JPH08109192A - ステロイド性グリコシドおよびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式 で示されるステロイド性グリコシド、その製造方法なら
びに当該化合物を含有する医薬組成物。 【効果】 ステロイド性グリコシドはガン疾患、老人性
疾患、機能亢進病期または虚弱病期の疾患に有効な新規
化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ステロイド性グリ
コシドならびにこのステロイド性グリコシドに基づく医
薬組成物、特にガン疾患、老人性疾患、機能亢進病期お
よび／もしくは機能減退病期のための療法性物質として
提供するか、あるいはガン疾患、老人性疾患、機能亢進
病期および／もしくは機能減退病期の療法用の医薬組成
物に関する。

【０００２】

【従来の技術】アルコールまたはフェノールのグリコシ
ル化、特にヒドロキシ−ステロイドのグリコシル化はそ
れ自体既知である。しかしながら、グリコシル化は例え
ばＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，１０５巻、
１９８６年、１７２８８２ｓに記載されているように、
望ましくないオルトエステルを生成することがよくあ
る。

【０００３】好ましくないオルトエステルの含有量を低
減する方法は、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，
１０４巻、１９８６年、２２５１１ｇ（Ｌｉｅｂｉｇｓ
Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８６年、７１７〜７３０頁）
に開示されているが、この方法でもオルトエステルの形
成は完全には回避されず、更に、この方法はピバロイル
グルコピラノシルブロミドを使用しなければならない
（このピバロイル基はオルトエステルの形成を抑制する
保護基として働く）。グリコシドとステロイドとの反応
は、酸化銀または炭酸銀触媒によって進行する。

【０００４】ステロイド、特にコレステロールのグリコ
シル化に普通に用いられるα−ハロゲン−テトラアセチ
ルグルコースの使用は、Ａｇ₂ Ｏ，Ａｇ₂ ＣＯ₃ ，Ｐｂ
ＣＯ ₃ ，Ｈｇ（ＣＮ）₂ などの高価なまたは毒性のある
反応触媒を使用する必要があり、そしてこれらは大規模
にその技術の応用を行うことを阻害することがよくあ
る。更に、このグリコシル化法は一般的に多段階工程か
ら成っており、これによっても好ましくないα−および
β−グリコシル化を生じる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
のグリコシル化より改善された方法により提供され、特
に、医薬として有用なステロイド性グリコシドならびに
その医薬としての用途を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】驚くべきことに、アルコ
ール類、フェノール類および好ましくはヒドロキシステ
ロイド類（これらのヒドロキシステロイドはアルコール
類とステロイド性フェノールからなる群より選ばれる部
類のものと理解されるものである）からなる群より選ば
れる部類のものを、触媒として分子状ヨウ素の存在下に
一段階でグリコシド性ビニルエーテルと反応させて高収
率でグリコシドを提供できることが見出された。したが
って、この反応段階では高価な毒性試薬が不要である。
さらに、この方法で得られるあるステロイド性グリコシ
ドは高い効能の薬剤、特に制ガン剤として、老人医療に
おいて、また鎮静剤および／もしくは機能向上剤として
使用できることが見出された。従って、本発明によれ
ば、次式

【０００７】

【化２】

【０００８】で示される、ガン疾患、老人性疾患、機能
亢進病期および虚弱病期からなる群より選ばれる少なく
とも１種の症状の治療に有効なステロイド性グリコシド
が提供される。

【０００９】

【具体的な態様】本発明のステロイド性グリコシドを製
造するための好ましい態様によれば、オキシステリル化
合物、好ましくは３β−オールステロール化合物、更に
好ましくはコレステロールのようなΔ⁵ −３β−オール
ステロイド化合物（例えばΔ⁵ −コレスタン−３β−オ
ール）を触媒としての分子状ヨウ素の存在下にて不活性
溶媒中で３，４，６−トリ−Ｏ−アシル−Ｄ−グルカー
ルと反応させてグリコシル化する。反応は、一段階で、
且つ高収率で行われる。したがって、Ｃ₄ ，Ｃ₆ −アシ
ル基によって極度に障害を受けて不活性な二重結合が分
子のグリコシドの部分のＣ₂ 〜Ｃ₃ の間に導入され、こ
れによってペルヒドロ−シクロペンタノ−フェナントレ
ン骨格のΔ⁵ 二重結合は変化せずに残る。

