JPH0794460B2 - 新規ピロロチエノピラジン化合物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規ピロロチエノピラジン化合
物、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物に
関するものである。

【０００２】出願人は、新規ピロロチエノピラジン化合
物がある種のセロトニン性レセプタに対して極めて強い
アフィニティを有することを見いだした。それらは、他
のセロトニン性レセプタに関して選択的である５−ＨＴ
₃ レセプタに対して、特に顕著なアフィニティを示す。

【０００３】文献中において、４−（４−メチルピペラ
ジニル）−７−（トリフルオロメチル）ピロロ［１，２
−ａ］キノキサリンが既知であり、これは、５ＨＴ−１
Ｂセロトニン性レセプタの作動薬としてのみ記述されて
いる（Ｎｅａｌｅ Ｒ．Ｆ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９８７，１３６，１−９お
よびＭａｃｏｒ Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９９０，３３，２０８７−２０９３）。

【０００４】更に特定的には、本発明は、式（Ｉ）：

【化２４】 式中：−Ｒ₁ およびＲ₂ は、一緒になって二重結合を形
成し、ならびにＲ₃ は、塩素原子または式：

【０００５】

【化２５】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、それらと結合する窒素原子と
共に： −ピペラジン、 −置換ピペラジン、 −置換ピペリジン、 −置換ピロリジン、 −１以上のアルキル基により置換されるモルホリン、 −テトラヒドロピリジン、 −チオモルホリン −５〜１２個の環構成原子を有するアザスピラン、 −１個以上のアルキル基またはオキソ基により置換さ
れ、５〜１２個の環構成原子を有するアザスピラン、 −場合によりその骨格中に、酸素、硫黄および窒素から
選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含
み、７〜１２個の環構成原子を有するアザシクロアルキ
ル、 −場合によりその骨格中に、酸素、硫黄および窒素から
選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含
み、１以上のアルキル基またはオキソ基により置換さ
れ、７〜１２個の環構成原子を有するアザシクロアルキ
ル、 −ｋが２、３または４の整数を表す−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）
_k −ＮＨ₂ 基、および −ｋが２、３または４の整数を表す置換−ＮＨ−（ＣＨ
₂ ）_k −ＮＨ₂ 基、であるか、または

【０００６】−Ｒ₁ は、水素原子を表し、Ｒ₂ およびＲ
₃ は一緒になってオキソ基を表し、ここにおいて、上記
基、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンおよび−ＮＨ
−（ＣＨ₂ ）_k −ＮＨ₂ 基に関する「置換」なる用語
は、これらの基がハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキ
ソ基、Ｒ₁₀基または、基、

【０００７】

【化２６】 式中、Ｒ₁₀は、 −アルキル、 −アルコキシ、 −アルケニル、

【化２７】 式中、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｎ’は１〜５
の整数を表し、Ｒ₁₁は、フェニル、ベンズヒドリル、チ
エニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、ピリミジニ
ル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニ
ル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シクロア
ルキルまたは、ジシクロアルキルメチル基を表し、シク
ロアルキルなる用語は、３〜１２個の環構成原子を有す
る単または二環式基を表し、これらのＲ₁₁基自体は、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロ
キシル、アルキルおよびアルコキシルから選択される１
個以上の基により置換されていてもよい、ならびに

【０００８】− −（ＣＨ₂ ）_n'−Ｒ₁₂、ここでｎ’
は、上記定義に同じであり、Ｒ₁₂はカルボニル、アルコ
キシカルボニル、アミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ₂
ＮＲ₁₃Ｒ₁₄および−ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄（式中、Ｒ₁₃および
Ｒ₁₄は、独立して水素原子またはアルキル基を表す）か
ら選択される基を表す、から選択される、の１個以上に
より置換されていてもよいことを意味し、

【０００９】およびＡは、 −式（α）：

【化２８】 を有し、その結合するヘテロ環系と共に式（Ｉ／α）：

【００１０】

【化２９】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は上記定義に同じであり、
Ｒ₆ およびＲ₇ のそれぞれは他から独立して同一または
異なって、 −水素、 −アルキル、 −水素またはヒドロキシル基の１個以上によって置換さ
れるアルキル、 −アシル、 −アルコキシカルボニル、 −ハロゲン、 −ニトロ、 −−（ＣＨ₂ ）_m −フェニル、−（ＣＨ₂ ）_m −ナフチ
ルまたは−（ＣＨ₂ ）_m −ピリジル（ここにおいてｍは
０または１〜４の整数を表し、フェニル核は同一または
異なった１個以上のＲａ基により置換されるかまたは未
置換であって，Ｒａはハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、トリフルオロメチルまたはピロリジニルを表す）、
および −式、

【００１１】

【化３０】 （式中、ｐは０または１もしくは２の整数を表し、Ｙは
酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒｂは水素原子または
アルキル基を表す）を有する基から選択される基を表
す、を有するピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−
ｅ］ピラジンを形成する基であるか、または

【００１２】−式（β）：

【化３１】 を有し、その結合するヘテロ環系共に式（Ｉ／β）：

【００１３】

【化３２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は上記定義に同じであり、
Ｒ₈ およびＲ₉ は上記に定義されるＲ₆ およびＲ₇ と同
じ意味を有する、を有するピロロ［１，２−ａ］チエノ
［２，３−ｅ］ピラジンを形成する基を表し、

【００１４】但し、Ｒ₃ が塩素原子を表す場合、または
Ｒ₃ およびＲ₂ が一緒になってオキソ基を形成する場合
にＲ₆ およびＲ₇ 、またはＲ₈ およびＲ₉ は、同時に共
に水素原子を表すものではない、を有する化合物、およ
びＲ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₈ またはＲ₉ が光学活性基を表
す場合にそれらの純粋な形態または混合物形態の光学異
性体、ならびにそれらの医薬的に許容される酸または塩
基との付加塩（ここにおいて、別途示さない限り、

【００１５】−「アルキル」、「アルコキシ」および
「アシル」なる用語は、直鎖または分枝鎖の１〜６個の
単素原子を有する基を表し、また −「アルケニル」なる用語は、不飽和の直鎖または分枝
鎖の２〜６個の単素原子を有する基を表す）、に関する
ものである。

【００１６】更に特定的には、本発明は、Ｒ₁ およびＲ
₂ が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ₃ が式：

【化３３】 （式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、式（Ｉ）における定義に同
じであり、例えば、Ｒ₄ およびＲ₅ が、それらの結合す
る窒素原子と共にピラジン基または置換ピラジン基を形
成する式（Ｉ）の化合物について、「置換」なる用語
は、式（Ｉ）における定義に同じである）を有する式
（Ｉ）の化合物、それらの光学異性体、ならびにそれら
の医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に関する
ものである。

【００１７】本発明の化合物と共に付加塩を形成するた
めに使用される医薬的に許容される酸は、非限定的な例
として、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、フマル酸、オキサール酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、樟脳酸およびクエン酸がある。

【００１８】本発明による化合物を塩に変換するために
使用される医薬的に許容される塩基は、非限定的な例と
して、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチル
アミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、アルギニ
ン、リジンおよびジエタノールアミンがある。

【００１９】更に本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関するものであり、該方法は、式（II）：

【化３４】 式中、Ａは式（Ｉ）における定義に同じである、の化合
物を、溶媒の存在下または不在下で加熱して、式（Ｉ／
ａ）：

【００２０】

【化３５】 式中、Ａは上記定義に同じである、の化合物（これはＲ
₁ が水素原子を表し、Ｒ₂ およびＲ₃ が一緒になってオ
キソ基を表す式（Ｉ）の化合物のうちの特定の場合であ
る）を与え、この式（Ｉ／ａ）の化合物にハロゲン化剤
を作用させて式（Ｉ／ｂ）：

