JPH0798822B2 - ６−置換ペネム類およびその製造方法 - Google Patents

６−置換ペネム類およびその製造方法

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JPH0798822B2 JP62008854A JP885487A JPH0798822B2 JP H0798822 B2 JPH0798822 B2 JP H0798822B2 JP 62008854 A JP62008854 A JP 62008854A JP 885487 A JP885487 A JP 885487A JP H0798822 B2 JPH0798822 B2 JP H0798822B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、６−（置換メチレン）−ペネム類の製造に
有用な新規ペネム類とアゼチジノン類およびこれら新規
化合物の製造法と６−（置換メチレン）−ペネム類を製
造する場合の利用法に関する。
ヨーロッパ特許公開第0041768A号（ビーチャム;1981年1
2月16日公開）には一般式（Ａ）： （式中、R1とR2は各々水素原子、あるいは任意に置換し
た炭化水素基または複素環基を示し、およびR3は水素原
子または有機基を示す） の６−（置換メチレン）−２−ペネム類、その医薬的に
受容な塩および生体内で加水分解可能なエステル類を開
示している。
〔上記式（Ａ）に示す環系の番号に付け方が、この明細
書を通して用いられる。） これらの化合物は抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼを
阻害し、他のβ−ラクタム抗生物質と組合せると相乗効
果を示す。
ヨーロッパ特許公開第0120613A号（ビーチャム;1984年1
0月３日公開）には一般式（Ａ）の化合物に含まれる化
合物で、式（Ａ）の他の化合物より強い活性を有するサ
ブグループの化合物を開示している。このサブグループ
の化合物は、一般式（Ａ）において、R1およびR2の一方
が水素原子を示し、他方が副式（Ｂ）： 〔式中、Raは置換基を示し、X1は酸素原子、硫黄原子ま
たは＝NRb基を示し（Rbは水素原子，炭化水素基または
窒素保護基）、ｐは0,1,2または３を示す〕 で表される基である化合物である。
さらにヨーロッパ特許公開第0150781A号（ビーチャム;1
985年８月７日公開）は、β−ラクタマーゼ阻害活性と
相乗効果活性が改良された式（Ａ）の化合物のサブグル
ープを開示している。すなわち式（Ａ）において、R1と
R2の一方が水素原子で、他方が環異原子として１〜３の
窒素原子を有し、自らの一つの炭素原子を通じて結合さ
れる置換もしくは非置換の６員芳香族複素環基である化
合物である。
さらに、ヨーロッパ特許公開第0154132A号（ビーチャ
ム;1985年９月11日公開）は、β−ラクタマーゼ阻害活
性と相乗効果活性がさらに改良された一般式（Ａ）の化
合物を開示している。すなわち式（Ａ）において、R1と
R2の一方が水素原子で、他方が窒素原子，酸素原子およ
び硫黄原子から選択された１個の異原子を有し、さらに
加えて１〜３個の窒素原子を有し、自らの一つの炭素原
子を通じて結合される非置換または置換の５員芳香族複
素環基である化合物である。
このような化合物の一つ、即ち（5R）（Ｚ）−６−（１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル−メチレ
ン）−ペネム−３−カルボン酸（即ち下記一般式（Ｃ）
において、R1は１メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル基でR2が水素原子である化合物）の分析的に純粋な
形のもの、その結晶および水和物の形態の塩が特に、ヨ
ーロッパ特許出願第86.305585.1号（1986年７月21日出
願）（および1985年７月22日付け出願の英国特許出願第
85.18422号に基づく対応する外国特許出願）に開示され
ている。
ヨーロッパ特許出願第86.305584.1号（1986年７月21日
出願）（および1985年７月22日出願の英国特許出願第8
5.18421号に基づく対応する外国特許出願）は、一般式
（Ａ）の他のグループの化合物を開示している。すなわ
ち、式（Ａ）において、R1とR2の一方の水素原子を示
し、R1とR2の他方は自らの一つの炭素原子によって結合
される非置換または置換の非芳香族複素環基を示す化合
物である。
国際特許出願第PCT/GB86/00428号（1986年７月21日出
願）は、一般式（Ａ）のさらに他のグループの化合物を
開示している。すなわち式（Ａ）において、R1とR2の一
方は水素原子を示し、他方は各環が５個または６個の原
子を有し、自らの炭素元素を通じて結合される非置換ま
たは置換の融合二環性芳香族複素環基である化合物であ
る。
一般式（Ａ）の化合物、その塩およびエステル類は二つ
の光学活性型で、ラセミ混合物として存在する。活性の
高いものの形態は、一般式（Ｃ）： （式中、R1，R2およびR3は上記定義と同じ）の形態であ
ると信じられる。
さらに一般式（Ａ）と（Ｃ）において、R1が炭化水素ま
たは、好ましくは複素環基であり、R2が水素原子である
のが有利であると考えられる。
上記の文献は一般式（Ａ）の化合物、その塩またはその
エステルの製造法を記載している。すなわち部分式
（Ｅ）： （式中、R1とR2は上記定義と同じ、X2はヒドロキシ基ま
たは離脱基を示す） のペネムまたはペネム中間体（例えばアゼチジノン）か
ら、一般式（Ｄ）： Ｈ−X2 （Ｄ） の化合物の要素を除去して、部分式（Ｆ）： （式中R1とR2は上記定義と同一）の化合物を得、かつ、
生成した一般式（Ｆ）の化合物がペネム中間体であれ
ば、これを常法により一般式（Ａ）のペネム、その塩ま
たはそのエステルに変換することによる式（Ａ）の化合
物、その塩もしくはエステルの製造法である。
ヨーロッパ特許公開第0003960B1号（チバガイギ）に
は、６−ハロ−ペネム類を包含する非常に広範囲のペネ
ム類を開示しているが、かような化合物について具体的
な開示はなされていない。英国特許公開GB第2042514A及
びGB第2042515A号（共にブリストール−マイヤーズ）お
よびヨーロッパ特許公開第0087792A号および第0115308A
号（共にメルク）には対応する６−ハロ−ペネム類を包
含する非常に広範囲の２−置換ペネム類を開示してお
り、後者の二つの文献には対応する6,6−ジハロ−ペネ
ム類も包含しているが、しかしこれらハローペネム類に
ついて具体的な開示はなされていない。
英国特許公開第GB2124614B号（Farmitalia）では、ペネ
ムの３位に特定型のカルボキシ保護基を有する一群のペ
ネム類を開示している。この開示にも対応する６−ハロ
−ペネム類が含まれているが、この化合物について何ら
具体的な開示はない。
ヨーロッパ特許公開第0150984A号（ファイザー）は、な
かでも一般式（Ｇ）： （式中、Rcは水素原子または種々の特定のアシル基の一
つ；RdとReのいずれか一方が水素原子；RdとReの他方は
多数の特定の有機基の一つ；Rfは水素原子、種々の特定
のカルボキシ−保護基または種々の特定の生体内で加水
分解され得るエステル基類；およびｎは0,1または２）
で表わされる種々のブロモヒドリン−ペニシラン酸を開
示している。
この発明は、式Ｉ 〔式中、Ｘはハロゲン原子;Yは水素原子、ハロゲン原子
又は式IIで表される構造部分、 Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基、基−S(O)nR5又は基
−Se(O)mR5、ここで、R5はアルキル、アリール又はヘテ
ロサイクリル基、ｎは０、１もしくは２、ｍは０もしく
は１、又は、 Ｚは式OR6の基（R6は以下の構造の基、 −SO2−(O)m−R7 IIIA −CO−(O)m−Ｒ IIIBまたは −PO−(OR8)2 IIIC ここで、ｍは０もしくは１、R7は（C1-6）アルキル、ア
リール、アリール（C1-6）アルキルもしくはトリフルオ
ロメチル（C1-6）アルキル基、及び、R8は（C1-6）アル
キルもしくはアリール基である） R3は水素原子、又は基R9A又は基−SR9A、ここでR9Aは、
ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミ
ノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）アルキルアミノ、
ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ
（C1-6）アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、
（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アリー
ルチオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバモ
イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
モ、フルオロ、カルボキシ及びそれらの塩ならびにエス
テルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の基で置換
されてもよい（C1-10）炭化水素、（C1-6）アルカノイ
ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリ
ルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキシ、又は R9Aは、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、
（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−
（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコ
キシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリー
ルオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロ
サイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カル
バモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、
ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそ
れらの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる３以
下の基で置換されてもよいヘテロサイクリル、（C1-6）
アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテ
ロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
シ、 又はR3は基−OR9B、ここでR9Bは、ハロゲン原子、（C
1-6）アルキル、フェニル、（C1-6）アルコキシ、ハロ
（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
ボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニル、（C1-6）アル
コキシカルボニル（C1-6）アルキル、（C1-6）アルキル
カルボニルオキシ及び（C1-6）アルキルカルボニル基か
らなる群から選ばれる５以下の基で置換されてもよいフ
ェニル又はナフチル、又はR9Bは、チエニル、ピリジ
ル、キノリル又はイソキノリル基、 R4は水素原子、カルボキシ−塩−形成イオン、又はカル
ボキシ−エステル−形成基、 R12は水素原子；ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）
アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）
アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、
（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリールオキ
シ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイク
リルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイ
ル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
ロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれら
の塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又はそ
れ以上の基で置換されてもよい炭化水素基、（C1-6）ア
ルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロ
サイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
シ、又は、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、（C
1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C
1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキ
シ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリール
オキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサ
イクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバ
モイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニ
トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれ
らの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又は
それ以上の基で置換されてもよいヘテロサイクリル基、
（C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキ
シ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びア
シルオキシである。〕で表される化合物を提供するもの
である。
ここで使用される‘炭化水素’という言葉はＣ数18まで
の基、適当なのはＣ数10までの基、好ましくはＣ数６ま
での基を含む。適当な炭化水素基は、（C1-6）アルキ
ル，（C2-6）アルケニル，（C2-6）アルキニル，
（C3-7）シクロアルキル，アリール，（C3-7）シクロア
ルキル（C1-6）アルキル，アリール（C1-6）アルキル，
（C1-6）アルキル（C3-7）シクロアルキル，および（C
1-6）アルキルアリールを含む。
上記炭化水素基の適当な任意の置換基の例としてはヘテ
ロシクリル，アミノ，（C1-6）アルカノイルアミノ，
（モノ，ジ，またはトリ）−（C1-6）アルキルアミノ，
ヒドロキシ，（C1-6）アルコキシ，（C1-6）アルコキシ
（C1-6）アルコキシ，アリールオキシ，メルカプト，
（C1-6）アルキルチオ，ヘテロシクリルチオ，アリール
チオ，スルファモイル，カルバモイル，置換カルバモイ
ル，アミジノ，グアニジノ，ニトロ，クロロ，ブロモ，
フルオロ，カルボキシ，その塩およびエステルの基，
（C1-6）アルカノイルオキシ，アリールカルボニルオキ
シ，ヘテロシクリルカルボニルオキシ，アシルおよびア
シルオキシ基が挙げられる。
ここに引用されるアルキル基またはアルキル部分構造
は、直鎖状もしくは分枝状、非置換もしくは置換であ
り、例えばＣ数12までの基、適切なのはＣ数６までの基
であってもよい。特に、アルキル基またはそのアルキル
部分構造は、非置換または置換されたメチル，エチル,n
−プロピル,iso−プロピル,n−ブチル,sec−ブチル,iso
−ブチルまたはtert−ブチル基であってもよい。
このようなアルキル基またはアルキル部分構造の適当な
任意の置換基の例としては炭化水素基の上記の置換基を
含み、また上記の非アルキル炭化水素基、例えばシクロ
アルキルおよびアリール基を含む。
ここで使用する‘アリール’という語は、フェニルおよ
びナフチル基を含む、これは非置換であってもよく、ま
たハロゲン，（C1-6）アルキル，フェニル，（C1-6）ア
ルコキシ，ハロ（C1-6）アルキル，ヒドロキシ，アミ
ノ，ニトロ，カルボキシ，（C1-6）アルコキシカルボニ
ル，（C1-6）アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル，
（C1-6）アルキルカルボニルオキシおよび（C1-6）アル
キルカルボニル基並びに炭化水素基の置換基として先に
記載されたその他の基およびその他の前記非アリール炭
化水素基で置換されていてもよい。
ここで使用する‘ヘテロシクリル’という語は、芳香族
および非芳香族の単一および融合した環を含み、各環は
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択された異原
子を４個まで含み、また各環は、非置換であってもよ
く、もしくは３個までの置換基を有していてもよい。適
当な置換基には、上記炭化水素基と炭化水素基の置換基
として適切であると前記した任意の置換基が含まれる。
ここで使用する‘ハロゲン’という語は特に臭素原子，
塩素原子，ヨー素原子および弗素原子を含む。
X,YまたはＺで示されるハロゲン原子は臭素，塩素，沃
素または弗素の各原子であり、塩素または臭素原子が好
ましく、特に臭素原子が好ましい。
以下に明らかなように、この発明の一般式Ｉの化合物の
第１グループのものは、Ｙがハロゲン原子かまたはとく
に水素原子の化合物である。
このような化合物の例としては特に、Ｙが水素原子、Ｘ
は臭素原子の化合物が挙げられ、その際、臭素原子は６
α−位にあることが好ましい（6S−位とも呼称される）
が、代りに６β−位（6R−位とも呼称される）にあって
もよい。さらにこのような化合物としては、Ｙが水素原
子でＸが塩素原子（塩素原子は６α位にあるのが有利）
の化合物、およびＸとＹの両者が臭素原子の化合物が含
まれる。
一般式Ｉの化合物の第二のグループのものは、Ｙが上記
一般式IIの部分構造の化合物である。このような化合物
ではＸで示されるハロゲン原子は６α−位または６β−
位にあってもよい。
一般式IIの部分構造において、Ｚとして適切なのは、ハ
ロゲン原子または式：−S(O)nR5、もしくは−Se(O)mR5 （式中、n,mおよびR5は上記定義と同一）の基である。R
5として適切なのは、アルキル基，アリール基またはヘ
テロシクリル基である。
Ｚとしてはヒドロキシ基または置換ヒドロキシ基が好ま
しい。適切な置換ヒドロキシ基は、式OR6： 〔式中、R6は式： −SO2−(O)m−R7 IIIA −CO−(O)m−R7 IIIBまたは −PO−(OR5)2 IIIC （式中、ｍは０または１を示し、R7は（C1-6）アルキ
ル，アリール，アリール（C1-6）アルキル，またはトリ
フルオロメチル（C1-6）アルキル；およびR8は（C1-6）
アルキルまたはアリールを示す）〕 で表わされる基である。
式IIIBの好ましい基は式中、ｍが０で、R7が（C1-6）ア
ルキル、特にメチル基の基である。従って、Ｚは好まし
くはアルカノイルオキシ基、例えば2,2−ジメチルプロ
ピオニルオキシ基、または特にアセトキシ基である。さ
らにR6が式IIIBの基である基Ｚの例には、ベンゾイルオ
キシおよびイソブチルオキシカルボニルオキシ基が含ま
れる。
R6が式IIIAの基であるＺの例は、メタンスルホン基であ
る。
一般式IIの部分構造中の基R12はこの発明の発明者らの
上記の数々のヨーロッパ特許公開に定義しているように
上記一般式（Ａ）中のR1またはR2に相当する。
R12に示される炭化水素基として適切なのは、非置換ま
たは置換の（C1-10）炭化水素基、好ましくは非置換も
しくは置換の（C1-6）アルキル基または非置換もしくは
置換のフェニル基、特に非置換または置換のメチル，エ
チルまたはフェニル基である。このような基はヨーロッ
パ特許第0041768号に基R1およびR2としてより詳しく記
載されている。
複素環基R12として適切なのは、芳香族複素環基であ
り、この場合芳香族性に対する要望によって、当業者に
公知の方法で、環の大きさ、ヘテロ原子の数および種
類、環の置換基の数および種類が選択されるのは勿論の
ことである〔例えば、クックら（M.J.Cook et al）、Ad
vances in hetero cyclic chemistry,Academic Press,1
974,17,255ff,“複素環の芳香族性（Aromaticity of he
terocycles）”およびカトリッキィら（A.R.Katritzky
and J.M.Lagowski）、同上誌1,311,399および2,1,27;補
遺1,“芳香族性複素環化合物のプロトン互変異性（Prot
opic tautomerism of heteroaromatic compounds）”を
参照のこと〕。
R12で示される複素環基として適切なのは、酸素原子，
窒素原子および硫黄原子から選択される１以上の環ヘテ
ロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である非置換ま
たは置換の５員環または６員環芳香族複素環基である。
この複素環基は、環の炭素原子を介して、分子の他の部
分と結合するのが有利である。
さらに特に複素環基R12は、酸素原子，窒素原子および
硫黄原子から選択された１個のリングヘテロ原子と、任
意に１〜３個の窒素原子を有し、炭素原子を介して結合
している、非置換または置換の５員環芳香族複素環基で
ある。このような５員環基は、上記の副式（Ｂ）の基で
あってもよくヨーロッパ特許第0120613A号に特に定義さ
れかつ記載されている〔上記の式（Ｂ）で定義されてい
るX1，RaおよびRbはそれぞれ、ヨーロッパ特許第012061
3A号で定義されているX,R4およびR5に対応している〕。
代りにこの５員環の基はヨーロッパ特許第0154132A号に
定義・記載されたタイプの５員環の芳香族複素環基であ
ってもよい。
適切な５員環芳香族性複素環R12には、フラン類，チオ
フェン類，ピロール類，ピラゾール類，イミダゾール
類，トリアゾール類，テトラゾール類，チアゾール類，
イソチアゾール類，オキサゾール類，イソキサゾール
類，チアジアゾール類およびオキサジアゾール類が含ま
れ、各々非置換または置換であってもよい（適切な場
合、上述の芳香族性複素環の全異性体が含まれると解さ
れるべきである）。
特に適当な５員環の芳香族複素環R12には、フラン類，
オキサゾール類，イソキサゾール類，ピラゾール類およ
びトリアゾール類が含まれる。
個々の５員環芳香族性複素環基R12には、フリル，イソ
チアゾリル，イソキサゾリル，メチルチアゾリル，メチ
ルオキサゾリル，ジメチルオキサゾリル，メチル−1,2,
3−チアジアゾリル，メチル−1,2,4−オキサジアゾリ
ル,N−メチルイミダゾリル,N−メチルイミダゾリル,N−
メチル−1,2,3−トリアゾリル,N−メチル−1,2,4−トリ
アゾリルおよびＮ−メチル−テトラゾリル基が含まれ
る。
さらに複素環基R12は環ヘテロ原子として１〜３個の窒
素原子を有し、その炭素原子で結合している非置換また
は置換の６員環芳香族性複素環基であってもよく、ヨー
ロッパ特許第0150781A号により詳細に定義、記載されて
いる。
適当な６員環芳香族性複素環R12には、ピリジン，ピラ
ジン，ピリミジン，ピリダジンおよびトリアジン類が含
まれ、それぞれ非置換または置換であってもよい（適切
な場合、上述の芳香族性複素環の全異性体が含まれると
解されるべきである）。
個々の６員環芳香族性複素環基R12には、３−ピリジル,
4−ピリジル，メトキシピリジル，ピラジニル,4−ピリ
ミジニル,3−ピリダジニル及びジメチルトリアジニル基
が含まれる。
また複素環基R12として適切なものは、各環に５個また
は６個の原子を有し、その炭素原子を介して結合され
る、非置換または置換の融合２環性ヘテロ芳香環基であ
り、その中で“融合２環基性ヘテロ芳香環基”という表
現は、芳香族の特性を有する２つの融合環からなる基を
意味し、融合環の少くとも一つの環が環構成原子として
非炭素原子（すなわちヘテロ原子）を有し、および少く
とも一つの環が、炭素原子と結合される自由原子価（ca
rbon-bonded free valency）を有し、これによって、そ
の基が分子の他の部分に結合されるものである。これら
についてはこの発明の発明者らの国際特許出願第PCT/GB
86/00428号により詳細に定義・記載されている。
融合した２環性複素芳香環基R12の各環は、５または６
個の環原子（環結合原子−橋頭原子（bridge head ato
m）ともいわれる−両方の環を構成する原子を含む）を
有していてもよく、またその複素芳香環基は、同じ大き
さの二つの融合環、または６員環に５員環が融合したも
ので構成されていてもよい。
融合した二環性複素芳香環基R12は、窒素原子，酸素原
子および硫黄原子から選択された１以上のヘテロ原子を
含んでいてもよい。少なくとも一つのヘテロ原子が両リ
ングの少なくともひとつのリング（５員環もしくは６員
環でもよい）に存在しておれば、両方の環がヘテロ原子
を含有する必要はない。すなわち、ヘテロ原子の種類に
よって、一つの環がヘテロ原子を全く含まないか、また
は両方の環が夫々１以上のヘテロ原子を含有していても
よい。その複素芳香環基が分子の残りの部分と結合する
場合にそれを通じて結合する環はその結合のために少く
とも１個の非橋頭の炭素原子を含有しなければならな
い。各種のヘテロ原子の最大可能な数および２以上の異
なるヘテロ原子の種々可能な組合せは、環構造と芳香族
性に対する要望によって規定され、それは化学者にとっ
ては明らかなことであろう。この複素環芳香環基は、環
融合の際その芳香族性を失うことなく１個の橋頭の窒素
原子を含有していてもよい。
個々の融合した二環性複素芳香環基R12には、ベンゾ
〔ｂ〕フリル，インドリル,N−置換インドリルおよびベ
ンゾトリアゾリル基が含まれる。