【００１０】更に、上記方法によれば、中間体として得
られる不飽和のグリコシドの官能性コレステロール誘導
体への反応が行われる。官能基は、不飽和アセトグリコ
シドのペルヒドロ−シクロペンタノ−フェナントレン骨
格中に導入することができ、こうしてアセトグリコシド
のα−結合が同時にフェナントレン骨格のＣ₃ の元のＯ
Ｈ基の保護基として機能する。

【００１１】Ｓ．ＳｉｇｇｉａとＲ．Ｌ．Ｅｄｓｂｅｒ
ｇのＩｎｄ．Ｅｎｇ．Ｃｈｅｍ．Ａｎａｌ．，２０，７
６２（１９４８）によるアルコール中でのイオン化した
ヨウ素によるビニルエーテルのヨウ素滴定法の分析法で
あって、反応にイオン化したヨウ素を用いる方法と対照
的に、本発明の方法は、不活性溶媒、例えば、ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ ジクロロメタン、ＣＨＣｌ₃ クロロホルム、ＣＣｌ
₄ 四塩化炭素、Ｃ₆ Ｈ ₄ （ＣＨ₃ ）₂ キシレン、Ｃ₆ Ｈ
₃ （ＣＨ₃ ）₃ メシチレン、Ｃ₆ Ｈ₅ ＣＨ（ＣＨ₃ ）₂
クメン、Ｃ₆ Ｈ₁₂シクロヘキサンおよびそのメチル誘導
体、並びにリグロイン、石油エーテルおよび飽和単化水
素、例えばｎ−ペンタンまたはｎ−ヘプタン、好ましく
はＣ₆ Ｈ₆ ベンゼンまたＣ₆ Ｈ₅ ＣＨ₃ トルエン中に分
子状に溶解したヨウ素を使用する。

【００１２】上記方法は、一般的で広範なヒドロキシ化
合物、例えば、第一、第二もしくは第三アルコール基を
有する脂肪族、脂肪族−芳香族もしくは芳香族のような
遊離のアルコール性ＨＯ基をともなうすべての化合物の
グリコシル化に適用可能である。グリコシル化に好まし
いヒドロキシ化合物としては、コレステロール類、胆汁
酸塩、ステロイドホルモンおよびビタミンＤ化合物類な
らびに引用することにより本明細書の内容となるＳｔｒ
ｙｅｒ’ｓ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、５５
９〜５７０頁、（Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａ
ｎｙ，ＮｅｗＹｏａｋ，１９８８）に記載されるような
前駆体が挙げられる。

【００１３】具体的なステロイド誘導体としては、例え
ば、コール酸および誘導体、２５−ヒドロキシ−コレス
テロール、２５−ヒドロキシ−カルシフェロール、プレ
グネノロン、１７α−ヒドロキシ−プレグネノロン、１
７α−ヒドロキシ−プロゲステロン、１１−デスオキシ
−コルチコステロン、１１−デスオキシ−コルチゾー
ル、コルチコステロン、コルチゾール、コルチゾン、ア
ンドロステロン、テストステロン、エストロン、１７β
−エストラジオール、エストラトリオール−３、１６
α，１７β，３α，５β−テトラヒドロ−コルチコステ
ロン、ウロコルチゾールおよびアロコルトロン、好まし
くはΔ⁵ −３β−ＯＨステリル部分を有するシクロペン
タノ−ペルヒドロフェナントレン化合物類が挙げられ
る。

【００１４】好ましくは、上記方法は、前記溶媒の一つ
の中で触媒として分子状で溶解したヨウ素を用いて、
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールのビ
ニルエーテルとΔ⁵ −コレスタン−３β−オールの反応
に向けられ、こうして生成するコレステリルグリコシド
のグリコシド部分におけるＣ₂ にヨウ素原子を導入する
代わりに、Ｃ₃ のアシル基を除去しながら２および３の
Ｃ原子の間に二重結合を導入する。触媒として用いられ
るヨウ素の量は、例えば０．１Ｎ水性チオ硫酸ナトリウ
ム（Ｎａ₂ Ｓ₂ Ｏ₃ ）による逆滴定により定量される。
この反応は続いてＩＲ−分光分析で追跡し、１６５０cm
^-1のグルカールのピークが消失したときにのみ完了す
る。

