JPH0789994A - ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【効果】 ゴナトトロピン分泌抑制、雌性排卵抑制、雄
性精子形成抑制。 【構成】 アミノ基に結合した形で、少なくとも１個の
ａ)糖残基および／またはｂ）式(b₁)または(b₂)の残基 【化１】 (式中、Ｙ₁およびＹ₂の一方は水素であり、他方はヒド
ロキシ、または両方とも水素であり、ｆおよびｇは各々
独立して０または１である）を有するＬＨＲＨきっ抗体
ペプチド並びに生理学的に許容し得るエーテルおよび生
理学的に加水分解可能で許容し得るエステル(ただし、
ＬＨＲＨきっ抗体が少なくとも１個の糖残基ａ)を含む
場合、この糖残基は、８位のω−アミノ置換側鎖のω−
アミノ基に直接Ｎ−グリコシド結合以外の結合形態によ
り結合したアマドリ糖残基である)であって、遊離形態
または塩形態もしくは錯体形態であるもの。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、医薬活性を有するペ
プチド誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医
薬製剤および医薬としてのそれらの用途に関するもので
ある。

【０００２】

【発明の構成】さらに詳しくは、この発明は、(ｉ)カル
シトニンペプチドおよびＬＨＲＨきっ抗体ペプチドから
選ばれるペプチド誘導体であって、そのアミノ基に結合
した形で、少なくとも ａ)１個の糖残基または ｂ)式(ｂ₁)または(ｂ₂)で示される１個の残基

【化２】 (式中、Ｙ₁およびＹ₂の一方は水素であり、他方はヒド
ロキシ、または両方とも水素であり、ｆおよびｇは各々
独立して０または１である)並びにそれらの生理学的に
許容し得るエーテル類および生理学的に加水分解可能で
許容し得るエステル類、 ｃ)ａ)およびｂ)による組み合わせ を含み、 (ii)カルシトニンペプチドは、 ｄ)Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のホルミル、または ｅ)Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のＣ_3-5アルキル、または ｆ)上記ａ)、ｂ)、ｄ)およびｅ)による組み合わせを含
み得、ただし、 ｉ)カルシトニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ)
を含む場合、この糖残基は、直接Ｎ−グリコシド結合以
外の結合形態により２４位のω−アミノ置換側鎖のω−
アミノ基と結合し、 ii)ＬＨＲＨきっ抗体が少なくとも１個の糖残基a)を含
む場合、この糖残基は、直接Ｎ−グリコシド結合以外の
結合形態により８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミノ
基に結合したアマドリ糖残基である、ペプチド誘導体の
遊離形態または塩もしくは錯体形態を提供する。

【０００３】以後、これらの化合物を本発明化合物と称
す。本発明化合物において、糖残基a)は、直接Ｎ−グリ
コシド結合以外の結合により直接的または架橋構成基に
より間接的にアミノ基と結合し得る。

【０００４】この明細書で使用されている「糖」なる語
は、モノまたはオリゴサッカリド、特にモノ、ジもしく
はトリオースまたはその例えばアミノ酸および／または
カルボン酸誘導体および／またはその還元および／また
はエステル化誘導体を全て包含する。これらの糖は、ヘ
プトース、ヘキソースおよび／またはペントースのピラ
ノシドまたはフラノシド形態を含み得る。

【０００５】以下の式においては、簡略化するため、通
例、糖残基を単にピラノシドまたはフラノシドの構造に
より示す。当然、例えば開鎖構造もまたこの発明に含ま
れる。

【０００６】糖残基a)の例としては、例えば Ａ)式(Ia)で示される残基

【化３】 (これはケトースのデオキシ残基であり、この残基はＣ
Ｈ₂基を介して上記ペプチドのＮＨ基に連結されてい
る)、

【０００７】好ましくは式(Ia₁)で示される残基

【化４】 (式中、基ＧaおよびＧbのうち一方は水素および他方は
ＯＨであり、基ＧcおよびＧdのうち一方は水素および他
方はＯＨまたはＯ−グリコシルであって、前記グリコシ
ル基は還元モノ、ジまたはオリゴサッカリドから誘導可
能であり、基ＧeおよびＧfのうち一方は水素および他方
はＯＨであり、基ＧgおよびＧhのうち一方は水素および
他方は水素またはＣＨ₂ＯＨであり、例えば、基Ｇa〜Ｇ
hは、式(Ia₁)で示される残基が、天然または合成的に入
手可能なモノ、ジまたはオリゴサッカリド、例えばデオ
キシフルクトシル、デオキシタガトシル、デオキシソル
ボシル、α−グルコシル(１−４)−デオキシフルクトシ
ル、α−グルコシル(１−４)−α−グルコシル(１−４)
−デオキシフルクトシルからアマドリ転位により得られ
る基に対応するように選択される)、

【０００８】または式(Ia₂)で示される残基

【化５】 (式中、Ｇa、Ｇb、ＧcおよびＧdは前記の意味であり、
基ＧeおよびＧfのうち一方は水素および他方は水素、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ₂−Ｏ−Ｐ(Ｏ)−(ＯＨ)₂また
はＣＨ₂Ｏ−グリコシルであって、このグリコシル基は
還元モノ、ジまたはオリゴサッカリドから誘導可能であ
り、例えば、基Ｇa〜Ｇfは、式(Ia₂)で示される残基
が、天然または合成的に入手可能なモノ、ジまたはオリ
ゴサッカリドからアマドリ転位により得られる基に対応
するように選択される)、

【０００９】Ｂ)式(Ib)で示される残基

【化６】 (これはアルドースのデオキシ残基であり、この残基は
遊離結合を介して上記ペプチドのＮＨ基と連結されてい
る)好ましくは式(Ib₁)で示される残基

【化７】 (式中、基ＧaまたはＧbのうち一方は水素および他方は
遊離結合であり、基ＧcまたはＧdのうち一方は水素およ
び他方はＯＨであり、基ＧeまたはＧfのうち一方は水素
および他方はＯＨまたはＯ−グリコシルであって、この
グリコシル基は還元モノ、ジまたはオリゴサッカリドか
ら誘導可能であり、基ＧgおよびＧhのうち一方は水素お
よび他方はＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂−Ｏ−グリコシルであ
って、このグリコシル基は還元モノ、ジまたはオリゴサ
ッカリドから誘導可能であり、例えば基Ｇa〜Ｇhは、式
(Ib₁)で示される基が、天然または合成的に入手可能な
モノ、ジまたはオリゴサッカリド、例えばＤ−フルクト
ース、ラクツロース、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトース
またはＤ−リブロースからハインス転位により得られる
基に対応するように選択される)、

【００１０】または式(Ib₂)で示される残基

【化８】 (式中、Ｇa、Ｇb、ＧcおよびＧdは前記の意味であり、
基ＧeおよびＧfのうち一方は水素および他方はＣＨ₂Ｏ
ＨまたはＣＨ₂−Ｏ−グリコシルであって、このグリコ
シル基は還元モノ、ジまたはオリゴサッカリドから誘導
可能であり、例えば基Ｇa〜Ｇfは、式(Ib₂)で示される
残基が、天然または合成的に入手可能なモノ、ジまたは
オリゴケトース、例えばＤ−フルクトース、ラクツロー
ス、Ｌ−ソルボース、Ｄ−タガトースまたはＤ−リブロ
ースからハインス転位により得られる基に対応するよう
に選択される)、Ｃ)式(Ic)で示される残基

【化９】Ｇ₃−ＣＯ−ＮＲy (Ic) (式中、Ｇ₃−ＣＯは、ウロン酸、例えばグルクロンもし
くはガラクツロン酸、またはポリヒドロキシモノもしく
はジカルボン酸、例えばグルコン酸、グルカル酸、キナ
酸、アセチルムラン酸、アセチルノイラミン酸もしくは
Ｄ−グルコサミン酸の残基であり、Ｒyは、水素、Ｃ_1-3
アルキルまたはＣ_1-4アルカノイルである)、

【００１１】Ｄ)式(Id₁)〜(Id₄)で示される残基

【化１０】 (式中、Ｒyは前記の意味であり、Ｑ、Ｑ'、Ｑ"および
Ｑ"'は、ペプチドを糖残基と結合する基であり、例えば
Ｑは好ましくは−ＣbＨ₂b−ＣＯ−(bは１〜６)またはＣ
ＯまたはＣＳであり、Ｑ'は好ましくは−ＣbＨ₂b−ＣＯ
−、ジカルボン酸の基または残基

【化１１】 であり、−ＮＨＱ"および−ＮＨＱ"'は各々好ましくは
ω−アミノカルボン酸の基であり、Ｇ₄、Ｇ'₄、Ｇ"₄お
よびＧ"'₄は、上記Ｇ₁またはＧ₂と同じ意味を有する)、

【００１２】Ｅ)式(Ie₁)または(Ie₂)で示される残基

【化１２】 (式中、Ｙ₁およびＹ₂は前記の意味であり、c は２、３
または４である)が挙げられる。

【００１３】８位においてこの発明のＬＨＲＨきっ抗体
に存在し得るアマドリ糖残基は、アマドリまたはハイン
ス転位により入手可能な糖残基、例えば前述の式(Ia)ま
たは(Ib)、例えば式(Ia₁)、(Ia₂)、(Ib₁)もしくは(Ib₂)
または式(Id₃)もしくは(Id₄)で示される残基であると理
解されるべきである。式(Id₃)または(Id₄)で示されるア
マドリ糖残基において、−ＮＨ−Ｑ"−またはＮＨ−
Ｑ"'−は、好ましくは−ＮＨ−ＣbＨ₂b−ＣＯ−基(ただ
し、bは好ましくは１〜３の整数である)である。

【００１４】８位のアマドリ糖残基または残基(b₁)およ
び／または(b₂)に加えて、この発明のＬＨＲＨきっ抗体
は、例えば１位および／または５位および／または６位
に上記式(Ia)〜(Id)で示される１個または２個の糖残基
を含み得る。好ましくはこの発明のＬＨＲＨきっ抗体
は、８位にアマドリ糖残基および６位に第２のアマドリ
糖残基、または８位に式(b₁)または(b₂)で示される１個
の残基および所望により６位に式(b₁)または(b₂)で示さ
れる第２の残基、または８位に式(b₁)および／または(b
₂)で示される２個の残基および所望により６位に式(b₁)
および／または(b₂)で示される１個または２個のさらに
別の残基、または１位および／または５位および／また
は６位の遊離アミノ基に式(b₁)または(b₂)で示される１
個、２個またはそれ以上の残基を有する。

【００１５】式(b₁)で示される残基において、g は好ま
しくは０であるか、またはｇおよびｆは各々０である。
式(b₂)で示される残基において、ｆは好ましくは０であ
る。式(b₁)で示される残基が最も好ましい。

【００１６】式(b₁)または(b₂)で示される少なくとも１
個の残基を含む本発明化合物に適用されている「生理学
的に許容し得るエーテル(類)」なる語は、残基(b₁)また
は(b₂)のヒドロキシ基(複数も可)がエーテル化されてお
り、所望の用量レベルにおいて毒性を示さないエーテル
類を包含する。それらのエーテルには、直鎖状、分枝鎖
状または環状エーテル類、例えばＣ₁-₄アルキルエーテ
ル、例えば存在する１つまたは全部のヒドロキシがメチ
ルで置換されているエーテル、および２つのビシナルヒ
ドロキシ基が例えば

【化１３】 で置換されている環状エーテルがある。

【００１７】式(b₁)または(b₂)で示される少なくとも１
個の残基を含む本発明化合物に適用されている「生理学
的に加水分解可能で許容し得るエステル(類)」なる語
は、１個、２個または全部のヒドロキシがエステル化さ
れており、生理学的条件下で加水分解されることによ
り、所望の用量レベルにおいてそれ自体生理学的に許容
し得る、例えば非毒性の酸を生成させ得るエステル類を
包含する。それらのエステルには、例えば１〜６個の炭
素原子を有する脂肪族カルボン酸によるエステルがあ
る。