【００２１】

【化３６】 式中、Ａは上記定義に同じである、の化合物（これはＲ
₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結合を形成し、Ｒ₃ が
塩素原子を表す式（Ｉ）の化合物のうちの特定の場合で
ある）を与え、次いで、これを式(III）：

【００２２】

【化３７】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、式（Ｉ）における上記定義に
同じである、のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｃ）：

【化３８】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、
の化合物（これはＲ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結
合を形成し、Ｒ₃ が基：

【００２３】

【化３９】 を表す式（Ｉ）の化合物のうちの特定の場合である）を
与え、ここで式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）および（Ｉ／
ｃ）の化合物が式（Ｉ）の化合物の全体を形成するもの
であり、

【００２４】式（Ｉ）の化合物が、 −結晶化、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィ、
抽出、ろ過、ならびに活性炭および／または樹脂の通過
から選択される１種類以上の精製法により精製され、 −適用可能な場合において、純粋な形態または混合物の
形態で、それらの可能な光学異性体に分離され、あるい
は、 −医薬的に許容される酸または塩基との塩に変換される
ことが可能であることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の
製造方法である。

【００２５】本発明は、更にはＲ₁ およびＲ₂ が一緒に
なって二重結合を形成し、Ｒ₃ が基：

【化４０】 を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である式（Ｉ／
ｃ）の化合物の調製方法に関するもので、該方法は、

【００２６】式（II）：

【化４１】 式中、Ａは式（Ｉ）における定義に同じである、の化合
物を、式(III）：

【００２７】

【化４２】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、式（Ｉ）における上記定義に
同じである、のアミンと反応させて、式（Ｖ）：

【００２８】

【化４３】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、
の化合物を得、次いでこれをハロゲン化剤の作用下で閉
環し、アルカリ処理して式（Ｉ／ｃ）：

【００２９】

【化４４】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、
の化合物（これはＲ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結
合を形成し、Ｒ₃ が基：

【００３０】

【化４５】 を表す式（Ｉ）の化合物のうちの特定の場合である）を
与え、式（Ｉ／ｃ）の化合物が、

【００３１】−結晶化、シリカゲルカラムによるクロマ
トグラフィ、抽出、ろ過、ならびに活性炭および／また
は樹脂の通過から選択される１種類以上の精製法により
精製され、 −適用可能な場合において、純粋な形態または混合物の
形態で、それらの可能な光学異性体に分離され、あるい
は、 −医薬的に許容される酸または塩基との塩に変換される
ことが可能であることを特徴とする式（Ｉ／ｃ）の化合
物の製造方法である。

【００３２】式（II）の化合物は、式（ａ）：

【化４６】 式中、Ａは式（Ｉ）における定義に同じであり、Ｒｂは
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基を表す、の化合物のアルカリ
処理、または式（ｂ）：

【化４７】 式中、Ａは上記定義に同じである、の化合物の加水分解
によって、式（ｃ）：

【００３３】

【化４８】 式中、Ａは上記定義に同じである、の化合物を得、次い
で、式（ｃ）の化合物をアジ化ナトリウムと反応させて
式（II）：

【化４９】 式中、Ａは上記定義に同じである、の対応する化合物を
得ることによって、当業者に容易に入手可能であり、

【００３４】式（II）の化合物は、 −結晶化、シリカゲルカラムによるクロマトグラフィ、
抽出、ろ過、ならびに活性炭および／または樹脂の通過
から選択される１種類以上の精製法により精製され、 −適用可能な場合において、純粋な形態または混合物の
形態で、それらの可能な光学異性体に分離され得る。

【００３５】上記方法において使用される出発材料は、 −商業的に入手可能であるか、または −文献中に記述されている方法によって、当業者に容易
に入手可能である。

【００３６】式（Ｉ）の化合物は、極めて有用な薬理学
的性質を有する。本発明の化合物は、特に５−ＨＴ₃ の
レセプタに対して極めて有力な選択的リガンドである
（本願の例Ａのレセプタ結合研究参照）。

【００３７】更には、５−ＨＴ₃ レセプタに対するそれ
らに強いアフィニティが、インビトロ（ＮＧ １０８−
１５細胞における¹⁴Ｃ−グアニジンの蓄積の測定、本願
の例２参照）およびインビボ（ベツォルト−ヤーリッシ
ュ反射の測定、本願の例Ｃ参照）の両者において示され
た。

【００３８】従って本発明の化合物は、不安、うつ、ス
トレス、精神障害、精神分裂症、中枢神経系の障害、片
頭痛、記憶障害、食障害、アルコール症および痛みの治
療および予防、ならびに嘔吐および胃の空腹障害の治療
および予防のために使用され得るものである。

【００３９】本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合
物またはそれらの医薬的に許容される酸または塩基との
付加塩の少なくとも１種を、医薬的に許容される賦形剤
または担体の少なくとも１種以上との組合わせにおいて
含有する医薬組成物にも関するものである。

【００４０】本発明による組成物は、非限定的な例とし
て、経口、非経口、経眼、皮下もしくは経皮、経鼻、直
腸、舌下または呼吸器的投与に適したもの、特には、注
射用調製物、エアロゾル、点眼もしくは点鼻剤、錠剤、
舌下錠、ゼラチンカプセル、カプセル、口内錠、舌錠、
座剤、クリーム、軟膏およびゲル等があげられる。

【００４１】かくして得られた調製物は、一般に投与単
位形態中に、治療されるべき疾患ならびに患者の年令お
よび性に依存して、１日中り１〜３回の投与において
０．０１〜１００ｍｇの活性成分、好ましくは、０．０
１〜５ｍｇ、特に０．１〜５ｍｇ、例えば１ｍｇを含み
得る。

【００４２】

【実施例】以下の例は、本発明を例示するものである
が、何等限定するものではない。

【００４３】調製１：３−（ピロール−１−イル）−２
−テノイルアジド 工程Ａ：メチル３−（ピロール−１−イル）−２−テノ
エート ２０ｇ（０．１２７ｍｏｌ）のメチル３−アミノ−２−
テノエートを、４００ｃｍ³ のジオキサン中の１６．８
０ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の２，５−ジメトキシテトラ
ヒドロフランの溶液に、１当量の４−クロロピリジニウ
ムハイドロクロライドの存在下に冷却しつつ少量づつ５
分間で添加した。該溶液を２時間還流し、次いで減圧下
で濃縮した。残渣を２００ｃｍ³ の水に取り、６００ｃ
ｍ³ のジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥
させ、動物性活性炭にて脱色し、減圧下で濃縮した。得
られた残渣油状物を、白色結晶の形態で結晶化した。再結晶溶媒 ：ジエチルエーテル−ヘキサン（４／１）収率 ：６０％融点 ：６０℃スペクトル特性 ： 赤外： ｖＣＯ ：１７００ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｃ：１５４５ｃｍ^-1

【００４４】工程Ｂ：３−（ピロール−１−イル）−２
−テニル酸 １５０ｃｍ³ のメタノールおよび１００ｃｍ³ の６Ｎ水
酸化ナトリウム溶液の混合物中において、工程Ａにて得
た２０ｇ（０．０９６ｍｏｌ）の化合物の溶液を、還流
しつつ３時間加熱し、次いで減圧下でメタノールを留去
した。該混合物を、酸性化した１００ｃｍ³ の水で希釈
し、次いで５００ｃｍ³ のエーテルにて抽出した。エー
テル相を分離し、乾燥させ、次いで減圧下で濃縮した。
残渣をジエチルエーテルから再結晶化して３−（ピロー
ル−１−イル）−２−テニル酸を得た。融点 ：１７０℃収率 ：７４％スペクトル特性 ： 赤外： ｖＣＯ ：１６７５ｃｍ^-1 ｖＯＨ ：２９８０，２５２０ｃｍ^-1