複素環基R12としてさらに適切なものには、自らの炭素
原子を介して結合される置換もしくは非置換の非芳香族
複素環基がある。これについては、本願発明者らのヨー
ロッパ特許願第86.305584.4号（および本願発明者によ
る1985年７月22日付け出願英国特許出願第8518321号に
基づく対応する外国特許出願）により詳細に定義されて
いる。
非芳香族性複素環基R12は、最小３個の環原子を有し、
適切なのは３〜７個の環原子であり、有利なのは３〜６
個の環原子である。環原子の少なくとも一つ、有利なの
は１つ〜３つが、窒素原子，酸素原子および硫黄原子か
ら選択されたヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原
子である。少くとも１個の環原子、有利には少くとも２
個の環原子が炭素原子である。もし不飽和結合が芳香族
性を与えるのでなければ、環は飽和あるいは不飽和のど
ちらでもよい。複素環基は環炭素原子を介して分子の残
りの部分と結合する。
不飽和結合を有する非芳香族性複素環基R12の場合に
は、このような不飽和結合は一般にＣ＝Ｃ二重結合,C＝
Ｎ二重結合またはＮ＝Ｎ二重結合として存在する。環ヘ
テロ原子として硫黄原子を含むような基の場合には、硫
黄原子は、完全に還元された形かまたは環がスルホキシ
ドあるいはスルホンの形であるような１個または２個の
酸素原子を有する。窒素原子を含む、かような基の場合
には、窒素原子は非置換であって環の二重結合に結合し
ているか、あるいは窒素原子は水素原子または有機基で
置換されているか、あるいは窒素原子は環の窒素原子が
Ｎ−オキシドの形態であるように酸素原子で置換されて
いてもよい。例えばその置換窒素原子は、例えば−Ｎ
（Rn）−で示され、式中Rnは水素原子，酸素原子または
有機基を示し、例えば非置換または置換の炭化水素基
（例えばアルキルまたはアリール）、アシル基、置換ヒ
ドロキシ基（例えばアシルオキシまたはアルコキシ），
置換アミノ基（例えばアシルアミノ）、または窒素保護
基（都合のよい工程で任意に除去してもよい）を含む。
個々の非芳香族性複素環基R12には、オキシラニル，ア
ゼチジニル，ピロリジニル，（ジまたはテトラ）ヒドロ
−オキサゾリルまたは−イソキサゾリル，ジオキソラニ
ルおよび（ジまたはテトラ）ヒドロピラニル基が含まれ
る。
複素環基R12は、非置換でもよく、または１以上の置換
基で置換され各置換基が環炭素原子または環窒素原子と
結合していてもよいが勿論、環の芳香族性が破壊されな
い場合である。
複素環基R12に存在する適当な置換基の例は、（C1-6）
アルカノイル，（C1-6）アルカノイルオキシ，ヘテロシ
クリル，アミノ，（C1-6）アルカノイルアミノ，（モノ
またはジ）−（C1-6）アルキルアミノ，ヒドロキシ，
（C1-6）アルコキシ，スルホ，メルカプト，（C1-6）ア
ルキルチオ，（C1-6）アルキルスルフィニル，（C1-6）
アルキルスルホニル，ヘテロシクリルチオ，アリールチ
オ，スルファモイル，カルバモイル，アミジノ，グアニ
ジノ，ヒドロキシ，シアノ，ニトロ，ハロゲン，カルボ
キシ，カルボキシ塩，カルボキシエステル，アリールカ
ルボニルおよびヘテロシクリルカルボニル基、そしてま
た非置換もしくは置換の（C1-6）アルキル，（C2-6）ア
ルケニル，（C2-6）アルキニル，アリールおよびアリー
ル（C1-6）アルキル基を含む。
上述の（C1-6）アルキル，（C2-6）アルケニル，
（C2-6）アルケニル，アリールおよびアリール（C1-6）
アルキルの置換基を置換する適切な任意の置換基には、
（C1-6）アルカノイル，（C1-6）アルカノイルオキシ，
ヘテロシクリル，アミノ，（C1-6）アルカノイルアミ
ノ，（モノまたはジ）−（C1-6）アルキルアミノ，ヒド
ロキシ，（C1-6）アルキルスルフィニル，（C1-6）アル
キルスルホニル，ヘテロシクリルチオ，アリールチオ，
スルファモイル，カルバモイル，アミジノ，グアニジ
ノ，ニトロ，ハロゲン，カルボキシ，カルボキシ塩，カ
ルボキシエステル，アリールカルボニルおよびヘテロシ
クリルカルボニル基が含まれる。
複素環基R12、非芳香族複素環基R12またはある場合には
融合２環複素環芳香族性基R12の上記１価の置換基に加
えてもしくは代わりに、式＝O,＝S,N（Rn）、および＝C
R01R02（式中、Rnは上記定義と同一、R01とR02は各々同
一もしくは異っていてもよく、水素原子、非置換もしく
は置換の炭化水素基、または非置換もしくは置換の複素
環基）で表される基のような１以上の２価の置換基を任
意に有していてもよい。
さらに非芳香族復素環基R12は、上述の１価の置換基の
２個で（同一でも異なっていてもよいが）、１個の環炭
素原子がジ置換されていてもよい。代りに、スピロサイ
クリック環を形成するようなしかたで、一つの炭素原子
がリングによってジ置換されていてもよい。またひとつ
の炭素原子が１価の置換基（例えば上に記載した基）を
有していてもよく、その場合その基はその炭素原子を介
して分子の残りの部分に結合している。このような置換
基としては小さな置換基が有利であり、例えばメチル基
がある。
基R12がカルボキシ塩またはカルボキシエステル置換基
を有する場合、その置換基は医薬的に受容な塩あるいは
医薬的に受容なエステルであるが、しかし中間体の場合
には、この置換基は医薬的に受容である必要はない。
復素環基R12が塩基の部分構造であるか塩基の部分構造
を含む場合、この発明による化合物は両性イオン型で存
在する。
一般式（Ｉ）における基R3は上記一般式（Ａ）における
基R3に相当する。基R3は水素原子あるいは有機基であ
り、硫黄原子や炭素原子を介して適切に連結されてい
る。例えばR3は水素原子あるいは、式−R9Aまたは−SR
9Aであらわされる基であってもよく、式中のR9Aは非置
換または置換の（C1-10）炭化水素基または複素環基で
ある。好ましい基R9Aは、（C1-10）アルキル、置換（C
1-10）アルキル基を含み、その置換基は、ヒドロキシ，
（C1-6）アルコキシ，（C1-6）アルカノイルオキシ，ハ
ロゲン，メルカプト，（C1-6）アルキルチオ，ヘテロシ
クリルチオ，アミノ，（モノまたはジ）−（C1-6）アル
キルアミノ，（C1-6）アルカノイルアミノ，カルボキシ
または（C1-6）アルコキシカルボニルである。
代りに、R3は、式−OR9Bまたは−R9Cの基であってもよ
く、式中、R9Bは非置換または置換のフェニル，ナフチ
ル，チエニル，ピリジル，キノリルまたはイソキノリル
基であり、R9Cは、環窒素原子を介して結合する窒素含
有の複素環基である。R9BとR9Cによって示される基の
例、およびR9Bによって示されるアリールまたは複素環
基の適切な置換基の例は英国特許（GB）第2102798A号
（Hoechst）、ヨーロッパ特許第0099059A号（Hoechs
t）、ヨーロッパ特許第0148128A号（Ciba-Geigy;オース
トラリア（AU）特許第84/37236号に対応）中に記載され
ている。
好ましいR3は水素原子または上記定義した基−R9Aある
いは−R9Cである。
有機基R3には、メチル、エチル、プロピル、メチルチ
オ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィ
ニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメ
チル、アセトキシメチル、（１または２）−アセトキシ
エチル、アミノメチル、２−アミノエチル、アセトアミ
ドメチル、２−アセトアミドエチル、カルボキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルチオ、メトキシメチルチオ、
２−メトキシエチルチオ、アセトキシメチルチオ、２−
アミノエチルチオ、アセトアミドメチルチオ、２−アセ
トアミドエチルチオ、カルボキシメチルチオ、２−カル
ボキシエチルチオ、アリール（特にフェニル）、アリー
ルチオ（特にフェニルチオ）、フリル、ビラゾリル、ジ
メチルピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、イソキサゾリル、ピリミジルチオ、テトラゾリルチ
オおよびピリジルチオ基が含まれる。
特にR3は、水素原子を示す。
一般式（Ｉ）のペネムの３位の−COOR4置換基は、フリ
ーのカルボキシ基、カルボキシ塩またはカルボキシエス
テルの基であってもよい。この塩とエステルの基は医薬
的に受容なものであるが、中間体の場合には医薬的に受
容である必要はなく、適切なカルボキシ保護基であれば
よい。
医薬的に受容なエステルの基は、適切に生体内で加水分
解され得る医薬的に受容なエステル（“代謝され得るエ
ステル”とも呼称される）であり、即ちこれらのエステ
ルは人体内で加水分解されてもとの酸またはその塩を生
成する。このようなエステルは、試験動物に経口または
静脈内投与し次いでその試験動物の体内分泌液について
もとの酸またはその塩の存在を試験することによって確
認される。
適切な生体内で加水分解され得るエステル基は、式
（ａ）（ｂ）および（ｃ）： −CO2CH2−OA6 （ｃ） 〔式中、A1は水素原子、メチルもしくはフェニル；A2は
（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシもしくはフェニ
ル；またはA1とA2はいずれも1,2−フェニレン基であ
り、この基は非置換であるか１つまたは２つのメトキシ
基で置換されていてもよい；A3は（C1-6）アルキレン基
であり、この基は非置換であるかまたはメチルかエチル
基で置換されていてもよい；A4とA5は各々同一でも異な
っていてもよく、（C1-6）アルキル基である；そしてA6
は（C1-6）アルキル〕 で示される基を包含する。
適当な生体内で加水分解され得るエステル基は、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシ
エチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロイルオキ
シエチル、エトキシカルボニルオキシメチル、α−エト
キシカルボニルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、
ジエチルアミノメチル、フタリジルおよびジメトキシフ
タリジル基を包含する。
式Ｉの化合物の３−カルボン酸基の適切な医薬的に受容
な塩類は、金属塩、例えばアルミニウム塩、アルカリ金
属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム
塩）；アンモニウム塩および置換アンモニウム塩、例え
ば低級アルキルアミン類（例えばトリエチルアミン）、
ヒドロキシ低級アルキルアミン類〔例えば２−ヒドロキ
シエチルアミン、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミンま
たはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン〕、シクロア
ルキルアミン類（例えばジシクロヘキシルアミン）、プ
ロカインやジベンジルアミン、N,N−ジベンジルエチレ
ンジアミン、１−エフェナミン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロア
ビエチルアミン、N,N′−ビスヒドロアビエチルエチレ
ンジアミン、ピリジン型の塩基類（例えば、ピリジン、
コリジンおよびキノリン）およびペニシリン類と塩を形
成するために利用されてきたかもしくは利用することが
できるその他のアミン類の塩である。
カルボキシ保護基R4は、後の工程で容易に除去できる基
が適切である。
適切なカルボキシ保護の塩形成基R4には、無期塩類、例
えばアルカリ金属原子（例えばリチウムやナトリウ
ム）、および他の金属原子の塩、並びに有機塩、例えば
３級アミノ基（例えばトリ−低級−アルキルアミノ、Ｎ
−エチルピペラジノおよびジメチルピペラジノ基）が含
まれる。好ましいカルボキシ保護の塩形成基R4はトリエ
チルアミノ基である。
カルボキシ保護のエステル形成基R4は加水分解または水
添分解のような普通の条件で除去できる基が有利であ
る。適切なカルボキシ保護のエステル形成基R4には、ベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベ
ンジル、3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリ
ジルメチル、2,2,2−トリクロロエチル、2,2,2−トリブ
ロモエチル、アリル、アセトニル、ｔ−ブチル、ｔ−ア
ミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、マダマ
ンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチルチオ
フェニル、テトラヒドロフル−２−イル、テトラヒドロ
ピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、ｐ−トルエ
ン−スルホニルエチル、１−フェノキシエチルおよびメ
トキシメチル基、シリル、スタニル、燐含有基、式−Ｎ
＝CHR0のオキシム基（式中R0はアリールまたは複素環基
および上記の生体内で加水分解され得るエステル基が含
まれる。
所望により、フリーのカルボキシル基は、特定のR4基に
ついて適切な通常の方法である、例えば加水分解法（融
触媒法、塩基触媒法、酸素触媒法あるいはルイス酸投入
法による）または還元法（例えば水素添加法による）に
よって、上記のいずれのエステルからでも再生すること
ができる。
もち論、エステルの部分構造の除去が分子ののこりの部
分における基が安定であるような条件下で行わなければ
ならない。特に、一般式Ｉの化合物の場合には使用され
るエステル除去技術はもちろん、Ｃ−６位のハロゲン原
子が除去されないような技術でなければならない。
一般式Ｉの化合物は、その５位における２つの光学的に
活性な形として存在でき、このような形ならびにそのラ
セミ混合物もこの発明に含まれると理解さるべきであ
る。
有利であるのは、その化合物が、次の式IAであるもので
ある。
式中、X,Y,R3とR4は上記の定義通り。
その上、Ｙが一般式IIの分子である一般式Ｉの化合物
は、その６位と８位での４つの異性体が存在し（下記式
IB参照）、このような異性体ならびにその混合物がこの
発明に含まれると理解さるべきである。
この発明での式は、特設の場合を除き、特定の幾何また
は立体配位を示すことを意図していないと理解さるべき
である。特に、普通の実線は配位を示すのに用いられな
い。
一般式Ｉの化合物は、公知の反応工程を用いて各種のル
ートで作ることができる。
このようなルートは、一般に一般式IVのアゼチジノン中
間体を経て進行するであろう。
上式中、Ｘはハロゲン原子；Y1は水素又はハロゲン原
子；RXはカルボキシ保護基；R10は水素原子、アンモニ
ウムもしくは置換アンモニウムイオン、有機チオ基（特
にヘテロ環チオ（好ましくは芳香性）基）、トリフェニ
ルメチル基（トリチル基とも称す）、式Ｖ又はVIの基 R11は１−メチル−エチリデン基（＝C(CH3)2）、ホスホ
ラニリデン基（例えば、トリアリールホスホラニリデン
基又はトリアルコキシホスホラニリデン基）、又は酸素
原子；R13は酸素あるいは硫黄原子、又は式VII＝CH−R
14の基（R14は水素原子又は有機基（たとえば有機シリ
ル基ことにトリアルキルシリル基のような有機シリコン
基を含む）、有機金属基（例えば有機錫基ことにアルキ
ル錫基）、非置換あるいは置換炭化水素基、非置換ある
いは置換複素項環基、アルコキシカルボニル基、及び炭
化水素基の可能な置換分として前に例示した基）；R3は
上記の定義通り、但しR13が硫黄原子のときはR3は上で
定義したような式−SR9Ａの基であり、Ｍは原子価ある
いはイオン電荷ｑの金属Ｖ（例えば銀または水銀）原子
あるいはイオン;qは金属原子あるいはイオンＭの原子価
あるいはイオン電荷を示す。
特に、一般式IC （式中、X,Y1，R3とR4は上記の定義通り）の化合物は、
例えば、一般式IVA （式中、R10は式 VIA又はVIBの基、R11Aはホスホラニリデン基又は酸素原
子、X,Y1，R3とRXは上記の定義通り） のアゼチジノン中間体を環化することによって作ること
ができる。
環化反応は、一般に公知のやり方、例えば有機溶剤（酢
酸エチル、トルエン、キシレンなど）中、−20℃〜＋15
0℃の温度で、任意に３価燐化合物（特にR11Aが酸素の
場合に）の存在下で行うことができる。より詳しくは、
下記のルートＡ〜Ｅで記載する。
一般式VIAの化合物は、一般に一般式IVの他の化合物か
ら、公知の反応工程例えば下記のルートＡ〜Ｅに例示し
た反応工程を用いて作ることができる。ある場合には、
一般式IVAの化合物は、その場で形成でき、中間体の単
離又は精製を行うことなく環化できる。
例えば、一般式ICの化合物は、次の反応図、ルートＡ〜
Ｅでの何れかのルートで作ることができ、全て公知化合
物である一般式VIIIの６−ハロあるいは6,6−ジハロペ
ニシラン酸から出発する。
（式中、ＸとY1は前記の定義通り） 第１工程として、一般式VIIIのペニシラン酸の３−カル
ボキシ基は保護され、一般式IXの化合物とされる。
（式中、X,Y1とRXは上記の定義通り） ルートＦは一般式Ｉの化合物中の一つのグループ、すな
わち一般式ICの化合物も一般式Ｉの他のグループの化合
物、すなわち一般式IDの化合物への変換、及び続いて下
記の一般式Ｘへの化合物への変換を例示するものであ
る。
（式中R3，R4とR12は上記の定義通り） 一般式Ｘの化合物は、上記の一般式Ａの化合物（式中、
R1とR2の一つが水素原子で、残りが前に定義したもの）
に対応する。
次の反応図で、記号R3，R12，R14，RX,M,X,Y1,Z及びｑ
は上記の定義通り、Halはハロゲン原子、Hetは芳香性複
素環基（例えば、ピリジル又はベンゾチアゾイル基）、
Ｑはアシル保護基（例えばベンゾイル基、特にアセチル
基）、P0はホスホラニリデン基、文字と数字（例えばA
1）は下記の各種の文字化反応図に対応する各種反応工
程、ローマ数字（ある場合に接尾文字を伴う）はそれぞ
れの式を示す。
ルートA,DとＥ中で示した一般式XVI,XVII,XVIII,XXI,XX
II,XXIIIとXXIVの化合物は新規化合物でこの発明の他の
主題を構成する。さらに工程Ｆ中の工程F1とF2は新規で
これもこの発明の他の主題を構成する。
ルートＡ〜Ｅで略述した個々の反応工程の多くは公知の
やり方で行うことができる。このような反応工程は、本
願にあるような、６−ハロ及び6,6−ジハロ−ペニシラ
ン酸又は３−ハロ及び3,3−ジハロ−アゼチジン−２−
オンに関して記載されていないかも知れないが、多くの
場合は、６位及び３位に各種の有機置換分を有するペニ
シラン酸類及びアゼチジノン類に関して、本願出願前に
記載されている。このような先行の有機置換化合物で使
用が公知の試剤及び方法がこの発明のハロ置換化合物に
同様に適用しうる。
ルートＡ〜Ｅに示した工程の特定の組合せは、新規であ
る。
各種のルートをより詳細に、各工程について適切な試剤
と条件の例を示して説明する。反応工程で、それ自体公
知の方法を含む場合には、多くの場合、適切な試剤と条
件の例を簡単に挙げる。当業者であれば、ここで挙げる
情報並びに類似の反応を記載する技術文献中での情報か
ら、反応を容易に行うことができるであろう。
上記のように、各ルートの原料化合物は、一般式IXの保
護した６−ハロ又は6,6−ジハロペニシラン酸である。
このような化合物は既に知られているが、ペニシリン又
は６−アミノペニシラン酸から公知法で簡便に作ること
ができる。
ルートＡ ルートＡの一部は通常のペネム製法からなり、多数の刊
行物、例えばヨーロッパ特許0002210A（メルク社）の13
〜14頁、ヨーロッパ特許0138538A（ファイザー社）の図
Ａ、英国特許2042514Aと2042515A（共にブリストル−マ
イヤー社）、英国特許2144126A（塩野製薬KK）、英国特
許2144743A（ファルムイタリヤ社）、及びヨーロッパ特
許0120613A、同0150781Aと同015413A（全てビーチャム
社）に、ハロ置換に代る有機置換で記載されている。こ
の発明のルートＡにおける対応する工程は、同様にして
行うことができる。
工程A1〜A3は、カルボキシ−保護基RXがメチルの化合物
を用いて簡便に行うことができ、工程A4〜A8は例えばカ
ルボキシ−保護基RXとしてｐ−メトキシベンジル基を用
いて簡便に行うことができる。アシル保護基Ｑとしては
アセチル基が有利である。工程A6,A7及びA8でそれぞれ
得られた一般式XVI,XVIIとXVIIIの中間体は新規化合物
である。
一般式XVIの中間体は、工程A6において、一般式XVの中
間体のハロエステル（クロロエステルが好ましい）と、
ホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、他のトリ
アリールホスフィン、又はトリアルコキシホスフィンが
好ましい）とを、適切には10〜120℃の範囲内の温度で
好ましくは15〜50℃の温度で、有機溶媒（例えばテトラ
ヒドロフラン又はジオキサン）中、塩基（例えばピリジ
ン又はルチジン）の存在下で反応させることにより簡便
に作ることができる。
一般式XVIIの金属塩中間体は銀塩中間体であるのが好ま
しい。このものは、工程A7において、一般式XVIのホス
ホラン中間体に、金属塩、好ましくは銀塩特に無機銀塩
（例えば硝酸銀）を適切には−20〜＋30℃の範囲の温度
で、好ましくは塩基（例えば、1,8−ジアゾビシクロ
〔5.4.0〕ウンデク−７−エン〔DBU〕又はトリエタノー
ルアミン）の存在下で反応させて容易に作りうる。
一般式XVIIの金属塩中間体は、工程A8とA9で、その金属
塩を適当な無水物（例えばR3＝Ｈのときのギ酸−酢酸無
水物）と、アシル化触媒（例えば４−ジメチルアミノピ
リジン）とトリアルキルアンモニウムハライドの存在
下、中性溶媒（例えばアセトニトリル、ジオキサン又は
ジクロロメタン）中、−40〜＋40℃の範囲、好ましくは
０〜20℃の範囲の温度で反応させて得られる対応するＳ
−アシルアゼジノンを経て環化されることにより、一般
式ICの所望のペネムに変換することができる。環化は、
単に、中間体の単離をすることなく反応混合物を上記の
温度範囲内に保持するか又は加熱することによって行う
ことができる。ある場合には、ほとんど瞬間的に環化が
起りうる。
ルートＢ ルートＢはルートＡの変形を構成し、工程A2を用いる代
りに、一般式XIのペネムスルホキシド中間体を一般式XI
Iのアゼチジノン中間体へ変換する他のルート（好まし
いルートである）を提供するものである。この変換は、
ペナムスルホキシドを有機チオール化合物（例えば２−
メルカプトベンゾチアゾール又は２−メルカプトピリジ
ン）とを反応させ（R.G.マイスチッヒ等、Heter ocycle
s,23巻、２号、325頁（1985年）参照）、得られる一般
式XIXの中間体を経由して行われる〔又は、反応は、式X
IX（式中−Ｓ−Het分子が−SO2−R15分子（R15は任意に
置換されたフェニル）のものに類似の化合物を用いて行
うことができる（特開昭61-17896（大塚化学）参
照）〕。次いで得られる一般式XIXの中間体は３価の燐
化合物（例えばトリフェニルホスフィン）と無水酢酸と
を反応させれば、一般式XIIのアゼチジノン中間体を得
ることができる。このルート、カルボキシ保護基RXはｐ
−メトキシベンジル基であるのが適する。
次いで一般式XIIのアゼチジノン中間体は、ルートＡ又
はＣによって反応させることができる。
ルートＣ ルートＣはルートＡのさらに好ましい変形を構成するも
ので、一般式XIIのアゼチジノン中間体（ルートＡまた
はＢによって得られる）が、ルートＡの工程A3〜A6の４
工程の代りに、２工程で一般式XVIのホスホラン中間体
に変換される。このルートで、カルボキシ保護基RXはｐ
−メトキシベンジル基が適する。
一般式XIIのアゼチジノン中間体は、還元処理（例えば
重亜硫酸ナトリウムを用い）後に、工程C1により、適切
な−100℃〜＋20℃の範囲、好ましくは−80℃〜０℃の
範囲の温度で、中性溶媒例えば酢酸エチルやジクロロメ
タン中で加オゾン分解して、一般式XXの中間体とする。
次いで、一般式XXの中間体は、工程C2により、ホスフィ
ン化合物（トリアリルホスフィンまたはトリアルキルフ
ァイトが好ましく、例えばトリフェニルホスフィンまた
トリメチルホスファイトが挙げられる）と、適切には
（必要であれば）、空気感受性３価燐化合物（例えばト
リアルキルホスファイト、トリブチルホスフィンまたは
ヘキサメチルホスホラストリアミド）と共に〔E.ペロン
等、テトラヒドロン レターズ 25,22,2399〜2402,198
4参照〕、−20℃〜70℃好ましくは＋10℃〜＋50℃の温
度で反応させる。ホスフィン化合物は、化合物XXの１モ
ル当り１〜10好ましくは４〜５モルを、空気感受性３価
燐化合物のほぼ１モルと共に用いるのが適する。
得られた一般式XVIのホスホラン中間体は、次いで、ル
ートＡの工程A7,A8及びA9により所望のペネムに変換で
きる。
ルートＤ ルートＤはルートＡ〜Ｃより短いルートであり、一般式
XXI,XXII,XXIII及びXVIIIの新規中間体を経て行われ
る。このルートに用いられる反応工程は、ハロ置換体の
代りに有機置換体で、例えば英国特許2043639A、同2114
96A、同2116167A、同2144743A（以上ファルムイタリ
ヤ）、同2144126A（塩野義）及びジャーナル オブ ア
メリカン ケミカル ソサエティ 1985,107,6398〜639
9に記載されている。このルートの反応工程は、上記引
用文献に記載と同様に行うことができる。
ルートＤの最初の工程、すなわち一般式XIのペネムスル
ホキシドの生成は、カルボキシ保護基RXはｐ−メトキシ
ベンジル基であるのが適する以外、ルートＡの最初の工
程と同じである。
次の反応、D1工程で、一般式XIのペナムスルホキシド化
合物は、一般式XIV R3−Ｃ≡Ｃ−Ｒ （式中、R3とR14は前の定義と同じ） のアセチレン化合物を反応させる。このアセチレン化合
物との反応では、スルホキシドの熱分解的開環によって
得られるスルフェン酸を経て、一般式XXIの中間体を与
える。基R3とR14を選択すると、アセチレン体がスルフ
ェン酸体に付加する仕方に影響でき、かつ一般式XXIA の１つよりむしろ一般式XXIの生成物を得るのが望まれ
る。
基R14の選択は、続くD3工程で除去されるので重要では
ない。しかし、所望の一般式XXIを得るのを確実にする
には重要である。所望の基換分R3が水素原子である場
合、基R14は例えば水素原子、アルキル基、アリル基、
有機シリル基、アシル基またはアルコキシカルボニル基