【００１８】本発明化合物では、式(b₁)または(b₂)で示
される残基における遊離ヒドロキシ基のいずれか１つは
また、還元モノ、ジもしくはオリゴサッカリドまたはア
ミノ糖とグリコシル的に結合され得る。

【００１９】置換パターンにより異なるが、式(b₁)また
は式(b₂)で示される残基は１個または２個の不斉炭素原
子を含み得るため、本発明化合物は、ラセミ体または異
性体形態またはジアステレオマー(ペプチド部分の立体
配置は考慮せず)として存在し得る。ラセミ体およびジ
アステレオマー混合物は、常法で個々の異性体に分離さ
れ得る。別法として、光学活性出発材料が使用され得
る。この発明は全ての形態を包含する。

【００２０】残基ｅ)としてのＣ_3-5は全て直鎖または分
枝鎖状であり得る。Ｃ_3-4アルキル、特にイソプロピル
が好ましい。

【００２１】この発明の特定の研究成果によると、この
発明は、別の態様において、 ｉ)好ましくは７位および／または１１位および／また
は１８位および／または２４位において、Ｎ−末端アミ
ノ以外の遊離アミノ基の少なくとも１個がホルミル化さ
れているカルシトニンペプチド、 ii)好ましくは１１位および／または１８位および／ま
たは２４位において、遊離アミノ基の少なくとも１個
が、式(b₁)および／または(b₂)、特に(b₁)で示される１
個または２個の残基により修飾されているカルシトニン
ペプチド、

【００２２】iii)好ましくは１１位および／または１８
位および／または２４位において、Ｎ−末端アミノ以外
の遊離アミノ基の少なくとも１個が、Ｃ₃-₅アルキルに
より修飾されているカルシトニンペプチド、 iv)少なくとも２４位に糖残基a)を有し、その糖残基が
ω−アミノ置換側鎖のω−アミノ基と所望により１１位
および／または１８位において結合しているカルシトニ
ンペプチド、

【００２３】ｖ)前記ペプチドに存在する遊離アミノ基
の１個、それ以上または全部が、好ましくは１１位およ
び／または１８位および／または２４位において、ホル
ミル、Ｃ_3-5アルキル、この発明の範囲内で上述された
式(b₁)、(b₂)および／または(ａ)で示される残基から選
ばれる組み合わせにより修飾されているカルシトニンペ
プチド、さらに好ましくはホルミルにより１１および１
８位が、および前記糖残基ａ)により２４位が修飾され
ているカルシトニンペプチドを提供する。

【００２４】公知天然カルシトニンは全て、３２アミノ
酸から成るアミノ酸配列を含むポリペプチドである。そ
れらは、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＰ命名法を用いて命名される
[バイオケミカル・ジャーナル(Biochem．Ｊ.)(１９８
４)２１９、３４５−３７７]。

【００２５】カルシトニンペプチド鎖に含まれる各アミ
ノ酸の位置については、鎖の一端のＣysを１位として始
め、鎖の他端のＰroを３２位として終わる方法に従い番
号を定める。以下の記載では、天然カルシトニンに存在
するアミノ酸単位が３２個未満の場合でも、これと同じ
番号付けシステムが全てのペプチド鎖に適用され、省か
れた各アミノ酸の位置は初めに付けられた番号を示す。
すなわち本発明化合物において、その化合物が３２個の
アミノ酸を含むか、それより少ないアミノ酸基を含むか
という点には関係無く、２４という番号は上記カルシト
ニンペプチド鎖における２４位を指す。

【００２６】カルシトニンペプチドなる語は、本来のカ
ルシトニン(天然供給源、細胞培養等から抽出または合
成的に製造される場合)および誘導体および血中カルシ
ウム低下活性またはカルシトニン様活性を有する類縁体
であるカルシトニン類を包含する。完全な長さのカルシ
トニンは、例えば一般にポリペプチド鎖の１位および７
位間の架橋を特徴とし得る。交換または追加的に、それ
らは９位のロイシン、および／または２８位のグリシン
および／または３２位のプロリンを特徴とし得る。これ
らのカルシトニンの誘導体および類縁体は特に天然カル
シトニン構造を含み、それらの構造においては、１個ま
たはそれ以上のアミノ酸基が１個またはそれ以上の他の
アミノ酸基(天然または合成)と置換され、および／また
はＳ−Ｓ架橋がアルキレン架橋と置き換えられ、および
／または開裂され、および／または１個または幾つかの
アミノ酸基が脱落している(デスアミノアシル誘導体)。

【００２７】アミノ酸は、生活有機体の遺伝子暗号によ
り供給されるアミノ酸の範囲から選択される場合「天然」
と称し、上記の範囲外から選択される場合「合成」と称す
る。

【００２８】この発明のカルシトニンの２４位に存在す
るω−アミノ置換側鎖の例には、

【化１４】 [式中、Ｚは、−Ｗ−ＮＲcＲd、

【化１５】 (ここで、Ｗはアリーレン、アラルキレンまたは２価脂
環もしくは脂肪族基、好ましくはフェニレン、シクロヘ
キシレン、またはＣ_1-6アルキレンであって、所望によ
りＯもしくはＳで中断されたもの、さらに好ましくはＣ
_2-5アルキレン、最も好ましくはプロピルまたはブチ
ル、ＲcおよびＲdのそれぞれは独立して水素、糖残基
ａ)、式(b₁)もしくは(b₂)の基、ホルミル、またはＣ_3-5
アルキル、ＲeはＣ_2-5アルキル、好ましくはエチルであ
る]が含まれる。

【００２９】この発明の好ましいカルシトニンは、式
(Ｘ)

【化１６】 [式中、ｏは１〜５の整数であり、ＲはＨまたはＲ'ＣＯ
であり、Ｒ'ＣＯはカルボン酸のアシル基であり、Ｙ₃は
α−アミノ酸のα−Ｃ−原子に位置する基であり、Ｙ₄
は、

【化１７】 −ＣＨ₂−Ｓ−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ、−(ＣＨ₂)
s−ＣＯＯＨ、−ＣＨ₂−Ｓ−Ｙ₅、またはα−アミノ酸
のα−Ｃ−原子に位置する基(既に述べた基以外)である
か、または

【００３０】ｏが３または５である場合、１つのＹ₃お
よびＹ₄は一緒になってジスルフィドまたはテトラメチ
レン架橋を形成し、Ｙ₅は、１〜４個のＣ−原子を有す
るアルキル、所望によりメチルまたはメトキシで置換さ
れていてもよいベンジル、またはＣＨ₃ＣＯＮＨ−ＣＨ₂
−であり、Ａ₆はＴhrまたはＤ−Ｔhrであり、ｓは３〜
５の整数であり、Ａ₈は、中性で親油性のＬ−α−アミ
ノ酸のアミノアシル基であり、Ａ₉は、中性で親油性の
Ｌ−またはＤ−α−アミノ酸のアミノアシル基であり、
Ｚ₁は、血中カルシウム低下活性を有する、天然カルシ
トニンまたはその誘導体もしくは類縁体の１０〜２３位
に位置するポリペプチド基であり、Ｚ₃は、血中カルシ
ウム低下活性を有する天然カルシトニンまたはその誘導
体もしくは類縁体の２４〜３１位に位置するポリペプチ
ド基であるか、またはＺ₃は、

【化１８】 (式中、Ｚは前記の意味であり、Ｚ₂は、血中カルシウム
低下活性を有する、天然カルシトニンまたはその誘導体
もしくは類縁体の２５〜３１位に位置するポリペプチド
基である)であり、

【００３１】式(Ｘ)における１〜５のＹ₃基は互いに独
立して同一または異なり得るが、ただし、アミノアシル
基Ａ₈を除き、式(Ｘ)におけるアミノ酸基は全てＬ−ま
たはＤ−立体配置を有し得、式(Ｘ)で示される化合物に
おいては、１個または幾つかの側鎖の１個または幾つか
のアミノ基がホルミルおよび／またはＣ₃-₅アルキルに
より修飾され、および／または１個または幾つかの側鎖
のＮ−末端アミノ基および／または１個または幾つかの
アミノ基が式(b₁)または(b₂)で示される少なくとも１個
の残基により修飾され、

【００３２】ただし、式(Ｘ)で示される化合物の２４位
が少なくとも１個の糖残基ａ)により修飾されている場
合、Ｚ₃は、

【化１９】 ここでＺは−Ｗ−ＮＲcＲd)である]で示される化合物の
遊離形態または塩もしくは錯体形態である。

【００３３】式(Ｘ)において、Ｚ₁は、様々な既知カル
シトニン、例えばひと、さけ、うなぎ、にわとり、う
し、ひつじ、ラットまたはぶたカルシトニン並びに類似
生物活性を有するこれらのカルシトニンの誘導体および
類縁体における、例えば１０位から２３位で知られてい
るペプチド基を意味し、Ｚ₃は、同様に例えば２４〜３
１位または２５〜３１位で各々知られているペプチド基
を意味する。これらのペプチド基Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ
₃は、通常各々１４個、７個および８個のアミノ酸を含
み得るが、それらはまた、１個または幾つかのアミノ酸
基を脱落させることにより(デス−アミノアシル誘導体)
それに応じた少数のアミノ酸基を含み得る。

【００３４】Ｚ₁は、好ましくは ａ)Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys-Leu-Gln-Thr
-Tyr-Pro-(ただし、Ｚ₃が-Arg-Thr-Asp-Val-Gly-Ala-Gl
y-Thrまたは

【化２０】 である場合)、

【００３５】ｂ)Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His-Lys
-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-(ただし、Ｚ₃が-Arg-Thr-Asn-Th
r-Gly-Ser-Gly-Thrまたは

【化２１】 である場合)、を示す。

【００３６】Ｚ₁において１０位の好ましいアミノ酸残
基はＡib(アミノイソ酪酸残基)またはＤＡ１aでもあり
得る。Ｚ₁において１７位の好ましいアミノ酸残基はＡi
bでもあり得る。Ｒ'ＣＯは、好ましくはＨＣＯまたは脂
肪族、脂環式、芳香族もしくは複素環式カルボン酸のア
シル残基である。

【００３７】Ｒ'は、好ましくは a')水素または１〜１７個のＣ−原子を有する飽和もし
くは不飽和、直鎖もしくは分枝状アルキル、特に３〜９
個のＣ−原子を有する飽和アルキル、 b')５〜７個のＣ−原子を有するシクロアルキルもしく
はシクロアルキルアルキル(ただし、シクロアルキル基
は５〜７個のＣ−原子を含み、アルキル基は１個または
２個のＣ−原子を含む)、 c')アダマンチル、アダマンチルメチルもしくはアダマ
ンチルエチル、または d')フェニル、ベンジルもしくはフェネチルである。

【００３８】上述のＲ'に関する定義において、アルキ
ル、シクロアルキルまたはフェニル基は、通例の置換
基、例えばハロゲン、ＮＯ₂、ＯＨ、アルコキシ等によ
り置換され得る。残基Ｒ'ＣＯは、例えば天然または合
成α−アミノ酸のα−デスアミノ残基であり得る。Ｒ'
の場合、定義a')、b')およびc')が好ましい。

【００３９】α−アミノ酸のα−Ｃ−原子に見出される
基、Ｙ₃およびＹ₄は、特に天然α−アミノ酸のα−Ｃ−
原子と結合した基であるが、また他のα−アミノ酸の
基、例えば３−シクロヘキシルアラニンまたはα−アミ
ノイソ酪酸、α−アミノ酪酸または(Ｌ−)−α−アミノ
スベリン酸の基も考えられ得る。

【００４０】式(Ｘ)のｏが５を意味する場合、Ｎ−末端
(１位)のＹ₃および７位のＹ₄は、好ましくは一緒になっ
てジスルフィドまたはテトラメチレン架橋を形成する
か、または１位のＹ₃およびＹ₄は各々−(ＣＨ₂)₅−ＣＯ
ＯＨまたはその誘導体である。ｏ＝４の場合、２番目〜
５番目のＹ₃は好ましくは各々下記の意味を有する。