【００４５】工程Ｃ：３−（ピロール−１−イル）−２
−テノイルアジド １８ｃｍ³ のトリエチルアミンを、アセトンおよび７．
１８ｃｍ³ のアセトニトリルの混合物（５０／５０）中
の工程Ｂにて得た１０ｇ（０．０５１８ｍｏｌ）の化合
物溶液に０℃にて滴々加えた。３０分間の撹拌後、４．
９７ｃｍ³ のエチルクロロホルメートを温度が０〜５℃
に保たれるように滴々加え、次いで３０分間の撹拌後、
３０ｃｍ³ の水に溶解した４．０４ｇ（０．０６２ｍｏ
ｌ）のアジ化ナトリウムを添加した。該反応混合物を０
℃にて２時間撹拌後、１リットルの水に撹拌しつつ注入
した。形成される沈澱を、吸引ろ過し、最小量の水で洗
浄し、室温にて乾燥させた。再結晶溶媒 ：ジエチルエーテル−ヘキサン（４／１）収率 ：８４％融点 ：１００℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣＯＮ₃ ：２１５０ｃｍ^-1 ｖＣＯ ：１６７０ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１４２０、１２２０、１０００、７８０お
よび７４０ｃｍ^-1

【００４６】調製２−７：調製１の方法に従い、工程Ａ
のメチル３−アミノ−２−テノエートを適当なメチルテ
ノエートに代えて、以下の調製による化合物を得た。

【００４７】調製２：５−フェニル−３−（ピロール−
１−イル）−２−テノイルアジド再結晶溶媒 ：エーテル融点 ：６４℃

【００４８】調製３：５−（４−フルオロフェニル）−
３−（ピロール−１−イル）−２−テノイルアジド再結晶溶媒 ：エーテル融点 ：１０８℃

【００４９】調製４：４−フェニル−３−（ピロール−
１−イル）−２−テノイルアジド再結晶溶媒 ：エーテル融点 ：１２２℃

【００５０】調製５：４−（４−メトキシフェニル）−
３−（ピロール−１−イル）−２−テノイルアジド再結晶溶媒 ：エーテル融点 ：１０６℃

【００５１】調製６：５−フェニル−２−（ピロール−
１−イル）−３−テノイルアジド再結晶溶媒 ：エーテル融点 ：７２℃

【００５２】調製７：４，５−ジフェニル−２−（ピロ
ール−１−イル）−２−テノイルアジド融点 ：油状物

【００５３】調製８：２−（ピロール−１−イル）−３
−テノイルアジド 調製方法は、Ｒａｕｌｔ等のＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓ，Ｖｏｌ．１４，５，１９８０の文献に記述されてい
る。

【００５４】例１： ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピラジン 工程Ａ：５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピロロ〔１，
２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピラジン方法Ａ ： １５０cm³ のオルト−ジクロロベンゼン中の１０ｇの２
−（ピロロ−１−イル）−３−チエノイルアジドの懸濁
物を、還流下に１時間加熱した。冷却後、沈澱を吸引ろ
過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥させて５−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ
〔３，２−ｅ〕ピラジンを得た。再結晶溶媒 ：アセトン（白色結晶）収率 ：９２％融点 ：２７２℃

【００５５】方法Ｂ：１ｇの２−（ピロロ−１−イル）
−３−チエノイルアジドを、乾燥するまで１３０℃にて
加熱した。気体の発生が停止した後、残渣を減圧下で昇
華させた。収率 ：８２％

【００５６】工程Ｂ：５−クロロピロロ［１，２−ａ］
チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ３００ｃｍ³ のホスホラスオキシクロライドおよび６ｃ
ｍ³ のピリジン中の、先の工程で得た５−オキソ−４，
５−ジヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−
ｅ］ピラジン６ｇの懸濁物を還流下で４時間加熱した。
次いでホスホラスオキシクロライドを減圧下で留去し、
残渣を１０％アンモニア溶液で粉砕し、吸引ろ過し、水
にて洗浄し、乾燥させて５−クロロピロロ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジンを得た。再結晶溶媒 ：アセトン（淡黄色結晶、０．００４mmＨ
ｇ、１２０℃にて昇華）収率 ：６２％融点 ：１２７℃

【００５７】工程Ｃ：５−（４−メチルピペラジン−１
−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピ
ラジン ０．０１１ｍｏｌの１−メチルピペラジンおよび０．０
２０ｍｏｌ（２．１２ｇ）の炭酸ナトリウムを１０ｃｍ
³ のジメチルホルムアミド中の０．０１０ｍｏｌ（２．
０８ｇ）の５−クロロピロロ［１，２−ａ］チエノ
［３，２−ｅ］ピラジン溶液に加えた。該反応混合物を
還流下で２時間加熱し、次いで冷却し、１００ｃｍ³ の
水を加えた。得られた懸濁物を１００ｃｍ³ のジエチル
エーテルにて３回抽出した。有機相を合わせ、１００ｃ
ｍ³ の水にて３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せ、動物性活性炭にて脱色した。溶媒を減圧下で除去
し、得られた残渣油状物を冷却により結晶化して５−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジンを得た。

【００５８】

【化５０】 再結晶溶媒：イソプロパノール収率 ：７９％融点 ：８２℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１００、２９４０および２８００ｃ
ｍ^-1 ｖ（基準）：１５７０、１５００、１２７０、１１８
０、１１４０、１０１０、９６０、８７０、７８５、７
４０、７１０および６４０ｃｍ^-1 Ｈ ＮＭＲ （δｐｐｍ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）
（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：７．７３（Ｈ₈ ）；７．３４（Ｈ
₂ ）；７．２２（Ｈ₃ ）；６．８９（Ｈ₆ ）；３．５７
および２．５０（ＣＨ₂ ）；２．２４（ＣＨ₃ ）

【００５９】例２： ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン フマレート ７５ｃｍ³ の無水アセトン中の０．０１１ｍｏｌ（１．
２ｇ）のフマル酸溶液を、温めつつ、１５ｃｍ³ の無水
アセトン中の例１にて得た化合物０．０１０ｍｏｌの溶
液に添加した。該反応混合物を還流下で１５分間加熱
し、次いで室温まで冷却せしめた。所望のフマル酸塩
は、その媒質中で結晶化し、これをろ過により回収し、
次いで乾燥させ、イソプロパノールから再結晶化した。収率 ：９１％融点 ：２００℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮ⁺ − ：２７００ｃｍ^-1（ブロード） ｖＣ−Ｈ ：３１００、２９２０および２８４０ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｏ ：１６８０ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１４８０、１４１０、１３８５、１２８
０、１１８０、１１４０、１１００、１０５０、１０２
５、９８５、９５０、７４０および６５０ｃｍ^-1

【００６０】例３： ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 例１の方法に従い、工程Ａの２−（ピロール−１−イ
ル）−３−テノイルアジドに代えて３−（ピロール−１
−イル）−２−テノイルアジドを使用し、以下の工程の
化合物を順次得た：

【００６１】工程Ａ：５−オキソ−４，５−ジヒドロ−
ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン収率 ：８１％融点 ：２７６℃

【００６２】工程Ｂ：５−クロロピロロ［１，２−ａ］
チエノ［２，３−ｅ］ピラジン収率 ：６１％融点 ：１８０℃

【００６３】工程Ｃ：５−（４−メチルピラジン−１−
イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラ
ジン