（例えばトリメチルシリル、トリクロロエトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニル、トリフルオロエトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル）であるのが適する。他の
適切な基R14は、上記の引用文献の記載から当業者にと
って明らかであろう。
反応は、ペネムスルホキシド化合物とアセチレン化合物
とを50℃〜150℃好ましくは80℃〜120℃の範囲の温度で
加熱して行うのが適する。ある場合には、生成する窒素
結合置換分中の２重結合を、適切には塩基（例えばトリ
エチルアミン）と−50℃〜＋50℃好ましくは０〜20℃の
温度で処理して、異性化する必要があろう。
工程D2は一般式XXIのアゼチジノンスルホキシドを対応
する一般式XXIIの非酸化合物に還元する工程からなる。
これは公知方法に従って、例えば有機溶媒中３価燐化合
物（例えばジメチルホルムアミド中３臭化燐）と−20℃
〜＋20℃で処理することにより行うのが適する。
得られる一般式XXIIの中間体は、次に工程D3により加オ
ゾン分解に付し、基R14を除去し、一般式XXIIIのオキザ
ルイミド中間体とする。これは前の工程C1で記載したと
同様に行うのが適する。
一般式XXIIIのオキザルイミド中間体は、単離又は精製
を行うことなく、工程D4とD5に従って反応させて、所望
の一般式ICのハロペネムに導くことができる。工程D4と
D5は英国特許2144743Aに記載のように行うことができ、
これらの工程には、一般式XXIIIのオキザルイミド中間
体と、３価の有機燐化合物（例えば、トリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイト、テトラエチルピロホ
スファイト、又はメチルジフェニルホスホナイト）とを
反応する工程を含み、その際３価の有機燐化合物は前記
中間体に対し10モル当量までの過剰を用いるのが適し、
不活性溶媒中０〜150℃の温度で行われる。これによっ
て一般式ICのハロペネムが得られる。反応は一般式XVII
Iのホスホラン化合物を経て進行するが、この化合物は
単離する必要なく、従ってこれら２つの工程は単一反応
と考えることができる。
ルートＥ ルートＥはルートＤの変形で、そこでは工程E1に従って
（ルートＢで得られた）一般式XIXの中間体を、適当な
無水物（例えばR3＝Ｈのときギ酸酢酸無水物）と、３価
の燐化合物（好ましくはトリフェニルホスフィン）の存
在下で、中性溶媒（例えばジクロロメタン）中−50℃〜
＋20℃の範囲の温度で、任意に塩基（例えば４−ジメチ
ルアミノピリジン）を存在させて、反応さすことによ
り、新規な一般式XXIVの中間体が得られる。
得られた一般式XXIVの中間体は、単離又は精製をするこ
となく、工程E2により加オゾン分解に付すと、工程D4と
D5による続いての反応用の一般式XXIIIのオキザルイミ
ド中間体が得られる。
化合物IC ルートＡ〜Ｅの何れかで得られる一般式ICの６−ハロ又
は6,6−ジハロペネム化合物は、適当な常法、例えば溶
媒抽出；酸（例えば鉱酸、又はクエン酸のような有機
酸）、塩基（例えば重炭酸ナトリウム）、水又は食塩水
での洗浄、クロマトグラフィー及び／又は結晶化により
単離、精製することができる。
式ICの化合物は、その中で変換できる、すなわち、式IC
の１つの化合物を式ICの他の化合物へ変換できる。特
に、式ICの６α−ハロペネム体は、塩基性条件例えばDB
Uの存在下でエピメリ化して６β−ハロペネム体に導く
ことができる。また、式ICの６−モノハロ−ペネム（Y1
＝Ｈ）はハロゲン化して対応する6,6−ジハロ−ペネム
に導くことができる。特に６−ブロモペネムが6,6−ジ
ブロモペネムに導くことができる。
一般式ICの化合物中におけるカルボキシ保護基RXは、特
定の基に適切で６−ハロ基の存在に矛盾しない常法に従
って遊離酸、カルボキシエステル又はカルボキシ塩の基
R4に変換できる。
一般式ICの化合物は、一般式（Ａ）の６−（置換メチレ
ン）ペネム類の製造中間体として有用で、この目的に
は、ルートＦに従って反応させればよい。この場合、カ
ルボキシ保護基RXは一般式ICのハロペネム中に保持され
るのが適する。
ルートＦ 一般式ICの６−ハロペネムは、工程F1に従って、一般式
XXV R12−CHO XXV （式中、R12は前記の定義通り） の化合物と反応させると一般式ID（式注Ｚはヒドロキシ
基）のハロヒドリンペネムを与える。
この反応は、塩基、好ましくは非求核性塩基か、好まし
くは強塩基の存在下で行うことが適する。適切な塩基に
は、例えばリチウム ビストリメチルシリルアミド、リ
チウム ジシクロヘキシルアミド、リチウム ジイソプ
ロピルアミド、リチウム 2,2,6,6−テトラメチルピペ
リジッド、リチウム ジフェニルアミドやブチル リチ
ウムなどのリチウム アミド塩基が含まれる。
この反応での適切な溶媒としては、中性有機溶媒（極性
又は非極性であってもよい）、例えばテトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミ
ド、及びこれらの２以上の混合物がある。
反応は、−100℃〜室温、好ましくは−85℃〜０℃、特
に−85℃〜−40℃の範囲内の温度で行うのが適する。
一般式XXVのアルデヒド及び塩基は、何れかの順序でハ
ロペネム体に加えることができる。一般式ID（式中Ｚが
ヒドロキシ基）のハロヒドリン−ペネムを単離したい場
合は、反応混合物にプロトン（protic）試薬例えば、酢
酸、クエン酸のような酸、又は水を加えて、クエンチす
るこのが簡便である。代りに、一般式ID〔式中Ｚが置換
ヒドロキシ基、例えば式OR6（R6は前記の通り）の基〕
の化合物を作りたい場合には、所望の置換ヒドロキシ誘
導体を形成するのに適当なプロトン試薬の代りに反応混
合物に加えればよい。適当な試薬としては、一般式XXVI R6−Q1 XXVI （式中Q1は除去する基、適切には電子吸引効果を有する
基で、R6を親電子性にするもの、例えばアリルオキシ基
（具体的にはニトロフェノキシ基）、アシルオキシ基
（前記の式IIIA,IIIB及びIIICのカルボン酸性、スルホ
ン酸性、燐酸性アシル基に対応するもの）、ハロゲン原
子が挙げられる。一般式ID（Ｚがアセトキシ基）のペネ
ムを与えるための一般式XXVIの適切な試薬としては、例
えばアセチルクロリド及び無水酢酸がある。
一般式ID〔Ｚがハルゲン原子、−S(O)nR5基又は−Se(O)
mR5基（R5は前記の定義通り）〕の化合物を得たい場合
には、一般式ID（Ｚがヒドロキシ基）のハロヒドリンを
前述のようにして最初に単離し、次いでアルコール反応
に対してそれ自体公知の方法で適当な試薬と反応させれ
ばよい。
一般式IDの化合物で保護されたカルボキシ基−COORXを
得た場合には、公知法により遊離酸、カルボキシ塩又は
カルボキシエステル酸R4に変換できる。しかし、一般式
IDの化合物中で保護されたカルボキシ基を保持するのが
好ましく、その場合単離又は精製することなく工程F2に
従って更に反応させることができる。
一般式IDの化合物には、前述のように、Ｃ−６とＣ−８
位での４つの異性体が存在し得、この立体化学は次の反
応で生成される異性体の割合に影響するであろう。
次いで、一般式IDの化合物は、分離した異性体、又は異
性体の混合物として、工程F2に従い還元性除去に付し、
基ＺとＸを除去して、一般式Ｘの２つの異性化合物を作
る。その反応は、このような除去反応はそれ自体公知の
方法で行うことができる。除去は、例えば、酸（例えば
酢酸又は鉱酸）の存在下、金属（例えば亜鉛、マグネシ
ウム、アルミニウム、鉄）と反応させるか、トリ有機燐
化合物（例えばトリフェニルホスフィン）と反応させる
ことにより行うことができ、その際の反応温度は−20℃
〜＋40℃好ましくは０℃〜20℃の範囲内が適する。反応
は極性又は非極性、プロトン性又は中性の有機溶媒例え
ばジオキサン、ジメトキシエタン又はテトラヒドロフラ
ンの存在下で行うことができる。
工程F2の生成物は、一般に、一般式XAとXBの異性体の混
合物である。一般式XAとXBの所望の化合物は、常法例え
ば結晶化、クロマト手段によって単離し、精製すること
ができる。なお、保護カルボキシ基−COORXは常法によ
って（例えば６−置換メチレンペネム類について記載の
上記特許明細書に従い）脱保護して、遊離のカルボキ
シ、カルボキシ塩又はカルボキシエステル基−COOR4に
導くことができる。
一般式XAとXBのペネムエステル類の異性体混合物から、
一般式XAの好ましいペネム異性体の遊離酸又はその塩を
得たい場合には、エステル類をクロマトグラフで分離
し、次いで所望のエステル異性体を脱保護して対応する
遊離酸又は塩とすることにより行うことができる。しか
し、ある場合には、最初に異性体混合物を脱保護し、遊
離酸又はその塩の異性体混合物（式XAとXB）とし、次い
で分割再結晶で所望の酸又は塩の異性体とすることが特
に便利であることが分った。
ここに記載したルートの１つの重要な利点は、当初のペ
ニシリン又は６−アミノペニシラン酸（６−APA）か
ら、一般式ICのハロペネムへ、ルートＡ〜Ｅの何れかに
より、かつ最後にルートＦにより６−（置換メチレン）
ペネムへ至る全ルートを通じて、ペナム／ペネム環系の
Ｃ−５位の立体化学が保持されることである。その位置
での好ましい立体化学は一般式（Ｃ）とIAで示した通り
で、天然で得られるペニシリン類のそれに相当する。従
って、新規な６−ハ−及び6,6−ジハロ−ペネム類を経
由しての６−（置換メチレン）ペネム類の製造について
のルートは、天然の立体化学を保持し、Ｃ−５の異性体
を分離する必要が避けられるという利点を有する。ま
た、入手容易な出発原料を使用し、他のペネム製造ルー
トに比較して比較的少ない反応工程で行える利点も有す
る。
一般式Ｉの化合物及びこの発明の他の化合物は、結晶形
（非水和、水和、溶媒化されていてもよい）で得るのが
適する。これらの化合物は少なくとも25％（重量）、有
利には50％、好ましくは60％、より好ましくは75％、と
くに80％より特には90％、その上に特に95％かつ最大に
は98％の純度のものとして得るのが適する。しかも、中
間体として用いる化合物の純度は、医薬の最終製品とし
て必要なものより一般に重要ではない。この発明の化合
物が適当な置換分を含む場合に、双性イオンの形として
存在できる。
次にこの発明を実施例を用いて例証する。実施例中、各
種の反応工程及び化合物は、上記のルートＡ〜Ｆに述べ
た反応図中に使用の文字と数字に従って固定される。ロ
ーマ数字は一般式を、アラビア数字は個々の化合物を固
定するのに用いられる。実施例中に言及した一般式を通
し、断りのない限り、Ｘ＝Br,Y1＝H,Q＝CH3CO-,M＝Ag,P
0＝PPh3（トリフェニルホスホラニリデン），R3＝Ｈを
示す。
実施例１ （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（ルートＡを経る中間体XVI） 実施例1a メチル６−ブロモペニシラネート−１−オキシド（工程
A1） ｍ−クロロ過安息香酸（645mg）の酢酸エチル（5ml）溶
液を６−ブロモペニシラン酸メチルエステル（D.I.John
et al,Tetrahedron,1983,39,2477）（1.00g）の酢酸エ
チル（10ml）溶液中に氷浴温度で撹拌しながら５分間で
滴下して加えた。５分間氷浴温度で撹拌した後、混合物
を飽和NaHCO3溶液（3ml）と食塩水（３×3ml）で洗浄す
る。（MgSO4）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル／ヘキサン
混液で溶出すると、表題のスルホキシド（1;XI、Rx＝メ
チル）が固体で得られた（937mg）。
IRνmax（CHCl3）:1800,1750cm-1 実施例1b （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
メトキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）ア
ゼチジン−２−オン（工程A2） スルホキシド（１）（10.0g）、無水酢酸（15.2ml）、
及びトリイソプロピルホスフィット（8.3ml）の混合物
をベンゼン（200ml）中で4.5時間加熱還流した。この混
合物を蒸発させ、残渣はキシレン（３×10ml）から再蒸
発させた。粗製物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、ト
リエチルアミン（0.45ml）で処理した。室温で20分後混
合物を５％クエン酸（5ml）、食塩水（5ml）、飽和NaHC
O3溶液（5ml）、および食塩水（３×10ml）で洗浄し
た。（MgSO4で）乾燥した有機層は蒸発させ、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサ
ン混液で溶出し表題化合物と（3S,4R）４−アセチルチ
オ−３−ブロモ−１−（１−メトキシカルボニル−２−
メチルプロペ−２−ニル）アゼチジン−２−オンの混合
物が粘稠な油状物として得られた（5.60g）。この混合
物を再び酢酸エチル（50ml）に溶かし、トリエチルアミ
ン（0.5ml）で処理した。室温で30分後混合物を５％ク
エン酸（5ml）、食塩水（5ml）、飽和NaHCO3溶液（5m
l）および食塩水（３×5ml）で洗浄した。（MgSO4）乾
燥した有機層を蒸発させると表題化合物（2;XIIRxはメ
チル）が粘稠な油状物として得られた（5.37g）。
IRνmax（CHCl3）:1780,1725cm-1 NMRδppm（CDCl3）:1.97（3H,s）,2.27（3H,S）,2.38
（3H,s）,3.85（3H,s）,4.91（1H,d,J,2Hz）,5.79（1H,
d,J 2Hz） 実施例1c （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモアゼチジン−
２−オン（工程A3） アゼチジノン（２）（5.37g）の酢酸エチル（100ml）溶
液中に−76℃で永続的な青い溶液が得られるまでオゾン
化酸素を導入した（薄層クロマトグラフィ（t.l.c.）が
原料のアゼチジノンの存在を示さなくなる）。アルゴン
ガスを通して過剰のオゾンを除き、混合物を室温になる
まで放置した。混合物を少量（約10ml）になるまで蒸発
させ、メタノール（20ml）で希釈し、2,6−ルチジン
（0.1ml）で処理した。混合物を室温で１時間後、少量
になるまで蒸発させ、酢酸エチル（50ml）で希釈し、５
％クエン酸（5ml）、食塩水（5ml）、飽和NaHCO3溶液
（5ml）、および食塩水（３×5ml）で洗浄した。（MgSO
4で）乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルク
ロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出
すると表題のアゼチジノン（3,VIII）（2.33g）が樹脂
状物質として得られた。
IRνmax（CHCl3）:3420,1795,1705cm-1 NMRδppm（CDCl3）:2.43（3H,s）,4.86（1H,dd,J,2と3H
z）,5.39（1H,d,J,2Hz）,7.25-7.80（1H,巾広いシグナ
ル） 実施例1d （ｉ） ｐ−メトキシベンジルグリオキシラートヒドレ
ート（工程A4の試薬） ファール酸（5.80g）、無水炭酸カリウム（6.90g）、お
よびｐ−メトキシベンジルブロミド［ｐ−メトキシベン
ジルアルコール（13.8g）と三臭化燐をピリジン（５
滴）含有の乾燥エーテル（50ml）中で反応させNaHCO3溶
液、食塩水で洗浄し、（MgSO4）乾燥し、蒸発させて得
た粗製物］の混合物をジメチルホルムアミド（DMF）（1
00ml）中室温で18時間撹拌し、ついで60℃で24時間撹拌
した。この混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈し、食
塩水（３×100ml）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機
層を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートする
と、ジ−ｐ−メトキシベンジルフマラートが固体として
得られた（3.41g）。
IRνmax（CHCl3）:1720cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.80（6H,s）,5.20（4H,S）,6.92
（d,J9Hz）と6.93（Ｓ）共に6H,7.37（4H,d,J 9Hz）オ
ゾン化酸素をジ−ｐ−メトキシベンジルフマラート（3.
06g）のジクロロメタン（100ml）溶液中、−20℃で溶液
が淡青色を呈するまで、導入した（薄層クロマトが出発
物質の存在を示さなくなるまで）。アルゴンガスを通し
て過剰のオゾンを除き、混合物を硫化ジメチル（0.76m
l）で処理した。混合物を30分間室温に達するまで放置
し、蒸発した。残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
水で洗浄した。（MgSO4で）乾燥した有機層は蒸発させ
て、残渣をシリカゲルクロマトに付して、酢酸エチル／
ヘキサン混液で溶出すると表題化合物（４）が粘稠な油
状物として得られた（2.59g）。
（ii） （3R,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１
−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−
ヒドロキシメチル）アゼチジン−２−オン（工程A4） アゼチジノン（３）（224mg）とｐ−メトキシベンジル
グリオキシラート（４）（211mg）を共沸により水を除
去するためにベンゼン（5ml）中で１時間加熱還流した
〔分子篩4A号を付したディーン，スターク装置（Dean a
nd Stark）。この混合物を室温に冷却し、トリエチルア
ミン（10mg）で処理した。室温で30分後、混合物を蒸発
させると粗製の表題化合物、ヒドロキシエステル（5;XI
V Rx＝pMB）が樹脂状物として得られた。
IRνmax（CHCl3）:3600−3100,1790,1745,1720cm-1． 実施例1e （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−クロロメ
チル）アゼチジン−２−オン（工程A5） 粗製のヒドロキシエステル（５）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（THF）（5ml）溶液を−10℃に冷却し、2,6−ルチ
ジン（0.17ml）とチオニルクロリド（0.11ml）で処理し
た。−10℃で10分間撹拌した後混合物を濾過し、残渣を
乾燥THF（3ml）で洗浄した。濾液を一緒にして蒸発さ
せ、残渣に乾燥ベンゼン（２×1ml）を加え蒸発させる
と、粗製の表題化合物、クロルエステル（6,XV Rx＝pM
B）が樹脂状物として得られた。
IRνmax（CHCl3）:1800,1750,1720cm-1 実施例1f （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メチキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（工程A6;化合物XVI） 粗製のクロロエステル（６）、トリフェニルホスフィン
（1.05g）およびジオキサン（3ml）の混合物を室温で均
一になるまで撹拌した。この混合物を少量（非常に粘稠
な油状）になるまで蒸発させ、2,6−ルチジン（0.14m
l）で処理し、乾燥アルゴンガス気流中40℃で３時間撹
拌した。混合物を酢酸エチル（20ml）で希釈し、５％ク
エン酸（3ml）、食塩水（3ml）、飽和NaHCO3溶液（3m
l）、および食塩水（３×3ml）で洗浄した。（MgSO4）
乾燥した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマト
に付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題の
ホスホラン（7;XVI Rx＝pMB）が固体として得られた（2
13mg）。
IRνmax（CHCl3）:1775,1695,1615cm-1 実施例２ （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（ルートＡまたはＢおよびＣを経る中間体XVI） 実施例2a ６−ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
塩（塩を形成した出発物質VIIIの合成） ６−アミノペニシラン酸（144g）をメタノール（1333m
l）を水（500ml）中60℃で撹拌し、徐々に臭化水素液
（48％,500ml）で処理し、温度は５℃以下に保つ。加え
終った後、亜硝酸ナトリウム（68.7g）を約15分間かか
って少しずつ加え、生成した溶液を冷却せずに更に１時
間撹拌した。混合物を水（1333ml）とクロロホルム（13
33ml）の混合液中に注入し、有機層を分離した。水層を
クロロホルム（２×833ml）で抽出した。合併した有機
層を水（833ml）、食塩水（833ml）で洗浄し、（MgSO4
で）乾燥し、蒸発させると緑色の油状物を得た。この油
状物をエーテル（1000ml）に溶解し、石油エーテル（bp
40-60℃,500ml）で希釈し、氷浴で冷却した。この溶液
を撹拌中に、ジシクロヘキシルアミン（166ml）のエー
テル（160ml）溶液を一度に加える。４℃で１晩撹拌し
た後、固体の混合物を濾過し、エーテル／石油エーテル
（1:1）で洗浄し、真空乾燥すると表題の塩（８）が固
体として得られた（218.4g）。
NMRδppm:（CDCl3）0.8-2.3（26H,巾広いｍ）,2.6−3.3
（2H,m）,4.33（1H,s）,4.75（1H,d,J 2Hz）,5.35（1H,
d,J 2Hz）,8.2-9.3（巾広いシグナル，D2O交換）． 実施例2b ６−ブロモペニシラン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（保護された出発物質IXの合成） 三臭化燐（11.7ml）の乾燥エーテル（25ml）溶液を、４
−メトキシベンジルアルコール（51.6g）とピリジン（2
5滴）の乾燥エーテル（500ml）混液に10℃で撹拌しなが
ら15分間で滴下した。15分間冷却せずに撹拌した後、混
合物を食塩水（100ml）、飽和NaHCO3溶液（100ml）、お
よび食塩水（100ml）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有
機層は少量になるまで蒸発させ、DMF（250ml）で希釈
し、ジシクロヘキシルアミン塩（８）（172.7g）のDMF
（1000ml）溶液に10℃で撹拌しながら滴下した。室温で
18時間撹拌した後、混合物を水（2000ml）と酢酸エチル
（2000ml）の混液に注入した。有機層を分離し、水層は
酢酸エチル（２×1000ml）で抽出した。有機層を合併
し、５％クエン酸（1000ml）、飽和NaHCO3溶液（1000m
l）、および食塩水（1000ml）で洗浄した。（MgSO4）乾
燥した有機層を蒸発させると、表題のエステル（9,IX R
x＝pMB）が、放置により結晶化する油状物として得られ
た（233g）。
NMRδppm（CDCl3）:1.31（3H,s）,1.52（3H,s）,3.74
（3H,s）,4.47（1H,s）,4.70（1H,d,J 2Hz）,5.08（2H,
s）,5.35（1H,d J 2Hz）,6.80（2H,d,J 8Hz）,7.25（2
H,d,J 8Hz） 実施例2c ｐ−メトキシベンジル６−ブロモペニシラネート−１−
オキシド（工程A1） ｍ−クロロ過安息香酸（78.5g）のジクロロメタン（700
mg）溶液をエステル（９）（165.5g）のジクロロメタン
（1600ml）溶液に５℃で撹拌しながら30分間で加えた。
５℃で一時間後、混合物を濾過し、濾液を飽和NaHCO3溶
液（２×500ml）、水（500ml）、および食塩水（500m
l）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機層を蒸発させ
て、残渣の油状物に酢酸エチルでトリチュレートすると
表題のスルホキシド（10;XI Rx＝pMB）が結晶性固体と
して得られた（122.8g）。
NMRδppm（CDCl3）;1.45（3H,s）,2.00（3H,s）,4.18
（3H,s）,4.90（1H,s）,5.40（2H,s）,5.52（1H,s）,5.
56（1H,s）,7.25（2H,d,J 8Hz）,7.68（2H,d,J 8Hz） 実施例2d （3S,4R）４−（ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）
−３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）アゼチジン
−２−オン（工程B1） スルホキシド（10）（6.2g）と２−メルカプトベンゾチ
アゾール（2.5g）の混合物をトルエン（200ml）中、２
時間加熱還流して、水を共沸により除去した（ディー
ン，スターク装置）。混合物を５℃に冷却し、トリエチ
ルアミン（0.23ml）で処理した。５℃で２時間撹拌した
後、混合物を５％クエン酸（50ml）、水（50ml）および
食塩水（50ml）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機層
を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付
し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表題のジス
ルフィッド（11;XIX Rx＝pMB,Het＝ベンゾチアゾール−
２−イル）（8.1g）が油状物として得られた。
IRνmax（CH2Cl2）;1785,1720cm-1 NMRδppm（CDCl3）;1.92（3H,s）,2.14（3H,s）,3.77
（3H,s）,5.02（1H,d,J 2Hz）,5.19（2H,mの中心）,5.3
9（1H,d,J 2Hz）,6.79-8.10（8H,m） 実施例2e （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程B2） 無水酢酸（66ml）と氷酢酸（22ml）の混液にジスルフォ
ッド（11）（7.8g）を加えた溶液に、窒素気流中、−20
℃で撹拌しながら20分間でトリフェニルホスフィン（3.