【００４１】ｏが４を意味する場合、 ａ)Ｎ−末端アミノアシル基(天然カルシトニンの配列に
おける第２アミノ酸基に対応)は好ましくはＳer、Ｇly
またはＡlaであり、 ｂ)第２アミノアシル基(天然カルシトニンの配列におけ
る第３アミノ酸基に対応)は好ましくはＡsnまたはＳer
であり、 ｃ)第３アミノアシル基(天然カルシトニンの配列におけ
る第４アミノ酸基に対応)は、好ましくはＬeu、Ａsn、
Ｓer、Ｐhe、Ｄ−Ｌeuまたはシクロヘキシルアラニン基
であり、 ｄ)第４アミノアシル基(天然カルシトニンの配列におけ
る第５アミノ酸基に対応)は好ましくはＳerまたはＡla
である。

【００４２】式(Ｘ)におけるｏが３である場合、Ｎ−末
端、第２および第３アミノ酸基は、ｏ＝４の場合のb)項
記載の意味と同じ好ましい意味を有する。Ｎ−末端のＹ
₃およびＹ₄はまた、一緒になってジスルフィドまたはテ
トラメチレン架橋を形成し得る。式(Ｘ)におけるｏが２
である場合、Ｎ−末端および第２アミノ酸基は、ｏ＝４
の場合のc)およびｄ)項記載の意味と同じ好ましい意味
を有する。

【００４３】式(Ｘ)におけるｏが１である場合、Ｎ−末
端および第２アミノ酸基は好ましくはＳerまたはＡlaで
ある。Ａ₆は、好ましくはＴhrであり、

【化２２】 は、好ましくはＣys、Ｙ₂に関して前述したシステイン
の誘導体、または中性親油性α−アミノアシル基、特に
Ａlaまたは別の中性親油性α−アミノアシル基、特にＡ
laを示し、

【００４４】

【化２３】 が７位にあるとき、これは前記式ＩＸの基、Ｏrn、Ｌy
s、またはＮ^dもしくはＮ^εがそれぞれＣ_1-6アルカノイ
ルで置換されたＯrnもしくはＬysでもあり得る。

【００４５】Ａ₈は、好ましくは中性親油性α−アミノ
酸のアミノアシル基、特にＶalまたはＧlyであり、Ａ₉
はまた、中性親油性α−アミノ酸のアミノアシル基、特
にＬeuまたはＰheである。式(Ｘ)で示される化合物にお
いて、ｏは好ましくは２(ただし、ＲはＨまたはＲ'ＣＯ
を意味する)であり、または特に、ｏは１およびＲはＲ'
ＣＯである。アミノ酸基は全て好ましくはＬ−立体配置
を有する。

【００４６】天然黄体形成ホルモン放出ホルモンＬＨＲ
Ｈは、天然アミノ酸で構成されるデカペプチドである。
ＬＨＲＨきっ抗体はそれらの類縁体および誘導体を包含
する。前記類縁体および誘導体においては、１個もしく
はそれ以上のアミノ酸基が脱落および／または１個もし
くはそれ以上の他のアミノ酸基と置換、および／または
１個もしくはそれ以上の官能基が１個もしくはそれ以上
の他の官能基と置換、および／または１個もしくはそれ
以上の基が１個もしくは幾つかの他のアイソスター基と
置換、および／またはＣ−末端配列が修飾されている。

【００４７】この発明のＬＨＲＨきっ抗体の８位におけ
るω−アミノ置換側鎖の例には、ω−アミノ基が架橋構
成基により８位のアミノ酸単位のα位において結合して
いる側鎖がある。架橋構成基は、例えば式Ｗについて述
べた定義の１つであり得る。

【００４８】この発明の好ましいＬＨＲＨきっ抗体ペプ
チドは、式(XI)

【化２４】 R₁-A₁-B₁-C₁-D₁-E₁-F₁-G₁-H₁-I₁-K₁-NH₂ (XI) [式中、Ｒ₁は、水素、Ｃ₁-₇アシル、カルバモイル、糖
残基ａ)または残基(b₁)もしくは(b₂)であり、

【００４９】Ａ₁は、所望によりフェニル環がハロゲ
ン、ＣＦ₃、Ｃ_1-3アルキルおよび／またはＣ_1-3アルコ
キシにより置換されていてもよいＤ−Ｐhe、α−または
β−ナフチル−Ｄ−アラニン、所望により５または６位
がハロゲンもしくはＣ_1-3アルコキシで置換および／ま
たは１位がホルミルもしくはアセチルで置換されていて
もよいＤ−Ｔrp、Ｄ−またはＬ−Ｐro、Ｄ−またはＬ−
３,４−デヒドロプロリン、Ｄ−またはＬ−Ｓer、Ｄ−
またはＬ−Ｔhr、Ｄ−またはＬ−Ａla、Ｄ−ピログルタ
ミン、３−(９−アントリル)−Ｄ,Ｌ−アラニル、３−
(２−フルオレニル)−Ｄ,Ｌ−アラニルまたは３−(Ｈe
t)−Ｄ,Ｌ−アラニル(ただし、Ｈetは、

【化２５】 (式中、Ａ₂およびＡ₃は、独立して水素、Ｃ_1-4アルキ
ル、塩素および臭素から成る群から選ばれ、Ａ₄はＯ、
ＳまたはＮである)から選ばれる複素環アリール基であ
る)であり、

【００５０】Ｂ₁は、所望によりフェニル環がハロゲ
ン、ＮＯ₂、Ｃ_1-3アルキルもしくはＣ_1-3アルコキシに
より置換されていてもよいＤ−Ｐhe、所望により４位が
塩素により置換されていてもよいＤ−α−メチルＰhe、
２,２−ジフェニルグリシンまたは３−(２−ナフチル)
−Ｄ−アラニンであり、Ｃ₁は、所望により５または６
位がハロゲン、ＮＯ₂および／もしくはＣ₁-₃アルコキシ
で置換および／または１位がホルミルもしくはアセチル
で置換されていてもよいＤ−Ｔrp、α−またはβ−Ｄ−
ナフチルアラニン、３−Ｄ−ピリジルアラニン、Ｄ−Ｔ
yr、所望によりハロゲン、Ｃ_1-3アルキルおよび／また
はＣ_1-3アルコキシで置換されていてもよいＤ−Ｐhe、
Ｄ−３−Ｐz−Ａla、Ｄ−Ｔin−ＧluまたはＤ−Ｎic−
Ｌysであり、

【００５１】Ｄ₁はＬ−Ｓerであり、Ｅ₁はＴyr、所望に
よりフェニル環がハロゲン、Ｃ_1-3アルキルおよび／ま
たはＣ_1-3アルコキシで置換されていてもよいＰhe、Ｏr
n、Ｌys、Ｌys−Ｎic、ＭＰic−Ｌys、Ｌys−Ｐic、Ｍp
ic−Ｌys、ＤＭＧ−Ｌys、Ｐmc−Ｌys、Ｐzc−Ｌys、Ｈ
is、Ｄpo、Ａrg、３−(３−ピリジル)−Ａla、Ｔrp、Ｎ
−(３−ピリジル)アセチル−ＬysまたはＧlu(pＭeＯ−
フェニル)、Ｃit、ＨＯＢＬysまたはＰzＡＣＡlaであっ
て、前記アミノ酸単位に存在する遊離アミノ基は所望に
より糖残基ａ)または少なくとも１個の残基(b₁)もしく
は(b₂)により置換されていてもよく、

【００５２】Ｆ₁は、所望によりフェニル環がハロゲ
ン、ＮＯ₂、Ｃ_1-3アルキルまたはＣ_1-3アルコキシで置
換されていてもよいＤ−Ｐhe、所望により５もしくは６
位がハロゲン、ＮＯ₂および／もしくはＣ_1-3アルコキシ
で置換および／または１位がホルミルもしくはアセチル
で置換されていてもよいＤ−Ｔrp、３−(２−ナフチル)
−Ｌ−アラニル、Ｄ−Ｔyr、Ｄ−Ｌys−Ｎic、Ｄ−ＭＮ
ic−Ｌys、Ｄ−ＭＰic−Ｌys、Ｄ−Ｐmc−Ｌys、Ｄ−Ｐ
zc−Ｌys、Ｄ−Ｂz−Ｌys、Ｄ−ＩＬys、ＡnＧlu、Ｄ−
ＮＡＣＡla、Ｄ−ＰzＡＣＡla、Ｄ−ＰmＡＣＡla、Ｄ−
３−(３−ピリジル)−Ａla、Ｄ−Ｈis(置換基Ｈまたは
ベンジル)、Ｄ−Ａrg、Ｄ−ホモ−Ａrg(Ｅt₂)、Ｄ−Ｃi
t、Ｄ−ＨＣi、Ｄ−Ｌys−Ｐic、Ｄ−Ｃit(Ｃ_1-3アルキ
ル)、Ｄ−ＨＣi(Ｃ_1-3アルキル)、Ｄ−Ｇlu(ＡＡ)また
はα−アミノ−ω−ウレイド−Ｃ_2-4アルカン酸であっ
て、前記アミノ酸単位に存在する遊離アミノ基は、所望
により糖残基ａ)または少なくとも１個の残基(b₁)もし
くは(b₂)または残基

【化２６】 (式中、Ｗ'は、Ｃ_1-6アルキレン、メトキシ−Ｃ_1-4アル
キレン、メチルチオ−Ｃ_1-4アルキレンまたはシクロヘ
キシレンであり、ＲaおよびＲbは、各々独立して水素、
糖残基ａ)、式(b₁)もしくは(b₂)で示される残基である
か、またはＲaおよびＲbの一方は水素および他方はＣ
_2-5アルカノイル、ベンゾイルまたはフェニルプロピオ
ニルである)で置換されていてもよく、

【００５３】Ｇ₁は、Ｌeu、Ｎle、Ｎval、Ｎ−α−メチ
ルＬeu、Ｔrp、Ｐhe、Ｍet、Ｔyr、Ｖal、Ｉle、アロＩ
le、Ａbu、Ａlaまたは

【化２７】 (式中、Ｗ'は前記の意味)であり、

【００５４】Ｈ₁は、

【化２８】 (式中、Ｗは前記の意味、好ましくはフェニレン、シク
ロヘキシレンまたは上記Ｗ'と同じ意味を有し、Ｒ'aお
よびＲ'bは、各々独立して水素、好ましくは式(Ia₁)、
(Ia₂)、(Ib₁)、(Ib₂)、(Id₃)もしくは(Id₄)で示される
アマドリ糖残基、または式(b₁)もしくは(b₂)で示される
残基である)、Ａrg、ＩＯrn、ＩＬysまたはＣyp−Ｌys
であり、Ｉ₁は、Ｐro、ヒドロキシプロリン、３,４−デ
ヒドロプロリン、Ｐipであり、Ｋ₁は、Ｄ−Ａla、Ｄ−Ｌ
eu、Ｇly、Ｄ−ＳerまたはＳarである]で示される化合
物の遊離形態または塩もしくは錯体形態である。

【００５５】この発明のＬＨＲＨきっ抗体においては、
下記の意味を個々に、またはそれらの組み合わせもしく
は部分的組み合わせとして有する場合が好ましい。Ｒ₁
はアセチルである。Ａ₁は、Ｄ−Ｐhe、Ｄ−Ｐhe(p−Ｃ
l)、Ｄ−Ｐhe(p−Ｆ)、Ｃl₂−ＰheまたはＤ-２-Ｎalであ
る。Ｂ₁は、Ｄ−Ｐhe、Ｄ−Ｐhe(p−Ｃl)またはＤ−Ｐhe
(p−Ｆ)である。Ｃ₁は、Ｄ−Ｔrp、Ｄ−２−Ｎal、Ｄ−
３−ＰalまたはＤ−Ｐheである。Ｄ₁はＳerである。Ｅ₁
は、Ｔyr、Ｎic−Ｌys、ＭＮic−Ｌys、Ｐic−Ｌys、Ｐ
zc−Ｌys、Ａrg、３−Ｐal、Ｏrn、Ｌysまたは側鎖アミ
ノ基が前記アマドリ糖残基または式(b₁)もしくは(b₂)で
示される少なくとも１個の残基により置換されているＯ
rnもしくはＬysである。