【化５１】

【００６４】再結晶溶媒：イソプロパノール収率 ：８１％融点 ：９８℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１００、２９６０および２８００ｃ
ｍ^-1 ｖ（基準）：１５００、１４５０、１４１０、１３６
０、１２６０、１１８０、１１４０、１０１５、９５
０、８００および７１０ｃｍ^-1 Ｈ ＮＭＲ （δｐｐｍ）テトラメチルシラン（ＴＭＳ）
（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：７．５４（Ｈ₈ ）；７．２７（Ｈ
₂ ）；７．１１（Ｈ₃ ）；６．７６（Ｈ₇ および
Ｈ₆ ）；３．７５および２．６３（ＣＨ₂ ）；２．３８
（ＣＨ₃ ）

【００６５】例４： ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン フマレート 例２の方法に従い、例１の化合物を例３の化合物に代え
て５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン フマレ
ートを得た：収率 ：９３％融点 ：１９０℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１００ｃｍ^-1 ｖ＝Ｎ−：２７００、２３００ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｏ：１６８０ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１６００、１４５０、１３５０、１２７
０、１１８０、１１５０、１０７０、９８０、９３０、
８６０、７６０、７２０、６８０および６４０ｃｍ^-1

【００６６】例５および６：例１および２の方法に従
い、例１の工程Ｃの１−メチルピペラジンをピペラジン
に代えて以下の例の化合物を順次得た： 例５： ５−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チ
エノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：９２％融点 ：１００℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮ−Ｈ：３２００ｃｍ^-1 ｖＣ−Ｈ：２９２０および２８２０ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１５７０、１５２０、１４８５、１４２
０、１２７０、１１３０、９５０、８９０、８７０、８
１０、７４０および７００ｃｍ^-1

【００６７】例６： ５−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チ
エノ［３，２−ｅ］ピラジン フマレート収率 ：９６％融点 ：２２０℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮＨ⁺ −，Ｃ−Ｈ：３１００−２４００ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｏ ：１７００ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１５７０、１４９０、１４２０、１３８
０、１２８０、１１８５、１１３５、１０５０、１００
０、９５５、７９５、７４０、７００および６４０ｃｍ
^-1

【００６８】例７および８：例１および２の方法に従
い、例１の工程Ｃの１−メチルピペラジンを１−ブチル
ピペラジンに代えて以下の例の化合物を順次得た： 例７： ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：７７％融点 ：８４℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１００、３０３０、２９４０および
２８２０ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１４８０、１４６０、１４１０、１３７
０、１２６０、１１５０、１０１０、９５０、８２０、
８００、７４０および７００ｃｍ^-1

【００６９】例８： ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン フマレ
ート収率 ：９５％融点 ：１９２℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１２０、３０００、２９２０および
２８８０ｃｍ^-1 ｖＮ⁺ − ：２６８０−２４００ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｏ ：１７００ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１６４０、１５７０、１４９０、１３９
０、１２７０、１２００、１１１０、９９０、９５０、
７５０、７１０および６５０ｃｍ^-1

【００７０】例９および１０：例１および２の方法に従
い、工程Ｃの１−メチルピペラジンを１−［（ピロリジ
ン−１−イル）カルボニルメチル］ピペラジンに代えて
以下の例の化合物を順次得た： 例９： ５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）
ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ
［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：６９％融点 ：７０℃

【００７１】例１０： ５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニルメチル）
ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ
［３，２−ｅ］ピラジン フマレート収率 ：９１％融点 ：１９４℃

【００７２】例１１および１２：例１および２の方法に
従い、例１の工程Ｃの１−メチルピペラジンを１−（４
−クロロベンズヒドリル）ピペラジンに代えて以下の例
の化合物を順次得た： 例１１： ５−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェ
ニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピロロ［１，２
−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：６５％融点 ：１４０℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３１００、２９８０、２８４０および
２８００ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１４８０、１４１０、１３７０、１２５
０、１１６０、１１４０、１０９０、１０００、９５
０、８７０、７６０、７４０、７２０および７００ｃｍ
^-1

【００７３】例１２： ５−｛４−［１−（４−クロロフェニル）−１−（フェ
ニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ピロロ［１，２
−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン フマレート収率 ：９１％融点 ：１７６℃

【００７４】例１３： ５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン 例１の方法に従い、例１の工程Ｃの１−メチルピペラジ
ンを１，２，５，６−テトラヒドロピリジンに代えて５
−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ンを得た：収率 ：９０％融点 ：８２℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３０００、２９００および２８００ｃ
ｍ^-1 ｖ（基準）：１４７０、１４１０、１３７０、１３５
０、１２５０、１１３５、１０８０、１０３０、１０１
０、９４０、７９０、７００、６４０および６２０ｃｍ
^-1

【００７５】例１４： ５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン ハイドロクロライド 例１３の化合物を最小量の熱イソプロパノールに溶解さ
せ、次いで数滴の濃塩酸を添加した。数分後に観察され
た沈澱を、吸引ろ過し、乾燥させ、イソプロパノールか
ら再結晶して５−（１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２
−ｅ］ピラジン ハイドロクロライドを得た。収率 ：９４％融点 ：２１８℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：３０２０および２８８０ｃｍ^-1 ｖＮ⁺ − ：２８００−２６００ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１５８０、１５００、１４２５、１３８
０、１３５０、１２６０、１０９０、１０３０、９５
５、９３０、８８０、８３０、７００および６２０ｃｍ
^-1

【００７６】例１５〜３７：例１の方法に従い、例１の
工程Ｃの１−メチルピペラジンを、適用可能な場合に適
切なアミンに代え、続いて得られた化合物の医薬的に許
容される塩を調製して以下の例の化合物を得た：

【００７７】例１５： ５−（１，４−チオモルホリン−４−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：８９％融点 ：１１６℃

【００７８】例１６： ５−（１，４−チオモルホリン−４−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ハイド
ロクロライド収率 ：９３％融点 ：２３８℃

【００７９】例１７： ５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：８６％融点 ：１０８℃

【００８０】例１８： ５−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ハイド
ロクロライド収率 ：９５％融点 ：２５０℃

【００８１】例１９： ５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：８３％融点 ：１４０℃

【００８２】例２０： ５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ジハイ
ドロクロライド収率 ：９６％融点 ：２４８℃

【００８３】例２１： ５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２
−ｅ］ピラジン収率 ：８７％融点 ：１２８℃

【００８４】例２２： ５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２
−ｅ］ピラジン ハイドロクロライド収率 ：９２％融点 ：２０８℃

【００８５】例２３： ５−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン収率 ：８５％融点 ：１０４℃

【００８６】例２４： ５−［４−（エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン ハイドロクロライド収率 ：９３％融点 ：１９４℃

【００８７】例２５： ５−［４−（ピリド−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン収率 ：６８％融点 ：１１８℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＣ−Ｈ：２８００ｃｍ^-1 ｖ（基準）：１５９０、１４６０、１４８０、１４３
０、１３１０、１２５０、１１４０、１０４０、１００
０、９５０、７７０、７３０、７００および６４０ｃｍ
^-1

【００８８】例２６： ５−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
ピラジン収率 ：８２％融点 ：７６℃

【００８９】例２７： ５−［４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
ピラジン ハイドロクロライド収率 ：９２％融点 ：１９８℃

【００９０】例２８： ５−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
ピラジン収率 ：７６％融点 ：油状物

【００９１】例２９： ５−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］
ピラジン フマレート収率 ：８４％融点 ：１８８℃

【００９２】例３０： ５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン収率 ：８２％融点 ：１２８℃

【００９３】例３１： ５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン ジハイドロクロライド収率 ：９２％融点 ：１７０℃

【００９４】例３２： ５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラ
ジン収率 ：６８％融点 ：１１４℃