9g）を少量ずつ加えた。−20℃でさらに45分間撹拌した
後、混合物をピリジン（44ml）で処理し、室温に放置し
た。室温で３時間撹拌した後、混合物を油状になるまで
蒸発させ、酢酸エチル（50ml）に溶解し、５％クエン酸
と、食塩水で洗浄した。
（MgSO4）乾燥した有機層を蒸発させて、残渣をシリカ
ゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出
すると、表題のアゼチジノン（12;XII Rx＝pMB）が得ら
れた（5.5g）。
IRνmax（CHCl3）:1785,1720cm-1 NMRδppm（CDCl3）:1.95（3H,s）,2.24（3H,s）,2.31
（3H,s）,3.80（3H,s）,4.80（1H,d,J,2Hz）,5.21（2H,
s）,5.71（1H,d,J 2Hz）,6.92（2H,d,J,9Hz）,7.92（2
H,d,J 9Hz） 実施例2f （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−メチルプ
ロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程A2;実施
例2dおよび2eに代わり） スルホキシド（10）（416mg），無水酢酸（0.47ml）お
よびトリイソプロピルホスフィット（0.27ml）の混合物
をベンゼン中、乾燥したアルゴン気流中８時間加熱還流
する。混液を蒸発させて、残渣にキシレン（２×5ml）
を加えて再蒸発させた。粗製物を酢酸エチルに溶解し、
トリエチルアミン（10ml）で処理した。室温で20分後、
混合物を酢酸エチル（5ml）で希釈し、５％クエン酸（1
ml）、食塩水（1ml）、飽和NaHCO3（1ml）、および食塩
水（３×1ml）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機層を
蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し酢
酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、実施例2eに詳述
したように表題のアゼチジノン（12;XII Rx＝pMB）が得
られた（221mg）。
実施例2g （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（ｐ−
メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジン−２−
オン（工程C1） アゼチジノン（12）（165mg）の酢酸エチル（5mg）溶液
に−76℃で、永続滴な青色溶液が得られるまで、オゾン
化酸素を導入する（薄層クロマトで出発物質が残ってい
ないことを確認）。過剰のオゾンをアルゴンガスで除去
した。混合物を酢酸エチル（5ml）で希釈し、45％亜硫
酸水素ナトリウム溶液（ml）、食塩水（1ml）、飽和NaH
CO3溶液（1ml）および（３×1ml）で洗浄した。（MgS
O4）乾燥した有機層を蒸発させると表題のオキザルイミ
ド（13,XX Rx＝pMB）が樹脂状物質として得られた（139
mg）。
IRνmax（CHCl3）:1830,1755,1725cm-1 NMRδppm（CDCl3）:2.38（3H,s）,3.82（3H,s）,5.06
（1H,d,J 2 1/2Hz）,5.32（2H,s）,5.71（1H,d,J 2 1/2
Hz）,6.93（2H,d,J,9Hz）,7.41（2H,d,J 9Hz） 実施例2h （3S,4R）４−アセチルチオ−３−ブロモ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）−１−トリフ
ェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（工程C2;化合物XVI） 実施例2gに記載の通りに合成したオキザルイミド（13）
の試料は次のように処理した。
（ｉ） オキザルイミド（13）（210mg）、トリフェニ
ルホスフィン（530mg）、トリメチルホスフィット（63m
g）の乾燥トルエン（5ml）溶液を室温で18時間放置し
た。混合物をトルエン（5ml）で希釈し、食塩水（３×1
ml）で洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機層を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エ
チル／ヘキサン混液で溶出すると表題のホスホラン
（７）（117mg）が固体として得られた。
（ii） オキザルイミド（13）（210mg）、トリフェニ
ルホスフィン（132mg）、およびトリメチルホスフィッ
ト（63mg）の乾燥トルエン（5ml）溶液を室温で18時間
放置して、上記（ｉ）のように処理すると表題のホスホ
ラン（７）（84mg）が固体として得られた。
（iii） オキザルミイミド（13）（210mg）、トリフェ
ニルホスフィン（530mg）、およびトリエチルホスフィ
ット（84mg）の乾燥トルエン（5ml）の溶液を室温で18
時間放置すると表題のホスホラン（７）（176mg）が固
体として得られた。
（iv） オキザルミイミド（13）（210mg）、トリフェ
ニルホスフィン（530mg）、トリイソプロピルホスフィ
ット（105mg）の乾燥トルエン（5ml）溶液を室温で18時
間放置して上記（ｉ）と同様に処理するとホスホラン
（７）（92mg）が固体として得られた。
実施例３ （3S,4R）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオール化銀
（工程A7;中間体XVII） 1.8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ−７−エン（DB
U）（55mg）の乾燥ジクロロメタン（0.5ml）溶液をホス
ホラン（７）（200mg）、乾燥ジクロロメタン（1ml）、
および硝酸銀（0.15Mメタノール溶液の2.22ml）の混合
物中に氷浴温度で撹拌しながら0.5分間で滴下した。混
合物を氷浴温度で15分間撹拌し、蒸発させた。残渣を冷
メタノールとトリチュレートし、濾過した。残渣を少量
の冷メタノール、乾燥エーテルで洗浄し、真空乾燥する
と、表題の銀塩（14;XVII Rx＝pMB）が純黄色固体とし
て得られた（186mg）。
IRνmax（ヌジュール）:1765,1615cm-1 実施例４ （3S,4R）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオール化銀
（工程A7;中間体XVII） トリエチルアミン（67mg）のメタノール（1ml）溶液を
ホスホラン（７）（340mg）、乾燥ジクロロメタン（4m
l）、および硝酸銀（0.15Mメタノール溶液の4.46ml）の
混合物中に、氷浴温度で、撹拌しながら、１分間で滴下
する。混合物を40分間氷浴温度で撹拌して、半量になる
まで蒸発させて、濾過し、実施例３と同様に処理する
と、表題の銀塩（14;XVII Rx＝pMB）が純黄色固体とし
て得られた（346mg）。
実施例５ （5R,5S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸−ｐ−メ
トキシベンジルエステル（工程A8およびA9;化合物IC） 銀塩（14）（182mg）の乾燥ジクロロメタン（3ml）溶液
を氷浴で冷却下、撹拌しながら蟻酸−酢酸無水物（0.20
ml）および４−ジメチルアミノピリジン（31mg）で処理
した。氷浴を取除いて粘稠な混合物を撹拌しながらトリ
エチルアミン塩酸塩（350mg）で処理した。10分後、混
合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、珪藻土で濾過し、
残渣を酢酸エチル（10ml）で洗浄した。合併した濾液を
５％クエン酸（3ml）、食塩水（3ml）、飽和NaHCO3溶液
（3ml）、および食塩水（３×3ml）で洗浄した。（MgSO
4）乾燥した有機層を室温で30分間保持して、蒸発し
た。残渣をシリカゲルクロマトに付しジクロロメタンで
溶出すると、表題のブロモペネムエステル（15,IC,R3＝
H,Rx＝pMB）が固体として得られた（41mg）。
mp 102-104℃（酢酸エチル／ヘキサンから針状晶） ［α］D 20＋83°（c1 CHCl3中） UVλmax（EtOH）:321（εm7,065）,280（6,697）,274
（6,663）及び226nm（16,056） IRνmax（CHCl3）:1805,1715cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,5.15（1H,dd,J 1.5及
び1.0Hz）,5.17及び5.23（2H,ABq,J 12.0Hz）、5.76（1
H,d,J 1.5Hz）,6.90（2H,dd,J 6.7及び2.0Hz）,7.25（1
H,d,J 1.,0Hz）,7.35（2H,dd,J 6.7と2.0Hz）： 元素分析値：C14H12NBrO4S 理論値:C,45.4;H,3.3;N,3.8;Br 21.6;S,8.7％ 実験値:C,45.4;H,3.2;N,3.7;Br 21.4;S,8.5％ M+/M;368.9673/368.9671 実施例６ （3S,4R）３−ブロモ−１−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
〔２−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）エテ
ニルスルフィニル〕アゼチジン−２−オン（工程D1;中
間体XXI） スルホキシド（10;XI Rx＝pMB）（4.2g）、トルエン（1
ml）、プロピオル酸2,2,2−トリクロロエチルエステル
（2.0g）の溶液を110℃（浴温）で２時間加熱し、ジク
ロロメタン（30ml）に溶解した。ついでトリエチルアミ
ン（0.07ml）を加え、この溶液を20℃で10分間撹拌し、
クエン酸水溶液、NaHCO3水溶液、および食塩水で順次洗
浄した。蒸発して、残渣をエーテルから再結晶すると、
表題化合物（16,XXI R3＝H,Rx＝pMB,R14＝trans−COCH2
CCl3）が白色小結晶として得られた（3.5g）。
NMRδppm（CDCl3）:2.1及び2.3（6H,各ｓ）,3.8（3H,
s）,4.8（2H,s）,5.0（2H,m）,5.1（2H,ABq）,6.8及び
7.3（4H,ABq）,6.7及び7.5（2H,各d,J 15Hz） 実施例７ （3S,4R）３−ブロモ−１−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
〔２−（2,2,2−トリフルオロエトキシカルボニル）エ
テニルスルフィニル〕アゼチジン−２−オン（工程D1;
中間体XXI） 実施例６に記載した方法を用いて、スルホキシド（10）
（4.2g）をプロピオル酸2,2,2−トリフルオロエステル
（3.0g）で処理した。過剰のプロピオル酸エステルを蒸
発して除去し、反応混合物をジクロロメタンに溶解し、
トリエチルアミンで処理した。エーテルから再結晶する
と表題のアゼチジノン（17,XXI,R3＝H,Rx＝pMB,R14＝ト
ランスCO2CH2CF3）が白色菱面晶として得られた（1.0
g）。
NMRδppm（CDCl3）:2.2及び2.4（6H,各ｓ）,3.9（3H,
s）,4.7（2H,q,J 8Hz）,5.1（2H,s）,5.2（2H,ABq）,6.
9及び7.4（4H,ABq）,6.8及び7.7（2H,各d,J 15Hz） 実施例８ （3S,4R）３−ブロモ−１−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
〔２−（２−エトキシカルボニルエテニルスルフィニ
ル）アゼチジン−２−オン（工程D1;中間体XXI） スルホキシド（10）（4.2g）をプロピオル酸エチルエス
テル（2.0ml）の混合物をトルエン（30ml）中30分間加
熱還流し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（30ml）
に溶解し、実施例６と同様にトリエチルアミン（20滴）
で処理し、蒸発後、粗製のスルホキシド、表題の化合物
（18,XXI R3＝H,Rx＝pMB,R14＝CO2C2H5）が得られた。
実施例９ （3S,4R）３−ブロモ−４（Ｅ）−（２−エトキシカル
ボニルエテニルチオ）−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）ア
ゼチジン−２−オン（工程D2;中間体XXII） 実施例８からの粗製アゼチジノン（18）をDMF（30ml）
に溶解し、−10℃に冷却し、三臭化燐（0.95ml）で処理
した。−10℃で20分後、混合物を酢酸エチル、トルエン
および飽和NaHCO3溶液で処理した。有機層を分離し、水
で十分に洗浄した。（MgSO4）乾燥した有機層を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルクロマトに付し、酢酸エチル／ジ
クロロメタンの混液で溶出すると二つのフラクションを
生じた。最初に溶出したフラクションは（3S,4R）３−
ブロモ−４−（１−エトキシカルボニルエテニルチオ）
−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
２−メチルプロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オンを
含有する（0.33g）。
δppm:（CDCl3）:1.4（3H,t,J 7Hz）,2.0及び2.3（6H,
各ｓ）,3.8（3H.s）,4.3（2H,q,J 7Hz）,4.7（1H,d,J 2
Hz）,5.2（3H,m）,5.7及び6.5（2H,各ｓ）,6.9及び7.4
（4H,ABq） 二番目に溶出したフラクションは表題のアゼチジノン
（19;XXII R3H,Rx＝pMB,R14＝trans CO2C2H5）を含有す
る（0.55g）。
NMRδppm（CDCl3）:1.3（3H,t,J 7Hz）,2.0及び2.3（6
H,各ｓ）,3.8（3H,s）,4.2（2H,q,J 7Hz）,4.7（1H,d,J
2Hz）,5.3（3H,m）,5.9及び7.4（2H,d,J 15Hz）,6.9及
び7.3（4H,ABq） 実施例10 （3S,4R）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
（Ｅ）−（２−メトキシカルボニルエテニルチオ）−ア
ゼチジン−２−オン（工程D1及びD2、中間体XXII） 実施例８と９の記載法を用いてスルホキシド（10;XI Rx
＝pMB）（4.2g）とプロピオン酸（3.6ml）を反応させ、
次にトリエチルアミンを反応させ、最後に三臭化燐/DMF
を反応させると、表題のアゼチジノンと（3S,4R）３−
ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−（１−メト
キシカルボニルエテニルチオ）アゼチジン−２−オンが
略4:1の比で得られた。粗製物をクロマトグラフに付す
と、表題のアゼチジノン（20;XXII R3＝H,Rx＝pMB,R14
＝TransCO2CH3）が無色の樹脂状物として得られた（2.5
6g）。
NMRδppm（CDCl3）:2.0と2.4（6H,各ｓ）,3.8（6H,s）,
4.8（1H,d,J 2Hz）,5.2（3H,m）,5.9と7.4（2H,各d,J 1
5Hz）,6.9と7.3（4H,ABq） 実施例11 （3S,4R）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
（Ｅ）−〔２−（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル）エテニルチオ〕アゼチジン−２−オン（工程D1及び
D2、中間体XXII） 実施例８と９に記載の方法を用いて、スルホキシド（1
0）（4.2g）とプロピオル酸2,2,2−トリクロロエチルエ
ステル（2.0g）の反応物にトリエチルアミンを反応さ
せ、最終的に三臭化燐/DMFを反応させると、表題のアゼ
チジノン（21;XXII R3＝H,Rx＝pMB,R14＝transCO2CH2CC
l3）が無色の樹脂状物として得られた（2.67g）。
NMRδppm（CDCl3）:2.0と2.3（6H,各ｓ）,3.8（3H,s）,
4.7（3H,m）,5.1（2H,ABq）,5.2（1H,d,J 2Hz）,5.9と
7.5（2H,各d,J 15Hz）,6.8と7.2（4H,ABq） 実施例12 （3S,4R）３−ブロモ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−
（Ｅ）−（２−トリメチルシリルエテニルチオ）−アゼ
チジン−２−オン（工程D1とD2、中間体XXII） 実施例８と９に記載の方法でスルホキシド（10）（4.2
g）とトリメチルシリルアセチレン（2.8ml）をトルエン
中３時間還流して反応させ、トリエチルアミンと三臭化
燐/DMFで処理すると表題のアゼチジノン（22;XXII R3＝
H,Rx＝pMB,R14＝transSiMe3）が無色の樹脂状物として
得られた（3.65g）。
NMRδppm（CDCl3）：Me3SiはTMSシグナルによる不明
瞭、1.9と2.2（6H,各ｓ）,3.7（3H,s）,4.6（1H,d,J 2H
z）,5.0（2H,ABq）,5.1（1H,d,J 2Hz）,5.8と6.3（2H,A
Bq）,6.8と7.2（4H,ABq） 実施例13 （3S,4R）３−ブロモ−４−（ホルミルチオ）−１−
（ｐ−メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジン
−２−オン（工程D3、中間体XXIII） アゼチジノン（19〜22;XXII R3＝H,Rx＝pMB,R14は任意
の基）の酢酸エチル（約0.05M）溶液に−55〜−65℃
（内温）で持続性の強い青色を呈するまでオゾン化酸素
を導入した。過剰のオゾンを酸素で一掃し、トルエンを
加えて、生じた溶液を、pH7に調整した酸性亜硫酸ナト
リウム水溶液、次に水で洗浄した。乾燥し、蒸発させる
と表題のオキザルイミド（23,XXIII Rx＝pMB）が無色の
油状物として得られた。
IRνmax（フィルム）:1830,1750,1720,1690肩cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.8（3H,s）,5.3（2H,s）,5.0と5.8
（2H,各d,J 3Hz）,6.8と7.4（4H,ABq）,10.1（1H,s） 実施例14 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例13と同様にアゼチジノン（21,XXII R3＝H,Rx＝pM
B,R4＝trans−CO2CH2CCl3）（600mg）の酢酸エチル（30
ml）溶液をオゾン化して洗浄した。（MgSO4）乾燥した
有機層をトルエンが蒸留し始めるまで蒸発させた。残っ
たトルエン溶液を（MgSO4で）乾燥し、三臭化燐（0.35m
l）で処理し、混合物を90℃で30分間、アルゴンガス気
流中で撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルカ
ラムを付す（ヘキサンで切れ目のないように作ったも
の）。酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、表題の
ブロモペネムエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）が得ら
れた（100mg）。
実施例15 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例14に記載の条件を用いて、アゼチジノン（20,XXI
I R3＝H,Rx＝pMB,R14＝trans−CO2CH3）（490mg）は表
題のブロモペネムエステル（15;IC R3＝H,Rx＝pMB）を
生じた（80mg）。
実施例16 （5R,5S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例14に記載の条件を用いて、アゼチジノン（19,XXI
I R3＝H,Rx＝pMB,R14＝trans−CO2C2H5）（500mg）は表
題のブロモペネムエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）を
生じた（126mg）。
実施例17 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例14に記載の条件を用いて、クロマトグラフィで未
精製のアゼチジノン（20,XXII R3＝H,Rx＝pMB,R14＝tra
ns−CO2CH3）（実施例10に記載の方法を用いて、スルホ
キシド（10）（420mg）から合成）は表題のブロモペネ
ムエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）を生じた（95m
g）。
実施例18 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例14に記載の方法に従って、アゼチジノン（22,XXI
I R3＝H,Rx＝pMB,R14−transSiMe3）（500mg）をオゾン
化し、後処理して合成したオキザルイミド（23）の乾燥
トルエン溶液をトリメチルホスフィット（0.06ml,5当
量）のトルエン（5ml）溶液に50℃で加えた。50℃で１
時間後、混合物を実施例14に従って処理すると表題のブ
ロモペネムエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）が得られ
た（74mg）。
実施例19 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例18で混合物を90℃で30分間加熱する変法を行う
と、表題のブロモペネルエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pM
B）が得られた（67mg）。
実施例20 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例18と同様に合成したオキザルイミドの乾燥トルエ
ン溶液をトリメチルホスフィット（３当量）のトルエン
溶液に20℃で加えた。ついで混合物を50℃で１時間加熱
すると、表題のブロモペネムエステル（15,IC R3＝H,Rx
＝pMB）が得られた（48mg）。
実施例21 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例20でトリメチルホスフィットの７当量を使用する
変法を行うと、表題のブロモペネムエステル（15,IC R3
＝H,Rx＝pMB）が得られた（52mg）。
実施例22 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例18と同様に合成したオキザルイミド（23）の乾燥
トルエン溶液を０℃でトリエチルホスフィット（５当
量）のトルエン溶液に加えた。ついで混合物を50℃で１
時間加熱すると、表題のブロモペネムエステル（15,IC
R3＝H,Rx＝pMB）が得られた（26mg）。
実施例23 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例18のように合成したオキザルイミド（23）の乾燥
トルエン溶液をテトラエチルピロホスフィト（３当量）
のトルエン溶液に20℃で加えた。ついで混合物を50℃で
１時間加熱すると表題のブロモペネムエステル（15,IC
R3＝H,Rx＝pMB）が得られた（48mg）。
実施例24 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（工程D3〜D5,化合物I
C） 実施例18と同様に合成したオキザルイミド（23）の乾燥
トルエン溶液を20℃でメチルジフェニルホスホナイト
（0.36ml）に20℃で処理した。20℃で１時間後、混合物
をシリカゲルカラムにより酢酸エチルで溶出した。溶出
液を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解した。生じた溶液
をアルゴン気流中、90℃で２時間加熱し、蒸発した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／
ヘキサン混液で溶出すると表題のブロモペネルエステル
（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）が得られた（22mg）。
実施例25 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸 ｐ−メトキシベンジルエステル（化合物IC） 実施例25a （3S,4R）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）アゼチジン−２−オン（工程E1、化合
物XXIV） 実施例2dと同様にして得たジスルフィッド（11,XIX Rx
＝pMB）（1.00g）を酢酸−蟻酸無水物（1.42ml）含有の
ジクロロメタン（40ml）溶液に溶かし、アルゴン気流
中、−20℃に冷却した。この溶液に撹拌しながらトリフ
ェニルホスフィン（0.464mg）を15分間で少しずつ加え
た。さらに20分間、−20℃で撹拌を続けた。４−ジメチ
ルアミノピリジン（216mg）を加えて、この溶液を１時
間氷浴上で撹拌した。ついで反応溶液をジクロロメタン
で希釈し、５％クエン酸溶液、水、食塩水で洗浄し、無
水MgSO4で乾燥する。溶媒を減圧で除くと、表題化合物
（24,XXIV Rx＝pMB）が油状物として得られた。
IRνmax（CH2Cl2）:1790,1725,1685cm-1 この物質はこれ以上精製せずに次の工程の合成に使用し
た。
実施例25b （3S,4R）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（ｐ−
メトキシベンジルオキシオキザリル）アゼチジン−２−
オン（工程E2、化合物XXIII） 実施例25aに記載のように合成した、粗製の（3S,4R）３
−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−（１−ｐ−メトキシ
−ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−
ニル）アゼチジン−２−オン（24）を酢酸エチル（100m
l）に溶解し、−78℃に冷却した。この溶液に撹拌しな
がらオゾン化酸素を２時間導入した。ついで反応溶液を
トルエン（100ml）で希釈し、冷亜硫酸水素ナトリウム
液（pH7に調整）、水、食塩水で洗浄し無水MgSO4で乾燥
した。生じた溶液は表題のオキザルイミド（23,XXIII R
x＝pMB）を含有し、少量になるまで蒸発した（約20m
l）。
実施例25c （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（工程D4及びD5,化合物IC） 実施例25bからの溶液にトリメチルホスフィット（0.835
ml）を加えてアルゴンガス気流中、95℃、30分間加熱し
た。溶液を冷却後、シリカゲル（30g）カラムを直接適
用した。酢酸エチル／ヘキサンの濃度を10％から30％ま
で、グラジェント溶出すると表題のブロモペネムエステ
ル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）が無色油状物として得ら
れ、エーテルから再結晶した（159mg）。
実施例26 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム（化合物IC） ブロモペネムエステル（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）（100m
g）の乾燥したジクロロメタン（0.4ml）と再蒸留した乾
燥アニソール（1.6ml）溶液に無水の塩化アルミニウム
（90mg）を−40℃で撹拌しながら一度に加えた。−40℃
で20分間撹拌した後、混合物をメチルイソブチルケトン
（MIBK）（5ml）と水（5ml）の混液に注入した。混合物
を激しく撹拌しながら1M塩酸を用いてpHを2.0に調整し
た。混合物を珪藻土で濾過し、残渣をMIBK（3ml）で洗
浄した。有機層を分離し、水層はMIBK（3ml）で抽出し
た。有機層を合併し、水（3ml）で洗浄し、水（5ml）を
再分配した。混合物を激しく撹拌しながら0.1M水酸化ナ
トリウム液を用いてpHを7.0に調整した。水層を分離し
有機層を水（3ml）で再抽出した。合併た水層を少量に
なるまで濃縮し、Biogel P2（商標名）のクロマトグラ
フィに付し水で抽出した。該当するフラクションを凍結
乾燥すると表題のナトリウム塩（25,IC R3＝H,Rx＝Na）
を淡桃色固体として得た（52mg）。
［α］D 19:104.8°（c1,H2O中） UVλmax（H2O）:278nm（εm4010） IRνmax（KBr）:3700−2700,1782,1615,1558cm-1 NMRδppm（D2O）:5.46（1H,dd,J 1.3と0.8Hz）,5.88（1
H,d,J 1.3Hz）,7.12（1H,d,J 0.8Hz） 実施例27 （5R）６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ（１−メチル−1,
2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程F1,化
合物ID） ブロモペネム（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）（100mg）の乾燥
THF（4ml）溶液に乾燥アルゴン気流中、−76℃でリチウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（1Mヘキサン溶液の
0.35ml）を加えた。−76℃に３分間保持した後、混合物
を１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキシ
アルデヒド〔ヒッテルら,Huttel et al,Annalen,1947,5
58,34）（39mg）の乾燥THF（1.5ml）溶液で処理した。
混合物を１分間撹拌し、５％クエン酸（1ml）で処理
し、室温に放置した。混合物を酢酸エチル（15ml）で希
釈し、食塩水（1ml）、飽和NaHCO3溶液（1ml）、および
食塩水（３×1ml）で洗浄した。
（MgSO4）で乾燥した有機層を蒸発し、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液
で溶出すると、２つのフラクションを生じた。より極性
の少ないフラクションは表題のブロモヒドリン（26,ID
R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾール
−４−イル,Z＝OH）の単一の異性体（異性体Ａ）を固体
で含有していた（37mg）。
IRνmax（CHCl3）:3600−3100,1795,1710cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.2−3.7（1H,巾広いシグナル）,3.
