示されている他の合成ヘパリ
ノイドと異なる。本発明化合物は、非常に大きな抗Ｘａ
因子活性(anti-factor Ｘａ activity)およびＡＴ III
に対する大きな親和性を有する３−デオキシオリゴ糖類
である。さらにまた、本発明化合物は、消化管を介して
よく吸収される。したがって、それらは、経口投与する
ことができる生成物である。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ：
【化１７】 [式中、Ｘは、−ＳＯ3 -基、式Ａ： Ｒ−Ｏ （Ａ） で示される基、式Ｂ：
【化１８】 で示される基、または、式Ｃ：
【化１９】 で示される基を表し、Ｙは、式Ｄ：
【化２０】 で示される基を表し、Ｒは、炭素原子１〜６個を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13は、同一または異
なって、各々、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＳＯ
3 -基を表し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9およびＲ11は、同一ま
たは異なって、各々、水素原子、ヒドロキシル基、炭素
原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ基または−ＳＯ3 -基を表し、ただし、存在する置換基
Ｒ2またはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11のうち少な
くとも１つは、水素原子を表す]で示される化合物また
はその医薬的に許容される塩もしくは対応する酸を提供
するものである。
直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ
5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13は、同一または異
なって、各々、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＳＯ
3 -基を表し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9およびＲ11は、同一ま
たは異なって、各々、水素原子、ヒドロキシル基、炭素
原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキ
シ基または−ＳＯ3 -基を表し、ただし、存在する置換基
Ｒ2またはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11のうち少な
くとも１つは、水素原子を表す]で示される化合物また
はその医薬的に許容される塩もしくは対応する酸を提供
するものである。
【００１３】以下、「単糖単位」なる語は、グリコシド単
位：
位：
【化２１】 を示すために使用され、置換基は、独立して、２、３ま
たは５位でこの単位に結合する。
たは５位でこの単位に結合する。
【００１４】Ｂ、ＣおよびＤ基に関して、折れ線で記し
た結合は、場合によっては、この結合を介して結合され
た置換基を有する炭素の配置がＲであり、他の場合に
は、Ｓであり得ることを意味する。
た結合は、場合によっては、この結合を介して結合され
た置換基を有する炭素の配置がＲであり、他の場合に
は、Ｓであり得ることを意味する。
【００１５】本発明化合物は、３−デオキシ糖類誘導体
である。
である。
【００１６】したがって、本発明化合物を形成する単糖
単位の少なくとも１つは、３−デオキシ単糖の構造に対
応しなければならない。
単位の少なくとも１つは、３−デオキシ単糖の構造に対
応しなければならない。
【００１７】結果として、式Ｉにおいて、置換基Ｒ2ま
たはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11の少なくとも１
つは、水素原子を表す。
たはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11の少なくとも１
つは、水素原子を表す。
【００１８】Ｒ2が水素原子を表す式Ｉで示される化合
物は、本発明の好ましい生成物である。
物は、本発明の好ましい生成物である。
【００１９】本発明の好ましい化合物は、Ｘが式(Ｂ)で
示される基または式(Ｃ)で示される基を表す式Ｉで示さ
れる化合物でもある。
示される基または式(Ｃ)で示される基を表す式Ｉで示さ
れる化合物でもある。
【００２０】これらの化合物は、下記式ＩａおよびＩ
ｂ：
ｂ：
【化２２】
【化２３】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、式Ｉにおける定
義と同じである]に対応する。
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、式Ｉにおける定
義と同じである]に対応する。
【００２１】式Ｉａで示される化合物は、特に、より好
ましい。
ましい。
【００２２】Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ
13が同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＳＯ
3 -基を表し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ9が同一または異な
って、各々、水素原子または炭素原子１〜６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を表し、Ｒ11が水
素原子、炭素原子１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基または−ＳＯ3 -基を表し、ただし、少なくと
もＲ2またはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11は、水素
原子を表し、Ｒ12がヒドロキシル基または−ＯＳＯ3 -基
を表す式Ｉで示される化合物、ならびに、特に、式Ｉａ
およびＩｂで示される化合物は、本発明の好ましい化合
物である。
13が同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−ＳＯ
3 -基を表し、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ9が同一または異な
って、各々、水素原子または炭素原子１〜６個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基を表し、Ｒ11が水
素原子、炭素原子１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルコキシ基または−ＳＯ3 -基を表し、ただし、少なくと
もＲ2またはＲ4またはＲ6またはＲ9またはＲ11は、水素
原子を表し、Ｒ12がヒドロキシル基または−ＯＳＯ3 -基
を表す式Ｉで示される化合物、ならびに、特に、式Ｉａ
およびＩｂで示される化合物は、本発明の好ましい化合
物である。
【００２３】より好ましくは、Ｒ2およびＲ6が水素原子
を表し、Ｒ3、Ｒ11およびＲ12が−ＳＯ3 -基を表し、Ｒ
13が炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルコキシ基を表す式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉａ
およびＩｂで示される化合物を提供するものである。
を表し、Ｒ3、Ｒ11およびＲ12が−ＳＯ3 -基を表し、Ｒ
13が炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルコキシ基を表す式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉａ
およびＩｂで示される化合物を提供するものである。
【００２４】また、より好ましくは、アルコキシ基がメ
トキシ基である式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉａお
よびＩｂで示される化合物を提供するものでもである。
トキシ基である式Ｉで示される化合物、特に、式Ｉａお
よびＩｂで示される化合物を提供するものでもである。
【００２５】また、本発明は、式ＩＩ：
【化２４】 [式中、Ｘ'は、クロロアセトキシ基、レブリニルオキシ
基、式Ａで示される基、式Ｂ1：
基、式Ａで示される基、式Ｂ1：
【化２５】 で示される基、または式Ｃ1：
【化２６】 で示される基を表し、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3およびＰ5は、同一
または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する非環
式アシル基、好ましくは、アセチル基、芳香族アシル
基、好ましくは、ベンゾイル基、炭素原子２〜７個を有
する２−アルケニル基、好ましくは、アリル基、または
ベンジル基のような保護基を表し、Ｐ4およびＰ6は、同
一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基、好ましくは、メチル基、またはベンジル基の
ような保護基を表し、Ｒ1'、Ｒ5'およびＲ8'は、同一ま
たは異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有
する非環式アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシ
基、芳香族アシルオキシ基、好ましくは、ベンゾイルオ
キシ基、または炭素原子２〜７個を有する２−アルケニ
ルオキシ基、好ましくは、アリルオキシ基を表し、Ｒ7'
およびＲ10'は、同一または異なって、Ｒ1'の定義と同
じであるか、あるいは、それらは、クロロアセトキシ基
またはレブリニルオキシ基を表し、Ｒ2'、Ｒ6'およびＲ
9'は、同一または異なって、各々、水素原子を表すか、
またはＲ1'の定義と同じである]で示される化合物を式
ＩＩI：
または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する非環
式アシル基、好ましくは、アセチル基、芳香族アシル
基、好ましくは、ベンゾイル基、炭素原子２〜７個を有
する２−アルケニル基、好ましくは、アリル基、または
ベンジル基のような保護基を表し、Ｐ4およびＰ6は、同
一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を有するア
ルキル基、好ましくは、メチル基、またはベンジル基の
ような保護基を表し、Ｒ1'、Ｒ5'およびＲ8'は、同一ま
たは異なって、各々、炭素原子１〜６個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有
する非環式アシルオキシ基、好ましくは、アセトキシ
基、芳香族アシルオキシ基、好ましくは、ベンゾイルオ
キシ基、または炭素原子２〜７個を有する２−アルケニ
ルオキシ基、好ましくは、アリルオキシ基を表し、Ｒ7'
およびＲ10'は、同一または異なって、Ｒ1'の定義と同
じであるか、あるいは、それらは、クロロアセトキシ基
またはレブリニルオキシ基を表し、Ｒ2'、Ｒ6'およびＲ
9'は、同一または異なって、各々、水素原子を表すか、
またはＲ1'の定義と同じである]で示される化合物を式
ＩＩI：
【化２７】 [式中、Ｐ7は、式ＩＩにおけるＰ4の定義と同じであ
り、Ｐ8は、式ＩＩにおけるＰ1の定義と同じであり、Ｒ
4'およびＲ11'は、同一または異なって、式ＩＩにおけ
るＲ2'の定義と同じであり、Ｒ3'、Ｒ12'およびＲ13'
は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ1'の定義と
同じである]で示される化合物と反応させて、式ＩＶ：
り、Ｐ8は、式ＩＩにおけるＰ1の定義と同じであり、Ｒ
4'およびＲ11'は、同一または異なって、式ＩＩにおけ
るＲ2'の定義と同じであり、Ｒ3'、Ｒ12'およびＲ13'
は、同一または異なって、式ＩＩにおけるＲ1'の定義と
同じである]で示される化合物と反応させて、式ＩＶ：
【化２８】 [式中、Ｘ'、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4、Ｒ1'およびＲ2'は、
式ＩＩにおける定義と同じであり、Ｐ7、Ｒ3'および
Ｒ4'は、式ＩＩＩにおける定義と同じであり、Ｙ'は、
式Ｄ1：
式ＩＩにおける定義と同じであり、Ｐ7、Ｒ3'および
Ｒ4'は、式ＩＩＩにおける定義と同じであり、Ｙ'は、
式Ｄ1：
【化２９】 (式中、Ｐ8、Ｒ11'、Ｒ12'およびＲ13'は、式ＩＩＩに
おける定義と同じである)で示される基である]で示され
る化合物を製造し、次いで、接触水素添加し、次に、鹸
化し、硫酸化するか、または、まず、鹸化し、次に、硫
酸化し、その後、接触水素添加するか、または、まず、
接触水素添加し、次に、硫酸化し、その後、鹸化して、
式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする式Ｉで示
される化合物の製造方法を提供するものでもある。
おける定義と同じである)で示される基である]で示され
る化合物を製造し、次いで、接触水素添加し、次に、鹸
化し、硫酸化するか、または、まず、鹸化し、次に、硫
酸化し、その後、接触水素添加するか、または、まず、
接触水素添加し、次に、硫酸化し、その後、鹸化して、
式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする式Ｉで示
される化合物の製造方法を提供するものでもある。
【００２６】前記製造方法は、本発明の好ましい方法で
ある。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、糖化学
の他の公知方法によって、特に、例えば、プロテクティ
ブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐr
otective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)(ウイリ
ィ、ニューヨーク、１９８１)においてティ・ダブリュ
・グリーン(Ｔ.Ｗ.Ｇreen)によって開示されているよう
な保護基を含有する単糖を、ヒドロキシル基上で、所望
により、存在する場合にはカルボキシル基上で、他の保
護単糖と反応させて、二糖類を形成し、次いで、該二糖
類を他の保護単糖類と反応させて、保護三糖類を形成
し、該保護三糖類から、保護四糖類、次いで、保護五糖
類、その後、保護六糖類を得ることができること(「段階
(stepwise)アプローチ」)によって製造してもよい。
ある。しかしながら、式Ｉで示される化合物は、糖化学
の他の公知方法によって、特に、例えば、プロテクティ
ブ・グループズ・イン・オーガニック・シンセシス(Ｐr
otective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)(ウイリ
ィ、ニューヨーク、１９８１)においてティ・ダブリュ
・グリーン(Ｔ.Ｗ.Ｇreen)によって開示されているよう
な保護基を含有する単糖を、ヒドロキシル基上で、所望
により、存在する場合にはカルボキシル基上で、他の保
護単糖と反応させて、二糖類を形成し、次いで、該二糖
類を他の保護単糖類と反応させて、保護三糖類を形成
し、該保護三糖類から、保護四糖類、次いで、保護五糖
類、その後、保護六糖類を得ることができること(「段階
(stepwise)アプローチ」)によって製造してもよい。
【００２７】次いで、保護オリゴ糖類(四糖類、五糖類
および六糖類)を脱保護し、所望により、硫酸化する
か、または、まず、部分的に脱保護し、次いで、硫酸化
し、次に、脱保護して式Ｉで示される化合物得る。
および六糖類)を脱保護し、所望により、硫酸化する
か、または、まず、部分的に脱保護し、次いで、硫酸化
し、次に、脱保護して式Ｉで示される化合物得る。
【００２８】かかる製造方法は、炭水化物化学で知られ
ており、特に、バイオオーガニック・アンド・メディシ
ナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedi
cinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第
８９７−９００頁においてジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊau
rand)らによって、バイオオーガニック・アンド・メデ
ィシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and
Ｍedicinal ＣhemistryＬetters)(１９９２)、２(９
号)、第９０１−９０４頁においてジェイ・バステン
(Ｊ.Ｂasten)らによって、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
and Ｍedicinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン
(Ｊ.Ｂasten)によって、および「ケミカル・シンセシス
・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ
(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments and ana
logues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ
・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プ
ロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of ＯrganicＮ
atural Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィ
エンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)編、ニューヨーク
(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)お
よびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. v
an Ｂoeckel)によって開示されている。
ており、特に、バイオオーガニック・アンド・メディシ
ナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedi
cinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第
８９７−９００頁においてジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊau
rand)らによって、バイオオーガニック・アンド・メデ
ィシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and
Ｍedicinal ＣhemistryＬetters)(１９９２)、２(９
号)、第９０１−９０４頁においてジェイ・バステン
(Ｊ.Ｂasten)らによって、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
and Ｍedicinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁においてジェイ・バステン
(Ｊ.Ｂasten)によって、および「ケミカル・シンセシス
・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ
(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments and ana
logues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ
・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プ
ロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of ＯrganicＮ
atural Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィ
エンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)編、ニューヨーク
(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)お
よびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. v
an Ｂoeckel)によって開示されている。
【００２９】Ｘ'が式Ｂ1で示される基を表す場合、式Ｉ
Ｉで示される化合物は、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)、(１９８９)、６
７、第４９１−４９６頁においてティ・ピーターズ(Ｔ.
Ｐeters)らによって、およびテトラヘドロン・レターズ
(Ｔetrahedron Ｌetters)(１９９０)、３１、第２７５
−２７８頁においてジー・エイチ・ベーンマン(Ｇ.Ｈ.
Ｖeeneman)およびジェイ・エイチ・ファン・ブーム(Ｊ.
Ｈ.van Ｂoom)によって開示された方法に従って、例え
ば、式Ｖ：
Ｉで示される化合物は、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー(Ｃan.Ｊ.Ｃhem.)、(１９８９)、６
７、第４９１−４９６頁においてティ・ピーターズ(Ｔ.
Ｐeters)らによって、およびテトラヘドロン・レターズ
(Ｔetrahedron Ｌetters)(１９９０)、３１、第２７５
−２７８頁においてジー・エイチ・ベーンマン(Ｇ.Ｈ.
Ｖeeneman)およびジェイ・エイチ・ファン・ブーム(Ｊ.