【００９５】例３３： ５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラ
ジン ジハイドロクロライド収率 ：９３％融点 ：１７４℃

【００９６】例３４： ５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：６７％融点 ：油状物

【００９７】例３５： ５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ジハイ
ドロクロライド収率 ：８８％融点 ：＞２６０℃

【００９８】例３６： ５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン収率 ：７８％融点 ：油状物

【００９９】例３７： ５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ジハイドロク
ロライド収率 ：９４％融点 ：２５４℃

【０１００】例３８〜４１：例１の方法に従い、工程Ａ
の２−（ピロール−１−イル）−３−テノイルアジドを
３−（ピロール−１−イル）−２−テノイルアジドに代
え、かつ工程Ｃの１−メチルピペラジンを、適切なアミ
ンに代え、以下の例の化合物を順次得た：

【０１０１】例３８： ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１６３℃

【０１０２】例３９： ５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３
−ｅ］ピラジン融点 （モノハイドロクロライド）：１９５℃

【０１０３】例４０： ５−［４−（３，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］
ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１７７℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖ（基準）：３４００、３０８０、１５９０、１
４２０、１３１０、９４０および７００ｃｍ^-1

【０１０４】例４１： ５−｛４−［４，４−ビス（４−クロロフェニル）ブチ
ル］ピペラジン−１−イル｝ピロロ［１，２−ａ］チエ
ノ［２，３−ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１４０℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖ（基準）：１５９０、１４９５、１２１０、１
１５０および８２５ｃｍ^-1

【０１０５】例４２： ５−（４−アリルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：２２０℃

【０１０６】例４３： ５−［４−（２，３−ジクロロベンジル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］
ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：１５５℃

【０１０７】例４４：（第２の方法） ５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３
−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［３−（ピロール−１−イル）チエン−２
−イル］−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル］カルボキサミド３ｇ（０．０１
３７ｍｏｌ）の３−（ピロール−１−イル）−２−テノ
イルアジド（調製１にて得たもの）および３．１５ｇ
（０．０１３７ｍｏｌ）の１−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジンを、７０ｃｍ³ のベンゼン中に
て２時間還流させた。冷却後、該ベンゼン溶液を減圧下
で濃縮した。残渣油状物を、ジエチルエーテルの添加に
より結晶化させた（ピンク色の粉体）。収率 ：９０％融点 ：９８℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮＨ：３６２０ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６４０ｃｍ^-1

【０１０８】工程Ｂ：５−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２
−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 先の工程にて得た残渣油状物を３０ｃｍ³ のホスホラス
オキシクロライド中にて撹拌し、次いで２時間還流させ
た。該溶液を減圧下で濃縮し、残渣を１５０ｃｍ³ の炭
酸水素ナトリウム溶液にて希釈し、次いで１５０ｃｍ³
の酢酸エチルにて抽出した。有機相を水で洗浄し、分離
し、乾燥させ次いで減圧下で濃縮して５−［４−（３−
トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］
ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジンを
得た。５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ
［２，３−ｅ］ピラジンの塩酸塩を、標記の化合物を３
０ｃｍ³ のイソプロパノールに溶解し、１ｃｍ³ の１０
Ｎ濃塩酸で酸性化することによって得た。１０分間撹拌
後、沈澱を吸引ろ過し、ジエチルエーテルにて洗浄し、
乾燥させ、アセトニトリルから再結晶した。融点 ：（ジハイドロクロライド）：１９５℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖ＝ＮＨ⁺ −：２７２０、２４２０ｃｍ^-1 ｖＣ＝Ｃ，Ｃ＝Ｎ：１５９５ｃｍ^-1

【０１０９】例４５〜６９：例４４の方法に従い、工程
Ａの３−（ピロール−１−イル）−２−テノイルアジド
を適当な置換テノイルアジドに置き換え、工程Ａにおい
て適切なアミンを使用して以下の例の化合物を得た：

【０１１０】例４５：（第２の方法） ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［３−（ピロール−１−イル）チエン−２
−イル］−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カル
ボキサミド融点 ：１５８℃ 工程Ｂ：５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピ
ロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１６３℃

【０１１１】例４６：（第２の方法） ２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］
チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−３−（ピロール−１−イ
ル）チエン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）カルボキサミド融点 ：１２９℃ 工程Ｂ：２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 融点 （モノハイドロクロライド）：１６０℃

【０１１２】例４７： ２−フェニル−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジ
ン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−３−（ピロール−１−イ
ル）チエン−２−イル］−［４−ベンジルピペラジン−
１−イル］カルボキサミド融点 ：１６０℃ 工程Ｂ：２−フェニル−５−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−
ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１８２℃

【０１１３】例４８： ２−（４−フルオロフェニル−５−［４−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［５−（４−フルオロフェニル）−３−
（ピロール−１−イル）チエン−２−イル］−［４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル］カルボキサミド融点 ：１３４℃ 工程Ｂ：２−（４−フルオロフェニル−５−［４−（３
−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジ
ン融点 （ジハイドロクロライド）：２１２℃

【０１１４】例４９： １−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］
チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［４−フェニル−３−（ピロール−１−イ
ル）チエン−２−イル］−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル）カルボキサミド融点 ：１９２℃ 工程Ｂ：１−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 融点 （モノハイドロクロライド）：１３０℃

【０１１５】例５０： １−フェニル−５−［４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジ
ン 工程Ａ：Ｎ−［４−フェニル−３−（ピロール−１−イ
ル）チエン−２−イル］−［４−ベンジルピペラジン−
１−イル］カルボキサミド融点 ：１７５℃ 工程Ｂ：１−フェニル−５−［４−ベンジルピペラジン
−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−
ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：２１０℃

【０１１６】例５１： １−（４−メトキシフェニル）−５−［４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロ
ロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［４−（４−メトキシフェニル）−３−
（ピロール−１−イル）チエン−２−イル］−［４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル）カルボキサミド融点 ：１６６℃ 工程Ｂ：１−（４−メトキシフェニル）−５−［４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−
イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラ
ジン融点 （モノハイドロクロライド）：１６２℃

【０１１７】例５２： ２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］
チエノ［３，２−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−２−（ピロール−１−イ
ル）チエン−３−イル］−［４−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）ピペラジン−１−イル］カルボキサミド融点 ：１６０℃ 工程Ｂ：２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン 融点 （ジハイドロクロライド）：１３５℃

【０１１８】例５３： ２−フェニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−２−（ピロール−１−イ
ル）チエン−３−イル］−［４−メチルピペラジン−１
−イル］カルボキサミド 褐色油状物 工程Ｂ：２−フェニル−５−（４−メチルピペラジン−
１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：＞２６０℃

【０１１９】例５４： ２−フェニル−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジ
ン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−２−（ピロール−１−イ
ル）チエン−３−イル］−［４−ベンジルピペラジン−
１−イル］カルボキサミド 褐色油状物 工程Ｂ：２−フェニル−５−（４−ベンジルピペラジン
−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−
ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：１８６℃

【０１２０】例５５： ２−フェニル−５−［４−（エトキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，
２−ｅ］ピラジン 工程Ａ：Ｎ−［５−フェニル−２−（ピロール−１−イ
ル）チエン−３−イル］−［４−（エトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル）カルボキサミド 褐色油状物 工程Ｂ：２−フェニル−５−［４−（エトキシカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエ
ノ［３，２−ｅ］ピラジン融点 ：１３６℃

【０１２１】例５６： ２−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン 工程Ａ：２−フェニル−５−（ピペラジン−１−イル）
ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：２０６℃