80（3H,s）,4.10（3H,s）,5.16と5.24（2H,ABq,J 12.0H
z）,5.72巾広い（1H,s）,6.14（1H,s）,6.89（2H,d,J
8.7Hz）,7.34（ｓ）と7.35（d,J 8.7Hz）共に3H,7.69
（1H,d,J 0.4Hz） より極性の強いフラクションは表題のブロモヒドリン
（26）の３種の異性体（異性体B,CおよびＤ）を2:1:1の
混合比で、固体で含有していた（19mg）。
IRνmax（CHCl3）:3600−3100,1800,1710cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,4.08,4.11,と4.13（3
H,各ｓ）,5.16-5.27（2H,m）,5.38（1/4H,s）,5.48（1/
4H,s）,5.53（1/2H,s）,6.11（1/2H,s）,6.35（1/4H,
s）,6.39（1/4H,s）,6.87-6.93（2H,m）,7.25-7.37（3
H,m）,7.70（1/4H,s）,7.79（1/2H,s）,7.80（1/4H,s） 実施例28 （5R）６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ（１−メチル−1,
2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程F1,化
合物ID） リチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（0.93Mヘ
キサン溶液の0.75ml）溶液を乾燥THF（1ml）で希釈し、
ブロモペネム（15,IC R3＝H,Rx＝pMB）（250mg）の乾燥
THF溶液中に乾燥アルゴン気流中−76℃で激しく撹拌し
ながら一度に加えた。15〜20秒間激しく撹拌した後。混
合物を１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボ
キシアルデヒド（90mg）の乾燥THF（2ml）溶液で一度に
処理した。さらに15〜20秒後、混合物を氷酢酸（0.2m
l）と水（0.2ml）のTHF（1ml）溶液で処理した。混液を
酢酸エチル（20ml）で希釈し、食塩水（2ml）、飽和NaH
CO3（2ml）、および食塩水（３×2ml）で洗浄した。（M
gSO4）乾燥の有機層を蒸発し、クロマトグラフィに付す
と、表題のブロモヒドリン（26）の極性の少ない異性体
Ａ（131mg）、及び異性体B,C,Dの混合物（1:1:1）（90m
g）を生じた（実施例27参照）。
実施例29 （5R）６−〔アセトキシ（１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル）メチル〕６−ブロモペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（化合物ID） ブロモヒドリン（26）の混合物（異性体B,C,Dが約1:1:1
の混合物）（202mg）を無水酢酸（48μｌ）、トリエチ
ルアミン（71μｌ）および４−ジメチルアミノピリジン
（4mg）のジクロロメタン（25ml）溶液と共に室温で１
時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、希
クエン酸、水および食塩水で洗浄した。（MgSO4）乾燥
した有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると表
題のアセテート（27,ID R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メチ
ル−1,2,3−トリアゾール−４−イル,Z＝CH3CO），異性
体Ｂ、Ｃ、Ｄの混合物を無色の油状物として得た（146m
g）。
IRνmax（CH2Cl2）:1805,1755,1715cm-1 実施例30 （5R）６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（工程F2） ブロモヒドリン（26）（異性体Ａ）（216mg）の乾燥THF
（4ml）溶液を氷浴で冷却して撹拌しながら、無水酢酸
（55mg）、トリエチルアミン（54mg）および４−ジメチ
ルアミノピリジン（5mg）で処理した。氷浴を取り除
き、混合物を１時間撹拌した〔t.l.c.が極性の少ないア
セテート（27,異性体Ａ）の生成を示した〕。混合物を
氷浴で再冷却して撹拌しながら氷酢酸（0.2ml）と亜鉛
未（216mg）で処理した。氷浴を除き、混合物を20分間
激しく撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、残渣を酢酸
エチル（２×4ml）で洗浄した。濾液を合併して、酢酸
エチル（10ml）で希釈し、食塩水（1ml）、飽和NaHCO3
溶液（1ml）、および食塩水（３×1ml）で洗浄した。
（MgSO4）乾燥の有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィに付し、酢酸エチル・ヘキサン混液で
溶出すると二つのフラクションを生じた。より極性の少
ないフラクションは、表題ペネムエステルの（Ｅ）−異
性体（28,xB R3＝H,Rx＝pMB,R12＝メチル−1,2,3−トリ
アゾール−４−イル）を固体を含む。
m.p.181-183℃（針晶集合体、酢酸エチル／ヘキサンか
ら） ［α］D 20：−244°（c1 CHCl3中） UVλmax（EtOH）:296（εm19,400）と244nm（18,500） IRνmax（CHCl3）:1775,1715,1685肩cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,4.14（3H,s）,5.19と
5.24（2H,ABq,J 12・6Hz）,6.42（1H,d,J 0.7Hz）,6.90
（3H,sとd,J 8.7Hz）,7.33（ｓ）と7.36（d,J 8.7Hz）
共に3H,8.74（1H,s） 元素分析値：C18H16N4O4S 理論値 C,56.2;H,4.2;N,14.6;S,8.3％ 実測値 C,56.5;H,4.0;N,14.6;S,8.2％ より極性の強いフラクションは表題のペネムエステルの
（Ｚ）異性体（29,XA 28と同じ記号）を固体として含有
した（100mg）。
m.p.183-184℃（小針晶集合体、酢酸エチル／ヘキサン
から） ［α］D 20:399°（c1 CHCl3中） UVλmax（EtOH）:285（εm25,300）と226nm（18,040） IRνmax（CHCl3）:1780,1710cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,4.14（3H,s）,5.17と
5.25（2H,ABq,J 12.0Hz）,6.62（1H,d,J 1.1Hz）,6.89
（2H,d,J 8.7Hz）,7.03（1H,d,J 1.1Hz）,7.27（1H,
s）,7.36（2H,d,J 8.7Hz）,7.70（1H,s） 元素分析値：C18H16N4O4S 理論値 C,56.5;H,4.2;N,14.6;S,8.1％ 実測値 C,56.2;H,4.2;N,14.6;S,8.3％ 実施例31 （5R）６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（工程F2） 実施例30に記載の方法を用いるとブロモヒドリンの異性
体混合物（26）（B:C:D,約1:1:1）（90mg）は表題のペ
ネムエステルの（Ｅ）−異性体（28）（13mg）と表題の
ペネムエステルの（Ｚ）−異性体（29）（34mg）を生じ
た。
実施例32 （5R）６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（工程F2） ブロモヒドリン（26）（異性体Ａ）（90mg）の乾燥THF
（2ml）溶液を氷浴で冷却して撹拌し、トリエチルアミ
ン（23mg）とメタンスルホニルクロリド（26mg）で処理
した。氷浴を除去し、混合物を30分間撹拌した〔t.l.c
はより極性の低いメジレート（メタンスルホン酸エステ
ル、30、ID R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イル、SO2Me）にごく一部分変化す
ることを示した〕。混合物をさらに２回、トリエチルア
ミン（２×9mg）とメタンスルホニルクロリド（２×11m
g）で処理した。室温でさらに45分間撹拌（t.l.cはより
極性の少ないメジレート（30）に完全に変わったことを
示した）後、混合物を酢酸エチル（10ml）で希釈し、５
％クエン酸（1ml）、食塩水（1ml）、飽和NaHCO3溶液
（1ml）および食塩水（３×1ml）で洗浄した。（MgS
O4）乾燥した有機層を蒸発させて、粗製のメジレート
（30）を固体として得た。粗製のメジレートをTHF（2m
l）と氷酢酸（0.2ml）中に再び溶解し、氷浴で冷却しな
がら亜鉛未（90mg）で処理した。氷浴を除き、混合物を
15分間激しく撹拌した。実施例30と同様に行うと表題の
ペネムエステルの（Ｅ）−異性体（28）（1mg）と表題
のペネムエステルの（Ｚ）−異性体（29）（61mg）を得
た。
実施例33 （5R）６−（Ｚ）−（１−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ナト
リウム ペネムエステル（29）（110mg）の乾燥ジクロロメタン
（0.6ml）と乾燥再蒸留したアニソール（2.4ml）の溶液
に−40℃で撹拌しながら無水塩化アルミニウム（96mg）
を加えた。−40℃で20分間撹拌した後、混合物をメチル
イソブチルケトン（MIBK）（5ml）と水（5ml）の混液に
注入した。混合物を激しく撹拌しながら1M塩酸を用いて
pHを2.0に調整した。この混液を珪藻土で濾過し、残渣
をMISK（5ml）で洗浄、有機層を分離し、水層をMISK
（２×3ml）で再抽出した。有機層を合併し、水（3ml）
で洗浄し、水（5ml）で再分配した。混合物を激しく撹
拌しながら0.1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを7.0
に調整した。水層を分離し、有機層を水（3ml）で再抽
出した。合併した水層を少量になるまで濃縮し、Biogel
P2（商標名）クロマトグラフィに付し、水で溶出し
た。該当するフラクションを凍結乾燥すると、表題のナ
トリウム塩（31,XA R3＝H,Rx＝Na,R12−メチル−1,2,3
−トリアゾール−４−イル）を黄色固体として得た（39
mg）。
NMRδppm（D2O）:4.09（3H,s）,6.54（1H,d,J 0.7Hz）,
7.00（1H,s）,7.14（1H,s）,8.11（1H,s） 実施例34-48 （5R）６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（工程F1及びF2） 実施例34 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（0.93M
ヘキサン溶液の0.75ml）を乾燥THF（1ml）で希釈し、乾
燥したアルゴン気流中−76℃でブロモペネム（15,IC R3
＝H,Rx＝pMB）（250mg）の乾燥THF（8ml）溶液に一度に
加えた。15〜20秒間激しく撹拌した後、混合物を１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキシアルデヒ
ド（90mg）の乾燥THF（2ml）溶液で一度に処理する。15
〜20秒後生成した溶液はブロモヒドリンのリチウム塩
（ID,R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル、Ｚ＝OLi）の混合物を含み、これを
無水酢酸（0.20ml）の乾燥THF（1ml）溶液で一度に処理
した。冷却浴を取除き、混合物を10分間撹拌した。生成
した溶液はアセテート（ID,R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イル、Ｚ＝COCH3）の
混合物を含み、これを亜鉛未（250mg）と氷酢酸（0.20m
l）で処理した。15分間冷却せずに撹拌した後、混合物
を珪藻土で濾過し、残渣を酢酸エチル（２×5ml）で洗
浄した。ついで、実施例30と同様に行うと、表題ペネム
の（Ｅ）−異性体（28）（39mg）と（Ｚ）−異性体（2
9）（113mg）（データは実施例30と一致）を得た。
実施例35 実施例34において反応開始温度を−40℃で行うと実施例
34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（28）（13％）と
（Ｚ）−異性体（29）（36％）を得た。
実施例36 実施例34において溶媒として乾燥1,2−ジメトキシエタ
ンを用いると、実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体
（28）（14％）と（Ｚ）−異性体（29）（40％）を得
た。
実施例37 実施例34において、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの乾燥THFと乾燥ジメチルホルムアミド（DMF）の
混液（10:1）を、ブロモペネムに加えると実施例34の表
題ペネムの（Ｅ）−異性体（28）（18％）と（Ｚ）異性
体（29）（50％）を得た。
実施例38 実施例37において乾燥DMFの代わりに、1,3−ジメチル−
3,4,5,6−テトラヒドロ−２−（1H）ピリジミジノンを
用いると、実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（2
8）（13％）と（Ｚ）−異性体（29）（42％）を得た。
実施例39 実施例37において、乾燥THFの代わりに乾燥トルエンを
用いると実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（28）
（14％）と（Ｚ）−異性体（29）（38％）を得た。
実施例40 実施例34において、反応開始温度を−90℃〜−95℃にし
て、アルデヒドを乾燥DMFの溶液として加えると、実施
例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（28）（16％）と
（Ｚ）−異性体（29）（40％）を得た。
実施例41 実施例34において、アルデヒドを乾燥DMFの溶液として
加えると、実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（2
8）（15％）と（Ｚ）−異性体（29）（40％）を得た。
実施例42 実施例41においてリチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミドの代りにリチウム2,2,6,6,−テトラメチルピペリジ
ドを用いると実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体
（28）（12％）と（Ｚ）−異性体（29）（31％）を得
た。
実施例43 実施例41において、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代わりにリチウムジイソプロピルアミドを用い
ると実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異性体（28）（15
％）と（Ｚ）−異性体（29）（41％）を得た。
実施例44 実施例34において、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代わりにN,N,N′,N′−テトラメチルエチレン
ジアミン（１当量）の乾燥THF溶液を、ブロムペネムを
加える前に加えると実施例34の表題ペネムの（Ｅ）−異
性体（28）（13％）と（Ｚ）−異性体（29）（39％）を
得た。
実施例45 実施例34において、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代わりにナトリウムビス（トリメチルシリル）
アミドを用いて、実施例34の標題のペネム化合物の
（Ｅ）−異性体（28）（３％）および（Ｚ）−異性体
（29）（11％）を得た。
実施例46 実施例34において、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミドの代わりにリチウムジフェニルアミドを用いて、
実施例34の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体（28）
（19％）と（Ｚ）−異性体（29）（46％）を得た。
実施例47 実施例46において、最初の反応温度を−40℃で行った結
果、実施例34の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体
（28）（18％）と（Ｚ）−異性体（29）（45％）を得
た。
実施例48 実施例46において、最初の反応温度を−20℃で行った結
果、実施例34の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体
（28）（17％）と（Ｚ）−異性体（29）（42％）を得
た。
実施例49 ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチル−1,2,3
−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
ボキシレート（F1およびF2工程） リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（0.93M
ヘキサン溶液の1.50ml）を乾燥THF（2ml）で稀釈した。
次いでブロモペネム（15;IC,R3＝水素原子，Rx＝pMB）
（500mg）の乾燥THF（16ml）溶液を撹拌しながら、これ
に上記稀釈液を一度に添加し、−76℃で15〜20秒保持し
た。得られた混合物を撹拌しながら、１−メチル−1,2,
3−トリアゾール−４−カルボキサルデヒド（180mg）の
乾燥THF（4ml）溶液で一度に処理した。ブロモヒドリン
のリチウム塩（ID,R3＝水素原子，Rx＝pMB,R12＝１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イル−,Z＝OLi）の混
合物を含有する、得られた溶液を、さらに15〜20秒後
に、再蒸留したトリフルオロ酢酸無水物（0.50ml）の乾
燥THF（2ml）溶液で一度に処理した。冷却浴をはずして
混合物を５分間撹拌した。トリフルオロアセテート（I
D,R3＝H,Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イル−,Z＝OCOCF3）の混合物を含有する、得ら
れた溶液を氷酢酸（0.5ml）と亜鉛未（500mg）とで処理
した。得られた混合物をはげしく撹拌し、さらに追加の
氷酢酸（0.5ml）と亜鉛未（500ml）とで処理した。さら
に15分後、得られた混合物を実施例34と同様に処理して
実施例34の標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体（28）
（69mg）と（Ｚ）−異性体（29）（131mg）を得た。
実施例50 ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチル−1,2,3
−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
ボキシレート（工程F1およびF2） ジフェニルアミン（0.23g,1.36m mol）のTHF（25ml）溶
液を、−10℃でアルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム
［0.93ml x 1.5M（ヘキサン中）,1.40m mol］で処理し
た。20℃で10分、−70℃で５分経過した後、次のものを
すばやく連続的に添加した。
（ｉ） ブロモペネム（15;IC,R3＝水素原子，Rx＝pM
B）（0.50g,1.35m mol）のTHF（5ml）溶液 （ii） １−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カル
ボキサアルデヒド（0.18g,1.62m mol）のTHF（5ml）溶
液 （iii） 無水酢酸（0.40ml,4.30m mol）のTHF（4ml）
溶液 次いで冷却浴をはずし、10分後に酢酸エチルと炭酸水素
ナトリウム水溶液を添加した。分離した有機相をブライ
ンで２度洗い、MgSO4で乾燥して蒸発させた。得られた
油状物をDMF（20ml）に溶解し、塩化アンモニウム（0.2
2g,4.00m mol）、N,N,N′、Ｎ′−テトラメチルエチレ
ンジアミンジヒロクロリド（0.19g,1.00m mol）および
亜鉛未（0.26g,4.00m mol）を添加した。20℃で１時間
撹拌後、酢酸エチルと0.2Mクエン酸水溶液を加えた。分
離した有機相をブライン、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび再度ブラインで２回洗い、次いでMgSO4で乾燥し蒸
発させた。残渣をクロマトグラフィ（シリカ、50％〜90
％の酢酸エチルのヘキサン溶液）に付し、最初にジフエ
ニルアミンが得られ、次に、さきに得られたと同じ標題
の化合物の（Ｅ）−異性体（28）（0.042g,8％）と次い
で（Ｚ）−異性体（29）（0.33g,64％）とを順に得た。
実施例51 ｐ−メトキシベンジル（5R,6S）６−ブロモ−２−メチ
ルペネム−３−カルボキシレート（A9工程：化合物IC） ホスホラン（７）（5.0g）のトルエン（30ml）溶液を、
窒素雰囲気下４時間90〜100℃で加熱した。得られた混
合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離する
シリカゲルのクロマトグラフィに対して標題のペネム化
合物（32;IC,R3＝CH3，Rx＝pMB）（1.15g）を固体とし
て得た。物性は次のとおり 融点:131〜132℃（酢酸エチル／ヘキサンからの柱状結
晶） 旋光度：［α］D 20＝86.7°（ｃ 1.09 HCl3） UV:λmax（EtOH）205（ε 10850）,274（ε 5250）,2
80（ε 5350）,307（ε 5300）， IR:νmax（CHCl3）1800,1710cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.35（3H,s）,3.81（3H,s）,5.06
（1H,d,J1.4Hz）,5.17および5.23（2H,ABq,J12.0OHz）,
5.60（1H,d,J1.4Hz）,6.86-6.92（2H,m）,7.34-7.40（2
H,m） 元素分析： C H N S Br 実測値 46.6 3.7 3.6 8.3 20.9％ C5H14NBrO4S としての 46.9 3.7 3.6 8.3 20.8％ 計算値 マスペクトル：M+m/e 383 実施例52 ｐ−メトキシベンジル（5R）２−メチル−６−（１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネ
ム−３−カルボキシレート（工程F1とF2） ｎ−ブチルリチウム溶液（1.49Mヘキサン溶液1.71ml）
を、アルゴン雰囲気下、撹拌中で−20℃のジフエニルア
ミン（430mg）乾燥THF（2ml）溶液に添加した。混合物
を撹拌しながら10間放置して室温まで昇温させ、乾燥TH
Fを用いて5.0mlまで稀釈した。上記のようにして作製し
たリチウムジフエニルアミドの溶液1.00mlを、撹拌中の
ブロモペネム（32;IR,R3＝CH3，Rx＝pMB）（192mg）の
乾燥THF（4ml）溶液に−76℃で乾燥アルゴン雰囲気下で
一度に添加した。−76℃で２分間経過後、撹拌混合物
を、１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−カルボキ
シサルデヒド（67mg）の乾燥THF（1.5ml）溶液で一度に
処理した。プロモヒドリンのリチウム塩（ID;R3＝CH3，
Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イル,Z＝OLi）の混合物を含有する、得られた溶液を、
さらに15〜20秒後、無水酢酸（0.2ml）の乾燥THF（0.5m
l）溶液で一度に処理した。冷却溶をはずし、混合物を
５分間撹拌した。アセテート（IR,R3＝CH3，Rx＝pMB,R
12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル,Z＝O
COCH3）の混合物を含有する得られた溶液を氷酢酸（0.2
ml）と亜鉛末（192mg）とで処理した。得られた混合物
を冷却することなく20分間撹拌し、実施例30と同様に処
理して２つのフラクションを得た。極性の小さい方のフ
ラクションが標題のペネム化合物の（Ｅ）−異性体（3
3;XB,R3＝CH3，Rx＝pMB,R12＝１−メチル−1,2,3−トリ
アゾール−４イル）（49mg）を固体として含有してい
た。その物性は次のとおりであった。
融点:178〜179℃（酢酸エチル／ヘキサンからの微小針
状結晶） 旋光度：［α］D 20−346.9°（C1,CHCl3中） UV:λmax（EtOH）224（εm16,600）および294nm（1900
0） IR:νmax（CHCl3）1770,1705cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.35（3H,s）,3.81（3H,s）,4.14
（3H,s）,5.23（2H,s）,6.21（1H,d,J 0.7Hz）,6.84（1
H,s）,6.90（2H,d,J 8.7Hz）,7.38（2H,d,J 8.7Hz）,8.
74（1H,s）． 元素分析： C H N Ｓ 実測値 57.5 4.6 14.0 7.7％ C9H18N4O4S としての 57.3 4.6 14.1 8.0％ 計算値 分子量（398.1049） マスペクトル:M,398.1043 極性の大きい方のフラクションは、標題のペネム化合物
の（Ｚ）−異性体（34;XA,R3＝CH3，Rx＝pMB）（109m
g）を固体として含有していた。物性は次のとおり。
融点:116-117℃［酢酸エチル／ヘキサンから塊状（nugg
ets）］ 旋光度：［α］D 20＋365.7°（c 1.0,CHCl3中） UV:λmax（２％CHCl3/EtOH）282nm（εm23,050） IR:νmax（CHCl3）1775,1700cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.33（3H,s）,3.80（3H,s）,4.12
（3H,s）,5.17および5.27（2H,ABq,J 12.2Hz）,6.42（1
H,d,J 1.1Hz）,6.89（2H,d,J 8.7Hz）,6.99（1H,d,J 1.
1Hz）,7.40（2H,d,J 8.7Hz） 元素分析： C H N S 実測値 57.5 4.5 14.1 7.5％ C19H18N4O4S としての 57.3 4.6 14.1 8.0 計算値 分子量（398.1050） マスペクトル：M+ 398.1064 実施例53 ナトリウム（5R）２−メチル−（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム
−３−カルボキシレート ［XAのデプロテクション（deprotection）］ ペネムエステル（34）（199mg）の乾燥ジクロロメタン
（2ml）溶液を、乾燥再蒸留アニソール（1.6ml）と乾燥
ジクロロメタン（0.4ml）との混合物による無水アルミ
ニウムクロリド（166mg）の溶液（−40℃で撹拌中）に
２分間かけて滴下して加えた。−40℃で10間撹拌後、得
られた混合物をリン酸水素二ナトリウムの水溶液（0.5
M,17ml）で処理した。得られた混合物を冷却せずに10分
間撹拌し、珪藻上で濾過し、残渣を水で洗浄した。濾液
を合しMIBK（50ml）で分配し、得られた混合物をはげし
く撹拌し、1Mの硫酸を用いてpHを2.0に調節した。有機
相を分離し、水性相をMIBK（２回×5ml）で再抽出し
た。有機相を合して水で洗浄し（２回×5ml）、水（20m
l）で再分配し、得られた混合物をはげしく撹拌し、0.1
M水酸化ナトリウム溶液を用いて注意深くpHを7.0に調節
した。水性相を分離し、蒸発させて小容積とし、これを
水で溶離するダイアイオンHP20SS（登録商標）のクロマ
トグラフィに付した。適切なフラクションを濃縮し凍結
乾燥して、標題のナトリウム塩（35,XA,R3＝CH3，Rx＝N
a,R12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）
（100mg）を淡黄色固体として得た。物性は次のとおり
であった。
旋光度：［α］D 20＋524°（c 0.25,水中） UV:λmax（水）280（εm20,400）および370nm（1,900） IR:νmax（KBr）3700〜2700,1750,1689,1600,1577cm-1 NMR:δppm（D2O）2.24（3H,s）,4.11（3H,s）,6.41（1
H,d,J 0.7Hz）,7.17（1H,d,J 0.7Hz）,8.12（1H,s）． 実施例54 （5R）２−メチル−（Ｅ）−６−（１−メチル−1,2,3
−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
ボン酸ナトリウム（XBの脱保護化） 撹拌された無水塩化アルミニウム（83mg）の乾燥再蒸留
アニソール（1.6ml）／乾燥ジクロロメタン（0.4ml）混
合溶液（−40℃）に、ペネムエステル（33）（100mg）
の乾燥ジクロロメタン（1ml）溶液を、２分かけて滴下
した。
−40℃で10分間撹拌した後、混合物をリン酸水素二ナト
リウム水溶液（0.5M,8.5ml）で処理し、実施例53のよう
にして標題のナトリウム塩（36;XB,R3＝CH3，Rx＝Na,R
12＝１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）（4
20mg）を淡黄色固形物として得た。
〔α〕D 20；−506°（c 1.0水中） UV:λmax（H2O）283（εm16,400）と366nm（2,700） IR:νmax（KBr）3700-2700,1746,1686,1604,1585cm-1 NMR:δppm（D2O）2.24（3H,s）,4.13（3H,s）,6.27（1
H,s）,6.87（1H,s）,8.67（1H,s）． 実施例55 ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチルベンゾト
リアゾール−６−イルメチレン）ペネム−３−カルボキ
シレート（工程F1及びF2） ジフェニルアミン（0.23g）を乾燥テトラヒドロフラン
（THF）（25ml）に溶解し、この溶液をアルゴン雰囲気
下−20℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶
液（1.48M溶液、0.93ml）を撹拌下加えた。冷却浴を除
去し混合物を10分間撹拌した。次いでこのリチウムジフ
ェニルアミド溶液を−70℃下で、乾燥THF（5ml）に溶解
したｐ−メトキシベンジル（5R,6S）６−ブロモペネム
−３−カルボキシレート（15）（0.5g）、乾燥THF（5m
l）中の１−メチルベンゾトリアゾール−６−カルボキ
シアルデヒド（0.25g）続いて無水酢酸（0.4ml）で迅速
にかつ充分に混合されるよう連続処理した。冷却浴を除
去し、反応混合物を室温になるまで0.5時間かけて撹拌
した。次いで微細亜鉛粉末（0.5g）と氷酢酸（0.4ml）
を加え反応を更に１時間続けた。反応物を酢酸エチル
（70ml）で希釈し亜鉛をセライトパッドで濾過除去し
た。濾液を、連続して飽和塩水（30ml×１回）、飽和重
炭酸ナトリウム溶液（30ml×２回）及び飽和塩水（30ml
×１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させ
た。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル（1:1）で溶離する
シリカカラム（10g）のクロマトグラフィに付して、標
題のペネム（37;XA＋XB,R3＝水素，Rx＝pMB,R12＝１−
メチルベンゾトリアゾール（Z:E,1:1）（0.24g）とした
単離した。
IR:νmax（CHCl3）1785,1715および1615cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.82（3H,s）,4.54（1,5H,s）,4.56
（1.5H,s）,5.15-5.30（2H,m）,6.43（0.5H,s）,6.68
（0.5H,s）,6.76（0.5H,s）,6.85-7.0（2.5H,m）,7.21-
7.47（ｍ）,7.85-7.95（ｍ）,8.2-8.3（ｍ）及び8.85
（d,J 2.0Hz）共に6H; MS:実測値M+434 実施例56 （5R）６−（１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル
メチレン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム（XA＋XB
の脱保護化） ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチルベンゾト
リアゾール−６−イルメチレン）ペネム−３−カルボキ
シレート（37）（1800mg）を脱保護化し、実施例53に述
べた塩化アルミニウム処理を用いてナトリウム塩に変換
した。HP20カラムクロマトグラフィに付し凍結乾燥する
ことにより、生成物（38;XA＋XB,R3＝水素，Rx＝Na,R12
＝１−メチルベンゾトリアゾール−６−イル）を異性体
混合物（Z:E,1:1）（30mg）として単離した。
IR:νmax（KBr）1760と1610cm-1 NMR:δ（D2O）4.45（3H,2xs）,6.38（0.5H,s）,6.55
（0.5H,s）,6.71（0.5H,s）,6.86（0.5H,s）,7.02（0.5
H,s）,7.11（0.5H,d,J9Hz）,7.18（0.5H,s）,7.57（0.5
H,s）,7.64（0.5H,d,J9Hz）,7.72（0.5H,d,J9Hz）,7.77
（0.5H,d,J9Hz）,7.91（0.5H,s）． 実施例57 （5R）ｐ−メトキシベンジル−（Ｚ）−６−（１−アセ
チル−５−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−
イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート（工程F1
＋F2） ジフェニルアミン（233mg）の乾燥テトラヒドロフラン
（25ml）溶液に、アルゴン雰囲気の−20℃下でｎ−ブチ
ルリチウム（1.49Mのヘキサン溶液0.925ml）を加えた。
冷却浴を10分間かけて除去し温度を−76℃に低下させ
た。迅速に撹拌しながら以下の成分： 乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中の（5R,6S）ｐ−メト
キシベンジル６−ブロモペネム−３−カルボキシレート
（15）（0.5g）、乾燥テトラヒドロフラン（3ml）中の
１−アセチル−５−エトキシカルボニル−３−ホルミル
−２−ピラゾリン（A.F.Noels,J.N.Braham,A.J.Hubert
及びPh.Teyssie., Tetrahedron34,3495,1978）（0.48g）、及び最後に純無
水酢酸（0.4ml）、を連続して加えた。冷却浴を除去し1
0分間撹拌した後、氷酢酸（0.4ml）及び亜鉛細粉（0.5
g）で処理した。得られた懸濁物を室温で30分間撹拌し
た後、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過して飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶剤を留去し残渣
をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（1:1）で溶離するシリカ
ゲルのクロマトグラフィに付すことにより、標題のエス
テル（39;XA,R3＝水素，Rx＝pMB,R12＝１−アセチル−
５−エトキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イル）
を、ピラゾリン環の５位でのジアステレオ異性体混合物
（1.6:1）からなるガム状物（0.204g,収率30％）として
得た。
UV:νmax（EtOH）225（ε19100）と316nm（ε22,00
0）． IR:νmax（KBr）1784,1744,1711及び1670cm-1 NMR:δ（CDCl3）1.22-1.33（m,2x3H,異性体ＡとＢ）,2.