Ｈ.van Ｂoom)によって開示された方法に従って、例え
ば、式Ｖ：
【化３０】 [式中、Ｐ5、Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ7'は、式Ｂ1における
定義と同じである]で示される化合物のようなアノマー
炭素上で活性化された単糖を式ＶＩ：
定義と同じである]で示される化合物のようなアノマー
炭素上で活性化された単糖を式ＶＩ：
【化３１】 [式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、式ＩＩにお
ける定義と同じである]で示される化合物と反応させ
て、式ＶＩＩ：
ける定義と同じである]で示される化合物と反応させ
て、式ＶＩＩ：
【化３２】 [式中、Ｐ5、Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ7'は、式Ｖにおける定
義と同じであり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、
式ＩＩにおける定義と同じである]で示される化合物を
得ることによって製造される。
義と同じであり、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、
式ＩＩにおける定義と同じである]で示される化合物を
得ることによって製造される。
【００３０】公知の方法[アール・シュミット(Ｒ.Ｓchm
idt)、アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル
・エディション・イン・イングリッシュ(Ａngew.Ｃhem.
Ｉnt.Ｅd.Ｅngl.)(１９８６)、２５、(３)、第２１２−
２３５頁]に従ってこの化合物を処理することによっ
て、特に、アセトリシス、ベンジルアミンによる処理、
次いで、トリクロロアセトニトリルによる処理によっ
て、Ｘ'が式Ｂ1で示される基を表す式ＩＩで示される化
合物が得られる。
idt)、アンゲヴァンテ・ヒェミィ・インターナショナル
・エディション・イン・イングリッシュ(Ａngew.Ｃhem.
Ｉnt.Ｅd.Ｅngl.)(１９８６)、２５、(３)、第２１２−
２３５頁]に従ってこの化合物を処理することによっ
て、特に、アセトリシス、ベンジルアミンによる処理、
次いで、トリクロロアセトニトリルによる処理によっ
て、Ｘ'が式Ｂ1で示される基を表す式ＩＩで示される化
合物が得られる。
【００３１】式ＶＩＩで示されるいくつかの化合物、特
に、Ｒ2'およびＲ6'がＲ1'の定義と同じであり、水素原
子以外を表す化合物の製造は、ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂ
asten)ら[バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicina
l Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第９０
５−９１０頁]によって開示されている。
に、Ｒ2'およびＲ6'がＲ1'の定義と同じであり、水素原
子以外を表す化合物の製造は、ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂ
asten)ら[バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicina
l Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第９０
５−９１０頁]によって開示されている。
【００３２】式ＶＩＩで示される化合物は、化合物ＶＩ
を他の活性化された単糖類と、例えば、式Ｖ'：
を他の活性化された単糖類と、例えば、式Ｖ'：
【化３３】 [式中、Ｐ5、Ｒ5'、Ｒ6'およびＲ7'は、式Ｖにおける定
義と同じである]で示される化合物と反応させることに
よって製造することもできる。
義と同じである]で示される化合物と反応させることに
よって製造することもできる。
【００３３】Ｒ6'がＲ1'の定義と同じであり、水素原子
以外を表す式Ｖ'で示される化合物は、「ケミカル・シン
セシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナ
ログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments a
nd analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラ
ル・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of Ｏrg
anic Ｎatural Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ
・ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨ
ーク(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetito
u)およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.
Ａ.van Ｂoeckel)によって開示されている公知化合物で
ある。
以外を表す式Ｖ'で示される化合物は、「ケミカル・シン
セシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナ
ログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments a
nd analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラ
ル・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of Ｏrg
anic Ｎatural Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ
・ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨ
ーク(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetito
u)およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.
Ａ.van Ｂoeckel)によって開示されている公知化合物で
ある。
【００３４】Ｒ6'が水素原子を表す式Ｖで示される化合
物は、式ＶＩＩＩ：
物は、式ＶＩＩＩ：
【化３４】 [式中、Ｂzは、ベンジル基を表す]で示される化合物か
ら得られる。
ら得られる。
【００３５】式ＶＩＩＩで示される化合物は、３−デオ
キシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース(ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、
(１９８８)、５３、第４５２２−４５３０頁に開示され
ているティ・ブィ・ラジャンバブ(Ｔ.Ｖ.Ｒajanbabu)の
方法に従って製造した)から製造され、これに、塩基性
有機溶媒中で塩化ベンゾイルを作用させる。これによっ
て得られた化合物にエタンチオールを作用させて式ＶＩ
ＩＩで示される化合物を得る。
キシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース(ジャーナル・
オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、
(１９８８)、５３、第４５２２−４５３０頁に開示され
ているティ・ブィ・ラジャンバブ(Ｔ.Ｖ.Ｒajanbabu)の
方法に従って製造した)から製造され、これに、塩基性
有機溶媒中で塩化ベンゾイルを作用させる。これによっ
て得られた化合物にエタンチオールを作用させて式ＶＩ
ＩＩで示される化合物を得る。
【００３６】式ＶＩで示される化合物は、Ｒ2'が水素原
子を表す場合、式ＶＩＩＩで示される化合物から得るこ
ともでき、これを１,６:２,３−ジアンヒドロ−β−Ｄ
−マンノピラノースと反応させて、式ＩＸ：
子を表す場合、式ＶＩＩＩで示される化合物から得るこ
ともでき、これを１,６:２,３−ジアンヒドロ−β−Ｄ
−マンノピラノースと反応させて、式ＩＸ：
【化３５】 ［式中、Ｂzは、ベンゾイル基を表す]で示される化合物
を得る。
を得る。
【００３７】次いで、この化合物に強塩基を作用させ
て、式Ｘ：
て、式Ｘ：
【化３６】 で示される１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ
−マンノピラノース化合物を得る。
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ
−マンノピラノース化合物を得る。
【００３８】標準的な方法[ジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊa
urand)ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial
Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９
７−９００頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイ
オオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー
・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry
Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic andＭedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１
９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁；エム・ペテ
ィトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシー・エイ・エイ・ファン
・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ.van Ｂoeckel)「ケミカル・シンセ
シス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナロ
グズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments and
analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン
・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル
・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏrgani
c Ｎatural Ｐroducts)、スプリンガー・バーラグ・ヴ
ィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨーク
(１９９２)]を使用して、式Ｘで示される化合物から、
式ＸＩ：
urand)ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル
・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial
Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９
７−９００頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイ
オオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー
・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry
Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic andＭedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１
９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁；エム・ペテ
ィトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシー・エイ・エイ・ファン
・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ.van Ｂoeckel)「ケミカル・シンセ
シス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナロ
グズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments and
analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン
・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル
・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏrgani
c Ｎatural Ｐroducts)、スプリンガー・バーラグ・ヴ
ィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨーク
(１９９２)]を使用して、式Ｘで示される化合物から、
式ＸＩ：
【化３７】 [式中、Ｒ1'、Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、式ＶＩＩにおける
定義と同じであり、Ｐ9は、レブリニル基またはクロロ
アセチル基を表す]で示される化合物を得る。
定義と同じであり、Ｐ9は、レブリニル基またはクロロ
アセチル基を表す]で示される化合物を得る。
【００３９】次いで、式ＸＩで示される化合物にヒドラ
ジンを作用させて、Ｒ2'が水素原子を表す式ＶＩで示さ
れる化合物を得る。
ジンを作用させて、Ｒ2'が水素原子を表す式ＶＩで示さ
れる化合物を得る。
【００４０】式ＩＸ、ＸおよびＸＩで示される化合物
は、新規生成物であり、本発明の一部を形成する。
は、新規生成物であり、本発明の一部を形成する。
【００４１】出発物質として式ＶＩＩＩで示される化合
物の代わりにアノマー炭素上で活性化された保護グルコ
ース誘導体を使用して、同様の方法で、Ｒ2'がＲ1'の定
義と同じであり、水素原子以外を表す式ＶＩで示される
化合物を得る。かかる化合物の製造は、「ケミカル・シ
ンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・ア
ナログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments
and analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・
イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュ
ラル・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏr
ganic ＮaturalＰroducts)、スプリンガー・バーラグ・
ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨー
ク(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)
およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ.
van Ｂoeckel)によって開示されている。同著者は、同
様の、３位に保護されたヒドロキシル基を含有する式Ｉ
Ｘで示される化合物の製造も開示している。
物の代わりにアノマー炭素上で活性化された保護グルコ
ース誘導体を使用して、同様の方法で、Ｒ2'がＲ1'の定
義と同じであり、水素原子以外を表す式ＶＩで示される
化合物を得る。かかる化合物の製造は、「ケミカル・シ
ンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・ア
ナログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of heparin fragments
and analogues)」、第２０３−２１０頁、プログレス・
イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュ
ラル・プロダクツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏr
ganic ＮaturalＰroducts)、スプリンガー・バーラグ・
ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨー
ク(１９９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)
およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ.
van Ｂoeckel)によって開示されている。同著者は、同
様の、３位に保護されたヒドロキシル基を含有する式Ｉ
Ｘで示される化合物の製造も開示している。
【００４２】式ＩＩで示される化合物は、Ｘ'が式
Ｃ1a：
Ｃ1a：
【化３８】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される基を表
す場合、式ＶＩで示される化合物を式ＸＩＩａ：
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される基を表
す場合、式ＶＩで示される化合物を式ＸＩＩａ：
【化３９】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される化合物
と反応させて、式ＸＩＩＩａ：
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される化合物
と反応させて、式ＸＩＩＩａ：
【化４０】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
は、式Ｃ1における定義と同じであり、Ｒ1'、Ｒ2'、
Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、式ＩＩにおける定義と同じであ
る]で示される化合物を得ることによって得られる。
は、式Ｃ1における定義と同じであり、Ｒ1'、Ｒ2'、
Ｐ1、Ｐ2およびＰ4は、式ＩＩにおける定義と同じであ
る]で示される化合物を得ることによって得られる。
【００４３】次いで、式ＸＩＩＩａで示される化合物
を、式ＶＩＩで示される化合物と同様に処理して、Ｘ'
が式Ｃ1aで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を
得る。式ＸＩＩａで示される化合物は、Ｒ9'が水素原子
を表す場合、式ＸＩＶ：
を、式ＶＩＩで示される化合物と同様に処理して、Ｘ'
が式Ｃ1aで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を
得る。式ＸＩＩａで示される化合物は、Ｒ9'が水素原子
を表す場合、式ＸＩＶ：
【化４１】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ10'およびＰ6は式Ｃ1にお
ける定義と同じである]で示される化合物から得られ、
これを、アセトリシス、脱保護、次いで、トリクロアセ
トニトリルの作用に付す。
ける定義と同じである]で示される化合物から得られ、
これを、アセトリシス、脱保護、次いで、トリクロアセ
トニトリルの作用に付す。
【００４４】式ＸＩＩａで示される化合物は、Ｒ9'がＲ
1'の定義と同じであり、水素原子以外を表す場合、前記
製造方法を適用することによって、１,６:２,３−ジア
ンヒドロ−４−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシル)−β−
Ｄ−マンノピラノース誘導体から製造される。１,６:
２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノ
シル)−β−Ｄ−マンノピラノース誘導体は、バイオオ
ーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レ
ターズ(Ｂioorganic and Ｍedicinal ＣhemistryＬette
rs)(１９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁におい
てジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)らによって開示された
公知の生成物である。
1'の定義と同じであり、水素原子以外を表す場合、前記
製造方法を適用することによって、１,６:２,３−ジア
ンヒドロ−４−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノシル)−β−
Ｄ−マンノピラノース誘導体から製造される。１,６:
２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(β−Ｄ−グルコピラノ
シル)−β−Ｄ−マンノピラノース誘導体は、バイオオ
ーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レ
ターズ(Ｂioorganic and Ｍedicinal ＣhemistryＬette
rs)(１９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁におい
てジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)らによって開示された