【０１２２】例５７： ２，３−ジメチル−５−（４−ベンジルピペラジン−１
−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピ
ラジン 工程Ａ：Ｎ−［４，５−ジメチル−２−（ピロール−１
−イル）チエン−３−イル］−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）カルボキサミド融点 ：１６８℃ 工程Ｂ：２，３−ジメチル−５−（４−ベンジルピペラ
ジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２
−ｅ］ピラジン融点 （トリハイドロクロライド）：１６４℃

【０１２３】例５８： ２−フェニル−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジ
ン融点 （トリハイドロクロライド）：１９６℃

【０１２４】例５９： ５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン融点 （ハイドロクロライド）：１８５℃

【０１２５】例６０： ５−［４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−
１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］
ピラジン

【０１２６】例６１： ５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−
イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラ
ジン

【０１２７】例６２： ５−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン

【０１２８】例６３： ５−｛［２−（ベンジルアミノ）エチル］アミン｝ピロ
ロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン

【０１２９】例６４： ２−フェニル−５−［２，５−ジメチルピペラジン−１
−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピ
ラジン

【０１３０】例６５： ２−フェニル−５−［４−（４−ニトロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，
２−ｅ］ピラジン

【０１３１】例６６： ５−（３，３，５−トリメチルパーヒドロアゼピン−１
−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピ
ラジン

【０１３２】例６７： ５−（ホモピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン

【０１３３】例６８： ５−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピ
ペラジン−１−イル］ピロロ［１，２−ａ］チエノ
［３，２−ｅ］ピラジン

【０１３４】例６９： ２−フェニル−５−［４−（４−フルオロフェニル）−
４−ヒドロキシピペラジン−１−イル］ピロロ［１，２
−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン

【０１３５】 例７０：５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ
−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン １ｇ（０．００３４ｍｏｌ）の４−フェニル−３−（ピ
ロール−１−イル）−２−テノイルアジドを１８０℃に
加熱した３０ｃｍ³ のオルト−ジクロロベンゼンに少量
づつ添加した。その温度で５分間置いた後に、溶液を冷
却した。得られた沈澱を吸引ろ過し、ジエチルエーテル
で洗浄し、乾燥させた。収率 ：７７％融点 ：２５０℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮＨ：３１２０、２９００ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６２５ｃｍ^-1

【０１３６】例７１： ５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジン 例７０の方法に従い、４−フェニル−３−（ピロール−
１−イル）−２−テノイルアジドを５−フェニル−３−
（ピロール−１−イル）−２−テノイルアジドに置換し
て５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピロ
ロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピラジンを得
た。融点 ：２９１℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮＨ：３１２０、２８００ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６５０ｃｍ^-1

【０１３７】例７２： ５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピロロ
［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン 例７０の方法に従い、４−フェニル−３−（ピロール−
１−イル）−２−テノイルアジドを５−フェニル−２−
（ピロール−１−イル）−３−テノイルアジドに置換し
て５−オキソ−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピロ
ロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジンを得
た。収率 ：７８％融点 ：２５５℃スペクトル特性 ： 赤外：ｖＮＨ：３１００、２８００ｃｍ^-1 ｖＣＯ：１６４０ｃｍ^-1

【０１３８】例７３〜７８：例１または３の方法に従
い、工程Ｃの１−メチルピペラジンを適当なアミンに置
き換え、以下の例の化合物を得た：

【０１３９】例７３： ５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−
イル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−
ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：１７０℃

【０１４０】例７４： ５−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−
イル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，２−
ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：１８０℃

【０１４１】例７５： ５−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ］
−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｅ］ピ
ラジン融点 （ジハイドロクロライド）：２１５℃

【０１４２】例７６： ５−［４−（３−フェニルプロプ−２−エン−１−イ
ル）ピペラジン−１−イル］−４Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：２０８℃

【０１４３】例７７： ５−｛４−［２−（２−トリフルオロメチルフェニル）
エチル］ピペラジン−１−イル｝−４Ｈ−ピロロ［１，
２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン融点 （ジハイドロクロライド）：１３０℃

【０１４４】例７８： ５−｛４−｛２−［（メチルアミノ）スルホニル］エチ
ル｝ピペラジン−１−イル｝−４Ｈ−ピロロ［１，２−
ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン

【０１４５】例７９： ３−［４−（４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，
３−ｅ］ピラジン−５−イル］プロピオン酸

【０１４６】例８０： ２−ベンジルオキシ−５−（４−ベンジルピペラジン−
１−イル）−４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［３，
２−ｅ］ピラジン

【０１４７】本発明の化合物の薬理研究 例Ａ： 本発明の化合物のレセプタ結合研究

【０１４８】Ａ−１：５−ＨＴ₃ セロトニン性レセプタ
に対する結合研究 本発明の化合物の５−ＨＴ₃ レセプタに対する結合を、
³Ｈザコプライド（５−ＨＴ₃ レセプタの特異的リガン
ド）の置換をラット最後野ホモジネート中にて測定する
ことにより、各化合物について測定した。プロトコール ：膜懸濁物（２．５−５．０ ｍｇ蛋白質
／ｃｍ³ ）の分別量（５０−１００μｌ）をトリス−Ｈ
Ｃｌ緩衝液、２５ｍＭ、ｐＨ７．４中で、０．３−０．
４ｎＭの ³Ｈザコプライド（８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存
在下にインキュベートした（全体積：０．５ｃｍ³ ）。
試料をワットマンＧＦ／Ｂフィルタにてろ過することに
より、インキュベーションを停止し、次いでこれを洗浄
し、乾燥させた。最後にフィルタ上に残留する放射能
を、液体媒質（Ａｑｕａｓｏｌ）中で分光測定的に計数
した。非特異的結合を、１μＭのオンダンセトロン（５
−ＨＴ₃ 拮抗剤）を更に含む試料を使用して、同一条件
下で評価した。試験化合物の５- ＨＴ₃ に対するアフィ
ニティを測定するために、インキュベーション培地に試
験化合物を濃度を増加させつつ添加することによって得
た置換曲線を分析した。

【０１４９】Ａ−２：５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1B、５−Ｈ
Ｔ_1C、５−ＨＴ_1Dおよび５- ＨＴ₂ セロトニン性レセプ
タに対する本発明化合物の結合研究 本発明の化合物の結合（各レセプタについて、６種の異
なる濃度：１０^-4〜１０^-9Ｍに置いて試験した）を測定
した： −５−ＨＴ_1Aレセプタについては、ラット海馬ホモジネ
ート中での８−ＯＨ−ＤＰＡＴの置換による； −５−ＨＴ_1Bレセプタについては、ラット皮質、線条お
よび淡蒼球ホモジネート中での５−ヒドロキシトリプタ
ミンの置換による； −５−ＨＴ_1Cレセプタについては、ラット前頭皮質およ
び海馬ホモジネート中でのＮ−メチルメスレルジンの置
換による； −５−ＨＴ_1Dレセプタについては、ラット皮質、線条お
よび淡蒼球ホモジネート中での５−ＯＨ−トリプタミン
の置換による； −５- ＨＴ₂ レセプタについては、ラット前頭皮質ホモ
ジネート中でのアミノアイオドケタンセリンの置換によ
る。

【０１５０】結論 本発明の化合物は、５−ＴＨ₃ レセプタに対して極めて
強いアフィニティを有するものと思われる。本発明の化
合物は、他のセロトニン性レセプタに比較して５−ＴＨ
₃ にたいして高い選択性をも示した。

【０１５１】例Ｂ： ＮＧ１０８−１５細胞内の¹⁴Ｃ−グアニジン蓄積の測定 ＮＧ１０８−１５細胞内の¹⁴Ｃ−グアニジン蓄積を測定
して、その蓄積が５-ＴＨ₃ レセプタの作動薬によって
刺激される知見の下に、試験化合物の５- ＴＨ ₃ レセプ
タとの相互作用の研究を可能とした。

