JPH0797715A

JPH0797715A - コラーゲン繊維の製造方法

Info

Publication number: JPH0797715A
Application number: JP11190294A
Authority: JP
Inventors: Kunio Iwase; 国男岩瀬; Hajime Ito; 元伊藤; Masanori Akasaka; 昌紀赤坂; Takashi Takigawa; 高志滝川; Kaoru Terasawa; 薫寺澤
Original assignee: Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1995-04-11

Abstract

(57)【要約】【目的】異物がなく、残留有機溶剤の極めて少ないコ
ラーゲン繊維を得る。【構成】可溶化コラーゲンを再生してコラーゲン繊維
を製造するに当たり、繊維状に賦形されたコラーゲン繊
維を、水に溶解するが該コラーゲン繊維を溶解しない有
機溶剤または有機溶剤と水との混合液で洗浄した後、温
度８０℃以下、相対湿度３０〜９８％の雰囲気下、時間
１０分以上の条件で脱溶剤処理する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、止血材として使用可能
なコラーゲン繊維の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】外科手術時の止血法としては、圧迫法、
結紮法、電気凝固法やトロンビンやフィブリン糊法等の
生理活性物質の応用等がある。出血点のはっきりしてい
る動脈性出血に対しては、一般に結紮法や電気凝固法が
用いられ、静脈性出血に対しては、圧迫だけでも充分で
あり、止血は容易である。しかしながら、実質臓器から
の出血や毛細管性出血に対しては、これらの止血法では
効果のない場合があり、肝不全や心臓血管外科領域で出
血傾向にある場合には、特に止血に困難をきたす。この
ような場合、出血面に接触させるだけで血液凝固反応を
促進し、速やかに血栓を形成し出血を阻止する局所吸収
止血材が、手術時間を短縮するのみならず、術後の再出
血をも防止し、安全な術後管理にも貢献するので効果的
である。

【０００３】この目的で、酸化セルロースを材料とする
種々の局所止血材が、開発され臨床応用されてきたが、
安価であり操作性に優れるという長所を有するものの、
生体由来の材料でないため、生体内での吸収が遅く溶血
反応を惹起するという難点があり、近年は、生体由来の
蛋白質、すなわち、抗原性が低く生体に安全に吸収され
るためアレルギー反応と異物反応を最小限に止め得る蛋
白質であるコラーゲンを用いた局所止血材が、それ自身
の生理活性作用を有し、止血効果も高いこともあって盛
んに臨床応用されるようになった。

【０００４】現在、実用化されているコラーゲン製局所
止血材には、コラーゲンの微細繊維をフレーク状にした
ものやコラーゲンスポンジを平板状にしたものがある
が、前者については、フレーク状であるために血液に流
され飛び散るため止血効果があまり期待できないし、静
電気を帯びやすく使用の際に、手やピンセットに付着し
やすいという操作面での難点がある。一方、後者につい
ては、平板状であることから複雑な形状の創傷面に対す
る密着性が十分でなく、圧迫止血もできなくなるので、
前者と同様止血効果があまり期待できない。

【０００５】前記の欠点を改善するものとしては、可溶
化コラーゲンを再生したアテロコラーゲンからなる繊維
状の局所止血材があり、当該止血材は充分な止血能を有
するとともに、可溶化の際に抗原性決定基であるテロペ
プタイド部が除去されているので、使用後は生体内で安
全で、かつ速やかに分解吸収され、しかも操作性の良い
止血材である。

【０００６】かかるコラーゲン繊維は次のようにして製
造される。例えば、新鮮牛皮より得られた不溶性コラー
ゲンを、蛋白質分解酵素のペプシンによって酵素処理し
てテロペプタイドを消化するとともに、可溶化したアテ
ロコラーゲンの溶液を製造し、次にこれをｐＨ２に調整
した塩酸水溶液に溶解してコラーゲン濃度６ｗｔ％の紡
糸原液とし、２０ｗｔ％硫酸アンモニウム水溶液の凝固
液中に紡出する湿式紡糸法にて繊維状に賦形されたアテ
ロコラーゲン繊維とすることができる。