公知の生成物である。
【００４５】式ＩＩで示される化合物は、Ｘ'が式
Ｃ1b：
Ｃ1b：
【化４２】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される基を表
す場合、式ＸＩＩｂ：
は、式Ｃ1における定義と同じである]で示される基を表
す場合、式ＸＩＩｂ：
【化４３】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
は、Ｃ1における定義と同じである]で示される化合物を
式ＶＩで示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩｂ：
は、Ｃ1における定義と同じである]で示される化合物を
式ＶＩで示される化合物と反応させて、式ＸＩＩＩｂ：
【化４４】 [式中、Ｒ1'、Ｒ2'、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ9'、Ｒ10'、Ｐ1、
Ｐ2、Ｐ4、Ｐ5およびＰ6は、式ＸＩＩＩａにおける定義
と同じである］で示される化合物を得ることによって得
られる。
Ｐ2、Ｐ4、Ｐ5およびＰ6は、式ＸＩＩＩａにおける定義
と同じである］で示される化合物を得ることによって得
られる。
【００４６】次いで、式ＸＩＩｂで示される化合物を式
ＸＩＩＩａで示される化合物と同様に処理して、Ｘ’が
式Ｃ1bで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を得
る。
ＸＩＩＩａで示される化合物と同様に処理して、Ｘ’が
式Ｃ1bで示される基を表す式ＩＩで示される化合物を得
る。
【００４７】式ＸＩＩｂで示される化合物は、Ｒ9'が水
素原子を表す場合、式Ｘで示される化合物から得られ
る。この化合物は、カルボハイドレイト・リサーチ(Ｃa
rbohydrate Ｒesearch)、(１９８８)、１７２、第３７
−６４頁においてイチカワ(Ｉchikawa)らによって開示
されている方法と同様の方法に従って、式ＸＶ：
素原子を表す場合、式Ｘで示される化合物から得られ
る。この化合物は、カルボハイドレイト・リサーチ(Ｃa
rbohydrate Ｒesearch)、(１９８８)、１７２、第３７
−６４頁においてイチカワ(Ｉchikawa)らによって開示
されている方法と同様の方法に従って、式ＸＶ：
【化４５】 で示される化合物に変換される。
【００４８】ジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊaurand)ら、バ
イオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリ
ー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry
Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４頁；ジェイ・
バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁；エム・ペティトウ(Ｍ.Ｐ
etitou)およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル
(Ｃ.Ａ.Ａ.vanＢoeckel)「ケミカル・シンセシス・オブ
・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ(Ｃhem
ical Ｓynthesis of heparin fragments and analogue
s)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケ
ミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダ
クツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏrganic Ｎatur
alＰroducts)、スプリンガー・バーラグ・ヴィエンナ
(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨーク(１９９
２)によって開示された公知の方法を使用して、この化
合物から、式ＸＶＩ:
イオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリ
ー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry
Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４頁；ジェイ・
バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁；エム・ペティトウ(Ｍ.Ｐ
etitou)およびシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル
(Ｃ.Ａ.Ａ.vanＢoeckel)「ケミカル・シンセシス・オブ
・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ(Ｃhem
ical Ｓynthesis of heparin fragments and analogue
s)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケ
ミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダ
クツ(Ｐrogress in the Ｃhemical of Ｏrganic Ｎatur
alＰroducts)、スプリンガー・バーラグ・ヴィエンナ
(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)、ニューヨーク(１９９
２)によって開示された公知の方法を使用して、この化
合物から、式ＸＶＩ:
【化４６】 [式中、Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ10'およびＰ6は、式ＸＩ
Ｉｂにおける定義と同じである]で示される化合物を得
る。
Ｉｂにおける定義と同じである]で示される化合物を得
る。
【００４９】次に、これらの化合物をアセトリシスに付
し、次いで、ベンジルアミンおよびトリクロロアセトニ
トリルで処理して、式ＸＩＩｂで示される化合物を得
る。
し、次いで、ベンジルアミンおよびトリクロロアセトニ
トリルで処理して、式ＸＩＩｂで示される化合物を得
る。
【００５０】同様の方法で、Ｒ9'が水素原子以外を表す
が、Ｒ1'の定義と同じである式ＸＩＩｂで示される化合
物が得られる。
が、Ｒ1'の定義と同じである式ＸＩＩｂで示される化合
物が得られる。
【００５１】Ｒ5'、Ｒ6'、Ｒ8'、Ｒ10'、Ｐ5およびＰ6
が式Ｃ1における定義と同じであり、Ｒ9'がＲ1'の定義
と同じであるが、水素原子以外を表す式ＸＩＩｂで示さ
れる化合物を得ることが可能である種々の中間体は、公
知の生成物であり、それらの製造方法は、バイオオーガ
ニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター
ズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００頁においてジ
ー・ジョーランド(Ｇ.Ｊaurand)らによって開示されて
いる。
が式Ｃ1における定義と同じであり、Ｒ9'がＲ1'の定義
と同じであるが、水素原子以外を表す式ＸＩＩｂで示さ
れる化合物を得ることが可能である種々の中間体は、公
知の生成物であり、それらの製造方法は、バイオオーガ
ニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レター
ズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００頁においてジ
ー・ジョーランド(Ｇ.Ｊaurand)らによって開示されて
いる。
【００５２】式ＩＩで示される化合物は、Ｘ'が式Ａで
示される基を表し、Ｒ2'が水素原子を表す場合、式Ｘで
示される化合物から得られ、これは式ＸＶＩＩ：
示される基を表し、Ｒ2'が水素原子を表す場合、式Ｘで
示される化合物から得られ、これは式ＸＶＩＩ：
【化４７】 で示される化合物に変換される。
【００５３】次に、式ＸＶＩＩで示される化合物をナト
リウムベンジラートで処理し、次いで、アシル化する
か、あるいは、アラルキルハライド、好ましくはベンジ
ルブロミドまたは２−アルケニルハライド、好ましく
は、臭化アリルで処理し、次いで、ナトリウムベンジラ
ートで処理し、その後、アシル化して、式ＸＶＩＩＩ：
リウムベンジラートで処理し、次いで、アシル化する
か、あるいは、アラルキルハライド、好ましくはベンジ
ルブロミドまたは２−アルケニルハライド、好ましく
は、臭化アリルで処理し、次いで、ナトリウムベンジラ
ートで処理し、その後、アシル化して、式ＸＶＩＩＩ：
【化４８】 ［式中、Ｒ1'、Ｐ1およびＰ2は、式ＩＩにおける定義と
同じである]で示される化合物を得る。
同じである]で示される化合物を得る。
【００５４】次いで、式ＸＶＩＩＩで示される化合物を
酸性媒質中で処理して、式ＸＩＸ：
酸性媒質中で処理して、式ＸＩＸ：
【化４９】 [式中、Ｒ1'、Ｐ1およびＰ2は、式ＩＩにおける定義と
同じである]で示される化合物を得る。
同じである]で示される化合物を得る。
【００５５】次いで、式ＸＩＸで示される化合物を６'
位で選択的シリル化に付して、無水レブリン酸で処理
し、ジョーンズの条件に従って酸化し、次いで、アルキ
ルハライドを使用してエステル化し、レブリニル基を除
去し、酸性または中性媒質中でアルキル化して、Ｘ'が
式Ａで示される基を表し、Ｒ2'が水素原子を表す式ＩＩ
で示される化合物を得る。
位で選択的シリル化に付して、無水レブリン酸で処理
し、ジョーンズの条件に従って酸化し、次いで、アルキ
ルハライドを使用してエステル化し、レブリニル基を除
去し、酸性または中性媒質中でアルキル化して、Ｘ'が
式Ａで示される基を表し、Ｒ2'が水素原子を表す式ＩＩ
で示される化合物を得る。
【００５６】式ＩＩで示される化合物は、Ｘ'が式Ａで
示される基を表し、Ｒ2'がＲ1'の定義と同じである場
合、同様の方法で得られる。これらの化合物の製造に必
要な中間体は、文献に開示されており、特に、バイオオ
ーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レ
ターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌette
rs)(１９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁におい
てジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)らによって、およびジ
ャーナル・オブ・カルボハイドレイト・ケミストリー
(Ｊ.Ｃarbohedrate Ｃhem.)(１９８５)、４、第２９３
頁においてシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.
Ａ.Ａ.van Ｂoeckel)らによって開示されている。
示される基を表し、Ｒ2'がＲ1'の定義と同じである場
合、同様の方法で得られる。これらの化合物の製造に必
要な中間体は、文献に開示されており、特に、バイオオ
ーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レ
ターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌette
rs)(１９９２)、２(９号)、第９０５−９１０頁におい
てジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)らによって、およびジ
ャーナル・オブ・カルボハイドレイト・ケミストリー
(Ｊ.Ｃarbohedrate Ｃhem.)(１９８５)、４、第２９３
頁においてシー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.
Ａ.Ａ.van Ｂoeckel)らによって開示されている。
【００５７】式ＩＩＩで示される化合物は、Ｒ4'が水素
原子を表す場合、式ＸＸ：
原子を表す場合、式ＸＸ：
【化５０】 [式中、Ｒ3'、Ｒ11'、Ｐ7およびＰ8は、式ＩＩＩにおけ
る定義と同じであり、Ｐ10は、レブリニル基またはクロ
ロアセチル基を表す]で示される化合物から製造され
る。
る定義と同じであり、Ｐ10は、レブリニル基またはクロ
ロアセチル基を表す]で示される化合物から製造され
る。
【００５８】式ＸＸで示される化合物をアセトリシスに
付し、次いで、ベンジルアミンで処理し、フィルスマイ
ヤー試薬で処理し、炭酸銀の存在下でアルコールで処理
し、次いで、ヒドラジンの作用に付して、式ＩＩＩ
(Ｒ4'＝Ｈ)で示される所望の化合物を得る。
付し、次いで、ベンジルアミンで処理し、フィルスマイ
ヤー試薬で処理し、炭酸銀の存在下でアルコールで処理
し、次いで、ヒドラジンの作用に付して、式ＩＩＩ
(Ｒ4'＝Ｈ)で示される所望の化合物を得る。
【００５９】式ＩＩＩで示される化合物は、Ｒ4'がＲ1'
の定義と同じである場合、公知化合物である。かかる化
合物の製造は、バイオオーガニック・アンド・メディシ
ナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedi
cinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第
９０５−９１０頁においてジェイ・バステン(Ｊ.Ｂaste
n)らによって文献に開示されている。
の定義と同じである場合、公知化合物である。かかる化
合物の製造は、バイオオーガニック・アンド・メディシ
ナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedi
cinal Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第
９０５−９１０頁においてジェイ・バステン(Ｊ.Ｂaste
n)らによって文献に開示されている。
【００６０】前記方法によって、本発明の化合物を塩の
形態で得ることができる。対応する酸を得るためには、
塩の形態の本発明化合物を酸型のカチオン交換樹脂と接
触させる。
形態で得ることができる。対応する酸を得るためには、
塩の形態の本発明化合物を酸型のカチオン交換樹脂と接
触させる。
【００６１】次いで、酸形態の本発明化合物を塩基で中
和して、所望の塩を得る。
和して、所望の塩を得る。
【００６２】式Ｉで示される化合物の塩の製造につい
て、式Ｉで示される化合物と一緒に医薬的に許容される
塩を提供する無機または有機塩基を使用する。
て、式Ｉで示される化合物と一緒に医薬的に許容される
塩を提供する無機または有機塩基を使用する。
【００６３】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムまたは水酸化マグネシウムを使用するのが
好ましい。式Ｉで示される化合物のナトリウムおよびカ
ルシウム塩は、好ましい塩である。
化カルシウムまたは水酸化マグネシウムを使用するのが
好ましい。式Ｉで示される化合物のナトリウムおよびカ
ルシウム塩は、好ましい塩である。
【００６４】本発明の式Ｉで示される化合物は、優れた
薬理特性および生化学特性を有する。それらは、特に、
大きな抗Ｘａ因子活性およびＡＴ IIIに対する大きな親
和性を有する。
薬理特性および生化学特性を有する。それらは、特に、
大きな抗Ｘａ因子活性およびＡＴ IIIに対する大きな親
和性を有する。
【００６５】前記のように、凝固カスケードにおいて、
Ｘａ因子はプロトロンビンをトロンビンに活性化させ、
これによって、血餅の主成分である不溶性フィブリンの
放出と共に可溶性フィブリノーゲンのタンパク分解を引
き起こす。したがって、Ｘａ因子の阻害は、抗凝固およ
び抗血栓活性を得るための好ましい手段からなる。
Ｘａ因子はプロトロンビンをトロンビンに活性化させ、
これによって、血餅の主成分である不溶性フィブリンの
放出と共に可溶性フィブリノーゲンのタンパク分解を引
き起こす。したがって、Ｘａ因子の阻害は、抗凝固およ
び抗血栓活性を得るための好ましい手段からなる。
【００６６】本発明の生成物の抗Ｘａ因子(抗Ｘａ)活性
は、トロンボウシス・リサーチ(Ｔhrombosis Ｒesearc
h)(１９７７)、１０、第３９９−４１０頁においてテイ
エン・エイ・エヌ(Ｔeien Ａ.Ｎ.)およびリー・エム(Ｌ
ie Ｍ.)によって開示された方法に従って、pＨ８.４で
評価され、これによって、本発明の生成物が、既に知ら
れている合成ヘパリノイドの抗Ｘａ因子活性と同じかま
たはそれよりも大きい抗Ｘａ因子活性を有することが証
明された。
は、トロンボウシス・リサーチ(Ｔhrombosis Ｒesearc
h)(１９７７)、１０、第３９９−４１０頁においてテイ
エン・エイ・エヌ(Ｔeien Ａ.Ｎ.)およびリー・エム(Ｌ
ie Ｍ.)によって開示された方法に従って、pＨ８.４で
評価され、これによって、本発明の生成物が、既に知ら
れている合成ヘパリノイドの抗Ｘａ因子活性と同じかま
たはそれよりも大きい抗Ｘａ因子活性を有することが証
明された。
【００６７】ＡＴ IIIに対する式Ｉで示される化合物の
親和性は、バイオケミストリー(Ｂiochemistry)(１９８
７)、２６、第６４５４−６４６１頁においてディ・ア
タ(Ｄ.Ａtha)らによって開示された条件下で分光蛍光法
によって測定された。試験結果から、本発明化合物がＡ
Ｔ IIIに対する非常に大きな親和性を有することが判明
した。
親和性は、バイオケミストリー(Ｂiochemistry)(１９８
７)、２６、第６４５４−６４６１頁においてディ・ア
タ(Ｄ.Ａtha)らによって開示された条件下で分光蛍光法
によって測定された。試験結果から、本発明化合物がＡ
Ｔ IIIに対する非常に大きな親和性を有することが判明
した。
【００６８】さらにまた、トロンボウシス・リサーチ
(Ｔhrombosis Ｒesearch)(１９８０)、１８、第６６９
−６７４頁においてジェイ・レイヤーズ(Ｊ.Ｒeyers)ら
によって開示された方法に従って、静脈鬱血およびトロ
ンボプラスチンによる誘発のモデルによってラットにお
いて、式Ｉで示される生成物の全体的な抗血栓活性を評
価した。本発明化合物のＥＤ50は、既に知られている他
の合成ヘパリノイドのＥＤ50と少なくとも同一の桁また
はそれ以下である。したがって、本発明化合物は、特に
優れた作用の特異性ならびに抗凝固および抗血栓活性を
示す。
(Ｔhrombosis Ｒesearch)(１９８０)、１８、第６６９
−６７４頁においてジェイ・レイヤーズ(Ｊ.Ｒeyers)ら
によって開示された方法に従って、静脈鬱血およびトロ
ンボプラスチンによる誘発のモデルによってラットにお
いて、式Ｉで示される生成物の全体的な抗血栓活性を評
価した。本発明化合物のＥＤ50は、既に知られている他
の合成ヘパリノイドのＥＤ50と少なくとも同一の桁また
はそれ以下である。したがって、本発明化合物は、特に
優れた作用の特異性ならびに抗凝固および抗血栓活性を
示す。
【００６９】本発明の生成物を用いて行われた種々の薬
物動態学研究において得られた結果は、それらが非常に
よく吸収されること、およびそれらの半減期が長いこと
を示した。これにより、それらが治療において使用され
る場合、１日１回投与が可能になると思われる。
物動態学研究において得られた結果は、それらが非常に
よく吸収されること、およびそれらの半減期が長いこと
を示した。これにより、それらが治療において使用され
る場合、１日１回投与が可能になると思われる。
【００７０】これらの研究は、本発明の式Ｉで示される
生成物が、投与量がヒト治療において使用するのに禁止
的でなければ、消化管を介して吸収されることも示し
た。したがって、本発明化合物は、非経口および経口投
与することができる医薬組成物の調製に有用である。
生成物が、投与量がヒト治療において使用するのに禁止
的でなければ、消化管を介して吸収されることも示し
た。したがって、本発明化合物は、非経口および経口投
与することができる医薬組成物の調製に有用である。
【００７１】式Ｉで示される化合物は、非常に低い毒性
を持っている；それらの毒性は、全体的に、医薬として
の使用に適合する。
を持っている；それらの毒性は、全体的に、医薬として
の使用に適合する。
【００７２】本発明化合物は、それらが平滑筋細胞の増
殖に対してヘパリンの阻害効果よりも実質的に大きな阻
害効果を及ぼすことを示したので、平滑筋細胞の増殖の
治療における適用を見いだすこともできる。
殖に対してヘパリンの阻害効果よりも実質的に大きな阻
害効果を及ぼすことを示したので、平滑筋細胞の増殖の
治療における適用を見いだすこともできる。
【００７３】本発明化合物は、また、血管形成に対して
活性であり、レトロウイルスによって引き起こされたい
くつかの感染症の治療に有用である。
活性であり、レトロウイルスによって引き起こされたい
くつかの感染症の治療に有用である。
【００７４】さらにまた、本発明化合物は、神経線維に
対する保護作用および再生作用を及ぼす。
対する保護作用および再生作用を及ぼす。
【００７５】本発明化合物は、非常に安定であり、した
がって、それらは、医薬の有効成分を形成するのに特に
好適である。
がって、それらは、医薬の有効成分を形成するのに特に
好適である。
【００７６】本発明は、有効成分として式Ｉで示される
化合物またはその医薬的に許容される塩のうち１つを、
所望により１種以上の不活性の好適な賦形剤と混合して
含有する医薬組成物にまで及ぶ。
化合物またはその医薬的に許容される塩のうち１つを、
所望により１種以上の不活性の好適な賦形剤と混合して
含有する医薬組成物にまで及ぶ。
【００７７】これによって得られた医薬組成物は、例え
ば、注射または嚥下される溶液、糖衣剤、錠剤またはゼ
ラチン硬カプセルのような種々の形態で存在するのが好
都合である。注射用溶液は、好ましい医薬投与形態であ
る。
ば、注射または嚥下される溶液、糖衣剤、錠剤またはゼ
ラチン硬カプセルのような種々の形態で存在するのが好
都合である。注射用溶液は、好ましい医薬投与形態であ
る。
【００７８】有効成分として少なくとも１つの式Ｉで示
される化合物またはその塩のうち１つを含有する医薬組