【０１５２】ハイブリッドクローン（神経芽腫−神経膠
腫）ＮＧ １０８−１５を３７℃にてＣＯ２を富有化さ
せた雰囲気下（７％）で、標準条件（４０ｍＭの重炭酸
ナトリウム、１．８ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭ
のヒポキサンチン、１μＭのアミノプテリン、１６μＭ
のチミンおよび１９％のウシ胎児血清芽添加されたダル
ベッコ培地）の下に培養した。融合の後（直径３５ｍｍ
の枠内に細胞約３．５ｘ１０⁵ 個）、培養培地を吸引除
去し、敷き詰められた細胞を、１４５ｍＭのＮａＣｌ、
５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ₂ 、１．０
ｍＭのＭｇＣｌ ₂ および２０ｍＭのグルコースを含むｐ
Ｈ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝溶液、３ｃｍ ³ にてすばやく
洗浄した。洗浄溶液の除去後、各培養枠に、１０ｍＭの
グアニジンと１００−２５０ｎＣｉの¹⁴Ｃ−グアニジ
ン、１０μＭの物質Ｐならびに５-ＴＨ₃ レセプタ作動
薬を添加した同じ緩衝溶液（但しＮａＣｌ濃度を１３５
ｍＭに低減してある）、１．５ｃｍ³ を試験化合物の存
在下、または非存在下で徐々に注入した。インキュベー
ションを３７℃にて１０分間行った。次いで培地を吸引
除去し、ＮａＣｌを等モル濃度のコリンクロライドに完
全に置換した３ｃｍ³の洗浄緩衝溶液にて、細胞を２回
すばやく洗浄した。最後に敷き詰められた細胞を０．５
ｃｍ³ の０．４Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に取り、蓄積
された放射能を液体培地（Ａｑｕａｓｏｌ）中で分光的
に計数した。

【０１５３】それらの実験条件下において、セロトニ
ン、２−メチル−５−トリプタミンおよびフェニルビグ
アニド等の５- ＴＨ₃ レセプタ作動薬（１０μＭ−０．
１μＭ）は、¹⁴Ｃ−グアニジンの細胞内蓄積を５倍増加
させ、その効果は、１０−１００ｎＭの選択的５- ＴＨ
₃ 拮抗剤（オンダンセトロン、ザコプライド）によって
完全に消去され得る。この試験によって、本発明の化合
物が、強力な５- ＴＨ₃ レセプタの拮抗剤であることを
示し得る。

【０１５４】例Ｃ： ベツオルト−ヤーリッシュ徐脈反射 徐脈（ベツオルト−ヤーリッシュ反射）を、ウレタンに
て麻酔処理したラットにおいて、５- ＴＨ₃ 作動薬の静
脈内注射によって誘発させた。その応答は、求心性迷走
神経上の５- ＴＨ₃ レセプタの刺激によって誘発される
突然であるが遷移性の徐脈からなる。従ってこのモデル
は、５- ＴＨ₃ レセプタ有能なリガンドである化合物の
作動的または拮抗的効果を明らかにするために全く好適
である。

【０１５５】プロトコール：動物（雄性の成体ラット−
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ株、２５０−３００ｇ）
に、最初にウレタン（１，４ｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．）を用
いて麻酔を施し、次いで気管カヌーレ挿入の為に気管切
開をした。動脈圧および心拍を連続的に記録するため
に、カテーテル（０．３ｍｍ）を大腿動脈を通して腹部
大動脈に導入した。薬剤を、そのためにカヌーレ挿入し
た伏在静脈に注射した。３０μｇのセロトニン、２−メ
チル−５−ヒドロキシトリプタミンまたはフェニルビグ
アニドの静脈内注射は、突然（−８０％）、かつ遷移的
な（例えば、約４−５秒間）の心拍数の低下を引き起こ
し、またその効果は、例えば、ザコプライドまたはオン
ダンセトロン（１μｇ／ｋｇの投与量）等種々の選択的
拮抗剤の先行する投与（ｉ．ｖ．）によって完全に防止
され得た。

【０１５６】結果：この試験において、本発明の化合物
は、５−ＨＴ₃ レセプタの強力なリガンドとして挙動
し、また拮抗的もしくは作動的作用のいずれかを有する
ものと思われる。

【０１５７】例Ｅ： 医薬組成物：錠剤 ５mgの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエ ノ［３，２−ｅ］ピラジンを含む錠剤 １０００錠用の調剤 ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン ５ ｇ 小麦デンプン ２．５ｇ とうもろこしデンプン １．５ｇ ラクトース ８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇ シリカ ０．１ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｇ

【０１５８】例Ｆ： 医薬組成物：錠剤 １mgの５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ａ］チエ ノ［３，２−ｅ］ピラジンを含む錠剤 １０００錠用の調剤 ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピロロ ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピラジン １ ｇ 小麦デンプン ２．５ｇ とうもろこしデンプン １．５ｇ ラクトース ８．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇ シリカ ０．１ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ０．２ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＮ ＡＣＰ (72)発明者 マックス ロバ フランス国パリ，リュ マシロン ４ (72)発明者 ベアトリス ギュアルディオラ − ルメ トル フランス国ニュイリ − スュル − セ ーヌ，リュ エドゥアル ノルチエ ６ (72)発明者 ピエール ルナル フランス国ヴェルサイユ，アヴニュー ド ゥ ヴィルヌーヴ レタング 50 (72)発明者 ジェラル アダム フランス国ル メスニル ル ルワ，クロ デュ メスニル − ルト デュ ペク ９