【００１５】次の段階では、前記反応で得られる生成物
を、そのステロイド部分を酸化することによって、α−
グリコシル化 ７−ケト−コレステロールへ転化でき
る。酸化は、好ましくはクロムを含む酸化剤で行われ、
ピリジン−三酸化クロム（Ｃ₅Ｈ₅ Ｎ）₂ ＣｒＯ₃ また
はピリジン−クロロクロメート（Ｃ₅ Ｈ₅ ＮＨＣｒ
Ｏ₃）Ｃｌが好ましく、ｔ−ブチルクロメートが特に好
ましい。Ｃ₆ ，Ｃ₄ のアセチル基で遮蔽されているので
Ｃ₂ 〜Ｃ₃ 間の不活性なグリコシド性二重結合はそのま
ま残存する。

【００１６】例えば、Ｃ₇ α−ヒドロキシ誘導体、３β
−Ｏ−（４，６−ジヒドロキシ−２，３−ジデオキシ−
Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ⁵ −コレステン
−７α−オールを適当な溶媒混合液、好ましくはジクロ
ロメタン：アセトン（１：１）を用いてクロマト分離し
た後、適当な、好ましくは錯金属水素化物、例えばＮａ
ＢＨ₄ ，ＬｉＢＨ₄ ，ＫＢＨ₄ および好ましくはＬｉＡ
ｌＨ₄ によるこの７−ケトンの還元を行い、本発明のス
テロイドグリコシド、次式

【００１７】

【化３】

【００１８】で示される３β−Ｏ−（４，６−ジヒドロ
キシ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘ
キシル）−Δ⁵ −コレステン−７β−オールを得ること
ができる。この化合物は、多様な薬理学的特性を有し、
とりわけ、悪性細胞に対して副作用をともなうことなく
細胞破壊作用を示し、そして機能亢進作用ならびに鎮静
作用も示す。ステロイド成分、Δ⁵ −コレステン−３
β，７β−ジオールは、既にすべての表現型のガン疾患
の治療に有意に（副作用をともなうことなく）使用され
てきた胸膜特有のステロイドを構成し、細胞性免疫応答
の生体由来のシグナル物質である。

【００１９】一方、Δ⁵ −コレステン−３β，７β−ジ
オールはコレステロールの最初の分解生成物として肝臓
で生成されるが、生理活性をまったく持たず、Δ⁵ −コ
レステン−３β，７β−ジオールは、哺乳類の免疫防御
の普遍的なシグナル物質としてすべての哺乳類の胸腺で
生成される。それは、細胞内へのコレステロールの本来
的な運搬および細胞膜の構成に関与するＬＤＬ（低密度
リポタンパク質）により非特異的に結合され、そして細
胞膜、おそらくＮＫ−細胞（ナチュラルキラー細胞）を
経て誘導組織（特に、ガン性組織）上に運ばれるので、
悪性細胞表面にだけ向けられるその活性を有する。

【００２０】正常な体細胞とは対照的に、ガン細胞表面
のＬＤＬレセプターは退行的に変性されており、それら
の空間構造が変性しているので、７β−ヒドロキシ−コ
レステロールはこの状態に変性されたレセプターをブロ
ックする作用がある。このことはボトルのプラグに比喩
でき、ガン細胞は生存に必要なコレステロールの供給が
遮断される。したがって、過剰の浸透圧が癌細胞の内部
に生じることになり、最終的に癌細胞がコロイド−浸透
圧誘発破壊を起こす。次いで、癌細胞の細胞質が押出さ
れる。こうして、癌細胞は死滅する（図８参照）。

【００２１】約８〜１０分間しか継続しないこの方法
は、Ａｌｅｘ Ｍａｔｔｅｒによって顕微鏡的に研究さ
れ、記録されている〔細胞毒性Ｔリンパ球によって誘発
される標的細胞の融解のマイクロシネマトグラフィーお
よび電子顕微鏡による分析、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３
６，１７９〜１９０（１９７９）〕。身体自身の活性物
質の化学的性状に関しては、何ら記載されていない。

【００２２】１９７６年に、ステノールに対する三塩化
アンチモン反応、ＩＲ分光分析法およびＮＭＲ分光分析
法を用いて、Ｋｌｅｍｋｅ（未発表結果）によって初め
て胸腺抽出物中の、７β−ヒドロキシコレステロール
が、プロゲステロン、１１β−ヒドロキシプロゲステロ
ン、コルテキソンおよび７−ケト−コレステロールと共
に検出された。Ｌａｔｅｒｏｎ ＲｅｉｓｃｈとＥｌ
Ｓｈａｋａｒｙ，Ｓｃｉｅｎｔｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａ，５０，７５〜７８（１９８２）は、ストラ
スブルクのＪ．Ｐ．ＢｅｃｋのグループＪ．Ｃｈｅｍ．
Ｒｅｓ．（Ｓ），１９７７，２１７〜２１９が７β−ヒ
ドロキシコレステロールが非常に古い中国の医薬である
ボンビックス・カム・ボトライト（Ｂｏｍｂｙｘ ｃｕ
ｍ Ｂｏｔｒｙｔｅ）、