成物は、特に、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化
症のような血管壁の障害、ならびに、例えば術後に観察
される高凝固性状態、細菌性、腫瘍の増殖またはウイル
ス性または酵素性活性剤によって誘発される凝固の障害
の予防的または治療的処置に有用である。
される化合物またはその塩のうち１つを含有する医薬組
成物は、特に、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化
症のような血管壁の障害、ならびに、例えば術後に観察
される高凝固性状態、細菌性、腫瘍の増殖またはウイル
ス性または酵素性活性剤によって誘発される凝固の障害
の予防的または治療的処置に有用である。
【００７９】投与量は、患者の年齢、体重および健康状
態、病訴の性質および重篤度ならびに投与経路にしたが
って広範囲に変えることができる。この投与量は、筋肉
内または皮下への、毎日約０.５mg〜１０００mg、好ま
しくは、毎日約１〜１００mg、例えば、毎日約２０mgの
１回または数回投与、不連続投与または規則的な間隔
で、あるいは経口経路を介して約２００〜１０００mgの
日用量で投与することからなる。
態、病訴の性質および重篤度ならびに投与経路にしたが
って広範囲に変えることができる。この投与量は、筋肉
内または皮下への、毎日約０.５mg〜１０００mg、好ま
しくは、毎日約１〜１００mg、例えば、毎日約２０mgの
１回または数回投与、不連続投与または規則的な間隔
で、あるいは経口経路を介して約２００〜１０００mgの
日用量で投与することからなる。
【００８０】これらの投与量は、当然、観察された結果
および前以て示された血液分析にしたがって、各患者に
対して適合させられる。
および前以て示された血液分析にしたがって、各患者に
対して適合させられる。
【００８１】以下の実施例によって、本発明を説明す
る。
る。
【００８２】
調製例 調製例１ エチル２,４,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ
−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド(式ＶＩＩＩ
で示される化合物)
−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド(式ＶＩＩＩ
で示される化合物)
【００８３】段階Ａ １,２,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂の存在下で水およびエタ
ノールの混合物に溶解した３−デオキシ−１,２:５,６
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘキソフラノ
ース[ティ・ヴィ・ラジャンバブ（Ｔ.Ｖ.Ｒajanbabu)、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏ
rg.Ｃhem.)(１９８８)、５３、第４５２２−４５３０
頁]６６mmolを、６０℃で４時間加熱して、３−デオキ
シ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノースを得た。蒸発乾固さ
せ、次いで、ピリジンの存在下、蒸発によって乾燥させ
た。
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂の存在下で水およびエタ
ノールの混合物に溶解した３−デオキシ−１,２:５,６
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボ−ヘキソフラノ
ース[ティ・ヴィ・ラジャンバブ（Ｔ.Ｖ.Ｒajanbabu)、
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏ
rg.Ｃhem.)(１９８８)、５３、第４５２２−４５３０
頁]６６mmolを、６０℃で４時間加熱して、３−デオキ
シ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノースを得た。蒸発乾固さ
せ、次いで、ピリジンの存在下、蒸発によって乾燥させ
た。
【００８４】得られたシロップをピリジン１５０mlに溶
解し、次いで、塩化ベンゾイル３５６mmolを添加した。
次いで、室温で３時間撹拌した後、蒸発乾固させ、ジク
ロロメタン中に希釈し、水で洗浄し、酢酸エチル中で結
晶化して、１,２,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−３
−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース７.６６g
を得た。
解し、次いで、塩化ベンゾイル３５６mmolを添加した。
次いで、室温で３時間撹拌した後、蒸発乾固させ、ジク
ロロメタン中に希釈し、水で洗浄し、酢酸エチル中で結
晶化して、１,２,４,６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−３
−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノース７.６６g
を得た。
【００８５】収率：３０％。 融点：１６４℃。 [α]D 20＝＋１°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.３３)。
【００８６】段階Ｂ アルゴン雰囲気下、２０℃で、前記段階で得られた化合
物４.５１mmolを無水トルエンに溶解し、次いで、エタ
ンチオール９.０３mmolを添加した。
物４.５１mmolを無水トルエンに溶解し、次いで、エタ
ンチオール９.０３mmolを添加した。
【００８７】エチルエーテルに溶解した三フッ化ホウ素
４.５１mmolを添加し、３時間撹拌した。水で洗浄した
後、蒸発乾固させ、シロップ形態で得られた残留物をシ
リカカラム上で精製した。これによって、エチル２,４,
６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−１−チオ−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドのαおよびβアノマーの混
合物１.６４ｇを得た。
４.５１mmolを添加し、３時間撹拌した。水で洗浄した
後、蒸発乾固させ、シロップ形態で得られた残留物をシ
リカカラム上で精製した。これによって、エチル２,４,
６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−１−チオ−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドのαおよびβアノマーの混
合物１.６４ｇを得た。
【００８８】この化合物を、さらには精製せずに使用し
た。 収率：７０％。
た。 収率：７０％。
【００８９】調製例２ エチル２,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−
１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド(式Ｖで示され
る化合物) メタノールおよびジクロロメタンの混合物(１：１ Ｖ／
Ｖ)に調製例１で得た化合物５.８２mmolを溶解した。ナ
トリウムメタノラート０.９０mmolを添加した。該反応
混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、ダウエックス
(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０ ＷＸ２)を使用して中和し
た。次いで、濾過し、蒸発乾固させた。該残留物を無水
ジメチルホルムアミド１８mlに溶解し、次いで、０℃
で、水素化ナトリウム１９.７mmolおよび臭化ベンゾイ
ル１７.０mmolを添加した。２時間撹拌し、次いで、メ
タノール３４.１mmolを添加した。
１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシド(式Ｖで示され
る化合物) メタノールおよびジクロロメタンの混合物(１：１ Ｖ／
Ｖ)に調製例１で得た化合物５.８２mmolを溶解した。ナ
トリウムメタノラート０.９０mmolを添加した。該反応
混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、ダウエックス
(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０ ＷＸ２)を使用して中和し
た。次いで、濾過し、蒸発乾固させた。該残留物を無水
ジメチルホルムアミド１８mlに溶解し、次いで、０℃
で、水素化ナトリウム１９.７mmolおよび臭化ベンゾイ
ル１７.０mmolを添加した。２時間撹拌し、次いで、メ
タノール３４.１mmolを添加した。
【００９０】反応溶媒を蒸発させ、次いで、シリカカラ
ム上で精製して、アノマー混合物形態の所望の生成物
２.１２gを得た。 収率：７６％。
ム上で精製して、アノマー混合物形態の所望の生成物
２.１２gを得た。 収率：７６％。
【００９１】調製例３ １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(２,４,６−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース(式ＩＸで示
される化合物) テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)(１
９９０)、３１、第２７５−２７８頁においてジー・エ
イチ・ヴィーンマン(Ｇ.Ｈ.Ｖeeneman)およびジェイ・
エイチ・ファン・ブーム(Ｊ.Ｈ.van Ｂoom)によって開
示された方法に従って、−２０℃で、モレキュラーシー
ブおよびＮ−ヨードスクシンイミド２１.３mmolの存在
下、トルエン２２０mlに調製例１の生成物８.５３mmol
および１,６:２,３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピ
ラノース７.２５mmolを溶解し、次いで、０.０４Ｍトリ
フルオロメタンスルホン酸溶液１.７mmolを滴下した。
反応媒質を２.５時間撹拌し、濾過し、次いで、シリカ
カラム上で精製して、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４
−Ｏ−(２,４,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキ
シ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マン
ノピラノース３.０７ｇを得た。
−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース(式ＩＸで示
される化合物) テトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedron Ｌetters)(１
９９０)、３１、第２７５−２７８頁においてジー・エ
イチ・ヴィーンマン(Ｇ.Ｈ.Ｖeeneman)およびジェイ・
エイチ・ファン・ブーム(Ｊ.Ｈ.van Ｂoom)によって開
示された方法に従って、−２０℃で、モレキュラーシー
ブおよびＮ−ヨードスクシンイミド２１.３mmolの存在
下、トルエン２２０mlに調製例１の生成物８.５３mmol
および１,６:２,３−ジアンヒドロ−β−Ｄ−マンノピ
ラノース７.２５mmolを溶解し、次いで、０.０４Ｍトリ
フルオロメタンスルホン酸溶液１.７mmolを滴下した。
反応媒質を２.５時間撹拌し、濾過し、次いで、シリカ
カラム上で精製して、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４
−Ｏ−(２,４,６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキ
シ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マン
ノピラノース３.０７ｇを得た。
【００９２】酢酸エチルおよびヘキサンの混合物(９
０：１０ Ｖ／Ｖ)中で結晶化させた。 収率：６５％。 融点：１５３℃。 [α]D 20＝−１２°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.１０)。
０：１０ Ｖ／Ｖ)中で結晶化させた。 収率：６５％。 融点：１５３℃。 [α]D 20＝−１２°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.１０)。
【００９３】調製例４ １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(式Ｘで示される化合物) ナトリウムメタノラートを使用して、１,６:２,３−ジ
アンヒドロ−４−Ｏ−(２,４,６−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−β−Ｄ−マンノピラノースを脱ベンゾイル化して、
１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノースを得た。 収率：９５％ [α]D 20＝−４６°(ＣＨ3ＯＨ中Ｃ＝１.０２)。
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(式Ｘで示される化合物) ナトリウムメタノラートを使用して、１,６:２,３−ジ
アンヒドロ−４−Ｏ−(２,４,６−トリ−Ｏ−ベンゾイ
ル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−β−Ｄ−マンノピラノースを脱ベンゾイル化して、
１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノースを得た。 収率：９５％ [α]D 20＝−４６°(ＣＨ3ＯＨ中Ｃ＝１.０２)。
【００９４】調製例５ ３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベン
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−
β−Ｄ−グルコピラノース(式ＶＩで示される化合物)「 ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメン
ツ・アンド・アナログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of hep
arin fragments and analogues)」、第２０３−２１０
頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オー
ガニック・ナチュラル・プロダクツ(Ｐrogress in the
Ｃhemistry of Ｏrganic Ｎatural Ｐroducts)、スプリ
ンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag
Ｖienna)編、ニューヨーク(１９９２)においてエム・ペ
ティトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシー・エイ・エイ・ファ
ン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. van Ｂoeckel)によって既に開
示された方法と同様の方法を使用して、特に、１,６:
２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−４,６
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノ
シル)−β−Ｄ−マンノピラノースを形成し、ナトリウ
ムベンジラートと反応させ、アセチル化し、酢酸を使用
してイソプロピリデン基を除去し、シリル化し、無水レ
ブリン酸と反応させ、ジョーンズ条件に従って酸化し、
臭化ベンジルを使用してエステル化し、次いで、ヒドラ
ジンによって処理することによって、調製例４に記載さ
れた化合物である１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ
−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
β−Ｄ−マンノピラノースから標記化合物を製造した。
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−
β−Ｄ−グルコピラノース(式ＶＩで示される化合物)「 ケミカル・シンセシス・オブ・ヘパリン・フラグメン
ツ・アンド・アナログズ(Ｃhemical Ｓynthesis of hep
arin fragments and analogues)」、第２０３−２１０
頁、プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オー
ガニック・ナチュラル・プロダクツ(Ｐrogress in the
Ｃhemistry of Ｏrganic Ｎatural Ｐroducts)、スプリ
ンガー・ヴァーラグ・ヴィエンナ(Ｓpringer Ｖerlag
Ｖienna)編、ニューヨーク(１９９２)においてエム・ペ
ティトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシー・エイ・エイ・ファ
ン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. van Ｂoeckel)によって既に開
示された方法と同様の方法を使用して、特に、１,６:
２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−４,６
−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−ヘキサピラノ
シル)−β−Ｄ−マンノピラノースを形成し、ナトリウ
ムベンジラートと反応させ、アセチル化し、酢酸を使用
してイソプロピリデン基を除去し、シリル化し、無水レ
ブリン酸と反応させ、ジョーンズ条件に従って酸化し、
臭化ベンジルを使用してエステル化し、次いで、ヒドラ
ジンによって処理することによって、調製例４に記載さ
れた化合物である１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ
−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
β−Ｄ−マンノピラノースから標記化合物を製造した。
【００９５】個々の段階を以下に示す。
【００９６】段階Ａ
【化５１】
【００９７】アルゴン下、１,６:２,３−ジアンヒドロ
−４−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースのジメチルホルム
アミド中溶液(３５ml中５mmol)にｐ−トルエンスルホン
酸(ショウノウスルホン酸を使用してもよい)１.５mmol
および２,２−ジメトキシプロパン２５０mmolを滴下し
た。２.５時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン１.８
mmolを添加した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、
蒸発乾固させて、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ
−(３−デオキシ−４,６−Ｏ−イソプロピリデン−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノ
ースを得た。さらには精製せずにこの化合物を次工程で
使用した。 収率：８１％。
−４−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースのジメチルホルム
アミド中溶液(３５ml中５mmol)にｐ−トルエンスルホン
酸(ショウノウスルホン酸を使用してもよい)１.５mmol
および２,２−ジメトキシプロパン２５０mmolを滴下し
た。２.５時間撹拌し、次いで、トリエチルアミン１.８
mmolを添加した。ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、
蒸発乾固させて、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ
−(３−デオキシ−４,６−Ｏ−イソプロピリデン−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノ
ースを得た。さらには精製せずにこの化合物を次工程で
使用した。 収率：８１％。
【００９８】段階Ｂ
【化５２】
【００９９】段階Ａで得た化合物５.０mmolにナトリウ
ムベンジラート(ベンジルアルコール中１Ｍ溶液)２５mm
olを添加した。次いで、１１０℃に３０分間加熱した
後、冷却し、ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０
ＷＸ２)を使用して中和し、濾過し、次いで、真空下で
蒸発させることによってベンジルアルコールを除去し
た。溶離液としてトルエンおよびアセトンの混合物
(３：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で残留物を
精製した。所望の生成物をシロップの形態で得た。 収率：８１％。
ムベンジラート(ベンジルアルコール中１Ｍ溶液)２５mm
olを添加した。次いで、１１０℃に３０分間加熱した
後、冷却し、ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０
ＷＸ２)を使用して中和し、濾過し、次いで、真空下で
蒸発させることによってベンジルアルコールを除去し
た。溶離液としてトルエンおよびアセトンの混合物
(３：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で残留物を
精製した。所望の生成物をシロップの形態で得た。 収率：８１％。
【０１００】段階Ｃ
【化５３】
【０１０１】ジクロロメタン２２mlに段階Ｂで得た化合
物４.９０mmolを溶解し、０℃に冷却し、無水酢酸１９.