【００５６】Ｆ₁は、Ｄ−３−Ｐal、ＤＰhe、Ｄ−Ｏr
n、Ｄ−Ｌys、Ｄ−Ｈis(置換基Ｈまたはベンジル)、Ｄ
−Ｎic−Ｌys、Ｄ−ＭＮic−Ｌys、Ｄ−Ｐic−Ｌys、Ｄ
−ＰzcＬys、シス−Ｄ−ＰzＡＣＡla、Ｄ−Ｔrp、Ｄ−
Ｔyr、Ｄ−２−Ｎal、Ｄ−Ａrg、Ｄ−Ｃit、Ｄ−ＨＣ
i、Ｄ−ホモＡrg−(Ｅt₂)または側鎖アミノ基が前記ア
マドリ糖残基または式(b₁)もしくは(b₂)で示される少な
くとも１個の残基により置換されているＤ−Ｏrnもしく
はＤ−Ｌysである。Ｇ₁は、Ｌeu、Ｎle、ＶalまたはＰh
eである。

【００５７】Ｈ₁は、

【化２９】 [式中、Ｗ'は前記の意味であり、Ｒ'aおよびＲ'bは、各
々独立して水素、式(Ia₁)、(Ia₂)、(Ib₁)、(Ib₂)、(I
d₃)もしくは(Id₄)で示されるアマドリ糖残基または式(b
₁)もしくは(b₂)で示される残基である]である。Ｉ₁はＰ
roである。Ｋ₁は、Ｄ−Ａla、Ｄ-ＳerまたはＧlyであ
る。

【００５８】式(X)または(XI)で示される化合物が式
(b₁)または(b₂)で示される少なくとも１個の残基を含む
場合、それらはまた、前述のそれらの生理学的に許容し
得るエーテル類および生理学的に加水分解可能で許容し
得るエステル類を含むものと理解すべきである。特許請
求の範囲を含むこの明細書において、「ハロゲン」なる語
は、好ましくはフッ素、塩素または臭素を包含する。

【００５９】式(Ｉ)で示される化合物は、例えばそれら
の遊離形態、塩形態または錯体形態で存在し得る。酸付
加塩は、例えば有機酸、ポリマー酸および無機酸により
形成され得る。それらの酸付加塩形態には、例えば塩酸
塩および酢酸塩がある。錯体は、無機物質、例えば無機
塩類または水酸化物(例、Ｃa−およびＺn−塩類)、およ
び／またはポリマー性有機物質を加えることにより式
(Ｉ)で示される化合物から形成される。

【００６０】この発明は、別の態様において、 ｉ)本発明による保護ポリペプチドから保護基(複数もあ
り得る)を除去し、 ii)式(b₁)または(b₂)で示される少なくとも１個の残基
を有する本発明化合物を製造するため、式(III)

【化３０】 (式中、ｆは前記の意味であり、ｇは０または１、Ｙ₁お
よびＹ₂は前記の意味の１つ、およびＺ₄は−ＣＨＯであ
るか、またはｇは１、Ｚ₄はＣＨ₂ＯＨおよび−ＣＹ₁Ｙ₂
−は一緒にカルボニルを形成し、

【００６１】それらの遊離ヒドロキシ基はエーテル化ま
たはエステル化され得る)で示される化合物を、式(IV)

【化３１】Ｐ−ＮＨ₂ (IV) (式中、Ｐはカルシトニンペプチド残基またはＬＨＲＨ
きっ抗体残基(ただし、遊離アミノ基は保護形態である)
である)で示される化合物により還元的にアミノ化し、
必要ならば、製造工程ｉ)を行い、 iii)Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基と結合した少なく
とも１個のホルミルまたはＣ_3-5アルキルを含むカルシ
トニン化合物を製造するため、

【００６２】上記式(IV)で示される化合物を、式(Ｖ）

【化３２】Ｚ_５−ＣＨＯ (Ｖ) (式中、Ｚ₅は水素またはＣ_3-5アルキルである)で示され
る化合物またはクロロホルメートと反応させ、必要なら
ば、製造工程ｉ)を行い、 iv)アミド結合により２つのペプチドフラグメントを結
合し(ただし、前記フラグメントは、各々少なくとも１
個の保護または非保護形態アミノ酸を含み、１つのペプ
チドフラグメントは上記ａ)〜ｆ)の一残基を含み、これ
らのペプチドフラグメントは、この発明による配列を有
する保護または非保護ポリペプチドが得られる形を呈す
るものとする)、必要ならば、製造工程ｉ)を行い、 ｖ)非保護または保護ポリペプチドの官能基を除去また
は別の官能基に変換することにより、非保護または保護
ポリペプチドを得、後者の場合には製造工程ｉ)を行
い、

【００６３】vi)糖残基ａ)を少なくとも１個含むカルシ
トニンまたはＬＨＲＨきっ抗体ペプチドの製造の場合、
少なくとも１個の所望により保護されていてもよい糖残
基を保護または非保護ペプチドに導入し、必要ならば、
製造工程ｉ)を行い、 vii)工程(ｉ)〜(vi)に従い得られた前記異性体混合物か
ら光学活性異性体を分離し、こうして得られた化合物の
遊離もしくは塩形態または錯体形態を回収することを含
んで成る本発明化合物の製造方法を提供する。

【００６４】上記方法は、例えば後記実施例記載の方法
と同様にして実施され得る。工程ｉ)、vi)、ｖ)およびv
ii)は、ペプチド化学技術分野において公知の方法によ
り実施され得る。所望ならば、これらの反応において、
ペプチドにおける使用に適した保護基を、反応に関与し
ない官能基に使用することが可能である。また保護基と
いう語は、官能基を有するポリマー樹脂を含み得る。

【００６５】工程ii)は、アルドースまたはケトースの
還元的アミノ化に関する常法で実施され得る。それは、
例えばＮaＢＨ₃ＣＮの存在下、好ましくは酸性pＨ、例
えばpＨ５〜７で行なわれ得る。反応温度は例えば室温
ないし１００℃であり得る。不活性溶媒、例えば水、ア
ルコール、ジオキサンもしくはＤＭＦまたはそれらの混
合物中で反応を行うのが有利であり得る。

【００６６】工程iii)は、例えばホルミル化または還元
的アルキル化に対して使用される常法により実施され得
る。それは、例えばＮaＢＨ₃ＣＮの存在下、好ましくは
酸性pＨで、例えば工程ii)に関して上述した温度および
溶媒条件下において行なわれ得る。

【００６７】式(Ia)で示される糖残基を有する本発明化
合物またはペプチドフラグメントは、微酸性媒質中、遊
離アミノ基を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグ
メントを、還元モノ、ジもしくはオリゴサッカリドまた
は対応するウロン酸もしくはそのエステルと反応させ
(アマドリ転位)、続いて所望により保護基を除去するこ
とにより製造され得る。

【００６８】この反応は、アマドリ転位に関する常法で
行なわれ得る。加えられる酸は、例えば氷酢酸であり得
る。ウロン酸と反応させる場合、追加の酸は不要となり
得る。過剰の炭水化物、例えば１当量のペプチド化合物
に対して１０当量の炭水化物を使用するのが好ましい。
この反応は、極性溶媒、例えばメタノール中、好ましく
は約５０〜７０℃の温度で実施され得る。

【００６９】式(Ib)で示される糖残基を含む本発明化合
物またはペプチドフラグメントは、微酸性媒質中、遊離
アミノ基を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグメ
ントをケトースと反応させる(ハインス転位)ことにより
製造され得る。この反応は、アマドリ転位(上記参照)と
同じ条件下で実施され得る。

【００７０】式(Ic)で示される糖残基を含む本発明化合
物またはペプチドフラグメントは、遊離アミノ基を有す
る保護ペプチドまたはペプチドフラグメントを、式Ｇ₃
−ＣＯＯＨで示される酸またはその酸の反応性誘導体と
反応させ、次いで所望により保護基(複数もあり得る)を
除去することにより製造され得る。これは通例のアミド
化反応であり得、公知方法で行なわれ得る。これらのア
ミドは、例えば好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾー
ルおよびジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、遊
離酸により製造され得る。

【００７１】式(Id₁)、(Id₂)、(Id₃)または(Id₄)で示さ
れる糖残基を有する本発明化合物またはペプチド・フラ
グメントは、 ａ)まず第一にペプチドまたはペプチドフラグメントを
架橋構成成分と反応させ、次いでこの生成物を糖と反応
させるか、または ｂ)まず第一に糖を架橋構成成分と反応させ、次いで糖
化架橋構成成分をペプチドまたはペプチドフラグメント
と反応させることにより製造され得る。

【００７２】これらの反応は常法により行なわれ得る。
式(Id₁)(ただし、Ｑは−ＣＯ−または−ＣＳ−である)
で示される糖残基を有する本発明化合物またはペプチド
フラグメントは、例えば、式

【化３３】 (式中、ＬはＯまたはＳ、およびＧ₄は前記の意味であ
り、Ｇ₄に存在する遊離ヒドロキシル基は保護されてい
る)の対応するグリコシルイソシアネートまたはグリコ
シルイソチオシアネートを、例えばアシル化により遊離
アミノ基を有する保護ペプチドまたはペプチドフラグメ
ントと結合し、その後保護基を脱離することにより製造
され得る。

【００７３】この反応は、尿素誘導体の製造に関する常
法により行なわれ得る。式(Id₃)または(Id₄)で示される
糖残基を含む本発明化合物またはペプチドフラグメント
は、例えば式(Ia)または(Ib)で示される糖残基を含む化
合物の製造に関して上述された、例えばアマドリまたは
ハインス転位の手段により製造され得る。

【００７４】式(Ie₃)または(Ie₄)で示される糖残基を含
む本発明化合物またはペプチドフラグメントは、例え
ば、 a')例えば上記工程ii)に記載された、遊離アミノ化基を
含むペプチドまたはペプチドフラグメントによるアルド
ース、デオキシアルドースまたはケトースの還元的アミ
ノ化、または b')式(Ｉa)または(Ｉb)で示される糖残基を含む化合物
におけるヘモアセタール基の還元(ただし、所望ならば
いずれの反応体も一時的に保護され得る)により製造さ
れ得る。

【００７５】上記工程iv)での出発材料として使用され
る残基(ａ)、(b₁)または(b₂)を含むペプチドフラグメン
トは、「ビルディング・ストーン」、例えば側鎖アミノ基
が前記残基により置換されている対応するα−アミノ
酸、好ましくはＮ^εまたはＮ^dが各々糖残基a)または好
ましくは式(b₁)もしくは(b₂)で示される１個もしくは２
個の残基により置換されているＬysまたはＯrn単位を用
いて製造され得る。このビルディング・ストーンは、公
知方法と同様の方法、例えば上記または後記実施例記載
の、例えば式(b₁)または(b₂)で示される残基の導入を行
う還元的アミノ化により、保護形態の対応するアミノ酸
(またはペプチドフラグメント)を反応させることにより
製造され得る。このビルディング・ストーンは、溶液ま
たは固相製造方法におけるペプチド合成に対して使用さ
れ得る。

【００７６】α−アミノ酸残基

【化３４】 (式中、Ｚ'はＷ−ＮＨ₂である)、特にω−アミノ−Ｃ₁-
₆アルキル残基により置換され、遊離形、塩もしくは錯
体形であり、例えば工程ii)またはiii)における出発材
料として使用されるα−アミノ酸を２４位に有するカル
シトニン・ペプチドは、新規であり、またこの発明の一
部を形成する。これらのペプチド類は、例えば溶液また
は固相方法におけるこの種の化合物の合成に関して一般
的に知られている方法により製造され得る。