【００２３】すなわち微小なカビ〔ボトリチス・バシア
ナ・バルス（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｂａｓｓｉａｎａ Ｂ
ａｌｌｓ）〕によって殺された蚤〔ボンビックス・モリ
（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ）〕の抗増殖活性物質を構成
するとの従来の知見を確認した。その他の詳細は、フェ
アラグ・フュル・メディツィン、ハイデルベルグのＶｏ
ｌ．３２／ＴＵＭＯＳＴＥＲＯＮ“Ｓｃｈｒｉｆｔｅｎ
ｒｅｉｈｅ Ｋｒｅｂｓｇｅｓｃｈｅｈｅｎ”，１９８
６年に記載されている。Δ⁵ −コレステン−３β，７β
−ジオールは、身体の自己免疫防御系の生化学的シグナ
ル化合物であると認められた。従来の細胞毒性治療とは
対照的に、この化合物は実質的に毒性を示さず、健康な
細胞には悪影響を及ぼすことなくいずれかの表現型の癌
細胞を除去することができることが判った。

【００２４】グリコシル化したコレステロールは、Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ、第９７巻、１９８
２年、６７３４ｓから知られており、腫瘍形成抑制剤を
構成することができることは真実である。しかしなが
ら、この分子は、Ｃ₂ のグリコシル残基において、大き
な２−クロロエチル−アミノ−カルボキサミド基を有
し、このコレステロールのＣ₇ の７β−ヒドロキシ基が
欠けている。しかしながら、この後者の基は本発明のス
テロイド性グリコシドの活性に重要であり、その立体配
置がそれぞれの細胞レセプターに対しても重要である。

【００２５】本発明の治療方法では、本発明の化合物が
薬理学的に許容できる他の成分、例えばキャリヤーとの
混合状態でこの化合物を含んでなる医薬製剤状の薬剤と
して使用できる。製剤分野の当業者は、選択する化合物
の特性、治療する疾患の状態、疾患の段階および他の関
連の環境に応じて適切な投与剤型および投与方法を容易
に解決することができる。

【００２６】これらの製剤は、例えば錠剤、糖衣錠、ゼ
ラチンカプセル、軟質カプセル、液剤、乳剤もしくは懸
濁液の形態で経口的にまたは、例えば注射可能な溶液状
で非経口的にまたは、例えばクリーム剤の形態で局所的
に投与することができる。この化合物は、単独あるいは
薬学的に許容できるキャリヤー、防腐剤、可溶化剤、安
定剤、保湿剤、乳化剤、甘味料、色素、芳香剤、浸透圧
調節用の塩、緩衝剤、コーチィング剤、例えばトコキノ
ン類（トコフェロール類）、グルタチオン、システイ
ン、アスコルビン酸ナトリウム塩などの抗酸化剤と組み
合わさった医薬組成物の状態で投与できる。

【００２７】前記のキャリヤーは、製薬上不活性な無機
または有機物質を構成することができる。錠剤、カプセ
ルおよび硬質ゼラチンカプセル用のキャリヤーの例に
は、ラクトース、とうもろこし澱粉またはその誘導体、
タルク、ステアリン酸またはその塩が挙げられる。軟質
ゼラチンカプセルのキャリヤーの例には、植物油、ワッ
クス、脂肪、半固形および液体ポリオールが挙げられ
る。

【００２８】液剤またはシロップの製造用のキャリヤー
の例には、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およ
びグルコースが挙げられる。注射用溶液のキャリヤーの
例には、水、アルコール類、ポリオール、グリセロール
および植物油が挙げられる。製剤は従来の製薬用アジュ
バント、例えば防腐剤、可溶化剤、安定剤、保湿剤、乳
化剤、甘味料、色素または芳香剤、浸透圧を改質するた
めの塩、緩衝剤、コーチィング剤または酸化防止剤を含
んでもよい。それらは、他の治療上重要な成分を含むこ
ともできる。