６mmol、４−ジメチルアミノピリジン１.９６mmolおよ
びトリエチルアミン９.８１mmolを添加した。室温で４
５分間撹拌した。メタノールを添加し、さらに３０分間
撹拌し続けた。次いで、反応媒質をジクロロメタンで希
釈し、ＫＨＳＯ4水溶液で、次いで、水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、
シロップ形態の所望の生成物を得た。次いで、溶離液と
してトルエンおよびアセトンの混合物(９：１ Ｖ／Ｖ)
を使用してシリカカラム上で精製した。 収率：８５％。
物４.９０mmolを溶解し、０℃に冷却し、無水酢酸１９.
６mmol、４−ジメチルアミノピリジン１.９６mmolおよ
びトリエチルアミン９.８１mmolを添加した。室温で４
５分間撹拌した。メタノールを添加し、さらに３０分間
撹拌し続けた。次いで、反応媒質をジクロロメタンで希
釈し、ＫＨＳＯ4水溶液で、次いで、水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、
シロップ形態の所望の生成物を得た。次いで、溶離液と
してトルエンおよびアセトンの混合物(９：１ Ｖ／Ｖ)
を使用してシリカカラム上で精製した。 収率：８５％。
【０１０２】
【化５４】
【０１０３】前記段階で得た化合物４.１１mmolを１,１
−ジクロロエタン２.２mlに溶解し、次いで、酢酸水溶
液(７０％)１２３mlを添加した。次いで、５０℃で３５
分間撹拌した後、濃縮し、トルエンを添加し、蒸発させ
て、シロップ形態の所望の生成物を得た。溶離液として
シクロヘキサンおよびアセトンの混合物(１：１ Ｖ／
Ｖ)を使用してシリカカラム上で精製した。 収率：９０％。
−ジクロロエタン２.２mlに溶解し、次いで、酢酸水溶
液(７０％)１２３mlを添加した。次いで、５０℃で３５
分間撹拌した後、濃縮し、トルエンを添加し、蒸発させ
て、シロップ形態の所望の生成物を得た。溶離液として
シクロヘキサンおよびアセトンの混合物(１：１ Ｖ／
Ｖ)を使用してシリカカラム上で精製した。 収率：９０％。
【０１０４】段階Ｅ
【化５５】
【０１０５】段階Ｄで得た化合物３.６１mmolをジクロ
ロメタン３.３mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン１.４２mmol、トリエチルアミン１０.８２mmolおよび
tert−ブチルジメチルシリルクロリド５.４１mmolを添
加した。
ロメタン３.３mlに溶解し、４−ジメチルアミノピリジ
ン１.４２mmol、トリエチルアミン１０.８２mmolおよび
tert−ブチルジメチルシリルクロリド５.４１mmolを添
加した。
【０１０６】２０℃で約１時間撹拌し、次いで、無水ジ
クロロメタン４３mlおよび無水レブリン酸１０.８mmol
を添加した。２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン１
５０mlを添加し、まず、ＫＨＳＯ4水溶液で、次いで、
ＮaＨＳＯ4水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得られるまで
蒸発させた。次工程で該生成物をそのまま使用した。
クロロメタン４３mlおよび無水レブリン酸１０.８mmol
を添加した。２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン１
５０mlを添加し、まず、ＫＨＳＯ4水溶液で、次いで、
ＮaＨＳＯ4水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得られるまで
蒸発させた。次工程で該生成物をそのまま使用した。
【０１０７】段階Ｆ
【化５６】
【０１０８】前記段階で得たシロップ２.５１gをアセト
ン２６mlに溶解し、０℃に冷却し、次いで、三酸化クロ
ム９.５６mmolおよび３.５Ｍ硫酸溶液４.２mlを添加し
た。次いで、室温で４時間撹拌した。次いで、ジクロロ
メタン２５０mlを添加し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得
られるまで蒸発させた。
ン２６mlに溶解し、０℃に冷却し、次いで、三酸化クロ
ム９.５６mmolおよび３.５Ｍ硫酸溶液４.２mlを添加し
た。次いで、室温で４時間撹拌した。次いで、ジクロロ
メタン２５０mlを添加し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濾過し、次いで、茶色のシロップが得
られるまで蒸発させた。
【０１０９】段階Ｇ ３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベン
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノース(式ＸＩ
で示される化合物)
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラ
ノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノース(式ＸＩ
で示される化合物)
【化５７】
【０１１０】前記段階で得た生成物２.１５gを無水ジメ
チルホルムアミド２２mlに溶解し、アルゴン下、炭酸水
素カリウム７.２２mmolおよび臭化ベンジル１０.８３mm
olを添加した。３時間撹拌し、次いで、メタノール０.
５mlを添加し、室温で１時間撹拌し続けた。
チルホルムアミド２２mlに溶解し、アルゴン下、炭酸水
素カリウム７.２２mmolおよび臭化ベンジル１０.８３mm
olを添加した。３時間撹拌し、次いで、メタノール０.
５mlを添加し、室温で１時間撹拌し続けた。
【０１１１】該反応媒質を酢酸エチルで希釈し、水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次い
で、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。 段階Ｅ、Ｆ、Ｇの合計収率：８１％。
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次い
で、茶色のシロップが得られるまで蒸発させた。 段階Ｅ、Ｆ、Ｇの合計収率：８１％。
【０１１２】段階Ｈ
【化５８】
【０１１３】段階Ｇで得た化合物である３−Ｏ−アセチ
ル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−
レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−β−Ｄ−グルコピラノース３.６１mmolをピリジン
１３mlに溶解した。次いで、０℃に冷却し、ヒドラジン
[ピリジンおよび酢酸の混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)中１Ｍ溶
液]１８.１mmolを添加した。該反応混合物を室温で１５
分間撹拌した。濃縮し、ジクロロメタンを添加し、ＫＨ
ＳＯ4水溶液で、次いで、水で、その後、ＮaＨＣＯ3水
溶液で、次に再度、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次いで、蒸発乾固させて、茶色のシロ
ップを得た。溶媒としてシクロヘキサンおよびアセトン
の混合物(２：１ Ｖ／Ｖ)を使用して、シリカカラム上
で、３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−
ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−β−Ｄ−グルコピラノースを精製した。 収率：８６％。 [α]D 20＝−７８°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝０.７)。
ル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−
(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−
レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−β−Ｄ−グルコピラノース３.６１mmolをピリジン
１３mlに溶解した。次いで、０℃に冷却し、ヒドラジン
[ピリジンおよび酢酸の混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)中１Ｍ溶
液]１８.１mmolを添加した。該反応混合物を室温で１５
分間撹拌した。濃縮し、ジクロロメタンを添加し、ＫＨ
ＳＯ4水溶液で、次いで、水で、その後、ＮaＨＣＯ3水
溶液で、次に再度、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、次いで、蒸発乾固させて、茶色のシロ
ップを得た。溶媒としてシクロヘキサンおよびアセトン
の混合物(２：１ Ｖ／Ｖ)を使用して、シリカカラム上
で、３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−
ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−β−Ｄ−グルコピラノースを精製した。 収率：８６％。 [α]D 20＝−７８°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝０.７)。
【０１１４】調製例６ Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−
Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロ
ナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル)トリクロロアセト
イミダート(式ＸＩＩａで示される化合物) 公知の方法に従って、特に、アセトリシスに付し、アノ
マー脱保護し、次いで、イミダートを形成させることに
よって、調製例５に開示されている化合物である３−Ｏ
−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−
４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースから、標記化
合物を製造した。個々の段階を以下に示す。
Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロ
ナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル)トリクロロアセト
イミダート(式ＸＩＩａで示される化合物) 公知の方法に従って、特に、アセトリシスに付し、アノ
マー脱保護し、次いで、イミダートを形成させることに
よって、調製例５に開示されている化合物である３−Ｏ
−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−
４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
４−Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースから、標記化
合物を製造した。個々の段階を以下に示す。
【０１１５】段階Ａ
【化５９】
【０１１６】調製例５で得た生成物１.０２mmolに無水
酢酸１０２mmolおよびトリフルオロアセトアミド１０.
２molを添加した。アルゴン下、該混合物を２時間撹拌
した。茶色のシロップを得るまで蒸発させ、次いで、溶
離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
(２：３ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で精製し
た。
酢酸１０２mmolおよびトリフルオロアセトアミド１０.
２molを添加した。アルゴン下、該混合物を２時間撹拌
した。茶色のシロップを得るまで蒸発させ、次いで、溶
離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物
(２：３ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で精製し
た。
【０１１７】段階Ｂ
【化６０】
【０１１８】前記段階で得た化合物１.５２mmolをジク
ロロメタンに溶解し、ベンジルアミン５７.９mmolを添
加した。室温で４時間撹拌し、次いで、−２０℃で一晩
放置した。エチルエーテルを添加し、次いで、１Ｎ塩酸
水溶液で洗浄した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで、茶色のシロップが得ら
れるまで蒸発させた。溶離液としてトルエンおよびアセ
トンの混合物(５：１Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上
で精製した。
ロロメタンに溶解し、ベンジルアミン５７.９mmolを添
加した。室温で４時間撹拌し、次いで、−２０℃で一晩
放置した。エチルエーテルを添加し、次いで、１Ｎ塩酸
水溶液で洗浄した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、次いで、茶色のシロップが得ら
れるまで蒸発させた。溶離液としてトルエンおよびアセ
トンの混合物(５：１Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上
で精製した。
【０１１９】段階Ｃ
【化６１】
【０１２０】前記段階で得た二糖類０.２４６mmolを使
用して、ジクロロメタンに溶解した。アルゴン下、炭酸
カリウム０.３９mmolおよびトリクロロアセトニトリル
１.２３mmolを添加した。１６時間撹拌し、濾過し、次
いで、蒸発乾固させた。アノマーの混合物形態のＯ−
(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−
レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコピラノシル)トリクロロアセトイミ
ダートを得た。 収率：６２％(合計)。
用して、ジクロロメタンに溶解した。アルゴン下、炭酸
カリウム０.３９mmolおよびトリクロロアセトニトリル
１.２３mmolを添加した。１６時間撹拌し、濾過し、次
いで、蒸発乾固させた。アノマーの混合物形態のＯ−
(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−Ｏ−
レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコピラノシル)トリクロロアセトイミ
ダートを得た。 収率：６２％(合計)。
【０１２１】調製例７ １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(式ＸＶで示される化合物 − グルコおよびイ
ド混合物)
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(式ＸＶで示される化合物 − グルコおよびイ
ド混合物)
【０１２２】段階Ａ １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ
−マンノピラノース １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(２２.８１mmol)のジクロロメタンおよびアセ
トニトリルの混合物４００ml中溶液に、トリフェニルホ
スフィン６８.４３mmol、イミダゾール６８.４３mmolお
よびヨウ素２９.６５mmolを添加した。７０℃で４時間
撹拌した。溶液を蒸発させ、これによって得られたシロ
ップを、溶媒としてジクロロメタンおよびアセトンの混
合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で精
製した。これによって、１,６:２,３−ジアンヒドロ−
４−Ｏ−(３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。 収率：７２％。
６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ
−マンノピラノース １,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノース(２２.８１mmol)のジクロロメタンおよびアセ
トニトリルの混合物４００ml中溶液に、トリフェニルホ
スフィン６８.４３mmol、イミダゾール６８.４３mmolお
よびヨウ素２９.６５mmolを添加した。７０℃で４時間
撹拌した。溶液を蒸発させ、これによって得られたシロ
ップを、溶媒としてジクロロメタンおよびアセトンの混
合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム上で精
製した。これによって、１,６:２,３−ジアンヒドロ−
４−Ｏ−(３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースを得た。 収率：７２％。
【０１２３】段階Ｂ メタノール１５０mlに１,６:２,３−ジアンヒドロ−４
−Ｏ−(３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース２３.４mmol
を溶解し、次いで、メタノール(１Ｍ)に溶解したナトリ
ウムメチラート４２mmolを添加した。該混合物を８０℃
で９時間加熱し、冷却し、次いで、セファデックス(Ｓe
phadex) ＬＨ−２０カラム上で、ジクロロメタンおよび
メタノールの混合物(１：１ Ｖ／Ｖ)で溶離して精製し
た。これによって、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−
Ｏ−(３−デオキシ−５,６−エキソ−メチレン−β−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノー
スが得られる。この化合物１３.３mmolをテトラヒドロ
フラン１００mlに溶解し、次いで、２０℃で、テトラヒ
ドロフランに溶解したジボラン５４.４mmolを滴下し
た。２時間撹拌し、次いで、エタノール６５.２８mmol
を添加した。１時間撹拌し、次いで、３Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液２４mlおよび３０％過酸化水素水溶液２４mlを
添加した。５０℃に加熱し、ダウエックス(Ｄowex)酸性
樹脂(ＡＧ ５０ＷＸ４)で中和し、蒸発乾固させて、グ
ルコおよびイド二糖類の混合物(１：６.２５)の形態で
１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノースを得た。
−Ｏ−(３−デオキシ−６−イド−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース２３.４mmol
を溶解し、次いで、メタノール(１Ｍ)に溶解したナトリ
ウムメチラート４２mmolを添加した。該混合物を８０℃
で９時間加熱し、冷却し、次いで、セファデックス(Ｓe
phadex) ＬＨ−２０カラム上で、ジクロロメタンおよび
メタノールの混合物(１：１ Ｖ／Ｖ)で溶離して精製し
た。これによって、１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−
Ｏ−(３−デオキシ−５,６−エキソ−メチレン−β−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノー
スが得られる。この化合物１３.３mmolをテトラヒドロ
フラン１００mlに溶解し、次いで、２０℃で、テトラヒ
ドロフランに溶解したジボラン５４.４mmolを滴下し
た。２時間撹拌し、次いで、エタノール６５.２８mmol
を添加した。１時間撹拌し、次いで、３Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液２４mlおよび３０％過酸化水素水溶液２４mlを
添加した。５０℃に加熱し、ダウエックス(Ｄowex)酸性
樹脂(ＡＧ ５０ＷＸ４)で中和し、蒸発乾固させて、グ
ルコおよびイド二糖類の混合物(１：６.２５)の形態で
１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピ
ラノースを得た。
【０１２４】調製例８ ３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベン
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラルシルウロナート)−β−Ｄ−グルヒピラノース(式Ｘ
ＶＩで示される化合物） 標準的な方法［ジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊaurand)ら、
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミスト
リー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistr
y Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４頁；ジェイ・
バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
andＭedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁]を使用して、特に、２つ
の対応する４',６'−イソプロピリデンを形成し、精製
し、次いで、シリカカラム上でグルコおよびイド異性体
を分離し、ナトリウムベンジラートと反応させ、アセチ
ル化し、イソプロピリデン基を除去し、選択的にシリル
化し、無水レブリン酸と反応させ、ジョーンズの条件に
従って酸化し、次いで、臭化ベンジルを使用してエステ
ル化することによって、調製例７の化合物から３−Ｏ−
アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４
−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４
−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースを製造する。 収率：４５％。 以下に、個々の段階を示す。
ジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオ
キシ−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラルシルウロナート)−β−Ｄ−グルヒピラノース(式Ｘ
ＶＩで示される化合物） 標準的な方法［ジー・ジョーランド(Ｇ.Ｊaurand)ら、
バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミスト
リー・レターズ(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistr
y Ｌetters)(１９９２)、２(９号)、第８９７−９００
頁；ジェイ・バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニ
ック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ
(Ｂioorganic and Ｍedicial Ｃhemistry Ｌetters)
(１９９２)、２(９号)、第９０１−９０４頁；ジェイ・
バステン(Ｊ.Ｂasten)ら、バイオオーガニック・アンド
・メディシナル・ケミストリー・レターズ(Ｂioorganic
andＭedicial Ｃhemistry Ｌetters)(１９９２)、２
(９号)、第９０５−９１０頁]を使用して、特に、２つ
の対応する４',６'−イソプロピリデンを形成し、精製
し、次いで、シリカカラム上でグルコおよびイド異性体
を分離し、ナトリウムベンジラートと反応させ、アセチ
ル化し、イソプロピリデン基を除去し、選択的にシリル
化し、無水レブリン酸と反応させ、ジョーンズの条件に