【００７７】出発材料の製法を特記していない場合、そ
れらの化合物は公知であるか、または当業界における公
知方法に従い製造および精製され得る。

【００７８】以下の実施例において、温度は全て摂氏
(℃)であり、[α]²⁰ _D値は未補正である。以下の省略形
を使用する。 ＢＯＣ＝t−ブチルオキシカルボニル。 ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。 ＭeＯＨ＝メタノール。 ＡcＯＨ＝酢酸。 Ｂu^t＝t−ブチル Fmoc＝９−フルオレニルメトキシカルボニル。 ＤＣＭ＝ジクロロメタン。 Ａbu＝２−アミノ酪酸。 ＡnＧlu＝４−(４−メトキシフェニルカルバモイル)−
２−アミノ酪酸。 ＢzＬys＝Ｎ^ε−ベンゾイルリジン。 Ｃit＝シトルリン＝２−アミノ−５−ウレイド吉草酸。 ＨＣi＝ホモシトルリン＝２−アミノ−６−ウレイドヘ
キサン酸。 ＣypＬys＝Ｎ^ε−シクロペンチルリジン。 ＤＭＧＬys＝Ｎ^ε−(Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル)リジ
ン。 ＨＯＢＬys＝Ｎ^ε−(４−ヒドロキシベンゾイル)リジ
ン。

【００７９】Ｉlys＝Ｎ^ε−イソプロピルリジン。 ＩＯrn＝Ｎ^d−イソプロピルオルニチン。 ＭＮicＬys＝Ｎ^ε−(６−メチルニコチノイル)リジン。 ＭＰicＬys＝Ｎ^ε−(６−メチルピコリノイル)リジン。 ＮＡＣＡla＝３−(４−ニコチノイルアミノシクロヘキ
シル)アラニン。 ２−Ｎal＝３−(２−ナフチル)アラニン。 ＮicＬys＝Ｎ^ε−ニコチノイルリジン。 ＮicＯrn＝Ｎ^d−ニコチノイルオルニチン。 Ｎle＝ノルロイシン、２−アミノヘキサン酸。 ＮＭeＬeu＝Ｎ−メチルロイシン。 Ｎval＝ノルバリン、２−アミノ吉草酸。 ３−Ｐal＝３−(３−ピリジル)アラニン。 pＣlＰhe＝３−(４−クロロ)フェニルアラニン。 ＰicＬys＝Ｎ^ε−ピコロイルリジン。 Ｐip＝ピペリジン−２−カルボン酸。 ＰmcＬys＝Ｎ^ε−(４−ピリミジニルカルボニル)リジ
ン。 ＰmＡＣＡla＝３−[４−(４−ピリミジニルカルボニル)
アミノシクロヘキシル]アラニン。 ＰzＡＣＡla＝３−(４−ピラジニルカルボニルアミノシ
クロヘキシル)アラニン。 ３−ＰzＡla＝３−ピラジニルアラニン。 ＰzcＬys＝Ｎ^ε−ピラジニルカルボニルリジン。 Ｓar＝Ｎ−メチルグリシン。 ＴinＧly＝３−チエニルグリシン。 (ＡＡ)＝p−メトキシ−フェニル。

【００８０】ペプチドは全て、特記しない限り７０〜９
０％のペプチド含有率を有するポリアセテート・ポリヒ
ドレートとして得られる。ポリペプチドは、ＨＰＬＣ分
析によると他のペプチドを５％未満の割合で含んでい
る。以後使用されている「Ｆ」は、得られた生成物におけ
るポリペプチドの比率(＝ペプチド含有率)を示し(Ｆ＝
１は１００パーセントに相当する)、１００％との差は
酢酸および水に相当する。

【００８１】

【実施例】

実施例１ ＣＨ₃ＣＯ−Ｄ−２−Ｎal−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＴrp−
Ｓer−Ｔyr−ＤＬys(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ)−Ｌ
eu−Ｌys(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ)−Ｐro−ＤＡla
−ＮＨ₂。 ３００mgのＣＨ₃ＣＯ−Ｄ−２−Ｎal−ＤＰhe(p−Ｃl)
−ＤＴrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬys−Ｌeu−Ｌys−Ｐro−Ｄ
Ａla−ＮＨ₂および９０mlのＤ−(＋)−グリセリンアル
デヒドを、燐酸ナトリウム緩衝液の存在下(pＨ６)ＭeＯ
Ｈに溶かす。次いで合計２６０mgのＮaＣＮＢＨ₃を加
え、１０％Ｈ₃ＰＯ₄を加えることにより生成した混合物
のpＨを５−６に保ち、全体を室温で一夜撹はんする。
その後、反応混合物を水で希釈し、１Ｎ水酸化アンモニ
ウムを加えることによりpＨを８−９に調節する。僅か
に濁った溶液をデュオライト・カラムによりゆっくりと
ろ過し、カラムを水でリンスする。次いで吸収された生
成物をジオキサン／ＡcＯＨから成る混合物で溶離し、
生成した溶離液を真空濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥す
る。生成した粗生成物を、ＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／ＡcＯ
Ｈ／水から成る混合物を用いたシリカゲル・クロマトグ
ラフィーおよびＲＰ−１８カラムを用いたＨＰＬＣ
(アセトニトリル−２％Ｈ₃ＰＯ₄)により精製する。標記
化合物を含むフラクションを集め、アセテート形態のイ
オン交換樹脂(ＡＧ３−Ｘ４)によりろ過する。標記化合
物を真空濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥する。 [α]²⁰ _D＝−３４°(c＝０.１、９５％ＡcＯＨ中)、Ｆ＝
０.８３。

【００８２】実施例２ ＣＨ₃ＣＯ−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＴrp
−Ｓer−Ｔyr−ＤＬys(Ｒ₂)−Ｌeu−Ｌys(Ｒ₂)−Ｐro−
ＤＡla−ＮＨ₂。

【化３５】 ４２０mgのＣＨ₃ＣＯ−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＰhe(p−Ｃ
l)−ＤＴrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬys−Ｌeu−Ｌys−Ｐro−
ＤＡla−ＮＨ₂を、１５mlのＭeＯＨおよび１５mlの０.
１モル燐酸ナトリウム緩衝液(pＨ５.５)から成る混合物
に溶かし、アルゴン雰囲気下に置く。次いで３００ｍｇ
のグリコールアルデヒドおよび総量７２０mgのＮaＣＮ
ＢＨ₃をそこに加え、生成した混合物を室温で１時間、
次いで５０℃で約１５時間撹はんする。その後、１Ｎ−
ＨＣｌを加えることにより混合物のpＨを２に調節し、
混合物をpＨ２で約１時間撹はんする。次いで、１Ｎ水
酸化アンモニウムを加えることによりpＨを約７に調節
する。水および少量のアセトニトリルで希釈後、混合物
を逆相(ＲＰ)−１８ＨＰＬＣカラム(例えば、有機ＨＤ
ＳＩＬ−１８−１０−１００)上に置く。吸着した生成
物を、ＲＰ−１８カラムからアセトニトリル勾配(２％
Ｈ₃ＰＯ₄中)により溶離する。標記化合物を含むフラク
ションを集め、アセテート形態の微塩基性イオン交換樹
脂(バイオラドＡＧＸ４、アセテート)によりろ過する。
溶離液を真空濃縮し、残留物を水で希釈し、次いで凍結
乾燥する。生成した標記化合物は、[α]²⁰ _D＝−２０°
(c＝１、９５％、ＡcＯＨ中)を有する。

【００８３】実施例３ ＣＨ₃ＣＯ−Ｄ−２−Ｎal−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＴrp−
Ｓer−Ｔyr−ＤＴrp−Ｌeu−Ｌys(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−Ｃ
Ｈ₂ＯＨ)−Ｐro−ＤＡla−ＮＨ₂。 実施例１の手順を繰り返す。 [α]²⁰ _D＝−３３°(c＝０.１、９５％ＡcＯＨ中)。

【００８４】実施例４

【化３６】 Ｒ＝Ｎ^ε−１−デスオキシ−フルクトシル。

【００８５】２４ｍｌのＤＭＦ／ＡcＯＨ(１５:１)中１
２０mgのＣＨ₃ＣＯ−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＰhe(p−Ｃl)
−ＤＴrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬys−Ｌeu−Ｌys−Ｐro−Ｄ
Ａla−ＮＨ₂および３１０mgのＤ(＋)グルコースを４時
間５５℃で撹はんする。反応混合物をエーテルにより沈
澱させ、ろ過する。残留物を水に溶かし、希水酸化アン
モニウムによりpＨを７−７.５に調節し、次いでデュオ
ライトＥＳ８６１吸着およびＨ₂Ｏ→ジオキサン−Ｈ₂Ｏ
−ＡcＯＨ(勾配)による溶離により精製する。溶離液を
真空濃縮し、次いで凍結乾燥する。

【００８６】凍結乾燥物を、 １)溶離剤としてＣＨＣl₃／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ／Ｈ₂Ｏを
用いたシリカゲル・カラム・クロマトグラフィーまたは
オクタデシル−シリカゲル・カラム・逆相クロマトグラ
フィー、 ２)上述のデュオライトＥＳ８６１吸着およびジオキサ
ン／水／ＡcＯＨ混合物による溶離により精製する。標
記化合物を含むフラクションを集め、濃縮し、凍結乾燥
することにより、標記化合物が得られる。 [α]²⁰ _D＝−３７°(c＝０.５、９５％ＡcＯＨ中)。

【００８７】実施例５

【化３７】 Ｒ＝Ｎ^ε−１−デスオキシフルクトシル。 実施例１記載の方法と同様にして標記化合物が製造され
る。 [α]²⁰ _D＝−３４°(c＝０.５、９５％ＡcＯＨ中)。

【００８８】実施例６ 実施例４の手順を繰り返すことにより、下記化合物が得
られる。 ＣＨ₃ＣＯ−Ａ−ＤＰhe(p−Ｃl)−ＤＴrp−Ｓer−Ｔyr
−Ｆ−Ｌeu−Ｈ−Ｐro−ＤＡla−ＮＨ₂

【表１】 Ａ Ｆ Ｈ Ｒ a)D-2-Nal DTrp Lys(R) (N^ε-1-デスオキシフルクトシル) [α]²⁰ _D＝32.4° (c＝0.5、95％ＡcＯＨ中) b)D-2-Nal DLys(R) Lys(R) (N^ε-1-デスオキシフルクトシル) [α]²⁰ _D＝-38.6° (c＝0.5、95％ＡcＯＨ中) c)D-p-Cl-Phe DLys(ホルミル) Lys(R) (N^ε-1-デスオキシフルクトシル) [α]²⁰ _D＝-32° (c＝0.25、95％ＡcＯＨ中) 上記実施例において使用される出発材料は、例えばアメ
リカ合衆国特許第４６２８０４４号に開示された方法と
同様にして製造され得る。

【００８９】実施例７

【化３８】 Ｒ＝Ｎ^ε−１−デオキシフルクトシル。 １０.３ｇのＮ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−[Ａ
la⁷,Ｌys²⁴]サーモン・カルシトニンポリアセテートお
よび１.８ｇのＤ(＋)−グルコースを、９４mlのＤＭＦ
および６mlの酢酸から成る混合物に溶かす。５０℃で２
時間後、エーテルを加えることにより生成物を完全に沈
澱させ、次いで吸引ろ過し、エーテルで洗浄し、真空乾
燥する。約５−１０ｇの生成物を水に溶かし、溶液を逆
相カラム、４×２４cmのＣ−１８(シリカゲル)中に充填
し、水並びに３８部の水、６０部のアセトニトリルおよ
び２部の８５％燐酸から成る溶媒混合物(０−８０％)の
勾配を用いたクロマトグラフィーを行うことにより精製
する。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、アセ
テート形態の微塩基性イオン交換剤約１００mlを含むカ
ラムによりろ過し、水で洗浄する。ろ液を凍結乾燥する
と、標記化合物がポリアセテート、ポリヒドレートとし
て得られる。 [α]²⁰ _D＝−３６.８°(c＝０.３、９５％ＣＨ₃ＣＯＯＨ
中)、Ｆ＝０.７３。 ＦＡＢ質量分光分析(ＭＨ＋)＝３５４１。