38と2.39各々（3H,s,異性体ＡとＢ）,3.02と3.37（2H,A
BX,J7.5,12.8と18.1Hz,異性体Ｂ）,3.04と3.31（2H,AB
X,J6.5,12.8と17.9Hz,異性体Ａ）,3.82と3.83各々（3H,
s,異性体ＡとＢ）,3.19-4.3（2x2H,m,異性体ＡとＢ）,
4.93（1H,dd,J6.5と12.8Hz,異性体Ａ）,4.94（1H,dd,J
7.5と12.8Hz,異性体Ｂ）,5.18と5.24（2x2H,ABq,J12Hz,
異性体ＡとＢ）,6.37（1H,d,J1Hz,異性体Ｂ）,6.38（1
H,d,J1Hz,異性体Ａ）,6.67（1H,s,異性体Ｂ）,6.74（1
H,s,異性体Ａ）,6.87-6.94（2x2H,m,芳香族，異性体Ａ
とＢ）,7.26（2x1H,s,異性体ＡとＢ）,7.32-7.39（2x2
H,m,芳香族，異性体ＡとＢ）． 実施例58 （5R）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−アセチル−５−エ
トキシカルボニル−２−ピラゾリン−３−イルメチレ
ン）ペネム−３−カルボキシレート（XAの脱保護化） アルゴン雰囲気の−40℃下で、撹拌された無水塩化アル
ミニウム（100mg）の再蒸留アニソール（5ml）／ジクロ
ロメタン（1ml）混合溶液に、（5R）ｐ−メトキシベン
ジル（Ｚ）−６−（１−アセチル−５−エトキシカルボ
ニル−２−ピラゾリン−３−イルメチレン）ペネム−３
−カルボキシレート（39）（200mg）の乾燥ジクロロメ
タン（2ml）溶液を滴下した。−40℃で10分撹拌した
後、混合物を正リン酸水素二ナトリウム水溶液（0.5M溶
液を9ml）で処理した。この混合物を室温に到達させ溶
液のpHを7.0に調整した。次いで反応混合物をセライト
で濾過した。水溶液を分離し、減圧下で濃縮し、ダイヤ
イオンHP20SS（商標）のクロマトグラフィに付してアセ
トン（０から10％）／水で傾斜溶離した。カラム画分を
UV分光法でモニターした。適切な画分を合し凍結乾燥し
て標題のナトリウム塩（40;XA,R3＝水素，Rx＝Na,R12は
39と同じ）（49mg）を淡黄色固形物として得た。
UV:λmax（H2O）306nm（ε 18688）,210nm（ε 1164
0）． IR:νmax（KBr）2800-3700,1750,1674,1604,1551cm-1 NMR:δ（D2O）1.27（2x3H,t,異性体ＡとＢ）,2.40（2x3
H,s,異性体ＡとＢ）,3.16（1H,ABX,J6.2と18.3Hz,異性
体Ａ）,3.29（1H,ABX,J6.2と18.2Hz,異性体Ｂ）,3.51
（1H,ABX,J12.4と18.2Hz,異性体Ｂ）,3.61（1H,ABX,J1
2.6と18.4Hz,異性体Ａ）,4.25（2x2H,q,異性体Ａと
Ｂ）,4.96-5.09（2x1H,m,異性体ＡとＢ）,6.56（2x1H,
s,異性体ＡとＢ）,6.88（1H,ブロードなs,異性体Ａ）,
6.90（1H,ブロードなs,異性体Ｂ）,7.10（1H,s,異性体
Ａ）,7.11（1H,s,異性体Ｂ）． 実施例59 ｐ−メトキシベンジル（5R,6S）６−ブロモペネム−３
−カルボキシレート（工程A7からA9;化合物IC） ホスホラン（7）（69.8g）のアセトニトリル（1600ml）
溶液を撹拌し、４−ジメチルアミノピリジン（16.7
g）、及び硝酸銀（23.2g）のアセトニトリル（75ml）溶
液で連続的にすばやく処理した。室温で0.5時間撹拌し
た後、溶液を５℃に冷却し、４−ジメチルアミノピリジ
ン（12.9g）、蟻酸−酢酸無水物（84ml）及びヨウ化ナ
トリウム（158g）で連続的にすばやく処理した。冷却浴
を除き撹拌を0.5時間続けた。混合物を撹拌下の酢酸エ
チル（1600ml）及び水（1600ml）に注入し、セライトで
濾過した。濾液を分離し、有機相を５％のクエン酸（50
0ml）、飽和重炭酸ナトリウム（500ml×２回）及び塩水
（500ml）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濾
液を濃縮し、残渣をシリカゲル（700g）のクロマトグラ
フィに付した。25％酢酸エチル／石油エーテル（60-8
0）の溶離液を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶させ
ることにより標題の化合物（15;IC,R3＝水素，Rx＝pM
B）を白色固形物（25.1g）として得た（分光器によるデ
ータは実施例５で作製された物質を構成する）。
実施例60-62 ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチル−1,2,3
−トリアゾール４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート（工程F1及びF2） 実施例60 無水酢酸の代わりにイソブチルクロロホルメート（0.56
ml）を用いて、実施例50の手順をくり返した。これによ
り１部の（Ｅ）−異性体（28）に対し３部の（Ｚ）−異
性体（29）を含む粗製生成物を得た。
実施例61 無水酢酸の代わりにピバロイルクロリド（0.53ml）を用
いて、実施例50の手順をくり返した。これにより１部の
（Ｅ）−異性体（28）に対し４部の（Ｚ）−異性体（2
9）を含む混合物を得た。
実施例62 粗メシレート中間体の還元脱離を実施例50の方法に従っ
て行なう以外実施例32の手順をくり返した。これによ
り、２部の（Ｅ）−異性体（28）に対し５部の（Ｚ）−
異性体（29）を含む粗生成物を得た。
実施例63 ｐ−メトキシベンジル（5R）６−（１−メチル−1,2,3
−トリアゾール４−イルメチレン）ペネム−３−カルボ
キシレート（工程F2） ジクロロメタン（10ml）中のブロモヒドリン（26）混合
物（異性体A,B,C及びＤの約4:1:1:1の混合物）（0.25
g）を、ピリジン（0.20ml）とベンゾイルクロライド
（0.24ml）で20℃下16時間処理した。溶液を塩水、５％
クエン酸水溶液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、
及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
し、次いで残渣をヘキサン／酢酸エチル混合液で溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィで精製して対応するベ
ンゾエート（0.23g）を無色油状物として得た。UV;νma
x（フィルム）1805,1720cm-1。
この物質（0.08g）をDMF（2ml）に溶解し、亜鉛（0.04
g）及び塩化アンモニウム（0.03g）を加えた。20℃で２
時間撹拌した後、酢酸エチルを加え、溶液を、５％クエ
ン酸水溶液、塩水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発することに
より、１部の（Ｅ）−異性体（28）に対して５部の
（Ｚ）−異性体（29）を含む粗生成物を得た。
実施例64 （5R）ｐ−メトキシベンジル6,6−ジブロモペネム−３
−カルボキシレート（化合物IC） ジフェニルアミン（0.5g）のTHF（10ml）溶液に20℃
下、ｎ−ブチルリチウム（2.5Mのヘキサン溶液1.0ml）
を加えた。溶液を−70℃に冷却し、（5R,6S）ｐ−メト
キシベンジル６−ブロモペネム−３−カルボキシレート
（1.0g）のTHF（3ml）溶液を加え、次いで臭素（0.13m
l）のヘキサン（2ml）溶液を加えた。冷却することなく
20分撹拌した後、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム
水溶液を加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発し、次いで残渣をエーテルで二回結晶化させ、ジク
ロロメタンで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィで
精製することにより、標題の化合物（41;IC,X＝Ｙ＝Br,
R3＝水素，Rx＝pMB）（0.6g）を白色針状晶として得
た。
m.p.148°−150℃ ［α］D 20＋45.3°（Ｃ 1.0,CHCl3） UV:λmax（EtOH）280nm（εm8,000） IR:νmax（KBr）1791,1697cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.81（3H,s）,5.20（2H,ABq）,6.24
（1H,s）6.89（2H,d,J 8Hz）,7.30（2H,d,J 8Hz）,7.34
（1H,s）． 実施例65 （5R）6,6−ジブロモペネム−３−カルボン酸（化合物I
C） ジクロロメタン（4ml）中の（5R）ｐ−メトキシベンジ
ル6,6−ジブロモペネム−３−カルボキシレート（41）
（0.23g）を、−40℃下で、塩化アルミニウム（0.13g）
のジクロロメタン（1ml）／アニソール（2ml）溶液に５
分かけて加えた。−20℃で20分後、リン酸水素二ナトリ
ウム水溶液（0.5M;20ml）を加え、混合物をセライトで
濾過した。有機相を分離しエーテルで洗浄した後pHを２
としメチルイソブチルケトンで抽出した。この有機抽出
物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した
後、残渣をペトロール（Petrol）で合することにより、
標題の酸（42;IC,X＝Y1＝Br,R3＝Rx＝水素）（0.06g）
を白色粉末として得た。
m.p.135-150℃（分解） IR:νmax（KBr）1795,1663cm-1 NMR:δppm（アセトン−d6）6.54（1H,s）,7.71（1H,
s）． 実施例66 （5R）ｐ−メトキシベンジル６−〔アセトキシ（１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕−６
−ブロモペネム−３−カルボキシレート（工程F1,化合
物ID） （5R）ｐ−メトキシベンジル6,6−ジブロモペネム−３
−カルボキシレート（41）（0.14g）のTHF（5ml）溶液
（−70℃）を、臭化メチルマグネシウム（3Mエーテル溶
液0.15ml）、THF（2ml）中の１−メチル−1,2,3−トリ
アゾール−４−カルボキシアルデヒド（0.05g）及びTHF
（1ml）中の無水酢酸（0.10ml）で連続して処理した。
冷却することなく20分後、酢酸エチルを加え、溶液を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘ
キサンの混合物で溶離するリシリカゲルのクロマトグラ
フィで精製することにより、標題の化合物（27）の４種
の異性体混合物（0.03g）を得た。
NMR;δppm 2.04,2.18,2.21（3H,各々ｓ）,3.83（3H,
s）,4.12（3H,s）,5.26（2H,m）,6.19,6.40,6.50,6.64,
（1H,各々ｓ）,6.9-7.9（7H,m）． 実施例67 （5R,6S）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム−３
−カルボキシレート（ルートＤを経た化合物IC） 実施例67a ｐ−メトキシベンジル６−クロロペニシラネート （出発物質IXの作製） 三臭化リン（0.75ml）の乾燥エーテル（2ml）溶液を、
ｐ−メトキシベンジルアルコール（3.3g）とピリジン
（２滴）の乾燥エーテル（30ml）溶液に０℃下加えた。
冷却することなく20分撹拌後、溶液を塩水、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液さらに塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させた。
得られた残渣のDMF（2ml）溶液を、ベンジルアンモニウ
ム６−クロロペニシラネート〔N.P.Gensmantelet al,
J.C.S.Perkin II,1725（1980）参照〕（6.7g）のDMF（3
0ml）溶液に加えた。20℃で２時間後、溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、塩水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩
水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させた。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離す
るシリカゲルのクロマトグラフィに付すことにより、標
題のエステル（43,IX,X＝Cl,Y1＝＝水素，Rx＝pMB）を
半固形物（2.0g）として得た。
NMR;δppm（CDCl3）1.4（3H,s）,1.6（3H,s）,3.8（3H,
s）,4.4（1H,s）,4.7（1H,s）,5.1（2H,s）,5.3（1H,
s）,6.9（2H,d,J 8Hz）,7.3（2H,d,J8Hz）． 実施例67b ｐ−メトキシベンジル６−クロロペニシラネート−１−
オキシド（工程Ａ） ｍ−クロロ過安息香酸（1.1g）を、ｐ−メトキシベンジ
ル６−クロロペニシラネート（43）（2.0g）の酢酸エチ
ル（10ml）溶液に０℃下加えた。15分後、溶液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、10％亜硫
酸水素ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
及び塩水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで結晶化させ
ることにより標題のスルホキシド（44;XI,化合物43と同
じ記号）（1.3g）を得た。
m.p.102°−104℃ NMR:δppm（CDCl3）1.1（3H,s）,1.7（3H,s）,3.9（3H,
s）,4.6（3H,s）,5.2（2H,m）,5.3（2H,ABq）,7.1（2H,
d,J 8Hz）,7.5（2H,d,J8Hz）． 実施例67c （3S,4R）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エニル）
−４（Ｅ）−〔２−（2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル）エテニルチオ〕アゼチジン−２−オン（工程D1
及びD2;中間体XXII） 実施例11に記載した方法を用いて、ｐ−メトキシベンジ
ル６−クロロペニシラネート−１−オキシド（44）（1.
9g）を、2,2,2−トリクロロエチルプロピオレート（1.0
g）、次いでトリエチルアミン、そして最後に三臭化リ
ン/DMFと反応させることにより、（3S,4R）３−クロロ
−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−
２−メチルプロパ−１−エニル）−４（Ｅ）−〔２−
（2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル）エテニルチ
オ〕アゼチジン−２−オン（45;XXII,X＝Cl,Y1＝R3＝水
素，Rx＝pMB,R14＝trans−CO2CH2CCl3）を黄色ガム状物
（1.4g）として得た。
NMR:δppm（CDCl3）2.0（3H,s）,2.3（3H,s）,3.8（3H,
s）,4.8（3H,m）,5.2（3H,m）,6.0（1H,d,J15Hz）,6.9
（2H,d,J 8Hz）,7.3（2H,d,J8Hz）,7.6（1H,d,J 15H
z）． 実施例67d （5R,6S）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム−３
−カルボキシレート（工程D3からD5；化合物IC） 実施例14に記載した条件で、アゼチジノン（45）（1.3
g）を、標題のペネム（46;IC,X＝Cl,Y1＝R3＝水素，Rx
＝pMB）（0.15g）に変換しエーテルからの針状晶として
得た。
m.p.74-76℃ UV:λmax（EtOH）321nm（εm 7200） IR:νmax（KBr）1789,1705cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.82（3H,s）,5.13（1H,dd,J1.5と
1.0Hz）,5.21（2H,ABq）,5.70（1H,d,J1.5Hz）,6.88（2
H,d,J8.0Hz）,7.35（2H,d,J8Hz）,7.21（1H,d,J 1.0H
z）． 実施例68 （5R,6S）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム−３
−カルボキシレート（手順Ｂ及びＣを経た化合物IC） 実施例68a （3S,4R）４−（ベンゾチアゾール−２−イルジチオ）
−３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルプロパ−１−エニル）アゼチジ
ン−２−オン（工程B1） 実施例2dに記載の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル
６−クロロペニシラネート−１−オキシド（44）（1.1
g）を変換して、（3S,4R）４−（ベンゾチアゾール−２
−イルジチオ）−３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロパ−１−エ
ニル）アゼチジン−２−オン（47;XIX,Rx＝pMB,Het＝ベ
ンゾチアゾール−２−イル，Y1＝水素,X＝Cl）（1.6g）
を黄色油状物として得た。
IR:νmax（フィルム）1795,1725cm-1 NMR:δppm（CDCl3）1.9（3H,s）,2.1（3H,s）,3.8（3H,
s）,5.0（1H,d,J 1.1Hz）,5.2（2H,ABq）,5.3（1H,d,J
1.1Hz）,6.8-8.1（8H,m）． 実施例68b （3S,4R）４−アセチルチオ−３−クロロ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−２−メチルプ
ロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン（工程B2） 実施例2eの方法を用いて、アゼチジノン（47）（1.5g）
を、無色油状の（3S,4R）４−アセチルチオ−３−クロ
ロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
−２−メチルプロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オ
ン（48;XII,Rx＝pMB,Q＝アセチル，Y1＝水素,X＝Cl）
（0.4g）に変換した。
IR:νmax（フィルム）1790,1720cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.0（3H,s）,5.7（1H,d,J2Hz）,7.0
（2H,d,J8Hz）,7.5（2H,d,J8Hz）． 実施例68c （3S,4R）４−アセチルチオ−３−クロロ−１−（１−
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（工程C1及びC2;化合物XVI） チオールアセテート（48）（0.4g）の酢酸エチル溶液を
−65℃で１時間オゾン化した。過剰のオゾンをアルゴン
でパージし、酢酸エチル及びトルエンを加え、溶液を亜
硫酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、トルエンが蒸発し始める迄蒸発させ
た。トリフェニルホスフィン（1.0g）及び亜リン酸トリ
エチル（0.2ml）を加え、溶液を20℃で18時間放置し
た。これを、酢酸エチル／ヘキサン混合液で溶離するシ
リカゲルのクロマトグラフィに付するほとにより、（3
S,4R）４−アセチルチオ−３−クロロ−１−（１−ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフェニル
ホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン（49;X
VI,Rx＝pMB,X＝Cl）（0.25g）を黄色油状物として得
た。
IR:νmax（フィルム）1780,1700,1630cm-1 実施例68d （3S,4R）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフェニル−ホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート
（工程7;中間体XVII） 実施例４の方法を用いてホスホラン（49）（2.4g）を、
（3S,4R）３−クロロ−１−（１−ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル−１−トリフェニル−ホスホラニリ
デンメチル）アゼチジン−２−オン−４−チオレート銀
（50:XVII,Rx＝pMB,X＝Cl）（1.6g）を褐色粉末として
得た。
IR:νmax（フィルム）1770,1610cm-1 実施例68e （5R,6S）ｐ−メトキシベンジル６−クロロペネム−３
−カルボキシレート（化合物IC;工程A8及びA9） 銀塩（50）（1.6g）を０℃のアセトニトリル（30ml）に
溶解し、蟻酸−酢酸無水物（2ml）,4−ジメチルアミノ
ピリジン（0.3g）及びヨウ化ナトリウム（3.5g）で処理
した。０℃で20分後、酢酸エチルを加え、混合物を濾過
した。濾液を、５％のクエン酸水溶液、塩水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液、及び塩水（２回で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。20℃で１時間後、溶液を蒸発
し、残渣をジクロロメタンで溶離するシリカゲルのクロ
マトグラフィで精製することにより、実施例67dで得ら
れたものと同一のペネム（46）（0.2g）を得た。
実施例69 （5R）６−クロロ−６−〔アセトキシ（１−メチル−1,
2,3−トリアゾール−４−イル）メチル〕ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程F1;化
合物ID） （5R,6S）６−クロロペネム−３−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（46）（0.16g）のTHF（4ml）溶
液を−70℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（0.9Mヘ
キサン溶液の0.60ml）、１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−カルボキシアルデヒド（0.07g）のTHF（3m
l）溶液、および無水酢酸（0.20ml）で急速にしかも連
続して処理する。冷却せずに10分後、酢酸エチルを加
え、溶液を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、（MgSO
4）乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶出して精製
すると、表題化合物の全４種異性体（51,ID,X＝Cl,R3＝
H,Rx＝pMB,Z＝CH3COO−，R12＝１−メチル−1,2,3−ト
リアゾール−４−イル）の混合物を帯灰白色泡状物とし
て得た（0.10g）。
IRνmax:（液膜）1800,1750,1710cm-1 NMRδppm（CDCl3）:2.05,2.15,2.19（3H,各ｓ）,3.8（3
H,s）,4.1（3H,s）,5.2（2H,m）,6.0,6.2,6.4,6.6（1H,
各ｓ）,6.9（2H,d,J8Hz）,7.5（2H,d,J8Hz）,7.2,7.3,
7.6,7.8（3H,各ｓ） 実施例70 （3S,4R）４−ベンゾイルチオ−３−ブロモ−１−（１
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフ
ェニルホスホラニリデンメチル）アゼチジン−２−オン
（工程A7及びA8,中間体XVIII） アゼチジノン（７）（1.1g）（実施例2H参照）のアセト
ニトリル（20ml）溶液を20℃で硝酸銀（0.3g）および４
−ジメチルアミノピリジン（0.2g）で処理した。20℃で
40分後、この溶液を０℃に冷却して４−ジメチルアミノ
ピリジン（0.2g）、ベンゾイルクロリド（0.2ml）とヨ
ウ化ナトリウム（0.6g）を加えた。０℃で10分後、混合
物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、５％クエ
ン酸水溶液、食塩水、飽和NaHCO3水溶液で２回、および
食塩水で３回洗浄し、（MgSO4）乾燥して蒸発させた。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィに付し、酢酸エチル
／ヘキサン混液で溶出して精製すると、表題のホスホラ
ン（52,XVIII,X＝Br,R3＝フェニル）を樹脂状物として
得た（0.3g）。
IRνmax:（液膜）1780,1670,1630cm-1 実施例71 （5R,6S）６−ブロモ−２−フェニルペネム−３−カル
ボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程A9,化合物I
C） （3S,4R）４−ベンゾイルチオ−３−ブロモ−１−（１
−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−１−トリフ
ェニルホスホラニリジンメチル）アゼチジン−２−オン
（52）（0.3g）のトルエン（5ml）溶液を４時間加熱還
流し、ついで冷却して、シリカゲルクロマトグラフィに
付し、ジクロメタンで溶出すると、表題化合物（53,IC,
Rx＝pMB,R3＝フェニル）を、エーテル／石油エーテルか
ら針状晶として得た（0.1g）。
mp 102°−104℃ IRνmax:（液膜）1800,1710cm-1 NMRδppm（CDCl3）:3.8（3H,s）,5.1（2H,s）,5.2（1H,
d,J12Hz）,5.8（1H,d,J2Hz）,6.9（2H,d,J8Hz）,7.4（2
H,d,J8Hz）,7.4（5H,s） 実施例72 ｐ−メトキシベジル（5R）（Ｚ）−６−（１−メチル−
1,2,3−トリアゾール−４−イル−メチレン）−２−フ
ェニルペネム−３−カルボキシレート〔工程F1とF2〕 実施例50に記載の方法を用い、ｐ−メトキシベンジル
（5R,6S）６−ブロモ−２−フェニルパネム−３−カル
ボキシレート（53）（0.13g）から、表題の化合物（54;
XA,Rx＝pMB,R3＝フェニル、R12＝１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イル）（0.03g）を黄色針状結晶と
して得た。その物性は次のとおりであった。
融点:159〜161℃（Et2O） IR:νmax（KBr）1763,1702cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.81（3H,s）,4.14（3H,s）,5.19
（2H,ABq）,6.56（1H,s）,6.80（2H,d,J8Hz）,7.15（1
H,s）,7.3-7.5（5H,m）,7.67（1H,s）． 実施例73 ナトリウム（5R）（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−
トリアゾール−４−イル−メチレン）−２−フェニルペ
ネム−３−カルボキシレート〔XAのデプロテクション〕 ｐ−メトキシベンジル（5R）（Ｚ）−６−（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール４−イルメチレン）−２−フェ
ニルペネム−３−カルボキシレート（54）（20mg）のジ
クロロメタン（0.2ml）溶液を、−40℃で、塩化アルミ
ニウム（13mg）のアニソール（0.2ml）／ジクロロメタ
ン（0.1ml）溶液に添加した。−40℃で10分間後、リン
酸水素二ナトリウム水溶液（0.5M,2ml）を添加した。得
られた混合物をセライトで濾過し水で洗浄した。濾液の
水性部分をエーテルで２回洗い次いでpHを２に調整し
た。沈殿したペネムの遊離酸を集め次いでpHを７として
水とともに撹拌した。濾過して凍結乾燥することによっ
て表題のペネム（55,XA.Rx＝Na,R3＝フェニル，R12は化
合物54と同じ）（8mg）を黄色粉末として得た。
UV:λmax（H2O）280nm（εm20,600） IR:νmax（KBr）1764,1592cm-1 NMR:δppm（D2O）4.14（3H,s）,6.62（1H,d,J1Hz）,7.2
4（1H,d,J1Hz）,7.40（5H,s）,8.12（1H,s）． 実施例74 ｐ−メトキシベンジル（5R,6S）６−ブロモ−２−（1.5
−ジメチルピラゾール−３−イル）ペネム−３−カルボ
キシレート〔工程A7〜9:化合物IC〕 実施例70と71の方法を用いて、アゼチジノン（７）（7.