従って酸化し、次いで、臭化ベンジルを使用してエステ
ル化することによって、調製例７の化合物から３−Ｏ−
アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４
−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４
−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースを製造する。 収率：４５％。 以下に、個々の段階を示す。
【０１２５】段階Ａ
【化６２】
【０１２６】ジメチルホルムアミド２５mlに１,６:２,
３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−α−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース
３.６mmolを溶解し、ジメトキシプロパン２１.６４mmol
およびｐ−トルエンスルホン酸(ショウノウスルホン酸
を使用してもよい)３.９６mmolを添加した。１時間３０
分撹拌し、トリエチルアミン５.９４mmolを導入した。
シロップが得られるまで濃縮し、トルエンおよび酢酸エ
チルの混合物(２：３ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム
上で精製した。 収率：７０％。
３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−α−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース
３.６mmolを溶解し、ジメトキシプロパン２１.６４mmol
およびｐ−トルエンスルホン酸(ショウノウスルホン酸
を使用してもよい)３.９６mmolを添加した。１時間３０
分撹拌し、トリエチルアミン５.９４mmolを導入した。
シロップが得られるまで濃縮し、トルエンおよび酢酸エ
チルの混合物(２：３ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカカラム
上で精製した。 収率：７０％。
【０１２７】段階Ｂ
【化６３】
【０１２８】段階Ａで得た化合物６.８１mmolに、ベン
ジルアルコール(１Ｍ)に溶解したナトリウムベンジラー
ト２９.７mmolを添加した。１時間撹拌しつつ１１０℃
で加熱した。次いで、ジクロロメタン２００mlで希釈
し、次に、ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０
ＷＸ４)を使用して中和し、濾過し、次いで、真空蒸発
させて、茶色のシロップを得た。溶離液としてジクロロ
メタンおよびアセトンの混合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使
用してシリカカラム上で精製した。 収率：８５％。
ジルアルコール(１Ｍ)に溶解したナトリウムベンジラー
ト２９.７mmolを添加した。１時間撹拌しつつ１１０℃
で加熱した。次いで、ジクロロメタン２００mlで希釈
し、次に、ダウエックス(Ｄowex)酸性樹脂(ＡＧ ５０
ＷＸ４)を使用して中和し、濾過し、次いで、真空蒸発
させて、茶色のシロップを得た。溶離液としてジクロロ
メタンおよびアセトンの混合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使
用してシリカカラム上で精製した。 収率：８５％。
【０１２９】段階Ｃ
【化６４】
【０１３０】段階Ｂで得た化合物５.７６mmolをジクロ
ロメタンに溶解し、次いで、４−ジメチルアミノピリジ
ン３.９２mmol、トリエチルアミン７２.２７mmolおよび
無水酢酸６５.７mmolを添加した。室温で２時間３０分
撹拌し、次いで、ジクロロメタン１００mlを添加し、１
０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次いで、濾過した。次に、濃縮し、これによ
って得られたシロップを、溶離液としてジクロロメタン
およびアセトンの混合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使用して
シリカカラム上で精製した。 [α]D 20＝−１０２°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.３７)。
ロメタンに溶解し、次いで、４−ジメチルアミノピリジ
ン３.９２mmol、トリエチルアミン７２.２７mmolおよび
無水酢酸６５.７mmolを添加した。室温で２時間３０分
撹拌し、次いで、ジクロロメタン１００mlを添加し、１
０％ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、次いで、濾過した。次に、濃縮し、これによ
って得られたシロップを、溶離液としてジクロロメタン
およびアセトンの混合物(１０：１ Ｖ／Ｖ)を使用して
シリカカラム上で精製した。 [α]D 20＝−１０２°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.３７)。
【０１３１】段階Ｄ
【化６５】
【０１３２】段階Ｃで得た化合物５.７４mmolに７０％
酢酸水溶液２５mlを添加した。８０℃で６時間加熱し
た。トルエンの存在下で蒸発させることによって濃縮し
て、黄色粉末を得た。
酢酸水溶液２５mlを添加した。８０℃で６時間加熱し
た。トルエンの存在下で蒸発させることによって濃縮し
て、黄色粉末を得た。
【０１３３】段階Ｅ
【化６６】
【０１３４】前記段階で得た生成物を使用して、調製例
５の段階Ｅ、ＦおよびＧの記載に従って処理して、３−
Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル
−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ
シルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースを得た。 全収率：５９％。
５の段階Ｅ、ＦおよびＧの記載に従って処理して、３−
Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル
−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ
シルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースを得た。 全収率：５９％。
【０１３５】調製例９ メチル３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−
４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−
Ｄ−グルコ−ピラノシド(式ＩＩＩで示される化合物) 調製例８で得た二糖類をアセトリシスに付し、ベンジル
アミンで処理し、フィルスマイヤー試薬と反応させ、次
いで、炭酸銀の存在下でメタノールと反応させた。次い
で、得られた化合物をヒドラジンで処理して、メチル
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ
−(ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−
グルコピラノシドを得た。個々の段階を以下に示す。
４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−
Ｄ−グルコ−ピラノシド(式ＩＩＩで示される化合物) 調製例８で得た二糖類をアセトリシスに付し、ベンジル
アミンで処理し、フィルスマイヤー試薬と反応させ、次
いで、炭酸銀の存在下でメタノールと反応させた。次い
で、得られた化合物をヒドラジンで処理して、メチル
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ
−(ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−
グルコピラノシドを得た。個々の段階を以下に示す。
【０１３６】段階Ａ
【化６７】
【０１３７】調製例８で得た二糖類１.０２mmolに無水
酢酸１０２mmolおよびトリフルオロ酢酸１０.２mmolを
添加し、次いで、アルゴン下、５０℃で２時間加熱し
た。次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させ、
調製例６の段階Ａの記載に従って精製して、所望の生成
物を得た。 収率：９２％。
酢酸１０２mmolおよびトリフルオロ酢酸１０.２mmolを
添加し、次いで、アルゴン下、５０℃で２時間加熱し
た。次いで、茶色のシロップが得られるまで蒸発させ、
調製例６の段階Ａの記載に従って精製して、所望の生成
物を得た。 収率：９２％。
【０１３８】段階Ｂ
【化６８】
【０１３９】段階Ａで得た化合物１.５２mmolを無水エ
チルエーテルに溶解し、次いで、ベンジルアミン５７.
９mmolを添加した。調製例６の段階Ｂの記載に従って処
理して、所望の精製物を得た。 収率：７９％。
チルエーテルに溶解し、次いで、ベンジルアミン５７.
９mmolを添加した。調製例６の段階Ｂの記載に従って処
理して、所望の精製物を得た。 収率：７９％。
【０１４０】段階Ｃ
【化６９】
【０１４１】０℃で、ジメチルホルムアミド５ml中で臭
素２.１５mmolおよびトリフェニルホスフィン２.１５mm
olを混合することによって、フィルスマイヤー試薬を調
製した。アルゴン下、白色沈殿物を濾過し、段階Ｂで得
た生成物０.２６９mmolを添加し、同一温度に維持しつ
つ、無水ジクロロメタン１５mlに溶解した。該反応混合
物を室温で２日間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで
希釈し、pＨ６が得られるまで、０℃に冷却した水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、シロッ
プが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチ
ルエーテルの混合物(５：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製した。 収率：７７％。
素２.１５mmolおよびトリフェニルホスフィン２.１５mm
olを混合することによって、フィルスマイヤー試薬を調
製した。アルゴン下、白色沈殿物を濾過し、段階Ｂで得
た生成物０.２６９mmolを添加し、同一温度に維持しつ
つ、無水ジクロロメタン１５mlに溶解した。該反応混合
物を室温で２日間撹拌した。次いで、ジクロロメタンで
希釈し、pＨ６が得られるまで、０℃に冷却した水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、シロッ
プが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチ
ルエーテルの混合物(５：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製した。 収率：７７％。
【０１４２】段階Ｄ
【化７０】
【０１４３】アルゴン雰囲気下、０℃で１時間、ジクロ
ロメタン３ml中でメタノール０.４６ml、炭酸銀０.３４
mmolおよび硫酸カルシウム１５０mgを混合した。段階Ｃ
で得た化合物０.２２７mmolをジクロロメタン８mlに溶
解した。この溶液を反応混合物に滴下し、２０℃で２０
時間撹拌した。光から保護した。次いで、ジクロロメタ
ンで希釈し、濾過し、次いで、濃縮して、シロップ形態
のメチル３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ
シルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
溶離液としてジクロロメタンおよびエチルエーテルの混
合物(５：１ Ｖ／Ｖ)を使用して、シリカカラム上で精
製した。 収率：７５％。 [α]D 20＝＋２７°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.１８)。
ロメタン３ml中でメタノール０.４６ml、炭酸銀０.３４
mmolおよび硫酸カルシウム１５０mgを混合した。段階Ｃ
で得た化合物０.２２７mmolをジクロロメタン８mlに溶
解した。この溶液を反応混合物に滴下し、２０℃で２０
時間撹拌した。光から保護した。次いで、ジクロロメタ
ンで希釈し、濾過し、次いで、濃縮して、シロップ形態
のメチル３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル
−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−４−Ｏ−レブリニル−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノ
シルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
溶離液としてジクロロメタンおよびエチルエーテルの混
合物(５：１ Ｖ／Ｖ)を使用して、シリカカラム上で精
製した。 収率：７５％。 [α]D 20＝＋２７°(ＣＨ2Ｃｌ2中Ｃ＝１.１８)。
【０１４４】段階Ｅ
【化７１】
【０１４５】前記段階で得た生成物０.２７６mmolを０
℃に冷却したピリジン２mlに溶解し、ヒドラジン・水和
物の、ピリジンおよび酢酸の混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)中
１Ｍ溶液１.３８mlを添加した。次いで、該反応混合物
を濃縮し、塩化メチレンを添加し、ＫＨＳＯ4水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シロッ
プが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチ
ルエーテルの混合物(３：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製した。 収率：８７％。 [α]D 20＝＋１０°(ＣＨ2Ｃｌ2中のＣ＝０.９９)。
℃に冷却したピリジン２mlに溶解し、ヒドラジン・水和
物の、ピリジンおよび酢酸の混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)中
１Ｍ溶液１.３８mlを添加した。次いで、該反応混合物
を濃縮し、塩化メチレンを添加し、ＫＨＳＯ4水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、シロッ
プが得られるまで濃縮した。ジクロロメタンおよびエチ
ルエーテルの混合物(３：１ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製した。 収率：８７％。 [α]D 20＝＋１０°(ＣＨ2Ｃｌ2中のＣ＝０.９９)。
【０１４６】調製例１０ Ｏ−(２,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベ
ンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−３−Ｏ−
アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−β
−Ｄ−グルコピラノース(式ＶＩＩで示される化合物) ジクロロメタンにエチル２,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル
−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ド(調製例２)２.０３mmolおよび３−Ｏ−アセチル−１,
６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジ
ル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノー
ス(調製例５)１.６９mmolを溶解し、２０℃で多少のモ
レキュラーシーブを、次いで、トリフルオロメタンスル
ホン酸銀５.０７mmolおよび臭素１.５２mmolを添加し
た。４５分間撹拌し、次いで、該反応混合物を濾過し、
水で洗浄し、次いで、蒸発乾固させた。
α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベ
ンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−３−Ｏ−
アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−β
−Ｄ−グルコピラノース(式ＶＩＩで示される化合物) ジクロロメタンにエチル２,４,６−トリ−Ｏ−ベンジル
−３−デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ド(調製例２)２.０３mmolおよび３−Ｏ−アセチル−１,
６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジ
ル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノー
ス(調製例５)１.６９mmolを溶解し、２０℃で多少のモ
レキュラーシーブを、次いで、トリフルオロメタンスル
ホン酸銀５.０７mmolおよび臭素１.５２mmolを添加し
た。４５分間撹拌し、次いで、該反応混合物を濾過し、
水で洗浄し、次いで、蒸発乾固させた。
【０１４７】シリカカラム上で精製して所望の生成物を
得た。 収率：３５％。
得た。 収率：３５％。
【０１４８】調製例１１ Ｏ−(６−Ｏ−アセチル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３
−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→
４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→
４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β
−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート
(式ＩＩで示される化合物) トリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物に溶解した調
製例１０で得た化合物０.５１mmolをアセトリシスに付
し、次いで、エチルエーテル中、ベンジルアミンで処理
し、その後、炭酸カリウムの存在下、ジクロロメタン
中、トリクロロアセトニトリルで処理して、所望の生成
物を得た。 収率：５０％。
−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→
４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−
β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→
４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β
−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミダート
(式ＩＩで示される化合物) トリフルオロ酢酸および無水酢酸の混合物に溶解した調
製例１０で得た化合物０.５１mmolをアセトリシスに付
し、次いで、エチルエーテル中、ベンジルアミンで処理
し、その後、炭酸カリウムの存在下、ジクロロメタン
中、トリクロロアセトニトリルで処理して、所望の生成
物を得た。 収率：５０％。
【０１４９】実施例１ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・トリデカキスナトリウム塩
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・トリデカキスナトリウム塩
【０１５０】段階Ａ メチルＯ−(６−Ｏ−アセチル−２,４−Ｏ−ベンジル−
３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→
４)−Ｏ−(３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベン
ジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−３,６
−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グル
コピラノシド 調製例１１の化合物０.１２１mmolおよび調製例９の化
合物０.０９３mmolをジクロロメタン３.２mlに溶解し
た。アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブの存在下、
−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルのジクロロメタン０.４７０mlを
添加した。−２０℃で１時間撹拌し、次いで、該反応媒
質を濾過し、水で洗浄し、蒸発させ、溶媒としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物(１：１ Ｖ／Ｖ)を
使用してセファデックス(Ｓephadex)ＬＨ−２０カラム
上で精製し、次いで、溶媒としてシクロヘキサンおよび
酢酸エチルの混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製して、所望の生成物を得た。 収率：６２％。
３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→
４)−Ｏ−(３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベン
ジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ
−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−３,６
−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グル
コピラノシド 調製例１１の化合物０.１２１mmolおよび調製例９の化
合物０.０９３mmolをジクロロメタン３.２mlに溶解し
た。アルゴン雰囲気下、モレキュラーシーブの存在下、
−２０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルのジクロロメタン０.４７０mlを
添加した。−２０℃で１時間撹拌し、次いで、該反応媒
質を濾過し、水で洗浄し、蒸発させ、溶媒としてジクロ
ロメタンおよびメタノールの混合物(１：１ Ｖ／Ｖ)を
使用してセファデックス(Ｓephadex)ＬＨ−２０カラム
上で精製し、次いで、溶媒としてシクロヘキサンおよび
酢酸エチルの混合物(３：２ Ｖ／Ｖ)を使用してシリカ
カラム上で精製して、所望の生成物を得た。 収率：６２％。
【０１５１】段階Ｂ ジクロロメタン(０.４３ml)およびメタノール(１.７ml)
の混合物に前記段階で得た生成物０.０５２mmolを溶解
した。次いで、１０％パラジウム−炭８５mgを添加し、
次いで、わずかな水素圧下、２０℃で４時間、該混合物
を放置した。濾過し、次いで、蒸発乾固させて、メチル
Ｏ−(６−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(２−Ｏ−アセチ
ル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウ
ロン酸)−(１→４)−Ｏ−(３,６−ジ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(２−Ｏ−
アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシルウロン酸)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルヒピラノシドを得た。該化合物をエタノ