【００９０】出発生成物は下記の要領で製造され得る。 ａ）

【化３９】 このペプチドは、ポリスチレンを主成分とする樹脂支持
体において段階的に会合される。Ｂｏｃ基はアルファ−
アミノ基の保護に用いられ、側鎖官能基は、Ｌys(２−
クロロベンジルオキシカルボニル)、Ｓer(ベンジル)、
Ｔhr(ベンジル)、Ｈis(トシル)、Ｔyr(４−ブロモベン
ジルオキシカルボニル)、Ｃys(４−メチルベンジル)、
Ｇlu(ベンジル)として保護される。

【００９１】アミノ−４−メチルフェニル−メチル−コ
(ポリスチレン−ジビニルベンゼン＝ＭＢＨＡ樹脂)(０.
７ミリモル／ｇ)を下記サイクル、(１)〜(７)の処理段
階に付す。 (１)ＤＣＭ (２)トリフルオロ酢酸(５０％)、ＤＣＭ中 (３)ＤＣＭ (４)ジイソプロピルエチルアミン(１０％)、ＤＭＦ中 (５)ＤＭＦ (６)ＤＭＦ中Ｂocアミノ酸の出発樹脂１ｇ当たり前形成
対称無水物(２.８ミリモル) (７)ＤＭＦ

【００９２】洗浄液および試薬の体積は、出発樹脂１ｇ
当たり５〜２０mlである。各段階は、樹脂の完全な反応
(段階２、４、６)または樹脂からの前の試薬の完全な排
除(段階１、３、５、７)に必要なだけ何度も反復され
る。各サイクルの後、樹脂試料を採取し、ニンヒドリン
試験により反応の完了をチェックする。

【００９３】Ｂocアミノ酸の対称無水物は、Ｂocアミノ
酸の完全な溶解に充分な量のＤＭＦを含むＤＣＭ中Ｂoc
アミノ酸(樹脂１ｇ当たり２.８ミリモル)およびＤＣＣ
Ｉ(樹脂１ｇ当たり１.４ミリモル)を反応させることに
より、使用の直前に形成される。混合物をろ過し、さら
にＤＭＦをろ液に加え、１５℃を越えない温度で揮発性
成分を蒸発により濃縮し、生成した溶液を段階(６)で使
用する。

【００９４】各アミノ酸残基について反応サイクル(１)
〜(７)を反復することにより、式(I)で示される配列が
生成される。ただし、Ｂoc−Ｇln−ＯＨおよびＢoc−Ａ
rg(Ｔos)−ＯＨについては、それらの前形成１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールエステル(ＤＭＦ中)として段階
(６)で結合される。

【００９５】最終サイクルにおいて、段階(６)では、Ｄ
ＭＦ中イソカプロン酸、ジイソプロピルカルボジイミド
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(全て出発樹
脂１ｇ当たり３.５ミリモル)を樹脂に加える。１５時間
後、樹脂をＤＭＦおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥する。

【００９６】ペプチド樹脂(１ｇ)にp−クレゾール(１
ｇ)、ジメチルスルフィド(１ml)およびＨＦ(１０ml)を
加える。０℃で１時間後、揮発性成分を０℃で蒸留す
る。残留物を酢酸エチルで洗浄し、酢酸(１０％、水中)
で数回に分けて抽出し、水性抽出物を凍結乾燥する。凍
結乾燥生成物をオクタデシル−シリカ・カラム逆相クロ
マトグラフィーにより精製し、燐酸中アセトニトリル
(２％)の勾配により溶離する。純粋形態の化合物を含む
フラクションを合わせ、アセテート形態の弱塩基性イオ
ン交換樹脂によりろ過し、ろ液を凍結乾燥する。

【００９７】ポリアセテート、ポリヒドレートとして標
記化合物ａ)が白色綿毛状粉末形態で得られる。 [α]²⁰ _D＝−３４.３°(c＝０.２６、ＣＨ₃ＣＯＯＨ９５
％中)、Ｆ＝０.７８。 ＦＡＢ質量分光分析(ＭＨ＋)＝３０５４。

【００９８】実施例８ Ｎ^α−Ｆmoc−Ｎ^ε２,３−Ｏ,Ｏ'−イソプロピリデン−
２,３−ジヒドロキシ−(２Ｓ)−プロピルリジン。 ４ｇのＦmoc−Ｌys−ＯＨ,ＨＣlを８０mlのＭeＯＨ／Ｈ
₂Ｏに溶かし、次いで燐酸緩衝液によりpＨを５に調節す
る。２.６ｇの２,３−Ｏ,Ｏ'−イソプロピリデン−Ｄ−
グリセリンアルデヒドおよび３.１ｇのＮaＣＮＢＨ₃を
加えた後、生成した混合物を室温で５時間撹はんする。
反応中に生じ得るpＨ増加を１０％Ｈ₃ＰＯ₄の添加によ
り調節する。反応完了時(ＴＬＣ)、ＨＣｌにより混合物
のpＨを３に調節し、混合物を水で希釈し、次いでＣＨ₂
Ｃl₂／イソプロパノール(４/１v/v)混合物により抽出す
る。シリカゲル・クロマトグラフィー後、標記化合物が
無定形生成物形態で得られる。 [α]²⁰ _D＝＋０.３°(c＝１、ＤＭＦ中)。

【００９９】また下記化合物が副産物として生成され得
る。 Ｎ^α−Ｆmoc,Ｎ^ε,Ｎ^ε−ビス−(２,３−Ｏ,Ｏ'−イソ
プロピリデン−２,３−ジヒドロキシ−(２Ｓ)−プロピ
ル)−リジン。 [α]²⁰ _D＝０°(c＝１、ＤＭＦ中)。

【０１００】実施例９ Ｎ^α−Ｆmoc−Ｎ^ε−２,３−Ｏ,Ｏ'−イソプロピリデン
−２,３−ジヒドロキシ−(２Ｓ)−プロピル−Ｎ^ε−Ｂ
ＯＣ−リジン。 実施例８で得られた化合物２.４ｇを２００mlのＤＭＦ
／Ｈ₂Ｏ(３／１ Ｖ／Ｖ)に溶かし、４.３ｇのＮaＨＣＯ
₃を加えた後、そこに２.３ｇのＢＯＣ₂Ｏを加える。３
０分の反応後、混合物をＨ₂Ｏで希釈し、pＨをＨＣlに
より３に調節し、混合物をＣＨ₂Ｃl₂で抽出する。有機
相を乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル・クロマトグ
ラフィー(ＣＨ₂Ｃl₂／ＭeＯＨ ８／２で溶離)により精
製すると、標記化合物が得られる。 [α]²⁰ _D＝−８.３°(c＝１、ＤＭＦ中)。

【０１０１】実施例１０

【化４０】 Ｒ＝Ｎ^ε−１−デオキシフルクトシル この化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４[Ａ
la⁷,Ａib¹⁰'¹⁷,Lys²⁴]サルモン・カルシトニンから出発
し、実施例７と同様な方法で得た。 [α]²⁰ _D＝−３９.０°(c＝０.２２、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.８５ ＦＡＢ−ＭＳ:３５１６.１(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は実施例１６に記載。)

【０１０２】実施例１１

【化４１】 Ｒ＝Ｎ^ε−１−デオキシフルクトシル この化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４[Ａ
la⁷,Ａib¹⁰'¹⁷,Lys²⁴(Ｆor)¹¹'¹⁸,Ｌys²⁴]サルモン・カ
ルシトニンから出発し、実施例７と同様な方法で得た。 [α]²⁰ _D＝−６０.７°(c＝０.２９、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.９０ ＦＡＢ−ＭＳ:３２８０(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は実施例２４に記載。）

【０１０３】実施例１２

【化４２】 Ｎ^α−イソカプロイル−デス（１−４[Ａla⁷,Ｌys²⁴]サ
ルモン・カルシトニン８０mg、２,４,５−トリクロロフ
ェニル・ホルメート５３mgおよびＮ−エチル−ジイソプ
ロピルアミン０.０８１mg(ＤＭＦ中)を室温で１５時間
撹はんした。エーテル２００mlを加え、沈澱物をろ過
し、エーテルで洗浄し、乾燥した。生成物を逆相クロマ
トグラフィーにより、Ｃ−１８シリカ上で、２％リン酸
アセトニトリルの傾斜法を用い、精製した。精製生成物
含有フラクションを集め、塩基性イオン交換樹脂カラム
でろ過した。ろ液を凍結乾燥し、表記化合物をポリアセ
テート・ポリハイドレイトとして得た。 [α]²⁰ _D＝−２８.３°(c＝０.２４、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.９３ ＦＡＢ−ＭＳ:３１３８.１(ＭＨ⁺)

【０１０４】実施例１３

【化４３】 この化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−
[Ａla⁷]サルモン・カルシトニンから出発し、実施例１２
と同様な方法で得た。 [α]²⁰ _D＝−２６.５(c＝０.２、９５％ＡcＯＨ中)。Ｆ
＝ ０.９９ ＦＡＢ−ＭＳ:３１３８.７(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は実施例２４に記載。)

【０１０５】ａ)

【化４４】 この化合物は、実施例７ａと同様な方法で得た。 [α]²⁰ _D＝−３２.２度(c＝０.３、９５％ＡcＯＨ中)。
Ｆ＝ ０.８７

【０１０６】実施例１４

【化４５】 この化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−
[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷、Ｌys²⁴]サルモン・カルシトニンから
出発し、実施例１２と同様な方法で得た。 [α]²⁰ _D＝−３６.５度(c＝０.２６、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.９８ ＦＡＢ−ＭＳ:３１３８.７(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は実施例１６に記載。)

【０１０７】実施例１５

【化４６】 Ｒ＝(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ^α−イ
ソカプロイル−デス(１−４[Ａla⁷]サルモン・カルシト
ニン１００mg、ＮaＣＮＢＨ₃１６.４mgおよびＤ−(＋)
−グリセリン−アルデヒド１１.７mgをメタノール２ml
および水１mlに溶解した。反応混合物をpＨ６に、０.１
ＮのＨＣlの添加により調節し、室温で３０時間撹はん
した。反応混合物をＨＣlでpＨ２に調節し、２時間撹は
んし、減圧下で溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフ
ィーにより、Ｃ−１８シリカカラムで１０mＭＮaＨ₂Ｐ
Ｏ₄中アセトニトリルの傾斜法を用いて精製した。精製
生成物含有フラクションを集め、アセテート形の塩基性
イオン交換樹脂カラムでろ過し、水洗した。ろ液を凍結
乾燥し、表記化合物をポリアセテート・ポリハイドレイ
トとして得た。 [α]²⁰ _D＝−２３.９°(c＝０.１、９５％ＡcＯＨ中)。
Ｆ＝ ０.７９ ＦＡＢ−ＭＳ:３２０３０.６(ＭＨ⁺) 以下の実施例１６、１７、１８および２０は、実施例１
５と同様な方法で製造した。

【０１０８】実施例１６

【化４７】 Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂−ＯＨ この化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−
[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷,Ｌys²⁴]サルモン・カルシトニンから
出発し、２０倍モル過剰量のグリコアルデヒドおよびＮ
aＣＮＢＨ₃を用い、pＨ５および４５℃で１５時間後
に、表記化合物を精製後に得た。 [α]²⁰＝−７２.０(c＝０.３、９５％ＡcＯＨ中)。Ｆ＝
０.７７

【０１０９】ａ)Ｎ^α−イソカプロイル−デス−(１−
４)−[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷,Ｌys²⁴]サルモン・カルシトニ
ンを、実施例７aと同様な方法で、挿入のために、工程
ごとの合成の２４位のＢoc−Ｌys(２−クロロブチルオ
キシ−カルボニル)−ＯＨおよび１７位および１０位の
Ｂoc−Ａib−ＯＨを用いて、得た。

【０１１０】実施例１７

【化４８】 Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ 表記化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−
[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷、Ｌys(Ｆor)¹¹'¹⁸,Ｌys²⁴]サルモン
・カルシトニンから出発し、実施例１６のカルシトニン
を用いて、得た。 [α]²⁰ _D＝−６３.９度(c＝０.３、９５％ＡcＯＨ中)。
Ｆ＝ ０.７６