【００２９】製剤は、本発明の化合物を所望ならば他の
治療上重要な物質と組み合わせて、許容できる製薬用の
キャリヤーと、所望ならば製薬用アジュバントと混合
し、混合物を服用するのに望ましい形態に変型させるこ
とによって製造することができる。

【００３０】用 量：ガンの治療では、１日当り最大８
０mg、好ましくは１日当り１０mg〜３０mg、より好まし
くは１０mg〜２０mgの用量である。非経口的な治療上の
投与目的では、本発明の化合物を溶液または懸濁液中に
組み入れてもよい。これらの製剤は、本発明の化合物の
少なくとも０．１％含める必要があるが、それらの０．
１重量％の約５０重量％の間になるように変えてもよ
い。これらの組成物に存在する本発明の化合物の量は、
適切な用量が得られるような量である。本発明の好まし
い組成物および製剤は、非経口用量単位が５mg〜８０mg
間、より好ましくは５〜４０mg、最も好ましくは１０〜
４０mgを含むように調製する。

【００３１】治療上有効な投与量は、当業者として担当
の診断医により、常法を用いて類似の環境下で得られる
観察結果から容易に決定できる。治療上の有効投与量を
決定するに際し、限定されるものでないが、哺乳類種、
大きさ、年齢および個々の患者の一般的な応答；投与さ
れる特定の化合物；投与様式；投与される製剤の生物学
的利用能；選んだ投薬規制；併用薬剤；ならびに他の環
境を初めとする多様なファクターが担当の診断医により
考慮される。本発明の治療上の有効量は、１日につき体
重１kg当り約０．０７mg（mg／kg／day ）から約１．２
５mg／kg／dayまでで変動することが予期される。好ま
しい量は、約０．１５mg／kg／day から約０．３mg／kg
／day までで変動することが予期される。

【００３２】本発明のステロイド性グリコシドを製造す
るための反応スキームは、次のように示すことができ
る。

【００３３】

【化４】

【００３４】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。実施例１ ３β−Ｏ−（４，６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキ
シ−Ｄ−エリトロ−α−ヘキシル）−Δ⁵ −コレステン
の製造

【００３５】

【化５】

【００３６】５．０ｇ（０．０２モル）の分子状ヨウ素
を、攪拌装置、還流冷却器および温度計を供えた２リッ
トルの三つ口フラスコ中で３００mlのベンゼンに攪拌し
ながら溶解した。このようにして得られるワイン・レッ
ド色をした溶液に、２７．２ｇ（０．１０モル）の３，
４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカールと３８．
６ｇ（０．１０モル）のコレステロール（Δ⁵ −コレス
テン−３β−オール）を７００mlのベンゼンに溶解した
ものを加えた。２時間をかけて、混合物を７０〜７５℃
に加熱した。

【００３７】反応はＩＲ分光分析法によって追跡し、１
６５０cm^-1（図１参照）のグルカールのピークが消失し
たときに反応を停止した。反応溶液の赤色は顕著ではな
い。フラスコヒーターを取り外した後、反応溶液を水浴
中で速やかに約２０〜３０℃まで冷却する。２リットル
分液漏斗に移した後、冷却したワイン・レッド色をした
反応溶液を５００ml＋１０％の０．１Ｎ＝１２．５ｇ＋
１０％＝１３．８ｇのＮａ₂ ＳＯ₄ 水溶液で完全に脱色
するまで抽出し、水で２回洗浄し、活性炭で処理し、無
水Ｎａ₂ ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を最終的に真空で留去
した。

【００３８】粗収量：５８．３ｇ（＝理論収率の９７．
４％）。 原料生成物を２リットルのＣＨ₃ ＯＨから再結晶する。 収率：５６．９５ｇ（＝理論収率の９５．１％）。 融点：１１８〜１２０℃。 １Ｒスペクトル：図２。 ＮＭＲスペクトル：図３。

【００３９】実施例２ ３β−Ｏ−（４，６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキ
シ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ⁵ −コレス
テン−７−オンの製造

【００４０】

【化６】

【００４１】還流冷却器、滴下漏斗、温度計およびマグ
ネチック・スターラーを供えた２５０mlの三つ口フラス
コで、実施例１由来の不飽和グリコシド６．００ｇ
（０．０１モル）、融点１１８〜１２０℃をＣＣｌ₄ ４
５mlに溶解して、加熱沸騰させた（８０℃）。３０分間
をかけて、１０mlのＡｃ₂ Ｏ（無水酢酸）と４０mlの備
考にしたがって調製したｔ−ブチルクロメート溶液の混
合物を沸騰溶液に徐々に滴下して、沸点で更に１０時間
攪拌した。冷却した後、６．０ｇのシュウ酸を６０mlの
水に溶解したものを氷浴中、５℃〜１０℃で４５分間を
かけて滴下した後、４．２ｇ固形のシュウ酸を加えた。