ール０.９６mlに溶解し、０℃に冷却し、次いで、５Ｍ
水酸化ナトリウム０.３０mlを添加した。０℃で５時間
撹拌し、溶離液として水を使用してセファデックス(Ｓe
phadex)Ｇ−２５カラム上で精製した。蒸発乾固させ
て、メチルＯ−(３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロン酸)−(１→４)−Ｏ−(α
−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキ
シ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロン酸)−(１
→４)−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
の混合物に前記段階で得た生成物０.０５２mmolを溶解
した。次いで、１０％パラジウム−炭８５mgを添加し、
次いで、わずかな水素圧下、２０℃で４時間、該混合物
を放置した。濾過し、次いで、蒸発乾固させて、メチル
Ｏ−(６−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(２−Ｏ−アセチ
ル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウ
ロン酸)−(１→４)−Ｏ−(３,６−ジ−Ｏ−アセチル−
α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(２−Ｏ−
アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラ
ノシルウロン酸)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−グルヒピラノシドを得た。該化合物をエタノ
ール０.９６mlに溶解し、０℃に冷却し、次いで、５Ｍ
水酸化ナトリウム０.３０mlを添加した。０℃で５時間
撹拌し、溶離液として水を使用してセファデックス(Ｓe
phadex)Ｇ−２５カラム上で精製した。蒸発乾固させ
て、メチルＯ−(３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロン酸)−(１→４)−Ｏ−(α
−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキ
シ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロン酸)−(１
→４)−β−Ｄ−グルコピラノシドを得た。
【０１５２】この化合物をジメチルホルムアミド５mlに
溶解し、蒸発乾固させ、次いで、アルゴン雰囲気下、無
水ジメチルホルムアミド２.６mlに再度溶解した。三酸
化硫黄／トリエチルアミン複合物３０２mgを添加し、５
５℃で２０時間撹拌した。反応媒質を冷却し、水に溶解
した炭酸水素ナトリウム４９１mgを添加し、３時間撹拌
した。
溶解し、蒸発乾固させ、次いで、アルゴン雰囲気下、無
水ジメチルホルムアミド２.６mlに再度溶解した。三酸
化硫黄／トリエチルアミン複合物３０２mgを添加し、５
５℃で２０時間撹拌した。反応媒質を冷却し、水に溶解
した炭酸水素ナトリウム４９１mgを添加し、３時間撹拌
した。
【０１５３】溶媒として水を使用してセファデックス
(Ｓephadex)Ｇ−２５カラム上で精製し、次いで、凍結
乾燥させて、メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−
Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)
−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド・トリデカキスナトリウム塩を得た。 収率：６５％。 [α]D 20＝＋２５°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５２) − バッチ
１。 [α]D 20＝＋３３°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.６４) − バッチ
２。
(Ｓephadex)Ｇ−２５カラム上で精製し、次いで、凍結
乾燥させて、メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−
Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−ス
ルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)
−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド・トリデカキスナトリウム塩を得た。 収率：６５％。 [α]D 20＝＋２５°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５２) − バッチ
１。 [α]D 20＝＋３３°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.６４) − バッチ
２。
【０１５４】プロトン核磁気共鳴スペクトル：(５００
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：７.３Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：１.８Ｈz；Ｈ"１：５.２６ppm，Ｊ
１"−２"：３.５Ｈz；Ｈ"'１：４.７８ppm，Ｊ１"'−
２"'：５.４Ｈz；Ｈ""：５.１６ppm，Ｊ１""−２""：
３.３Ｈz。
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：７.３Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：１.８Ｈz；Ｈ"１：５.２６ppm，Ｊ
１"−２"：３.５Ｈz；Ｈ"'１：４.７８ppm，Ｊ１"'−
２"'：５.４Ｈz；Ｈ""：５.１６ppm，Ｊ１""−２""：
３.３Ｈz。
【０１５５】実施例２ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル)−(１→４)−
Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,
６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)
−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノ
シド・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−
アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・
トリクロロアセトアミダートおよびメチル３,６−ジ−
Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド
から標記化合物を製造した。調製例７、８および９に記
載の方法と同様の方法に従って、１,６:２,３−ジアン
ヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースからメチル
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ
−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グル
コピラノシドを製造した。 [α]D 20＝＋２５°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.４８)。
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソ−ピラノシル)−(１→４)−
Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,
６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)
−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノ
シド・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−
アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・
トリクロロアセトアミダートおよびメチル３,６−ジ−
Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド
から標記化合物を製造した。調製例７、８および９に記
載の方法と同様の方法に従って、１,６:２,３−ジアン
ヒドロ−４−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノースからメチル
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ
−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グル
コピラノシドを製造した。 [α]D 20＝＋２５°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.４８)。
【０１５６】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.８２ppm Ｊ１−２：４.２Ｈz；Ｈ'１：５.０
８ppm，Ｊ１'−２'：１.０Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：３.７Ｈz；Ｈ"'１：４.７６ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.７Ｈz；Ｈ""：５.１５ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.８２ppm Ｊ１−２：４.２Ｈz；Ｈ'１：５.０
８ppm，Ｊ１'−２'：１.０Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：３.７Ｈz；Ｈ"'１：４.７６ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.７Ｈz；Ｈ""：５.１５ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
【０１５７】実施例３ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４−ジ−Ｏ−メチル−６
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ウンデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−ベンジ
ル−２,４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトアミダートおよびメチル３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド
から標記化合物を製造した。調製例１０に記載の方法に
従って、エチル６−Ｏ−ベンジル−２,４−ジ−Ｏ−メ
チル−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシドおよび３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒド
ロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−ア
セチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースから、Ｏ−
(６−Ｏ−ベンジル−２,４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオ
キシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−
Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グ
ルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートを製造し
た。 [α]D 20＝＋２４°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.６)。
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ウンデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−ベンジ
ル−２,４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトアミダートおよびメチル３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド
から標記化合物を製造した。調製例１０に記載の方法に
従って、エチル６−Ｏ−ベンジル−２,４−ジ−Ｏ−メ
チル−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシドおよび３−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒド
ロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−ア
セチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシ
ルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノースから、Ｏ−
(６−Ｏ−ベンジル−２,４−ジ−Ｏ−メチル−３−デオ
キシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−
Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−
Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−
３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グ
ルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートを製造し
た。 [α]D 20＝＋２４°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.６)。
【０１５８】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７７ppm Ｊ１−２：５.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：２.２Ｈz；Ｈ"１：５.２４ppm，Ｊ
１"−２"：３.７Ｈz；Ｈ"'１：４.７６ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.５Ｈz；Ｈ""：５.１０ppm，Ｊ１""−２""：
３.６Ｈz。
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７７ppm Ｊ１−２：５.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：２.２Ｈz；Ｈ"１：５.２４ppm，Ｊ
１"−２"：３.７Ｈz；Ｈ"'１：４.７６ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.５Ｈz；Ｈ""：５.１０ppm，Ｊ１""−２""：
３.６Ｈz。
【０１５９】実施例４ メチルＯ−(３−デオキシ−４−Ｏ−メチル−２,６−ジ
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、調製例９に記載の化合
物およびＯ−(２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−(１→４)−Ｏ−(ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミ
ダートから、標記化合物を製造した。後者の三糖類誘導
体は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、エ
チル２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチル−３−
デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドおよ
び調製例５に記載の化合物から製造した。 [α]D 20＝＋２２°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５４)。
−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、調製例９に記載の化合
物およびＯ−(２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−(１→４)−Ｏ−(ベンジル−２−Ｏ−アセチル−３−
デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミ
ダートから、標記化合物を製造した。後者の三糖類誘導
体は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、エ
チル２,６−ジ−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−メチル−３−
デオキシ−１−チオ−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシドおよ
び調製例５に記載の化合物から製造した。 [α]D 20＝＋２２°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５４)。
【０１６０】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：５.１Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：２.６Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：３.９Ｈz；Ｈ"'１：４.７５ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.９Ｈz；Ｈ""：５.１１ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
ＭＨz、溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：５.１Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：２.６Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：３.９Ｈz；Ｈ"'１：４.７５ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.９Ｈz；Ｈ""：５.１１ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
【０１６１】実施例５ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・ウンデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、メチル３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシドお
よびＯ−(６−Ｏ−アセチル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル
−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキ
シ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートか
ら標記化合物を製造した。出発物質として使用した三糖
類は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、３
−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジ
ル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−
Ｄ−グルコピラノースおよび調製例２に記載の化合物か
ら製造した。 [α]D 20＝＋２０°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.３９)。
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・ウンデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、メチル３,６−ジ−Ｏ
−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２
−Ｏ−メチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシドお
よびＯ−(６−Ｏ−アセチル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル
−３−デオキシ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−
(１→４)−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキ
シ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−
Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセトイミダートか
ら標記化合物を製造した。出発物質として使用した三糖
類は、調製例１０および１１に記載の方法に従って、３
−Ｏ−アセチル−１,６−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジ
ル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−メチル−３−デオキシ
−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−β−
Ｄ−グルコピラノースおよび調製例２に記載の化合物か
ら製造した。 [α]D 20＝＋２０°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.３９)。
【０１６２】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.８３ppm Ｊ１−２：３.０Ｈz；Ｈ'１：５.１
１ppm，Ｊ１'−２'：２.０Ｈz；Ｈ"１：５.３１ppm，Ｊ
１"−２"：３.３Ｈz；Ｈ"'１：４.６８ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.７Ｈz；Ｈ""：５.１８ppm，Ｊ１""-２""：３.
２Ｈz。
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.８３ppm Ｊ１−２：３.０Ｈz；Ｈ'１：５.１
１ppm，Ｊ１'−２'：２.０Ｈz；Ｈ"１：５.３１ppm，Ｊ
１"−２"：３.３Ｈz；Ｈ"'１：４.６８ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.７Ｈz；Ｈ""：５.１８ppm，Ｊ１""-２""：３.