5g）から、表題のペネム（56;IC,Rx＝pMB,R3＝1,5−ジ
メチル−ピラゾール−３−イル）（0.07g）を白色斜方
六面体の結晶として得た。物性は次のとおり。
融点:135〜136℃（エーテル） IR:νmax（KBr）1800,1714cm-1 NMR:δppm（CDCl3）2.26（3H,s）3.78（3H,s）,3.82（3
H,s）,5.10（1H,d,J1Hz）,5.24（2H,s）,5.56（1H,d,J1
Hz）,6.70（2H,d,J8Hz）,7.40（2H,d,J8Hz）,6.95（1H,
s）． 実施例75 ｐ−メトキシベンジル（5R）２−（1.5−ジメチルピラ
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,
3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カ
ルボキシレート〔工程F1とF2〕 実施例50の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（5R,6
S）６−ブロモ−２−（1.5−ジメチルピラゾール−３−
イル）ペネム−３−カルボキシレート（56）（55mg）
を，表題のペネム（57;XA,Rx＝pMB,R3は化合物56と同
じ、R12は化合物54と同じ）（22mg）に変換して、エー
テルから結晶化して黄色の斜方六面体の結晶として得
た。
融点:202〜205℃ NMR:δppm（CDCl3）2.3（3H,s）,3.7（3H,s）,3.8（3H,
s）,5.3（2H,s）,6.3（1H,s）,6.9（3H,s）,7.0（1H,
s）,7.4（2H,s）,7.6（1H,s）． 実施例76 ナトリウム（5R）２−（1,5−ジメチルピラゾール−３
−イル）−（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリア
ゾール−４−イル−メチレン）ペネム−３−カルボキシ
レート 実施例73の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（5R）
２−（1,5−ジメチルピラゾール−３−イル）−（Ｚ）
−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イル
メチレン）ペネム−３−カルボキシレート（57）（200m
g）を、表題の化合物（58;XA,Rx＝Na,R3とR12は化合物5
7と同じ）（12mg）に変換し、黄色粉末として得た。
UV;λmax280nm（ε 18,900） IR:νmax（KBr）1763,1611cm-1 NMR:δppm（D2O）2.28（3H,s）,3.60（3H,s）,4.12（3
H,s）,6.47（1H,s）,6.61（1H,s）,7.21（1H,s）,8.13
（1H,s）． 実施例77 ｐ−メトキシベンジル（5R,6S）６−ブロモ−２−（２
−フリル）ペネム−３−カルボキシレート〔工程A7〜9:
化合物IC〕 実施例70と71に記載の方法を用いて、アゼチジノン
（７）（15g）を表題のペネム（59;IC,Rx＝pMB、R3＝２
−フリル）（1.3g）に変換し、エーテルから結晶化して
白色の斜方六面体の結晶として得た。
融点:90〜93℃ IR:νmax（KBr）1813,1713cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.88（3H,s）,5.14（1H,d,J1Hz）,
5.26（2H,s）,5.62（1H,d,J1Hz）,6.53（1H,dd,J1Hz及
び4Hz）,6.90（2H,d,J18Hz）,7.38（2H,d,J8Hz）,7.52
（1H,d,J1Hz）,7.73（1H,d,J4Hz）． 実施例78 ｐ−メトキシベンジル（5R）２−（２−フリル）−
（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４
−イル−メチレン）ペネム−３−カルボキシレート〔工
程F1とF2〕 実施例50の方法を用いて、ｐ−メトキシベンジル（5R,6
S）６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム−３−カル
ボキシレート（59）（0.44g）を、表題の化合物（60;X
A,Rx＝pMB,R3＝２−フリル，R12は化合物54と同じ）
（0.20g）に変換し、エーテルから結晶化して黄色の斜
方六面体（rhomb）として得た。
融点:186〜190℃ UV:λmax（EtOH）286nm（εm27,100） IR:νmax（KBr）1777,1703cm-1 NMR:δppm（CDCl3）3.81（3H,s）,4.17（3H,s）,5.29
（2H,s）,6.25（1H,s）,6.54（1H,dd,J1Hzおよび4Hz）,
6.88（2H,d,J8Hz）,6.89（1H,s）,7.41（2H,d,J8Hz）,
7.52（1H,d,J1Hz）,7.69（1H,d,J4Hz）,8.76（1H,s）． 実施例79 （5R）２−（２−フリル）−（Ｚ）−６−（１−メチル
−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム 実施例73の方法を用いて、（5R）２−（２−フリル）−
（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４
−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（60）（0.10g）を黄色粉末の表題化
合物（61,XA,Rx＝Na,R3とR12は60に同じ）（0.06g）に
変換させた。
［α］D 20：＋292°（C 0.5,H2O） UV:λmax（H2O）:284nm（εm20,700） IR:νmax（KBr）:1749,1609cm-1 NMR:δppm（D2O）:4.08（3H,s）,6.40（1H,s）,6.54（1
H,m）,7.05（1H,d,J4Hz）,7.14（1H,s）,7.52（1H,s）,
8.10（1H,s） 実施例80 （5R,6S）６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム−３
−カルボン酸ナトリウム（ICの脱保護化） （5R,6S）６−ブロモ−２−（２−フリル）ペネム−３
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（59）（0.
22g）のジクロロメタン（4ml）溶液を−40℃でAlCl
3（0.13g）のジクロロメタン（2ml）溶液中に加えた。
５分後、0.5M燐酸水素二ナトリウム水溶液（20ml）を加
えて、混合物をセライドで濾過し、水で洗浄した。濾液
の水性フラクションをエーテルで２回洗浄し、ついでpH
3にして、酢酸エチルで抽出し、ついでpHを７に調整し
て、水と撹拌した。生成した水溶液はビオゲル（Bioge
i）クロマトグラフィに付し、水で溶出すると凍結乾燥
後、表題化合物（62,IC,Rx＝Na,R3＝フリル）（0.05）
を淡褐色粉末として得た。
UV:λmax（H2O）:340nm（εm8,700） IR:νmax（KBr）:1782,1595cm-1 NMR:δppm（D2O）:5.42（1H,d,J1Hz）,5.79（1H,d,J1H
z）,6.57（1H,dd,J1Hzと4Hz）,7.15（1H,d,J4Hz）,7.55
（1H,d,JHz） 実施例81 （5R,6S）６−ブロモ−２−（２−ピリジル）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程A7
〜A9,化合物IC） 実施例70と71に記載の方法を用いて、但し酸洗浄をさけ
て、アゼチジノン（７）（7.5g）を表題ペネム化合物
（63,IC,Rx＝pMB,R3＝３−ピリジル）（0.3g）に変換す
ると、エーテルから白色針晶として得られた。
m p 144-146℃ IR:νmax（KBr）:1811,1713cm-1 NMR:δppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,5.08（2H,s）,5.22
（1H,d,J1Hz）,5.79（1H,d,J1Hz）,6.82（2H,d,J8Hz）,
7.18（2H,d,J8Hz）,7.25（1H,m）,7.22（1H,m）,8.6（2
H,m） 実施例82 （5R）−（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾ
ール−４−イルメチレン）−２−（３−ピリジル）ペネ
ム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工
程ＦおよびF2） 実施例50の方法を用いて、但し酸洗浄をさけて６−ブロ
モ−２−（３−ピリジル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
メトキシベンジルエステル（63）（0.22g）を表題化合
物（64,XA,Rx＝pMB,R3＝３−ピリジル，R12は54に同
じ）（0.08g）に変換するとエーテルから黄色菱面晶と
して得られた。
m p 190−194℃ IR:νmax（KBr）:1772,1690cm-1 NMR:δppm（CDCl3）:3.78（3H,s）,4.15（3H,s）,5.21
（2H,ABq）,6.55（1H,s）,6.81（2H,d,J8Hz）,7.06（1
H,s）,7.20（2H,d,J8Hz）,7.2（1H,m）,7.4（2H,m）,8.
5（1H,m）,8.6（1H,m） 実施例83 （5R）（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イルメチレン）−２−（３−ピリジル）ペネム
−３−カルボン酸ナトリウム 実施例58の方法を用いて（5R）（Ｚ）−６−（１−メチ
ル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）−２−
（３−ピリジル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステル（64）（60mg）を変換させると表題化
合物（65,XA,R3とR12は64に同じ）（30mg）が黄色粉末
として得られた。
UV:λmax（H2O）:280nm（εm18,600） IR:νmax（KBr）:1758,1609cm-1 NMR:δppm（D2O）:4.05（3H,s）,6.57（1H,s）,7.16（1
H,s）,7.4（1H,bs）,7.70（1H,d,J8Hz）,8.06（1H,s）,
8.8（2H,bs） 実施例84 （5R,6S）６−ブロモ−２−（２−メチルテトラゾール
−５−イル）−ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（工程A7〜A9,化合物IC） 実施例70と71に記載の方法を用いて、アゼチジノン
（７）（4.5g）を表題ペネム化合物（66,IC,Rx＝pMB,R3
＝２−メチル−テトラゾール−５−イル）（0.5g）に変
換すると酢酸エチル−石油エーテルから白色菱面晶とし
て単離した。
m p 128-130℃ IR:νmax（液膜）:1810,1725cm-1 NMR:δppm（CDCl3）:3.81（3H,s）,4.28（3H,s）,5.15
（2H,s）,5.26（1H,d,J1Hz）,5.82（1H,d,J1Hz）6.86
（2H,d,J8Hz）,7.25（2H,d,J8Hz） 実施例85 （3S,4R）３−ブロモ−４−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシアセチルチオ）−１−（１−ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル−１−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル）アゼチジン−２−オン（工程A8:中間体X
VII） 実施例３からのチオール化銀（14）（2.56g）を乾燥し
たジクロロメタン（100ml）に溶かし、撹拌しながら５
℃に冷却した。ピリジン（0.67ml）を加え、次いでｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシアセチルクロリド（2.97
g）（ヨーロッパ特許第0120613A号,Beecham）の乾燥ジ
クロロメタン（20ml）溶液を加えた。反応混合物を30分
間５℃で撹拌した。ついで生じた懸濁液を珪藻土で濾過
した。濾液を1N塩酸、水、飽和NaHCO3溶液、および食塩
水で洗浄し、（MgSO4で）乾燥し、濾過し、減圧で溶媒
を蒸発した。残渣の油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ（100mg）に付し、酢酸エチル／ヘキサンを10％から5
0％までグラジエント溶出すると、表題のホスホラン（6
7,XVIII,Rx＝pMB,R3＝ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル）を白色泡状物として得た（1.59g）。
IR:νmax（CH2Cl2）:1779,1738,1705,1622cm-1 実施例86 （5R,6S）６−ブロモ−２−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシメチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキ
シベンジルエステル（工程A9:化合物IC） ホスホラン（67）（1.59g）を乾燥トルエン（250ml）に
溶解し、アルゴン気流中、２時間加熱還流した。冷却
后、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（100g）に付して、10％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出すると、表題化合物（68,IC,Rx＝pMB,R3は67に同じ）
を黄色油状物として得た（0.36g）。さらに生成物を溶
出剤がシクロロメタンのシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（10g）で精製した。純粋な生成物は（0.275g）で
あった。
IR:νmax（CH2Cl2）:1805,1712,1618,1592cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）:1.07（9H,s）,3.79（3H,s）,4.86
（2H,s）,5.07（2H,ABq,J12Hz）,5.10（1H,d,J1.4Hz）,
5.59（1H,d,J1.4Hz）,6.80（2H,d,J8.7Hz）,7.21（2H,
d,J8.8Hz）,7.3-7.7（10H,m） 実施例87 （5R）２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチ
ル）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−
イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステル（工程F1およびF2） 実施例55に記載の方法に従ってブロムペネム（68）（0.
25g）をリチウムジフェニルアミド、１−メチル−1,2,3
−トリアゾール−４−カルボキシアルデヒド、無水酢酸
およびZn/酢酸と反応させた。反応混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィに対し、50％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出すると表題化合物の（Ｅ）異性体（69,XB,Rx
＝pMB,R3は67に同じ）を黄色油状物として得た（0.053
g）。
IR:νmax（CH2Cl2）:1722,1705cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）:1.07（9H,s）,3.80（3H,s）,4.17
（3H,s）,4.86（2H,AA′q,J17Hz）,5.09（2H,s）,6.22
（1H,d,J0.5Hz）,6.80（2H,d,J8.8Hz）,6.88（1H,d,J0.
5Hz）,7.22（2H,d,J8.8Hz）,7.3-7.3（10H,m）,8.76（1
H,s） 溶出を続けて行うと、表題化合物の（Ｚ）−異性体（7
0,XA,記号は69に同じ）を黄色油状物として得た（0.99
g）。
［α］D 20：＋243°（C 1.0,HCl3） IR:νmax（CH2Cl2）1780,1702,1618,1580cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）1.03（9H,s）,3.79（3H,s）,4.17（3
H,s）,4.81と4.91（2H,ABq,J17Hz）,5.03と5.12（2H,AB
q,J12Hz）,6.48（1H,d,J1Hz）,6.79（2H,d,J8.6Hz）,7.
02（1H,d,J1Hz）,7.21（1H,d,J8.6Hz）,7.3-7.7（10H,
m）,7.69（1H,s） 実施例88 （5R）２−（ヒドロキシメチル）−（Ｚ）−６−（１−
メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（R3基の変換） ペネム化合物（70）（0.093g）を乾燥THF（4ml）に溶解
し、この溶解に撹拌しながらテトラ−ｎ−ブチル アン
モニウム フルオリド（1MTHF溶液の0.179ml）を加え、
５℃で２時間撹拌を続けた。ついでこの反応溶液を酢酸
エチルと水に分配した。有機性溶液を分離し、飽和した
NaHCO3溶液、水、および食塩水で洗浄し、（MaSO4で）
乾燥した。ついで溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ（10g）に付し、酢酸エチル／ヘキサ
ンで50-100％グラジエント溶出すると、表題化合物（7
1,XA,R3＝CH2OH，RxとR12は69に同じ）を得た（0.039
g）。
［α］D 20：＋417°（C 1.0,CH2Cl2） IR:νmax（CH2Cl2）1780,1698,1615cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）3.4-3.7（1H,巾広いres）3.81（3H,
s）,4.13（3H,s）,4.53と4.65（2H,巾広いABq,J15.5H
z）,5.22と5.28（2H,ABq,J12.2Hz）,6.46（1H,d,J1H
z）,6.90（2H,d,J8.7Hz）,7.01（1H,d,J1Hz）,7.41（2
H,d,J8.7Hz）,7.69（1H,s） 実施例89 （5R）２−ヒドロキシメチル）−（Ｚ）−６−（１−メ
チル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例58に記載の方法によりエステル化合物（71）（0.
039g）を脱保護化してHP-20カラムクロマトグラフィに
付し、凍結乾燥すると表題化合物（72,XA,Rx＝Na,R3とR
12は71に同じ）を淡黄色固体として得た（0.012g）。
UV:λmax（H2O）:368（ε1,126）,281nm（ε16,031） IR:νmax（KBr）:2800-3700（巾広い）,1763,1601cm-1 NMR:δＨ（D2O）4.10（3H,s）,4.51と4.73（2H,ABq,J15
Hz）,6.44（1H,s）,7.19（1H,s）,8.12（1H,s） 実施例90 （5R）（Ｚ）−６−（２−ピリジルメチレン）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程F1
及びF2） 実施例55に記載の方法により、ピリジン−２−カルボキ
シアルデヒド（130μｌ）を（5R,6S）６−ブロモペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（15）
（500mg）と反応させて、粗製物をクロマトグラフィ
（シリカゲル、酢酸エチル:n−ヘキサンが1:1で溶出）
に付すと表題のペネム化合物（73,XA,Rx＝pMB,R3＝H,R
12＝２−ピリジル）（140mg）を単一の異性体として得
た（140mg）。
IR:νmax（CHCl3）:1780,1725（肩）,1710cm-1 NMR:δppm（CDCl3）:3.82（3H,s）,5.18（1H,d,J12H
z）,5.27（1H,d,J12Hz）,6.65（1H,s,fine coupling）,
6.92（2H,d,J10Hz）,7.05（1H,s）,7.08（1H,m）,7.26
（2H,m）,7.39（3H.m）,7.74（1H,t,fine coupling,J7.
7Hz）,8.65（1H,d,J4Hz） 実施例91 （5R）（Ｚ）−６−（２−ピリジルメチレン）ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム 実施例58に記載の方法と操作により、ペネムエステル
（73）（140mg）をエチルアルミニウムジクロリド（1.8
Mトルエン溶液、514μｌ）と反応させ、乾燥アニソール
（1.5ml）と乾燥メチレンジクロリド（0.5ml）の混液に
加えて希釈すると、表題化合物（74,XA,Rx＝Na,R3＝H,R
12＝２−ピリジル）を凍結乾燥した黄色固体として得た
（34mg）。
UVλmax（H2O）:260nm（εm13,000）,297nm（ε19000） IRνmax（KBr）:1750と1600cm-1 NMRδppm（D2O）:6.63（1H,s fine coupling）,6.97（1
H,d,J8Hz）,7.14（1H,s）,7.36（1H,m）,7.50（1H,d,J8
Hz）,7.84（1H,t,fine coupling,J7.8Hz）,8.60（1H,d,
J4Hz） 実施例92 （5R）６−（２−トリフルオロベンジリデン）ペネム−
３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 実施例55に記載の方法に従って、（5R,6S）６−ブロム
ペネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
（15）（1.0g）をリチウムジフェニルアミド、２−トリ
フロオロメチルベンズアルデヒド、無水酢酸およびZn/
酢酸と反応させた。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（20g）に付し、50％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出すると、表題化合物の（Ｅ）−異性体（75,XB,
Rx＝pMB,R12＝CF3C6H4）を黄色固体として得た。
IRνmax（CH2Cl2）:1778,1710,1610cm-1 NMR:δＨ（CDCl3）:3.82（3H,s）,5.22（2H,s）,6.43
（1H,d,J0.6Hz）,6.91（2H,d,J8Hz）,7.01（1H,巾広い
ｓ）,7.36（2H,d,J8Hz）,7.38（1H,s）,7.43-7.85（3H,
m）,8.44（1H,d,J8Hz） 溶出を続けると、表題化合物の（Ｚ）−異性体（76,XA,
記号は75に同じ）を黄色油状物として得た（0.104g）。
IRνmax（CH2Cl2）:1792,1718,1618cm-1 NMRδＨ（CDCl3）:3.82（3H,s）,5.18と5.27（2H,ABq,J
12Hz）,6.50（1H,s）,6.90（2H,d,J8.6Hz）,7.27（1H,
s）,7.3-7.7（7H,m）,7.78（1H,d,J8Hz） 実施例93 （5R）（Ｚ）−６−（２−トリフルオロメチルベンジリ
デン）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例58に記載の方法により（Ｚ）−ペネム異性体（7
6）（0.095g）を脱保護化して、HP-20カラムクロマトグ
ラフィに付し、凍結乾燥すると、表題化合物（77,XA,Rx
＝Na,R12＝CF3C6H4）が淡黄色固体として得られた（0.0
27g）。
UVλmax（H2O）:283nm（ε17,743） IRνmax（KBr）:2600-3600（巾広い）,1762,1611cm-1 NMRδＨ（D2O）6.69（1H,s）,7.02（1H,s）,7.4-7.75
（4H,m）,7.82（2H,d,J7.5Hz） 実施例94 （5R）６−（ｐ−メトキシベンジリデン）ペネム−３−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（工程F1およ
びF2） 実施例50の方法に従って、（5R,6S）６−ブロモペネム
−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（15）
（1.0g）に、リチウムジフェニルアミド、ｐ−メトキシ
ベンズアルデヒドおよび無水酢酸を反応させると、アシ
ル化したブロモヒドリン（78）（ID,Rx＝pMB,R12＝ｐ−
メトキシフェニル、Ｚ＝OCOCH3）の混合物を得た。つい
で実施例50の方法に従ってアシル化したブロモヒドリン
酸に、Znと塩化アンモニウムおよびテトラメチレンジア
ミンジクロリドのDMF溶液を反応させた。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサンを
25％から50％までグラジェント溶出すると表題化合物
（79）が（Ｅ）と（Ｚ）−異性体の混合物（XA＋XB,Rx
＝pMB,R12＝CH3OC6H4）で黄色泡状物として得られた
（0.120g）。
IRνmax:1775,1705,1600cm-1 NMRδＨ（CDCl3）:3.81（3H,s）,3.87（3H,s）,5.1-5.4
（2H,m）,6.39（ｓ）,6.55（ｓ）,6.59（d,J1Hz）,6.85
-7.0（ｍ）,7.11（ｓ）,7.2-7.45（ｍ）,7.39（d,J9H
z） 実施例95 （5R）６−（ｐ−メトキシベンジリデン）ペネム−３−
カルボン酸ナトリウム 実施例58の方法に従って、（Ｅ）および（Ｚ）−ペネム
類の混合物（79）を脱保護化すると、表題化合物（80,X
A＋XB,Rx＝Na,R12＝CH3OC6H4）を含む水溶液を生じた。
UVλmax（H2O）:310nm 実施例96 （5R）（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム（工程F1およびF2） 実施例50の方法に従うが、最后のクロマトグラフィの操
作は行わない。粗製物をジクロロメタン（2ml）に溶解
し、ついでヘキサン（100ml）を加え、無色透明な表面
の浮遊層を流し出すと黄色樹脂状の沈澱が得られた。こ
の方法をくり返すと粗製物を生じ、高速液体クロマトグ
ラフィに付すと、（Ｚ）−ペネム（29）が５部と（Ｅ）
−ペネム（28）が１部の含有を示した。
この混合物に実施例73の方法を適用すると、化合物（3
1）（0.5g）を生じ、これは、高速液クロで相当する
（Ｅ）−異性体の含有率は１％以下であった。
実施例97 （5R）（Ｚ）−６−（１−メチル−1,2,3−トリアゾー
ル−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ナトリ
ウム 実施例50から（Ｚ）−ペネムエステル（29）（1.0g）を
乾燥ジクロロメタン（14ml）に溶解し、この溶液をエチ
ルアルミニウムジクロリド（1.8Mトルエン溶液の3.6m
l）の乾燥アニソール（11ml）と乾燥ジクロロメタン
（2.7ml）溶液にアルゴン気流中、−30℃で撹拌しなが
ら10分間で滴下した。さらに20分間、−30℃〜−20℃で
撹拌を続けた。ついで1M燐酸水素二ナトリウム溶液（3
1.5ml）を加え、生成した混合物を冷却せずに10分間撹
拌した。セライトを加え、生成した懸濁液をセライトで
濾過し、水でよく洗浄した。濾液を分離し、水溶液をエ
ーテルで洗浄し、目の粗いガラス繊維入り濾紙で濾過
し、2.5M硫酸でpH2.0の酸性にした。生じた沈澱を濾過
して集め、水でよく洗浄した。ついでこの固体を水に懸
濁し、0.1M NaOH溶液でpHを7.0に調整した。生成した溶
液を凍結乾燥すると、表題化合物（31）が黄色固体とし
て得られた（0.560g）。これを、実施例33で合成したも
のと同定した。
実施例98 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジルエステル（化合物IC） 1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ−７−セン（５
滴）を（5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジル（15）（5g）のジクロロメタン（10
0ml）溶液に加えた。20℃で１時間后、この溶液を0.05M
硫酸で洗浄し、（MgSO4）乾燥し、蒸発させると、10％
の表題化合物（81,IC,Rx＝pMB,R3＝Ｈ）と90％の（6S）
エピマーを含有する固体を得た。
NMRδＨ（CDCl3）:3.84（3H.s）,5.26（2.9H,m）,5.70
（0.1H,d,J4Hz）,5.81（0.9H,d,J2Hz）,6.13（0.1H,d,J
4Hz）,6.96（2H,d,J9Hz）,7.5（3H,m） 実施例99 （5R,6R）６−ブロモペネム−３−カルボン酸ナトリウ
ム 1,8−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデ−７−セン（0.17
ml）のジクロロメタン（1ml）溶液を、（5R,6R）６−ブ
ロモペネム−３−カルボン酸（0.25g）のジクロロメタ
ン（5ml）懸濁液に20℃で徐々に加えた。10分后、黒色
溶液を0.01M硫酸水溶液に注入し、混合物をメチルイソ
ブチルケトンで３回抽出した。抽出液を合併し、水で洗
浄し、（MgSO4で）乾燥し、蒸発した。生成した残渣を
水に懸濁し、pHを７にし、ついで溶液を濾過、凍結乾燥
すると、10％の表題化合物（32,IC,Rx＝Na,R3＝Ｈ）と9
0％の（6S）エピマーを含有する灰褐色粉末を得た。
［α］D 20：＋109°（c 1.0H2O） NMRδＨ（D2O）:5.44（s,0.9H）,5.81（d,0.1H,J3.5H
z）,5.88（s.0.9H）,6.13（d,0.1H,J3.5Hz）,7.09（s,1
H） 実施例100 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸１−フェ
ノキシエチルエステル（化合物IC、ルートＤを経て） 実施例100a ６−ブロモペニシラン酸１−フェノキシエチルエステル
（出発物質IXの製造） ６−ブロモペニシラン酸ジシクロヘキシルアンモニウム
（9.1g）と１−クロロエチルフェニルエーテル（3.1g）
のTHF（50ml）とアセトニトリル（5ml）溶液を20℃で１
時間撹拌した。ついで飽和NaHCO3水溶液と酢酸エチルを
加え、分離した有機層を水で洗浄し、（MgSO4）乾燥
し、蒸発した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィに付し、酢酸エチル／ジクロロメタン混液で溶出す
ると、表題エステル（83,IX）を無色の油状物として得
た。
IRνmax（フィルム）:1790,1745cm-1 実施例100b １−フェノキシエチル６−ブロモペニシラネート−１−
オキシド（工程A1） 実施例2cの方法を１−フェノキシエチル６−ブロモペニ
シラネート（83）（1.4g）に適用すると表題のスルホキ
シド（84）を無色油状物で得た（1.0g）。
NMR:δＨ（CDCl3）1.0（3H,d,J5Hz）,1.5-1.8（6H,m）,
4.5（1H,bs）,5.0（1H,bs）,5.1（1H,bs）,6.6-7.6（6
H,m） 実施例100c （3S,4R）３−ブロモ−４−（Ｅ）−（２−メトキシカ
ルボニルエテニルチオ）−１−〔１−（１−フェノキシ
エトキシカルボニル）−２−メチルプロペ−１−ニル〕
−アゼチジン−２−オン（工程D1およびD2,中間体XXI
I） 実施例10の方法に従って１−フェノキシエチル６−ブロ
モペニシラネート−１−オキシド（84）（1.2g）にプロ
ピオル酸メチル（1.0ml）を反応させると表題化合物（8
5）（0.5g）を無色の樹脂状物として得た。
NMR:δＨ（CDCl3）1.65,1.7（3H,2d,各J 5Hz）,2.1-2.3
（6H,4s）,3.7（3H,s）,4.7（1H,2b,各J 2Hz）,5.0（0.