【０００７】しかるに、かくして製造されたコラーゲン
繊維は、製造に際して供された各種塩類の残留、或いは
工程で使用される装置及び材料から混入する異物を含有
する。これらは極めて微量であるものの、コラーゲン繊
維を供する用途、例えば、止血材として使用するにあた
っては問題を起こす。従って、なんらかの方法でこれら
残留物、混入物を効果的に除去することが重要であり、
その方法としては、水には溶解するがコラーゲン繊維を
溶解しない有機溶剤で洗浄することが効果が大きい。し
かしながら、この洗浄工程の後には使用した有機溶剤が
５ｗｔ％以上残留することが問題になり、効果的な有機
溶剤の除去が必要である。

【０００８】かかる有機溶剤の除去は、有機溶剤の沸点
付近で加熱処理することで容易に達成しうるものと考え
られたが、実際にはコラーゲン繊維の変質、形態変化を
起こすだけでなく、意外にも有機溶剤が１〜１０ｗｔ％
も残留するという問題点を有する。しかも、この有機溶
剤の残留は、加熱、減圧状態でも変化せず圧力には無関
係である。またコラーゲン繊維の変質を回避するため、
減圧下で有機溶剤の結晶化温度付近に冷却する、いわゆ
る凍結乾燥法によっても加熱方法と同様有機溶剤除去に
はほとんど変わらないものである。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】つまり、前述した現象
が起こる原因の一つとしては、コラーゲン繊維表層に緻
密層が形成されているために、有機溶剤の拡散が阻害さ
れることが考えられる。そこで本発明者等は、単純な拡
散以外の機構を併用することが必要であり、分子状の水
を有機溶剤のキャリアとして繊維内部から有機溶剤の拡
散を促進するという着想に基き検討の結果、これまで有
機溶剤の除去にあたり、考慮されなかった湿度を制御
し、一定相対湿度範囲内の条件下にコラーゲン繊維をお
いたところ、有機溶剤は０．０５ｗｔ％、或いはそれ以
下にまで激減し、かつ急速に低下し、予想をはるかに越
える効果を見い出し本発明に至った。しかも本発明によ
ると、温度は大きな支配因子ではないので、加熱により
徒なコラーゲン繊維の変質、変形を招かないという実用
的に極めて大きな特徴を有することを見い出した。本発
明は、かかる知見に基き、異物がなく、残留有機溶剤の
極めて少ないコラーゲン繊維を得ることを目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、可溶化コラー
ゲンを再生してコラーゲン繊維を製造するに当たり、繊
維状に賦形されたコラーゲン繊維を、水に溶解するが該
コラーゲン繊維を溶解しない有機溶剤または有機溶剤と
水との混合液で洗浄した後、温度８０℃以下、相対湿度
３０〜９８％の雰囲気下、時間１０分以上の条件で脱溶
剤処理することを特徴とするコラーゲン繊維の製造方法
にある。

【００１１】本発明において、繊維状に賦形されたコラ
ーゲン繊維は、公知の紡糸方法により、可溶化コラーゲ
ンを水溶液とした紡糸原液を塩類の濃厚水溶液の凝固液
中に紡糸して得られる。本発明においては、公知の方法
により紡糸され繊維状に賦形されたコラーゲン繊維を有
機溶剤または有機溶剤と水との混合液で洗浄する。

【００１２】有機溶剤としては、水への溶解性を有する
ものがコラーゲン繊維組織への浸透が大きく、不純物の
洗浄効果が大きい。また水との混合液として使用するこ
とはさらに洗浄効果を高める。しかしながら、有機溶剤
は、コラーゲン繊維を溶解するものであってはならない
ことは当然である。これらの観点から、本発明で好まし
く用いられる有機溶剤として、例えば、アルコール類、
ケトン類、グリコール類、セロソルブ類、テトラヒドロ
フラン、ジメチルスルホオキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、ピロリドン、
酢酸等を挙げることができる。

【００１３】中でもアルコール類は、コラーゲン繊維
を、例えば止血材のような医療品として使用するにあた
っては適当な溶剤である。かかるアルコール類として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅ
ｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール或いはこれらの
混合物が効果的な溶剤として挙げられる。またケトン類
のメチルエチルケトン及びテトラヒドロフランも効果的
な溶剤である。

【００１４】本発明における脱有機溶剤処理において
は、温度は８０℃以下であることを要する。８０℃を越
える温度では、コラーゲン繊維の変形、溶解、部分的接
着、溶融を招く。低温であることは、何等問題はない
が、強制的に冷却することはエネルギーコストの面で不
利である。