２Ｈz。
【０１６３】実施例６ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトイミダートおよび調製例９に記載の化合
物から標記化合物を製造した。 [α]D 20＝＋３０℃(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.４０)。
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−
リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラノシド
・ドデカキスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトイミダートおよび調製例９に記載の化合
物から標記化合物を製造した。 [α]D 20＝＋３０℃(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.４０)。
【０１６４】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７７ppm Ｊ１−２：５.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
０ppm，Ｊ１'−２'：２.５Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：４.０Ｈz；Ｈ"'１：４.６７ppm，Ｊ１"'−
２"'：８.０Ｈz；Ｈ""：５.１４ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７７ppm Ｊ１−２：５.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
０ppm，Ｊ１'−２'：２.５Ｈz；Ｈ"１：５.２７ppm，Ｊ
１"−２"：４.０Ｈz；Ｈ"'１：４.６７ppm，Ｊ１"'−
２"'：８.０Ｈz；Ｈ""：５.１４ppm，Ｊ１""−２""：
３.５Ｈz。
【０１６５】実施例７ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−スル
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラノシルウロナート)−(１→４)−２,３,６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカ
キスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトイミダートおよびメチル２,３,６−トリ
−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−ベンジル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナー
ト)−α−Ｄ−グルコピラノシドから標記化合物を製造
した。後者の化合物は、「ケミカル・シンセシス・オブ
・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ(Ｃhem
ical Ｓynthesis of heparin fragments and analogue
s)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケ
ミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダ
クツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of ＯrganicＮatur
al Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエン
ナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)編、ニューヨーク(１９
９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシ
ー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. van Ｂo
eckel)によって開示された方法に従って製造した。 [α]D 20＝＋４６°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５８)。
ホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ
−(３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−リボ−ヘ
キソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６
−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１
→４)−Ｏ−(３−Ｏ−メチル−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ
−イドピラノシルウロナート)−(１→４)−２,３,６−
トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシド・ドデカ
キスナトリウム塩 実施例１に記載の方法に従って、Ｏ−(６−Ｏ−アセチ
ル−２,４−ジ−Ｏ−ベンジル−３−デオキシ−α−Ｄ
−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−メチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・ト
リクロロアセトイミダートおよびメチル２,３,６−トリ
−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−ベンジル
−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロナー
ト)−α−Ｄ−グルコピラノシドから標記化合物を製造
した。後者の化合物は、「ケミカル・シンセシス・オブ
・ヘパリン・フラグメンツ・アンド・アナログズ(Ｃhem
ical Ｓynthesis of heparin fragments and analogue
s)」、第２０３−２１０頁、プログレス・イン・ザ・ケ
ミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラル・プロダ
クツ(Ｐrogress in the Ｃhemistry of ＯrganicＮatur
al Ｐroducts)、スプリンガー・ヴァーラグ・ヴィエン
ナ(Ｓpringer Ｖerlag Ｖienna)編、ニューヨーク(１９
９２)においてエム・ペティトウ(Ｍ.Ｐetitou)およびシ
ー・エイ・エイ・ファン・ベッケル(Ｃ.Ａ.Ａ. van Ｂo
eckel)によって開示された方法に従って製造した。 [α]D 20＝＋４６°(Ｈ2Ｏ中Ｃ＝０.５８)。
【０１６６】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：５.１０ppm Ｊ１−２：３.０Ｈz；Ｈ'１：５.１
０ppm，Ｊ１'−２'：５.０Ｈz；Ｈ"１：５.４８ppm，Ｊ
１"−２"：３.６０Ｈz；Ｈ"'１：４.６８ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.５Ｈz；Ｈ""：５.１６ppm，Ｊ１""−２""：
３.６Ｈz。
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：５.１０ppm Ｊ１−２：３.０Ｈz；Ｈ'１：５.１
０ppm，Ｊ１'−２'：５.０Ｈz；Ｈ"１：５.４８ppm，Ｊ
１"−２"：３.６０Ｈz；Ｈ"'１：４.６８ppm，Ｊ１"'−
２"'：７.５Ｈz；Ｈ""：５.１６ppm，Ｊ１""−２""：
３.６Ｈz。
【０１６７】実施例８ メチルＯ−(３−デオキシ−２,４−ジ−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)
−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−
スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)
−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ
−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ
−β−Ｄ−グルコピラノシド・ヘキサデカキスナトリウ
ム塩 Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−
Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロ
ナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセト
イミダート(調製例６)および３−Ｏ−アセチル−１,６
−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノース
(調製例５)から標記化合物を製造した。実施例１の段階
Ａに記載の条件下、これら２つの化合物を反応させるこ
とによって下記化合物を得た。収率：６４％。
−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)
−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−
スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)
−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−
Ｄ−グルコピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ
−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル
ウロナート)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ
−β−Ｄ−グルコピラノシド・ヘキサデカキスナトリウ
ム塩 Ｏ−(ベンジル２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−４−
Ｏ−レブリニル−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロ
ナート)−(１→４)−３,６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ
−ベンジル−Ｄ−グルコピラノシル・トリクロロアセト
イミダート(調製例６)および３−Ｏ−アセチル−１,６
−アンヒドロ−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル
２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノース
(調製例５)から標記化合物を製造した。実施例１の段階
Ａに記載の条件下、これら２つの化合物を反応させるこ
とによって下記化合物を得た。収率：６４％。
【０１６８】
【化７２】
【０１６９】これによって得られた生成物を調製例６の
段階Ａに記載の方法に従ってアセトリシスに付し、次い
で、調製例６の段階Ｂに記載の条件下、ベンジルアミン
を作用させてアノマーヒドロキシルを遊離させた。次い
で、調製例６の段階Ｃに記載の方法に従って、炭酸カリ
ウムの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させる
ことによって対応するイミダートを得た。
段階Ａに記載の方法に従ってアセトリシスに付し、次い
で、調製例６の段階Ｂに記載の条件下、ベンジルアミン
を作用させてアノマーヒドロキシルを遊離させた。次い
で、調製例６の段階Ｃに記載の方法に従って、炭酸カリ
ウムの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させる
ことによって対応するイミダートを得た。
【０１７０】後者の生成物をメチル３,６−ジ−Ｏ−ア
セチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ
−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド(調製
例９)と反応させることによって、メチルＯ−(３−デオ
キシ−２,４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→
４)−Ｏ−(３−デオキシ)−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ヘキサデカキスナトリウム塩を製造した。
セチル−２−Ｏ−ベンジル−４−Ｏ−(ベンジル２−Ｏ
−アセチル−３−デオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピ
ラノシルウロナート)−β−Ｄ−グルコピラノシド(調製
例９)と反応させることによって、メチルＯ−(３−デオ
キシ−２,４−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ−ヘキソ
ピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,３,６−ト
リ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)−(１→
４)−Ｏ−(３−デオキシ)−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−
リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−
(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノ
シル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ
−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１
→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコ
ピラノシド・ヘキサデカキスナトリウム塩を製造した。
【０１７１】プロトン核磁気共鳴スペクトル；(５００
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：７.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：１.９Ｈz；Ｈ"１：５.２５ppm，Ｊ
１"−２"：３.５０Ｈz；Ｈ"'１：４.７９ppm，Ｊ１"'−
２"'：５.６Ｈz；Ｈ""：５.３１ppm，Ｊ１−２：３.５
０Ｈz；Ｈ""'：４.８０ppm，Ｊ１""'−２""'：５.９Ｈ
z。
ＭＨz，溶媒Ｄ2Ｏ) Ｈ１：４.７８ppm Ｊ１−２：７.０Ｈz；Ｈ'１：５.２
２ppm，Ｊ１'−２'：１.９Ｈz；Ｈ"１：５.２５ppm，Ｊ
１"−２"：３.５０Ｈz；Ｈ"'１：４.７９ppm，Ｊ１"'−
２"'：５.６Ｈz；Ｈ""：５.３１ppm，Ｊ１−２：３.５
０Ｈz；Ｈ""'：４.８０ppm，Ｊ１""'−２""'：５.９Ｈ
z。
【０１７２】
【発明の効果】本発明によれば、医薬として有用な抗血
栓活性および抗凝固活性を有する新規な式Ｉで示される
化合物が提供される。
栓活性および抗凝固活性を有する新規な式Ｉで示される
化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モーリス・プティトゥ フランス75013パリ、リュ・デュ・ジャヴ ロ65番 (72)発明者 ギ・フランソワ・ベルナール・ジョラン フランス78117シャトーフォール、リュ・ ドゥ・ラ・ペリュシュ57番 (72)発明者 コンスタント・アドリアーン・アントン・ ファン・ブッケル オランダ5345エルイックス・オス、メルク リウスストラート32番
Claims (18)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｘは、−ＳＯ3 -基、式Ａ： Ｒ−Ｏ （Ａ） で示される基、式Ｂ： 【化２】 で示される基、または、式Ｃ： 【化３】 で示される基を表し、 Ｙは、式Ｄ： 【化４】 で示される基を表し、 Ｒは、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル基を表し、 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ12およびＲ13は、
同一または異なって、各々、ヒドロキシル基、炭素原子
１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基
または−ＳＯ3 -基を表し、 Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ9およびＲ11は、同一または異なっ
て、各々、水素原子、ヒドロキシル基、炭素原子１〜６
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または
−ＳＯ3 -基を表し、 ただし、存在する置換基Ｒ2またはＲ4またはＲ6または
Ｒ9またはＲ11のうち少なくとも１つは、水素原子を表
す]で示される化合物またはその医薬的に許容される塩
もしくは対応する酸。 - 【請求項２】 式Ｉａ： 【化５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ
12およびＲ13は、請求項１の式Ｉにおける定義と同じで
ある]で示される請求項１記載の式Ｉで示される化合
物。 - 【請求項３】 式Ｉｂ： 【化６】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、請求項１の式Ｉにおける
定義と同じである]で示される請求項１記載の式Ｉで示
される化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10および
Ｒ13が同一または異なって、各々、炭素原子１〜６個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ基または−Ｓ
Ｏ3 -基を表し、 Ｒ2、Ｒ4、Ｒ6およびＲ9が同一または異なって、水素原
子または炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状アルコキシ基を表し、 Ｒ11が水素原子、炭素原子１〜６個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状アルコキシ基または−ＳＯ3 -基を表し、 ただし、存在する置換基Ｒ2またはＲ4またはＲ6または
Ｒ9またはＲ11のうち少なくとも１つが水素原子を表
し、 Ｒ12がヒドロキシル基または−ＳＯ3 -基を表す請求項１
記載の式Ｉで示される化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が水素原子を表す請求項１記載の式
Ｉで示される化合物。 - 【請求項６】 Ｒ2およびＲ6が水素原子を表し、 Ｒ3、Ｒ11およびＲ12が−ＳＯ3 -基を表し、 Ｒ13が炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖状
アルコキシ基を表す請求項１記載の式Ｉで示される化合
物。 - 【請求項７】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物で
あるメチルＯ−(３−デオキシ−２,４,６−トリ−Ｏ−
スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)−(１→４)
−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)−Ｏ−(２,
３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシル)
−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−α
−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→
４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容される塩。 - 【請求項８】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物で
あるメチルＯ−(３−デオキシ−２,４−ジ−Ｏ−メチル
−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルウロナート)−(１→４)
−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容さ
れる塩。 - 【請求項９】 請求項１記載の式Ｉで示される化合物で
あるメチルＯ−(３−デオキシ−４−Ｏ−メチル−２,６
−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシル)
−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−スルホ−β
−Ｄ−リボ−ヘキソビラノシルウロナート)−(１→４)
−Ｏ−(２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシル)−(１→４)−Ｏ−(３−デオキシ−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルウロナー
ト)−(１→４)−２,３,６−トリ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ
−グルコピラノシドおよび塩基とのその医薬的に許容さ
れる塩。 - 【請求項１０】 式ＩＩ： 【化７】 [式中、 Ｘ'は、クロロアセトキシ基、レブリニルオキシ基、請
求項１記載の式Ａで示される基、式Ｂ1： 【化８】 で示される基、または式Ｃ1： 【化９】 で示される基を表し、 Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3およびＰ5は、同一または異なって、各
々、炭素原子１〜６個を有する非環式アシル基、芳香族
アシル基、炭素原子２〜７個を有する２−アルケニル基
またはベンジル基のような保護基を表し、 Ｐ4およびＰ6は、同一または異なって、各々、炭素原子
１〜６個を有するアルキル基またはベンジル基のような
保護基を表し、 Ｒ1'、Ｒ5'およびＲ8'は、同一または異なって、各々、
炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシ基、炭素原子１〜６個を有する非環式アシルオキ
シ基、芳香族アシルオキシ基または炭素原子２〜７個を
有する２−アルケニルオキシ基を表し、 Ｒ7'およびＲ10'は、同一または異なって、Ｒ1'の定義
と同じであるか、あるいは、それらは、クロロアセトキ
シ基またはレブリニルオキシ基を表し、 Ｒ2'、Ｒ6'およびＲ9'は、同一または異なって、各々、
水素原子を表すか、またはＲ1'の定義と同じである]で
示される化合物を式ＩＩＩ： 【化１０】 [式中、 Ｐ7は、式ＩＩにおけるＰ4の定義と同じであり、 Ｐ8は、式ＩＩにおけるＰ1の定義と同じであり、 Ｒ4'およびＲ11'は、同一または異なって、式ＩＩにお
けるＲ2'の定義と同じであり、 Ｒ3'、Ｒ12'およびＲ13'は、同一または異なって、式Ｉ
ＩにおけるＲ1'の定義と同じである]で示される化合物
と反応させて、式ＩＶ： 【化１１】 [式中、 Ｘ'、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3、Ｐ4、Ｒ1'およびＲ2'は、式ＩＩ
における定義と同じであり、 Ｐ7、Ｒ3'およびＲ4'は、式ＩＩＩにおける定義と同じ
であり、 Ｙ'は、式Ｄ1： 【化１２】 (式中、Ｐ8、Ｒ11'、Ｒ12'およびＲ13'は、式ＩＩＩに
おける定義と同じである)で示される基である]で示され
る化合物を製造し、次いで、接触水素添加し、次に、鹸
化し、硫酸化するか、または、まず、鹸化し、次に、硫
酸化し、その後、接触水素添加するか、または、まず、
接触水素添加し、次に、硫酸化し、その後、鹸化して、
式Ｉで示される化合物を得ることを特徴とする請求項１
記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。 - 【請求項１１】 Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3およびＰ5が、同一また
は異なって、各々、アセチル基、ベンゾイル基、アリル
基またはベンジル基のような保護基を表し、Ｐ4および
Ｐ6が、同一または異なって、各々、メチル基またはベ
ンジル基のような保護基を表し、 Ｒ1'、Ｒ5'およびＲ8'が、同一または異なって、各々、
炭素原子１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アル
コキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基またはア
リルオキシ基を表す請求項１０記載の製造方法。 - 【請求項１２】 ヒドロキシル基上で、およびカルボキ
シル基が存在する場合はカルボキシル基上でも、保護基
を含有する単糖類を他の保護された単糖類と反応させ
て、二糖類を形成し、次いで、他の保護された単糖類と
反応させて、保護された三糖類を形成し、この保護され
た三糖類から保護された四糖類を、次いで、保護された
五糖類、次に、保護された六糖類を得ることができ、次
いで、四糖類、五糖類または六糖類を脱保護し、次い
で、所望により、硫酸化するか、または、まず、部分的
に脱保護し、次いで、硫酸化し、その後、脱保護するこ
とを特徴とする請求項１記載の式Ｉで示される化合物の
製造方法。 - 【請求項１３】 医薬用の請求項１〜９のいずれか１項
記載の式Ｉで示される化合物。 - 【請求項１４】 有効成分としての請求項１〜９のいず
れか１項記載の化合物または医薬的に許容される塩基と
のその塩の１つおよび医薬的に許容される非毒性不活性
賦形剤からなることを特徴とする医薬組成物。 - 【請求項１５】 式ＩＸ： 【化１３】 [式中、Ｂzは、ベンゾイル基を表す]で示される化合物
である１,６:２,３−ジアンヒドロ−４−Ｏ−(２,４,６
−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−デオキシ−β−Ｄ−リボ
−ヘキソピラノシル)−β−Ｄ−マンノピラノース。 - 【請求項１６】 式Ｘ： 【化１４】 で示される化合物である１,６:２,３−ジアンヒドロ−
４−Ｏ−(３−デオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソピラノ
シル)−β−Ｄ−マンノピラノース。 - 【請求項１７】 式ＸＩ： 【化１５】 [式中、 Ｒ1'は、炭素原子１〜６個を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキシ基、炭素原子１〜６個を有する非環式アシ
ルオキシ基、芳香族アシルオキシ基または炭素原子２〜
７個を有する２−アルケニルオキシ基を表し、 Ｐ1およびＰ2は、同一または異なって、各々、炭素原子
１〜６個を有する非環式アシル基、芳香族アシル基、炭
素原子２〜７個を有する２−アルケニル基またはベンジ
ル基から選択される保護基を表し、 Ｐ4は、炭素原子１〜６個を有するアルキル基またはベ
ンジル基から選択される保護基を表し、 Ｐ9は、レブリニル基またはクロロアセチル基を表す]で
示される化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ1'が、炭素原子１〜６個を有する直
鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、アセトキシ基、ベン
ゾイルオキシ基またはアリルオキシ基を表し、 Ｐ1およびＰ2が、同一または異なって、各々、アセチル
基、ベンゾイル基、アリル基またはベンジル基から選択
される保護基を表し、 Ｐ4が、メチル基またはベンジル基から選択される保護
基を表す請求項１７記載の化合物。
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