【０１１１】実施例１８

【化４９】 Ｒ＝２,３−０,０'−イソプロピリデン−(２Ｓ)−２,３
−ジヒドロキシ−プロピル 表記化合物は、Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−
[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷、Ｌys(Ｆor)¹¹'¹⁸,Ｌys²⁴]サルモン
・カルシトニンおよびＤ(＋)−グリセルアルデヒドの
２,３−０,０'−イソプロピリデン誘導体から出発し、１
０mＭ ＮaＨ₂ＰＯ₄中アセトニトリルの傾斜法を用い、
モノ置換化合物をジ置換化合物から分離した。 [α]²⁰＝−５９.０゜(c＝０.１４、９５％ＡcＯＨ中)。
Ｆ＝ ０.９４ ＦＡＢ−ＭＳ:３２０３(ＭＨ⁺)

【０１１２】実施例１９

【化５０】 Ｒ＝(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル− 実施例１８の化合物を５％ＴＦＡ中水の混合物を用い室
温で１０分間処理し、実施例１５と同様にエーテルの添
加により生成物を沈澱させ、精製して、表記化合物を得
た。 [α]²⁰ _D＝−６５.８度(c＝０.１１、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.９７ ＦＡＢ−ＭＳ:３１６２(ＭＨ⁺)

【０１１３】実施例２０

【化５１】 Ｒ＝２,３−０,０'−イソプロピリデン−(２Ｓ)−２,３
−ジヒドロキシ−プロピル 反応混合物から２置換化合物を単離して、表記化合物を
実施例１８と同様に得た。 [α]²⁰ _D＝−５７.６度(c＝０.１、９５％ＡcＯＨ中)。
Ｆ＝ ０.９４ ＦＡＢ−ＭＳ:３３１８(ＭＨ⁺)

【０１１４】実施例２１

【化５２】 Ｒ＝(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−プロピル− この化合物は、実施例２０より、実施例１９の生成物か
ら得た。 [α]²⁰ _D＝−４９.５度(c＝０.０６、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.８９ ＦＡＢ−ＭＳ:３２３４.２(ＭＨ⁺)

【０１１５】実施例２２

【化５３】 Ｒ＝Ｎ^εイソプロピル Ｎ^α−イソカプロイル−デス(１−４)−[Ａla⁷,Ａib¹⁰'
¹⁷,Ｌys²⁴]サルモン・カルシトニン１５０mg(実施例１
６)およびＮaＣＮＢＨ₃１８７mgをメタノール３ml、リ
ン酸かんしょう液７ml(pＨ５)およびアセトン３mlに溶
解し、４５℃で１６時間撹はんした。反応混合物を水５
０ｍml希釈し、ポリエチレン吸収性樹脂カラムでろ過
し、水洗し、水中６０％エタノールで溶離させた。生成
物含有フラクションを集め、凍結乾燥した。残渣をクロ
マトグラフィーにより、Ｃ−１８シリカカラム上で、２
％Ｈ₃ＰＯ₄アセトニトリルの傾斜法を用いて精製した。
精製生成物含有フラクションを集め、アセテート形の塩
基性イオン交換樹脂カラムでろ過し、水洗した。ろ液を
凍結乾燥し、表記化合物をポリアセテート・ポリハイド
レイトとして得た。 [α]²⁰ _D＝−７６.７°(c＝０.２３、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ ０.７１ ＦＡＢ−ＭＳ:３１５８(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は、実施例１６に記載。)

【０１１６】実施例２３

【化５４】 Ｒ＝Ｎ^εイソプロピル この化合物は、実施例２２と同様な方法より、Ｎ^α−イ
ソカプロイル−デス(１−４)−[Ａla⁷,Ａib¹⁰'¹⁷,Ｌys
(Ｆor)¹¹'¹⁸,Ｌys²⁴]サルモン・カルシトニンから出発
して得た。 [α]²⁰ _D＝−７１.２度(c＝０.１１、９５％ＡcＯＨ
中)。Ｆ＝ １.００ ＦＡＢ−ＭＳ:３１２８.６(ＭＨ⁺) (出発物質の製法は、実施例２４に記載。）

【０１１７】実施例２４

【化５５】 本品は、段階的合成法の１１および１８位のＢｏｃ−Ｌ
ys(Ｆor)−ＯＨ、１０および１７位のＢoc−Ａib−ＯＨ
並びに２４位のＢoc−Ｌys(２−クロロベンジルオキシ
カルボニル)−ＯＨを組合わせたものを使用して実施例
７aに類似した方法で得られた。実施例１８に記載した
精製により題名の化合物を得た。 [α]²⁰ _D＝−７６.５°(c＝０.１２、９５％酢酸中)。 ＦＡＢ−ＭＳ:３０８８(ＭＨ⁺)

【０１１８】実施例２５

【化５６】 Ｒ＝Ｎ(イプシロン)−(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプ
ロピル 本ペプチドは、ポリスチレン樹脂支持体の段階的方法に
より集められる。Ｆmoc基は、アルファアミノ基の保護
として使用される。側鎖機能基は、Ｓer(tＢu)、Ｔhr(t
Ｂu)、Ｔyr(tＢu)およびＧlu(ＯtＢu)のように保護す
る。Ｎ(イプシロン)−(２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプ
ロピル−リジンは、実施例９に記載した製造法のＮ(ア
ルファ)−Ｆmoc−Ｎ(イプシロン)−Ｂoc−Ｎ(イプシロ
ン)−Ｏ,Ｏ'−イソプロピリデン−(２Ｓ)２,３−ジヒド
ロキシプロピル−リジンを使用して組合わせた。

【０１１９】テトラヘドロン・レターズ、第２８巻、３
７８７−３７９０頁(１９８７年)に記載されたように製
造した４−(２',４'−ジメトキシフェニル−Ｆmoc−ア
ミノメチル)−フェノキシ−コ(ポリスチレンジビニルベ
ンゼン)０.４ミリモル／ｇは、段階(１)から(５)までの
次のサイクルの処置を条件とした。 (１) ＤＭＦで洗浄。 (２) ＤＭＦ中(２０％)ピペリジン (３) ＤＭＦ (４) ＨＯＢt、ジイソプロピルカルボジイミドおよび
Ｆmoc−アミノ酸０.８ミリモル(それぞれの出発樹脂の
グラムあたり)。 (５) ＤＭＦ

【０１２０】洗浄および試薬の量は、出発樹脂のグラム
あたり５から２０mlである。それぞれの段階は、樹脂の
完全な反応(段階２、４)または樹脂の前述試薬の完全な
置換(段階３、５)のいずれかに必要なくらいの回数繰り
返した。樹脂試料は、それぞれのサイクルで除去され、
ニンヒドリンを使用したアミノ酸残基の発色試薬によっ
てカップリング反応で完全にチェックした。

【０１２１】(１)から(５)の処置のサイクルは、例えば
題名の化合物の配列を供給するようにそれぞれのアミノ
酸残基を繰り返した。最終サイクル段階(４)では、ＤＭ
Ｆ中のイソカプロイル酸、ジイソプロピルカルボジイミ
ドおよびＨＯＢt(すべて出発樹脂グラムあたり３.５ミ
リモル)を樹脂に加えた。１５時間後、樹脂は、ＤＭＦ
およびＤＣＭで洗浄し、乾燥した。

【０１２２】ペプチド樹脂(１ｇ)はＴＦＡ中５％水の混
合物で懸濁した。室温で１時間後、樹脂粒子を濾過し、
９５％ＴＦＡで洗浄した。生成物をエーテルの添加によ
って結合したろ過物を沈殿させ、濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥させた。生成物は、２％Ｈ₃ＰＯ₄中アセトニ
トリルの傾斜を使用したＣ−１８シリカカラムによりク
ロマトグラフィーした。精製化合物を含むフラクション
を集め、アセテート型のベーシックイオン交換樹脂を通
して濾過し、凍結乾燥し、ポリアセテート、ポリハイド
レートとして題名の化合物が得られた。 [α]²⁰ _D＝−７３°(c＝０.３６、９５％酢酸中)。Ｆ＝
０.９１ ＦＡＢ−ＭＳ: ３２５３.１(ＭＨ⁺)

【０１２３】略語: Ｌys(Ｆor)＝Ｎ−ホルミル−リジン Ａib ＝α−アミノ−イソ酪酸 ＨＯＢt ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール

【０１２４】

【発明の効果】本発明化合物の遊離形態または医薬的に
許容し得る塩類および錯体形態は、動物試験において示
される通り貴重な薬理学的特性を呈するため、治療に向
いている。この発明のカルシトニン化合物、特に式(Ｘ)
で示される化合物は、カルシウム血しょう濃度を低下さ
せる。それらはまた副甲状腺ホルモンの機能性きっ抗体
であり、骨において正カルシウム均衡をとる。

【０１２５】化合物の血中カルシウム濃度低下作用は、
常法、例えばカルシトニン１９８４シンポジウム(１０
月２４日、ミラノ)[カレント・クリニカル・プラクティ
ス・シリーズ・ナンバー４２におけるショート・コミュ
ニケーションズ、「エクセルプタ・メディカ」(Ｅxcerpta
Ｍedica)１９８６(１０４頁)として１９８６年に出版]
で報告されたアツリア等の方法に従い観察され得る。こ
の方法では、カルシウム[２＋]イオン選択電極を用いて
うさぎの血液中のカルシウムイオン含有量を連続的に測
定する。化合物は、０.１〜約１０μg／kgの用量で皮下
投与される。５〜１０時間かけて測定を実施し、曲線下
領域を測定する。

【０１２６】これらの化合物はまた、他の試験、例えば
同用量でのラットにおける標準血中カルシウム濃度低下
試験[クーマル等、「ジャーナル・オブ・エンドクライノ
ロジー」(Ｊ.Ｅndocrinology)(１９６５)、３３、４６９
頁]において試験され得る。この試験では５０〜７００
０ＩＵ／mgの血中カルシウム濃度低下活性がこの発明の
カルシトニン化合物について見られる。

【０１２７】従って、この発明のカルシトニン化合物
は、血しょうカルシウム濃度の低減化もしくは正常化ま
たは骨代謝に対して影響を与えることが望ましいあらゆ
る状態、例えば甲状腺組織の喪失または副甲状腺の機能
こう進による内在性甲状腺カルシトニン欠損の結果とし
ての過カルシウム血症の処置における使用が適応する。
それらはまた、減成の増大と関連しているかまたは骨に
おけるカルシウム固定が望まれるあらゆる骨の状態、例
えば様々な原因(例、更年期後、外傷後、悪性疾患等に
対する、コルチコステロイド療法または不活性に起因)
によるオステオポローシス、骨折、骨軟化症、くる病お
よび腎性骨ジストロフィー、とう痛、例えばオステオポ
ローシスに伴う骨痛、神経ジストロフィー疾患、ページ
ェット病の処置における使用が適応し、並びに特にカル
シウムまたはホスフェートまたはフルオリドまたは１種
もしくは数種のステロイドホルモン類またはpＴＨおよ
びその生物活性フラグメントまたは類似体またはそれら
の組合わせとの組み合わせ療法に適している。

【０１２８】もちろん、これらの適応症に対する適当な
用量は、例えばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の
方法および処置されるべき症状の特徴および重度によっ
て変化する。しかし一般に、一日用量で約０.１μg／kg
〜約２０mg／kg(動物体重)までで、充分な結果を得るこ
とが示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示
一日用量は、この発明のカルシトニンペプチド約２μg
から約２０mgの範囲である。

【０１２９】この発明によるカルシトニン化合物はま
た、すい臓分泌を阻害する。この阻害は、上記と同じ用
量で、例えばコンツレック等による「スカンド.ジェイ.
ガストロイント.」(Ｓcand.Ｊ.Ｇastroint.)、６、(１９
７５)記載の方法を用いることにより動物において示さ
れ得る。従って、さらに本発明化合物は、急性すい炎お
よび胃腸疾患、例えば潰瘍の処置に有用である。