5H,d,J 2Hz）,5.4（0.5H,d,J 2Hz）,5.8,6.0,7.3,7.6
（2H,4d,各J15Hz）,6.65,6.75（1H,2d,各J 5Hz）,6.9-
7.4（5H,m） 実施例100d （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸１−フェ
ノキシエチルエステル（工程D3〜D5,化合物IC） エステル（85）（0.5g）に実施例14の方法を用いると表
題化合物（86）が無色の油状物として得られた。（0.1
g）。
NMR:δＨ（CDCl3）1.66（3H,d,J 5Hz）,5.18（1H,m）,
5.79（1H,d,J 1Hz）,6.6-7.5（7H,m） 実施例101 （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸2,2,2−ト
リクロロエチルエステル（化合物IC） 実施例101a ６−ブロモペニシラン酸2,2,2−トリクロロエチルエス
テル（出発物質IXの合成） ６−ジアゾペニシラン酸2,2,2−トリクロロエステル（1
8g）〔J.C.Sheehanらの方法（J.Org.Chem.,39,1444,197
4）により合成〕をアセトン（500ml）に溶解し、撹拌し
ながら５℃に冷却した。45％の臭化水素溶液（12.66m
l）含有の臭化ナトリウム溶液（20.6g）の水（60ml）溶
液を上記溶液に急速に加えた。５℃で30分間撹拌後、Na
HCO3（10.08g）を加えて、溶液を室温で10分間撹拌し
た。溶液を傾斜し、少量になるまで蒸発させた。残渣を
酢酸エチルと水に再分配させた。有機層を食塩水を洗浄
し、（MgSO4乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィに付し、酢酸エチル／ヘキサンで10％か
ら25％までグラジエント溶出した。酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶すると表題のエステル（87）が白色固体と
して得られた（14.6g）。
IR:νmax（CH2Cl2）:1792,1760cm-1 NMRδＨ（CDCl3）:1.56（3H,s）,1.68（3H,s）,4.72（1
H,s）,4.82（2H,s）,4.87（1H,d,J 2Hz）,5.49（1H,d,J
2Hz） 実施例101b （3S,4R）３−ブロモ−４−ホルミルチオ−１−〔１−
（2,2,2−トリクロロエチルオキシカルボニル）−２−
メチルプロペ−１−ニル〕アゼチジン−２−オン エステル（87）（1.0g）のアセトニトリル（5ml）溶液
を硝酸銀（0.413g）と1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0.〕
ノン−５−エン（0.317g）のアセトニトリル（25ml）溶
液にアルゴン気流中で５℃に冷却して加えた。この溶液
を５℃で88時間保持した。ついで酢酸−蟻酸無水物（1.
94mg）,4−ジメチルアミノピリジン（0.297g）およびヨ
ウ化ナトリウム（3.645g）をこの溶液に加え、次に珪藻
土で濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。有機溶液を５
％クエン酸溶液、水、飽和NaHCO3溶液、水および食塩水
で洗浄し、（MgSO4で）乾燥した。溶媒を減圧で留去す
ると表題のホルミルチオ誘導体（88）を淡黄色半固形物
として得た（0.95g）。
IR:νmax（CH2Cl2）:1792,1740,1685,1630cm-1 実施例101c （5R,6S）６−ブロモペネム−３−カルボン酸2,2,2−ト
リクロルエチルエステル（工程E2,D4およびD5,化合物I
C） 実施例25bおよび25cに記載の方法により、エステル（8
8）（0.95g）から表題化合物（89）に変換させた。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィに付すと生成物が白色固
体（0.20g）として得られた。
IR:νmax（CH2Cl2）:1812,1738cm-1 NMRδＨ（CDCl3）:4.82（2H,ABq,J12Hz）,5.17（1H,d,J
1.5Hz）,5.78（1H,d,J 1.5Hz）,7.42（1H,s） 実施例102 （5R）ｐ−メトキシベンジル６−メチレンペネム−３−
カルボキシレート（工程F1およびF2） 実施例50の方法に従って（5R,6S）ｐ−メトキシベンジ
ル６−ブロモペネム−３−カルボキシレート（15）（0.
5g）をリチエイト（lithiate）化した。ついでガス状の
ホルムアルデヒド過剰量および無水酢酸（0.8ml）を加
えて反応を止めた。実施例50に従って操作を行うと（5
R）６−アセトキシメチル−６−ブロモペネム−３−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（90,ID）が分
離され、シリカゲルクロマトグラフィに付し、ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチル（2:1）で溶出した。このようにして
得たブロムアセテート（0.16g）に実施例30の方法に従
ってZn末／酢酸を反応させた。シリカゲルクロマトグラ
フィに付しｎ−ヘキサン酢酸エチル2:1で溶出し、クロ
ロホルム／エーテルから再結晶すると表題のペネム化合
物（91,X,R12＝H,R3＝H,Rx＝pMB）が得られた（0.037
g）。
mp 93-94℃ ［α］D−115°（c1.0,CHCl3） IRνmax（KBr）1764及び1718cm-1 NMRδ（CDCl3）:3.82（3H,s）,5.16及び5.24（2H,ABq,J
12Hz）,5.50（1H,d,J 2Hz）,6.02（1H,dd,J 1.5及び2H
z）,6.30（1H,br s）,7.28（1H,s）,6.90と7.36（4H,A
A′BB′） 実施例103 （5R）６−メチレンペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例58の方法に従って、（5R）ｐ−メトキシベンジル
６−メチレン−ペネム−３−カルボキシレート（91）
（0.2g）を脱エステル化し，精製した。このようにして
表題の塩（92）が55％の収率で分離された。
IRνmax（KBr）1762,1617cm-1 NMRδ（D2O）5.63（1H,d,J 2.1Hz）,5.98（1H,dd,J 1.1
と2.1Hz）,6.38（1H,br,s）,7.08（1H,s） 実施例104 （5R,6S）６−ブロモ−２−イミダゾール−１−イルペ
ネム−３−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル 実施例70および71の方法を用いてホスホラン（７）（6.
7g）と1,1′−チオカルボニルジイミダゾール（1.8g）
を反応させ、エーテルから再結晶すると無色の板状晶の
表題化合物（93）（0.3g）が得られた。
mp 113°−116℃ ［α］D 20：＋127°（c1.0,CHCl3） IRνmax（フィルム）:1795,1705cm-1 NMRδＨ（CDCl3）3.81（3H,s）,5.81（2H,s）,5.24（1
H,d,J 1Hz）,5.70（1H,d,J 1Hz）,6.88（2H,d,J 7Hz）,
7.12（1H,bs）,7.19（H,t,J 1Hz）,7.28（2H,d,J＝7H
z）,7.82（1H,bs） 実施例105 （5R）２−イミダゾール−１−イル−６−（Ｚ）−（１
−メチル−1,2,3−トリアゾール−４−イルメチレン）
ペネム−３−カルボン酸ナトリウム 実施例82と58の方法を用いて、（5R,6S）６−ブロモ−
２−イミダゾール−１−イルペネム−３−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル（93）（0.22g）を表題化
合物（94）に変換した（6mg）。
IRνmax（KBr）:1758,1616cm-1 NMRδＨ（D2O）:4.10（3H,s）,6.60（1H,s）,7.0（1H,b
s）,7.30（2H,bs）,7.9（1H,bs）,8.15（1H,s）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ａ 9155−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 499/00 Ｌ (72)発明者 ジョン・バリイ・ハーブリッヂ イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７ エイジェイ ベッチウオース、ブロックハ ム・パーク（無番地） ビーチヤム・ファ ーマシューティカルズ内 (72)発明者 ニール・フレデリック・オズボーン イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７ エイジェイ ベッチウオース、ブロックハ ム・パーク（無番地） ビーチヤム・ファ ーマシューティカルズ内 (72)発明者 グラハム・ウォーカー イギリス国、サリイ アールエイチ３ ７ エイジェイ ベッチウオース、ブロックハ ム・パーク（無番地） ビーチヤム・ファ ーマシューティカルズ内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、Ｘはハロゲン原子;Yは水素原子、ハロゲン原子
    又は式IIで表される構造部分、 Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基、基−S(O)nR5又は基
    −Se(O)mR5、ここで、R5はアルキル、アリール又はヘテ
    ロサイクリル基、ｎは０、１もしくは２、ｍは０もしく
    は１、又は、 Ｚは式OR6の基（R6は以下の構造の基、 −SO2−(O)m−R7 IIIA −CO−(O)m−Ｒ IIIBまたは −PO−(OR8)2 IIIC ここで、ｍは０もしくは１、R7は（C1-6）アルキル、ア
    リール、アリール（C1-6）アルキルもしくはトリフルオ
    ロメチル（C1-6）アルキル基、及び、R8は（C1-6）アル
    キルもしくはアリール基である） R3は水素原子、又は基R9A又は基−SR9A、ここでR9Aは、
    ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミ
    ノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ
    （C1-6）アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、
    （C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アリー
    ルチオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバモ
    イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロ、カルボキシ及びそれらの塩ならびにエス
    テルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の基で置換
    されてもよい（C1-10）炭化水素、（C1-6）アルカノイ
    ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリ
    ルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキシ、又は R9Aは、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、
    （C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−
    （C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコ
    キシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリー
    ルオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロ
    サイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カル
    バモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、
    ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそ
    れらの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる３以
    下の基で置換されてもよいヘテロサイクリル、（C1-6）
    アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテ
    ロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
    シ、 又はR3は基−OR9B、ここでR9Bは、ハロゲン原子、（C
    1-6）アルキル、フェニル、（C1-6）アルコキシ、ハロ
    （C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
    ボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニル、（C1-6）アル
    コキシカロボニル（C1-6）アルキル、（C1-6）アルキル
    カルボニルオキシ及び（C1-6）アルキルカルボニル基か
    らなる群から選ばれる５以下の基で置換されてもよいフ
    ェニル又はナフチル、又はR9Bは、チエニル、ピリジ
    ル、キノリル又はイソキノリル基、 R4は水素原子、カルボキシ−塩−形成イオン、又はカル
    ボキシ−エステル−形成基、 R12は水素原子；ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）
    アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）
    アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、
    （C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリールオキ
    シ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイク
    リルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイ
    ル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
    ロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれら
    の塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又はそ
    れ以上の基で置換されてもよい炭化水素基、（C1-6）ア
    ルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロ
    サイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
    シ、又は、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、（C
    1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C
    1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキ
    シ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリール
    オキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサ
    イクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバ
    モイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニ
    トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれ
    らの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又は
    それ以上の基で置換されてもよいヘテロサイクリル基、
    （C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキ
    シ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びア
    シルオキシである。〕で表される化合物。
  2. 【請求項２】式Ｉにおいて、Ｘが臭素原子、Ｙが水素原
    子もしくは臭素原子である特許請求の範囲第１項の化合
    物。
  3. 【請求項３】式Ｉにおいて、Ｘが臭素原子、Ｙが式IIで
    表される部分構造 〔式中、Ｚはヒドロキシ基又は式 −Ｏ−SO2−(O)m−R7、 −Ｏ−CO−(O)m−R7及び −Ｏ−PO−(OR8)2 ここで、ｍは０もしくは１、R7は（C1-6）アルキル、ア
    リール、アリール（C1-6）アルキル若しくはトリフルオ
    ロメチル（C1-6）アルキル基、及び、R8は（C1-6）アル
    キルもしくはアリール基である。〕で表される特許請求
    の範囲第１項の化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉにおいて、R12が、Ｎ−メチルトリア
    ゾリル基である特許請求の範囲第１項又は第３項の化合
    物。
  5. 【請求項５】式Ｉにおいて、R3は水素原子、又は基R9A
    又は基−SR9A、ここでR9Aは、ヘテロサイクリル、アミ
    ノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はト
    リ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）
    アルコキシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、
    アリールオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、
    ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイ
    ル、カルバモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グア
    ニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキ
    シ及びそれらの塩ならびにエステルからなる群から選ば
    れる１又はそれ以上の基で置換されてもよい（C1-10）
    炭化水素、（C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカル
    ボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ア
    シル及びアシルオキシ、又はR9Aは、炭化水素、ヘテロ
    サイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、
    （モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒド
    ロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ（C
    1-6）アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、（C
    1-6）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アリール
    チオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバモイ
    ル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、
    フルオロ、カルボキシ及びそれらの塩ならびにエステル
    からなる群から選ばれる３以下の基で置換されてもよい
    ヘテロサイクリル、（C1-6）アルカノイルオキシ、アリ
    ールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオ
    キシ、アシル及びアシルオキシ、 又はR3は基−OR9B、ここでR9Bは、フェニル、又はハロ
    ゲン原子、（C1-6）アルキル、フェニル、（C1-6）アル
    コキシ、ハロ（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、
    ニトロ、カルボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニル、
    （C1-6）アルコキシカロボニル（C1-6）アルキル、（C
    1-6）アルキルカルボニルオキシ及び（C1-6）アルキル
    カルボニル基からなる群から選ばれる５以下の基で置換
    されてもよいナフチル、又はR9Bは、チエニル、ピリジ
    ル、キノリル又はイソキノリル基である特許請求の範囲
    第１項〜第４項のいずれかひとつの化合物。
  6. 【請求項６】式IA 〔式中、Ｘはハロゲン原子;Yは式IIで表される構造部
    分、 Ｚはハロゲン原子、ヒドロキシ基、基−S(O)nR5又は基
    −Se(O)mR5、ここで、R5はアルキル、アリール又はヘテ
    ロサイクリル基、ｎは０、１もしくは２、ｍは０もしく
    は１、又は、 Ｚは式OR6の基（R6は以下の構造の基、 −SO2−(O)m−R7、 −CO−(O)m−R7、又は −PO−(OR8)2、 ここで、ｍは０もしくは１、R7は（C1-6）アルキル、ア
    リール、アリール（C1-6）アルキル若しくはトリフルオ
    ロメチル（C1-6）アルキル基、及び、R8は（C1-6）アル
    キルもしくはアリール基である） R3は水素原子、又は基R9A又は基−SR9A、ここでR9Aは、
    ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミ
    ノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ
    （C1-6）アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、
    （C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アリー
    ルチオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバモ
    イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロ、カルボキシ及びそれらの塩ならびにエス
    テルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の基で置換
    されてもよい（C1-10）炭化水素、（C1-6）アルカノイ
    ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリ
    ルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキシ、又はR
    9Aは、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）
    アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）
    アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、
    （C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリールオキ
    シ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイク
    リルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイ
    ル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
    ロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれら
    の塩ならびにエステルからなる群から選ばれる３以下の
    基で置換されてもよいヘテロサイクリル、（C1-6）アル
    カノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサ
    イクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキシ、 又はR3は基−OR9B、ここでR9Bは、フェニル、又はハロ
    ゲン原子、（C1-6）アルキル、フェニル、（C1-6）アル
    コキシ、ハロ（（C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミ
    ノ、ニトロ、カルボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニ
    ル、（C1-6）アルコキシカルボニル（C1-6）アルキル、
    （C1-6）アルキルカルボニルオキシ、及び（C1-6）アル
    キルカルボニル基からなる群から選ばれる５以下の基で
    置換されてもよいナフチル、又はR9Bは、チエニル、ピ
    リジル、キノリル又はイソキノリル基、 R4は水素原子、カルボキシ−塩−形成イオン、又はカル
    ボキシ−エステル−形成基、 R12は水素原子、ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）
    アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）
    アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、
    （C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリールオキ
    シ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイク
    リルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイ
    ル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニト
    ロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれら
    の塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又はそ
    れ以上の基で置換されてもよい炭化水素基、（C1-6）ア
    ルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロ
    サイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
    シ、又は、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、（C
    1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C
    1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコキ
    シ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリール
    オキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロサ
    イクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバ
    モイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ニ
    トロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそれ
    らの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又は
    それ以上の基で置換されてもよいヘテロサイクリル基、
    （C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキ
    シ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びア
    シルオキシである。〕で表される特許請求の範囲第１項
    の化合物。
  7. 【請求項７】下記化合物： ６α−ブロモペネム−３−カルボキシレート； ６β−ブロモペネム−３−カルボキシレート； 6,6−ジブロモペネム−３−カルボキシレート； ６−クロロペネム−３−カルボキシレート； ６−ブロモ−６−〔ヒドロキシ−（１−メチル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル）−メチル〕ペネム−３−カ
    ルボキシレート； ６−ブロモ−６−〔アセトキシ−（１−メチル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル）−メチル〕ペネム−３−カ
    ルボキシレート；および ６−クロロ−６−〔アセトキシ−（１−メチル−1,2,3
    −トリアゾール−４−イル）−メチル〕ペネム−３−カ
    ルボキシレート；ならびにこれら化合物の塩とエステル
    から選択される特許請求の範囲第１項の化合物。
  8. 【請求項８】式IC: 〔式中、Ｘはハロゲン原子；Y1は水素原子又はハロゲン
    原子、 R3は水素原子、又は基R9A又は基−SR9A、ここでR9Aは、
    ヘテロサイクリル、アミノ、（C1-6）アルカノイルアミ
    ノ、（モノ、ジ又はトリ）−（C1-6）アルキルアミノ、
    ヒドロキシ、（C1-6）アルコキシ、（C1-6）アルコキシ
    （C1-6）アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、
    （C1-6）アルキルチオ、ヘテロサイクリルチオ、アリー
    ルチオ、スルファモイル、カルバモイル、置換カルバモ
    イル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロ、カルボキシ及びそれらの塩ならびにエス
    テルからなる群から選ばれる１又はそれ以上の基で置換
    されてもよい（C1-10）炭化水素、（C1-6）アルカノイ
    ルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリ
    ルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキシ、又は R9Aは、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミノ、
    （C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−
    （C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコ
    キシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリー
    ルオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロ
    サイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイル、カル
    バモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、
    ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそ
    れらの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる３以
    下の基で置換されてもよいヘテロサイクリル、（C1-6）
    アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテ
    ロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びアシルオキ
    シ、 又はR3は基−OR9B、ここでR9Bは、ハロゲン原子、（C
    1-6）アルキル、フェニル、（C1-6）アルコキシ、ハロ
    （C1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カル
    ボキシ、（C1-6）アルコキシカルボニル、（C1-6）アル
    コキシカロボニル（C1-6）アルキル、（C1-6）アルキル
    カルボニルオキシ及び（C1-6）アルキルカルボニル基か
    らなる群から選ばれる５以下の基で置換されてもよいフ
    ェニル又はナフチル、又はR9Bは、チエニル、ピリジ
    ル、キノリル又はイソキノリル基、 R4は水素原子、カルボキシ−塩−形成イオン、又はカル
    ボキシ−エステル−形成基〕で表される化合物を、式XX
    V R12−CHO XXV （式中、R12は水素原子；ヘテロサイクリル、アミノ、
    （C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はトリ）−
    （C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）アルコ
    キシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、アリー
    ルオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、ヘテロ
    サイクリルチオ、アリールチオ、アスファモイル、カル
    バモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、
    ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキシ及びそ
    れらの塩ならびにエステルからなる群から選ばれる１又
    はそれ以上の基で置換されてもよい炭化水素基、
    （C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキ
    シ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、アシル及びア
    シルオキシ、又は、炭化水素、ヘテロサイクリル、アミ
    ノ、（C1-6）アルカノイルアミノ、（モノ、ジ又はト
    リ）−（C1-6）アルキルアミノ、ヒドロキシ、（C1-6）
    アルコキシ、（C1-6）アルコキシ（C1-6）アルコキシ、
    アリールオキシ、メルカプト、（C1-6）アルキルチオ、
    ヘテロサイクリルチオ、アリールチオ、スルファモイ
    ル、カルバモイル、置換カルバモイル、アミジノ、グア
    ニジノ、ニトロ、クロロ、ブロモ、フルオロ、カルボキ
    シ及びそれらの塩ならびにエステルからなる群から選ば
    れる１又はそれ以上の基で置換されてもよいヘテロサイ
    クリル基、（C1-6）アルカノイルオキシ、アリールカル
    ボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ア
    シル及びアシルオキシである。〕で表される化合物とを
    反応させて、後記式IBの化合物のＺがヒドロキシ基の化
    合物を得、その後、所望によりそのヒドロキシ基のＺを
    他のＺの基に変換することからなる、 式IB: （式中、X,R3，R4，R12は上記と同義、Ｚはハロゲン原
    子、ヒドロキシ基、基−S(O)nR5又は基−Se(O)mR5、こ
    こで、R5はアルキル、アリール又はヘテロサイクリル
    基、ｎは０、１もしくは２、ｍは０もしくは１、又は、
    Ｚは式OR6の基（R6は以下の構造の基、 −SO2−(O)m−R7 IIIA −CO−(O)m−Ｒ IIIBまたは −PO−(OR8)2 IIIC ここで、ｍは０もしくは１、R7は（C1-6）アルキル、ア
    リール、アリール（C1-6）アルキルもしくはトリフルオ
    ロメチル（C1-6）アルキル基、及び、R8は（C1-6）アル
    キルもしくはアリール基である） で表される化合物の製造方法。
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