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 式中： − Ｒ₁ およびＲ₂ は、一緒になって二重結合を形成
   し、ならびにＲ₃ は、塩素原子または式： 【化２】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、それらと結合する窒素原子と
   共に： − ピペラジン、 − 置換ピペラジン、 − 置換ピペリジン、 − 置換ピロリジン、 − １以上のアルキル基により置換されるモルホリン、 − テトラヒドロピリジン、 − チオモルホリン − ５〜１２個の環構成原子を有するアザスピラン、 − １個以上のアルキル基またはオキソ基により置換さ
   れ、５〜１２個の環構成原子を有するアザスピラン、 − 場合によりその骨格中に、酸素、硫黄および窒素か
   ら選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含
   み、７〜１２個の環構成原子を有するアザシクロアルキ
   ル、 − 場合によりその骨格中に、酸素、硫黄および窒素か
   ら選択される１個または２個の付加的なヘテロ原子を含
   み、１以上のアルキル基またはオキソ基により置換さ
   れ、７〜１２個の環構成原子を有するアザシクロアルキ
   ル、 − ｋが２、３または４の整数を表す−ＮＨ−（ＣＨ₂)
   _k −ＮＨ₂ 基、および − ｋが２、３または４の整数を表す置換−ＮＨ−（Ｃ
   Ｈ₂)_k −ＮＨ₂ 基、から選択される基を形成し、または − Ｒ₁ は、水素原子を表し、Ｒ₂ およびＲ₃ は一緒に
   なってオキソ基を表し、ここにおいて、上記基、ピペラ
   ジン、ピペリジン、ピロリジンおよび−ＮＨ−（ＣＨ₂)
   _k −ＮＨ₂ 基に関する「置換」なる用語は、これらの基
   がハロゲン原子、ヒドロキシル基、オキソ基、Ｒ₁₀基ま
   たは、基、 【化３】 式中、Ｒ₁₀は、 − アルキル、 − アルコキシ、 − アルケニル、 【化４】 式中、ｎは０または１〜５の整数を表し、ｎ′は１〜５
   の整数を表し、Ｒ₁₁は、フェニル、ベンズヒドリル、チ
   エニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、ピリミジニ
   ル、ピリジル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニ
   ル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、シクロア
   ルキルまたは、ジシクロアルキルメチル基を表し、シク
   ロアルキルなる用語は、３〜１２個の環構成原子を有す
   る単または二環式基を表し、これらのＲ₁₁基自体は、ハ
   ロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、ヒドロ
   キシル、アルキルおよびアルコキシルから選択される１
   個以上の基により置換されていてもよい、ならびに − −（ＣＨ₂)_n'−Ｒ₁₂、ここでｎ′は、上記定義に同
   じであり、Ｒ₁₂はカルボキシ、アルコキシカルボニル、
   アミノ、ジアルキルアミノ、−ＳＯ₂ ＮＲ₁₃Ｒ₁₄および
   −ＣＯＮＲ₁₃Ｒ₁₄（式中、Ｒ₁₃およびＲ₁₄は、それぞれ
   独立して水素原子またはアルキル基を表す） から選択される、 の１個以上により置換されていてもよいことを意味し、 およびＡは、 − 式（α）： 【化５】 を有し、その結合するヘテロ環系と共に式（Ｉ／α）： 【化６】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は上記定義に同じであり、
   Ｒ₆ およびＲ₇ のそれぞれは他から独立して同一または
   異なって、 − 水素、− アルキル、 − 水素、またはヒドロキシル基の１個以上によって置
   換されたアルキル、 − アシル、 − アルコキシカルボニル、 − ハロゲン、 − ニトロ、 − −（ＣＨ₂)_m −フェニル、−（ＣＨ₂)_m −ナフチル
   または−（ＣＨ₂)_m −ピリジル（ここにおいてｍは０ま
   たは１〜４の整数を表し、フェニル核は同一または異な
   った１個以上のＲａ基により置換されるかまたは未置換
   であって、Ｒａはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ト
   リフルオロメチルまたはピロリジニルを表す）、および − 式、 【化７】 （式中、ｐは０または１もしくは２の整数を表し、Ｙは
   酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒｂは水素原子または
   アルキル基を表す）を有する基 から選択される基を表す、 を有するピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピ
   ラジンを形成する基であるか、または − 式（β）： 【化８】 を有し、その結合するヘテロ環系共に式（Ｉ／β）： 【化９】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は上記定義に同じであり、
   Ｒ₈ およびＲ₉ は上記に定義されるＲ₆ およびＲ₇ と同
   じ意味を有する、 を有するピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピ
   ラジンを形成する基を表し、 但し、Ｒ₃ が塩素原子を表す場合、またはＲ₃ およびＲ
   ₂ が一緒になってオキソ基を形成する場合にＲ₆ および
   Ｒ₇ 、またはＲ₈ およびＲ₉ は、同時に共に水素原子を
   表すものではない、 を有する化合物、またはＲ₃ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ ₈ もしく
   はＲ₉ が光学活性基を表す場合にそれらの純粋な形態ま
   たは混合物形態の光学異性体、またはそれらの医薬的に
   許容される酸もしくは塩基との付加塩（ここにおいて、
   別途示さない限り、 − 「アルキル」、「アルコキシ」および「アシル」な
   る用語は、直鎖または分枝鎖の１〜６個の炭素原子を有
   する基を表し、また − 「アルケニル」なる用語は、不飽和の直鎖または分
   枝鎖の２〜６個の炭素原子を有する基を表す）。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結合
   を形成し、Ｒ₃ が式： 【化１０】 （式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、請求項１の定義に同じであ
   る） を有する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
   光学異性体、またはそれらの医薬的に許容される酸もし
   くは塩基との付加塩。
3. 【請求項３】 Ｒ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結合
   を形成し、Ｒ₃ が式： 【化１１】 （式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、それらの結合する窒素原子
   と共にピペラジン基または置換ピペラジン基を形成し、
   「置換」なる用語は、請求項１の定義に同じである） を有する請求項１の記載の式（Ｉ）の化合物、それらの
   光学異性体、またはそれらの医薬的に許容される酸もし
   くは塩基との付加塩。
4. 【請求項４】 ５−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
   ル）ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピラジ
   ンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそ
   れらの医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩。
5. 【請求項５】 ５−（ピペラジン−１−イル）ピロロ
   〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピラジンである請
   求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬
   的に許容される酸もしくは塩基との付加塩。
6. 【請求項６】 ５−（４−メチルピペラジン−１−イ
   ル）ピロロ〔１，２−ａ〕チエノ〔３，２−ｅ〕ピラジ
   ンである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそ
   れらの医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩。
7. 【請求項７】 式（II）： 【化１２】 式中、Ａは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義と同
   じである、 の化合物を、溶媒の存在下または不在下で加熱して、式
   （Ｉ／ａ）： 【化１３】 式中、Ａは上記定義に同じである、 の化合物（これはＲ₁ が水素原子を表し、Ｒ₂ およびＲ
   ₃ が一緒になってオキソ基を表す請求項１に記載の式
   （Ｉ）の化合物のうち特定の場合である）を得、この式
   （Ｉ／ａ）の化合物にハロゲン化剤を作用させて式（Ｉ
   ／ｂ）： 【化１４】 式中、Ａは上記定義に同じである、 の化合物（これはＲ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結
   合を形成し、Ｒ₃ が塩素原子を表す、請求項１に記載の
   式（Ｉ）の化合物のうち特定の場合である）を得、次い
   で、これを式（III)： 【化１５】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、請求項１に記載の式（Ｉ）に
   おける上記定義に同じである、 のアミンと反応させて、式（Ｉ／ｃ）： 【化１６】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、 の化合物（これはＲ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結
   合を形成し、Ｒ₃ が基： 【化１７】 を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のうちの特
   定の場合である）を得、ここで式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／
   ｂ）または（Ｉ／ｃ）の化合物を、 − 結晶化、シリカカラムによるクロマトグラフィ、抽
   出、ろ過、ならびに活性炭および／または樹脂の通過か
   ら選択される１種類以上の精製法により精製するか、 − 適切な場合には、純粋な形態または混合物の形態
   で、それらの可能な光学異性体に分離するか、あるい
   は、 − 医薬的に許容される酸又は塩基との塩に変換する ことを特徴とする、 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結合
   を形成し、Ｒ₃ が基： 【化１８】 を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の場
   合である式（Ｉ／ｃ）の化合物の製造方法であって、 式（II）： 【化１９】 式中、Ａは請求項１に記載の式（Ｉ）における定義に同
   じである、 の化合物を、式（III)： 【化２０】 式中、Ｒ₄ およびＲ₅ は、請求項１に記載の式（Ｉ）に
   おける上記定義に同じである、 のアミンと反応させて、式（Ｖ）： 【化２１】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、 の化合物を得、次いでこれをハロゲン化剤の作用下で閉
   環し、アルカリ処理して式（Ｉ／ｃ）： 【化２２】 式中、Ａ、Ｒ₄ およびＲ₅ は、上記定義に同じである、 の化合物（これはＲ₁ およびＲ₂ が一緒になって二重結
   合を形成し、Ｒ₃ が基： 【化２３】 を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物のうちの特
   定の場合である）を得、式（Ｉ／ｃ）の化合物を、 − 結晶化、シリカカラムによるクロマトグラフィ、抽
   出、ろ過、ならびに活性炭および／または樹脂の通過か
   ら選択される１種類以上の精製法により精製するか、 − 適切な場合には、純粋な形態または混合物の形態
   で、それらの可能な光学異性体に分離するか、あるい
   は、 − 医薬的に許容される酸または塩基との塩に変換する ことを特徴とする、 式（Ｉ／ｃ）の化合物の製造方法。