【０１３０】もちろん、これらの適応症に対する適当な
用量は、例えばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の
方法および処置されるべき症状の特徴および重度によっ
て変化する。しかし一般に、一日用量で約０.１μg／kg
〜約２０bg／kg(動物体重)までで、充分な結果を得るこ
とが示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示
一日用量は、この発明のカルシトニンペプチド約２μg
から約２０mgの範囲である。

【０１３１】実施例７および１１による化合物は好まし
いものである。例えば、これらの化合物はアズリアらの
低カルシウム因子試験においてサケカルシトニン活性の
約１００−１３０パーセントを有していることが判明し
た。従って、これらの化合物は、サケカルシトニンの従来
の量と同じか、またはより少ない量の投与が可能である
ことを示している。本発明のカルシトニンペプチドは公
知の方法で、特に、点鼻、腸内、例えば、経口的に、錠
剤、またはカプセルの剤型で、または非経口的に、例え
ば、注射液あるいは懸濁液、または坐剤の形態で投与す
ることができる。これらはまた、徐放形でも投与でき
る。

【０１３２】カルシトニンペプチドは遊離形態でも、ま
たは医薬的に許容される塩の態様でも投与できる。この
ような塩および錯体は公知の方法で調製することがで
き、遊離化合物と同様のオーダーの活性を示す。本発明
は上述のカルシトニンペプチドを、遊離形態で、または
医薬的に許容される塩の形態で、または医薬的に許容さ
れる希釈剤あるいは担体に結合した錯体の形態で含む医
薬組成物を提供するものである。これらの組成物は慣用
的な方法で処方される。単位投与処方は、例えば、本発
明のカルシトニンペプチドを、約０.５μg−１０mg含
む。

【０１３３】この発明のＬＨＲＨきっ抗体、特に式(XI)
で示される化合物は、例えば動物における排卵阻害によ
り示されている通り、黄体形成ホルモン分泌を阻害す
る。この試験は、マルコおよびフリュッキガー、「エク
スペリエンティア」(Ｅxperientia)、３０、１１７４−
１１７６(１９７４)に従い行なわれる。

【０１３４】イバノバス・ウィスター系統の成熟雌ラッ
ト(スプラーグ・ドーリー、イバ(Ｉva):ＳＤＩＶ、２０
０−２５０ｇ)を、１４時間照明(０.４００〜１８.００
時間)、２４℃、相対湿度５５−６０％の標準条件下に
保ち、食物および水は無制限に与える。規則的な４日周
期の動物に、発情前日の１３.００時に試験化合物を皮
下注射または経口経路により投与する。翌日午前９時、
ラットを殺し、切開用顕微鏡の補助により両ファロピー
オ管における卵子を計数する。卵子が見出されない場合
のみ、排卵が阻害されたものと見なす。また、各処置群
における排卵ラット１匹当たりの卵子の平均数を測定す
る。

【０１３５】この発明のＬＨＲＨ化合物は、この試験に
おいて約０.０００５〜約１０mg／kgの範囲の用量で皮
下投与された場合に活性を示す。また、この発明のＬＨ
ＲＨ化合物の黄体形成ホルモン分泌に対する阻害効果は
インビトロで試験され得る。

【０１３６】以前に記載されたところの[マルコおよび
レーマー、「ライフ・サイエンシーズ」(Ｌife Ｓcience
s)、３３、２３３−２４０(１９８３)]ベールの方法[ベ
ールおよびグラント、「メソッズ・イン・エンザイモロ
ジー」(Ｍethods in Ｅnzymology)３７、８２−９３(１
９７５)]に従い、ラツト下垂体細胞培養を調製する。一
次培養を３７℃のインキュベーター中で４日間維持す
る。その後、細胞を洗浄し、ＬＨＲＨと種々の濃度の試
験化合物を含有する媒質中で３時間インキュベーション
する。インキュベーション終了時、上清を除去し、特異的
放射線免疫検定法によりＬＨについて検定する。一般
に、ＬＨＲＨきっ抗ペプチドは１０^-7Ｍ未満の濃度でＬ
ＨＲＨに対するきっ抗作用を示す。

【０１３７】従って、この発明のＬＨＲＨきっ抗体は、
性的早熟、乳癌、前立腺肥大および前立腺癌、子宮内膜
症、および性腺刺激ホルモン下垂体腫瘍分泌のような医
療的に望ましい性腺刺激分泌の抑制をすることによる症
状の処置の使用に、および女性での排卵および男性での
精子形成を抑制に適している。

【０１３８】もちろん、これらの適応症に対する適当な
用量は、例えばこの発明に用いた化合物、宿主、投与の
方法および処置されるべき症状の特徴および重度によっ
て変化する。しかし一般に、一日用量で約０.１μg／kg
〜約２０mg／kg(動物体重)までで、充分な結果を得るこ
とが示されている。大型哺乳類、例えばひとでは、指示
一日用量は、この発明のＬＨＲＨきっ抗体約１０μgか
ら約１００mgの範囲である。

【０１３９】雌ラツトの排卵の阻害についての上述の試
験において、実施例４の化合物は、同様の試験における
[Ｎ−Ａc−ＤＰhe(Ｃl)¹'²、ＤＴrp³、ＤＰhe⁶、ＤＡla
¹⁰]−ＬＨＲＨ(ジェイ・エルシェグリら、バイオケミカ
ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケ
ーションズ(ＢＢＲＣ)１００巻、９５頁)の８０μg／kg
(皮下投与)と比較して、例えば皮下投与後３μg／kg、
経口投与後３００μg／kgのＥＤ₅₀を有した。従って、
実施例４の化合物が、例えば１から１００mgまでの一日
用量で大型哺乳類、例えばひとに投与し得ることを示し
ている。

【０１４０】この発明のＬＨＲＨきっ抗体は、任意の常
套経路によって、特に経鼻的に、腸溶的、例えば経口
に、例えば注射可能な溶液または懸濁物の形態で、また
は座剤の形態で投与し得る。それらは、徐放性形態で投
与することも可能である。実施例４のＬＨＲＨペプチド
は、好ましい化合物である。

【０１４１】本発明化合物は、遊離形態または医薬的に
許容し得る塩形態または錯体形態で投与され得る。上記
塩類および錯体は常法により製造され得、遊離化合物と
同程度の活性を呈する。この発明はまた、ＬＨＲＨきっ
抗体の遊離塩基形態または医薬的に許容し得る塩形態ま
たは錯体形態を医薬的に許容し得る希釈剤または担体と
共に含有する医薬組成物を提供する。上記組成物は常法
により製剤化され得る。単位用量形態は、例えば約５μ
gから約１０mgまでのこの発明のＬＨＲＨきっ抗体を含
有する。

【０１４２】前述したことから、さらにこの発明は、 ａ)本発明化合物、例えば前述のカルシトニンまたはＬ
ＨＲＨきっ抗ペプチド、例えば式(Ｘ)もしくは(XI)で示
される化合物、または医薬としての用途に適したその医
薬的に許容し得る塩または錯体、 ｂ)処置を必要とする対象における、例えば上述の疾患
の処置方法であり、前記対象に、本発明化合物、例えば
前記カルシトニンまたはＬＨＲＨペプチド、例えば式
(Ｘ)もしくは(XI)で示される化合物、またはその医薬的
に許容し得る塩または錯体の有効量を投与することを含
む方法 を提供する。

【０１４３】この発明による化合物の一群は、２４位に
α−アミノ酸(さらにアルファ位がω−アミノ−Ｃ_1-6ア
ルキル残基で置換されている)を有し、好ましくは２４
位に少なくとも１個のホルミル基を含むカルシトニンの
遊離形態または塩もしくは錯体形態から成る群である。

【０１４４】この発明による化合物の別の一群は、２４
位にα−アミノ酸(さらにアルファ位がω−アミノ−Ｃ
_1-6アルキル残基で置換されている)を有し、好ましくは
２４位に少なくとも１個の糖残基を含むカルシトニンの
遊離形態または塩もしくは錯体形態から成る群である。
この発明による化合物のさらに別の一群は、２４位にα
−アミノ酸(さらにアルファ位がω−アミノ−Ｃ_1-6アル
キル残基と置換されている)を有し、少なくとも１個の
糖残基および少なくとも１個のホルミル基を含むカルシ
トニンの遊離形態または塩もしくは錯体形態から成る群
である。

【０１４５】この発明による化合物のさらに別の一群
は、ω位がアマドリ糖残基により置換されたω−アミノ
−Ｃ_1-6アルキル側鎖基を有するα−アミノ酸を８位に
有するＬＨＲＨきっ抗体の遊離形態または塩もしくは錯
体形態から成る群である。

【０１４６】一連の具体的実施態様として、この発明
は、そのアミノ基に結合した形で、少なくとも ａ)１個の糖残基および／または ｂ)前記式(b₁)または(b₂)の１個の残基 を含むカルシトニンペプチドであるが、但し、カルシト
ニンペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ)を含む場
合、この糖残基は２４位のω−アミノ置換側鎖のω−ア
ミノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外のカップリング
法で結合するものを提供する。

【０１４７】別の実施態様として、この発明は、 ｄ)Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のホルミル、および／または ｅ)Ｎ−末端アミノ基以外のアミノ基に結合した少なく
とも１個のＣ₃−₅アルキル を含むカルシトニンペプチド、または置換基として上記
ａ)、ｂ)、ｄ)、およびｅ)の任意の組合せを有するカル
シトニンペプチドを提供する。

【０１４８】さらに別の実施態様として、この発明は、
そのアミノ基に結合した形で、少なくとも ａ)１個の糖残基および／または ｂ)前記式(b₁)または(b₂)の１個の残基 を含むＬＨＲＨきっ抗ペプチドであるが、但し、ＬＨＲ
Ｈペプチドが少なくとも１個の糖残基ａ)を含む場合
に、この糖残基は８位のω−アミノ置換側鎖のω−アミ
ノ基への直接Ｎ−グリコシド結合以外のカップリング法
で結合するアマドリ糖残基であるものを提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/04 ＡＣＪ ＡＣＺ Ａ６１Ｋ 37/43 ＡＣＪ ＡＣＺ (72)発明者 フランソワ・カルディノ スイス国4206ゼーベン、アウフ・デン・ツ ィーレルン（番地の表示なし) (72)発明者 ヤノス・プレス スイス国4054バーゼル、クルーゼルストラ ッセ24番

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アミノ基に結合した形で、少なくとも１
   個の ａ)糖残基および／または ｂ）式(b₁)または(b₂)の残基 【化１】 (式中、Ｙ₁およびＹ₂の一方は水素であり、他方はヒド
   ロキシ、または両方とも水素であり、ｆおよびｇは各々
   独立して０または１である）を有するＬＨＲＨきっ抗体
   ペプチド並びに生理学的に許容し得るエーテルおよび生
   理学的に加水分解可能で許容し得るエステル(ただし、
   ＬＨＲＨきっ抗体が少なくとも１個の糖残基ａ)を含む
   場合、この糖残基は、８位のω−アミノ置換側鎖のω−
   アミノ基に直接Ｎ−グリコシド結合以外の結合形態によ
   り結合したアマドリ糖残基である)であって、遊離形態
   または塩形態もしくは錯体形態であるもの。
2. 【請求項２】 ＣＨ₃ＣＯ−Ｄ−Ｎal−ＤＰhe(ｐ−Ｃ
   ｌ)−ＤＴrp−Ｓer−Ｔyr−ＤＬys(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−
   ＣＨ₂ＯＨ)−Ｌeu−Ｌys(ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂ＯＨ)
   −Ｐro−ＤＡla−ＮＨ₂。
3. 【請求項３】 請求項１記載のＬＨＲＨきっ抗体ペプチ
   ドの遊離形または医薬上許容される塩形もしくは錯体形
   を含む、ゴナトトロピン分泌抑制を必要とする症状の処
   置、または雌(女)性の排卵もしくは雄(男)性の精子形成
   の抑制に使用する剤。