【００１５】相対湿度は、本発明の脱有機溶剤処理にお
ける重要な構成要件であり、本発明においては、相対湿
度は、３０〜９８％であることを要する。相対湿度が３
０％未満では溶剤除去効果が乏しく、９８％を越える湿
度では繊維の変形、溶解、部分的接着、溶融を招くので
好ましくない。時間は、目標とする残留濃度水準に至る
までの時間を適当に選択すればよいが、１０分以上、好
ましくは３０分以上とする。

【００１６】本本発明において、脱溶剤処理工程に先立
ち、コラーゲン繊維を、架橋剤処理、加熱処理、エネル
ギー照射処理等の架橋処理を施し、繊維の少なくとも一
部を架橋化し、繊維の溶解性を制御することは、本発明
の効果を何ら阻害するものではない。

【００１７】

【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
る。なお、実施例中、コラーゲン繊維中の残留有機溶剤
の分析法としては、コラーゲン繊維を水中に分散あるい
溶解し、蒸留、留出液をガスクロマトグラフ法で定量す
る方法を採用した。

【００１８】（実施例１）新鮮牛皮より得られた不溶性
コラーゲンを、蛋白質分解酵素ペプシンによって酵素処
理し、可溶化したアテロコラーゲンを塩酸水溶液でｐＨ
調整し、硫酸アンモニウムを凝固液とする湿式紡糸法に
て得られたコラーゲン繊維を、イソプロパノールと水の
イソプロパノール／水＝８０／２０の重量比の混合液で
洗浄して脱塩した後、遠心脱水法により過剰のイソプロ
パノールを除去し、これを室温で室温で真空乾燥した。
この繊維中のイソプロパノール濃度は１０ｗｔ％であっ
た。このコラーゲン繊維を温度３０〜８０℃、相対湿度
７０〜９０％の空気の強制循環雰囲気下で３時間脱溶剤
処理した。得られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留イ
ソプロパノール濃度が、表１に示す通りで、効果的にイ
ソプロパノールが除かれていた。

【００１９】

【表１】

【００２０】（実施例２）実施例１において洗浄、遠心
分離による脱アルコール、真空乾燥して得たコラーゲン
繊維を、１００℃、１Ｔｏｒｒ以下で５時間熱処理によ
る架橋処理した。この架橋処理したコラーゲン繊維中の
残存イソプロパノール濃度は、７ｗｔ％であった。この
繊維を温度３０℃、相対湿度９０％の空気を強制循環す
る雰囲気下で１０分〜３時間脱溶剤処理した。得られた
コラーゲン繊維は、繊維中の残留イソプロパノール濃度
が、表２に示す通りで、効果的にイソプロパノールが除
かれていた。

【００２１】

【表２】

【００２２】（実施例３）実施例１において、イソプロ
パノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例
１と同様にして洗浄し、遠心分離法により過剰のエタノ
ールを除去した後、室温で真空乾燥した。この繊維中の
エタノール濃度は４ｗｔ％であった。このコラーゲン繊
維を温度３０〜８０℃、相対湿度７０〜９０％の空気を
強制循環する雰囲気下で３時間脱アルコール処理した。
得られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留エタノール濃
度が、表３に示す通りで、効果的にエタノールが除かれ
ていた。

【００２３】

【表３】

【００２４】（実施例４）実施例２において架橋処理し
て得たコラーゲン繊維を、室温でＮａ₂ＣＯ₃・１０Ｈ₂
Ｏの固相と平衡状態にある水溶液をこの水溶液の２０倍
量の容積をもつ容器に入れ、密閉し湿度調整した相対湿
度約９０％の空気の自然対流雰囲気下で、２４、４８、
７２時間脱溶剤処理した。得られたコラーゲン繊維は、
繊維中の残留イソプロパノール濃度が、表４に示す通り
で、効果的にイソプロパノールが除かれていた。

【００２５】

【表４】

【００２６】（実施例５）実施例１において、イソプロ
パノールに代えてエタノールを使用した以外は、実施例
１と同様にして洗浄し、遠心分離法により過剰のエタノ
ールを除去した後、室温で真空乾燥した。この繊維中の
エタノール濃度は４ｗｔ％であった。このコラーゲン繊
維を温度３０℃、相対湿度８０〜９５％の空気を強制的
に一方方向より送風し、この雰囲気中で３０分間脱溶剤
処理した。得られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留エ
タノール濃度が、０．０５ｗｔ％であり、効果的にエタ
ノールが除かれていることがわかった。

【００２７】（実施例６）実施例１において、イソプロ
パノールと水の混合液に代えてテトラヒドロフランを使
用した以外は、実施例１と同様にして洗浄し、遠心分離
法により過剰のテトラヒドロフランを除去した後、室温
で真空乾燥した。この繊維中のテトラヒドロフラン濃度
は３ｗｔ％であった。このコラーゲン繊維を温度３０
℃、相対湿度９０％の空気を強制循環する雰囲気下で３
時間脱溶剤処理した。得られたコラーゲン繊維は、繊維
中の残留テトラヒドロフラン濃度が、０．０５ｗｔ％で
あり、効果的にテトラヒドロフランが除かれていた。

【００２８】（比較例１）実施例１において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、室
温、１Ｔｏｒｒ以下で５時間真空乾燥した。得られたコ
ラーゲン繊維は、繊維中の残留イソプロパノール濃度が
１１ｗｔ％であり、真空乾燥ではイソプロパノールは除
去されなかった。

【００２９】（比較例２）実施例１において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、温
度−４５℃、１Ｔｏｒｒ以下で５時間真空乾燥した。得
られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留イソプロパノー
ル濃度が１０ｗｔ％であった。

【００３０】（比較例３）実施例１において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、温
度１００℃、２時間熱風乾燥した。得られたコラーゲン
繊維は、繊維中の残留イソプロパノール濃度が７ｗｔ％
であった。

【００３１】（比較例４）実施例１において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、温
度１００℃、１Ｔｏｒｒ以下で４時間真空乾燥した。得
られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留イソプロパノー
ル濃度が７ｗｔ％であった。

【００３２】（比較例５）実施例３において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、温
度１００℃、１Ｔｏｒｒ以下で４時間真空乾燥した。得
られたコラーゲン繊維は、繊維中の残留エタノール濃度
が４ｗｔ％であった。

【００３３】（比較例６）実施例１において洗浄、遠心
分離により脱アルコールして得たコラーゲン繊維を、温
度１００℃、２時間熱風乾燥し、温度９０℃、相対湿度
９８％で３時間処理した。この処理物は、その残留イソ
プロパノール濃度が減少したものの、溶融し、繊維形態
をとらなかった。

【００３４】

【発明の効果】本発明によるコラーゲン繊維は、残存有
機溶剤の極めて少ない安全なコラーゲン繊維であり、コ
ラーゲン止血材として好適に使用され、任意の形状の繊
維集合体としうることから、従来のコラーゲン止血材の
持つ取扱い上の問題点が改善され、また止血面に対する
密着の向上から、止血に際して迅速に使用することが可
能で、かつ止血効果の高い止血材を提供しうる。繊維の
少なくとも一部を架橋するときには、安全かつ止血能の
より高い止血材を提供しうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者滝川高志愛知県名古屋市東区砂田橋四丁目１番60号三菱レイヨン株式会社商品開発研究所内 (72)発明者寺澤薫愛知県名古屋市東区砂田橋四丁目１番60号三菱レイヨン株式会社商品開発研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】可溶化コラーゲンを再生してコラーゲン
繊維を製造するに当たり、繊維状に賦形されたコラーゲ
ン繊維を、水に溶解するが該コラーゲン繊維を溶解しな
い有機溶剤または有機溶剤と水との混合液で洗浄した
後、温度８０℃以下、相対湿度３０〜９８％の雰囲気
下、時間１０分以上の条件で脱溶剤処理することを特徴
とするコラーゲン繊維の製造方法。
【請求項２】可溶化コラーゲンとして酵素処理または
アルカリ処理されたアテロコラーゲンを用いる請求項１
記載のコラーゲン繊維の製造方法。
【請求項３】有機溶剤としてメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノ
ール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ア
セトン、メチルエチルケトン及びテトラヒドロフランの
群から選ばれる少なくとも一つを用いる請求項１または
請求項２記載のコラーゲン繊維の製造方法。
【請求項４】脱溶剤処理に先立ち、コラーゲン繊維を
架橋処理する請求項１、請求項２または請求項３記載の
コラーゲン繊維の製造方法。