【００４２】次いで、攪拌を更に２時間継続した。その
後、分液漏斗で分離し、上部の暗色の水性当をＣＣｌ₄
で２回抽出し、併せたＣＣｌ₄ 溶液を水、ＮａＨＣＯ₃
の飽和溶液および再度水の順序で抽出し、Ｎａ₂ ＳＯ₄
上で乾燥した。最後に、溶液を活性炭で脱色した。真空
で濃縮した後、藁の黄色をした残渣を、シクロヘキサン
４０：酢酸エチル１０：クロロホルム１から成る混合物
２５mlに溶解し、シリカゲル４０（メルク製品１０１８
０）６０ｇを充填したシリカゲルカラム（直径２．５c
m、高さ２５cm）と同じ溶媒混合物によってクロマトグ
ラフィを行った。

【００４３】収量：画分１：１．８ｇ（＝理論量の３
０．１％）の未変化出発物質。 画分２：４．２ｇ（＝理論量の６８．５％）の７−ケト
−化合物。 融点：１１３〜１１５℃。 ＩＲスペクトル：図４。 ＮＭＲスペクトル：図５。

【００４４】参考例：ｔ−ブチルクロメートの調製 ５００mlビーカー中で、融点が２４．５℃のブタノール
１８７．２ｇ（＝２．５モル）を２８℃まで加温して、
融解した。この溶融物に、ＣｒＯ₃ ７４ｇ（＝０．７４
モル）を攪拌棒として温度計を用いて加えた。反応温度
を３０℃未満に保持するため、氷水で時々冷却する必要
があった。液状の反応生成物を分液漏斗中で５２０mlの
ＣＣｌ₄ で希釈して、一晩静置した。

【００４５】この静置は溶液を透明にする上で重要であ
る。翌朝、上部の暗色層を分離した。透明なＣＣｌ₄ 溶
液を無水Ｎａ₂ ＳＯ₄ ５０ｇで乾燥し、濾過して、Ｎａ
₂ ＳＯ₄ を３２０mlのＣＣｌ₄ で洗浄した。その後、併
せたＣＣｌ₄ 溶液を４０℃〜４５℃の温度の水浴中で真
空下で４００mlまで濃縮し、過剰のｔ−ブタノールとＣ
Ｃｌ₄ を共沸によって蒸留した。こうして得られる溶液
は、少なくとも１ヵ月間−１℃の冷蔵庫中で変化しない
ままであることができる。

【００４６】実施例３ ３β−Ｏ−（４，６−ヒドロキシ−２，３−ジデオキシ
−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ⁵ −コレステ
ン−７β−オールの製造

【００４７】

【化７】

【００４８】実施例２由来の純粋な化合物、融点１１３
〜１１５℃の６．１３ｇ（＝０．０１モル）を、金属ナ
トリウムで乾燥した１００mlの過酸化物不含有エーテル
に加熱することによって溶解した後、室温まで冷却し
た。１００mlの無水エーテルに０．８〜１．０ｇ（＝
０．０２１モル）のＬｉＡｌＨ₄ を溶解したものを、マ
グネチック・スターラーと還流冷却器と温度計を供えた
５００mlの三つ口フラスコに加えた。次に、不飽和のア
セト−７−ケト−グリコシドのエーテル溶液を、十分に
攪拌しながら滴下して、反応温度が実質的に２０℃を超
えないようにした。添加を停止した後、混合物を２時間
処理し、攪拌を更に２時間継続した。

【００４９】その後、反応混合物を氷水中で冷却し、総
てのＨ₂ が発生してしまうまでＨ₂Ｏを滴下することに
よって処理した（チューブによるフードの出口にまで行
った）。Ｈ₂ Ｏの消費は約５．０mlであった。大規模で
は、ＣＨ₃ ＣＯＯＣ₂ Ｈ₅ の使用が好ましい。形成され
たＬｉＡｌＯ₂ を溶解するために、溶液を１０％Ｈ₂Ｓ
Ｏ₄ １６mlと共に攪拌した後、５００mlの分液漏斗に移
し、１００mlのエーテルで希釈し十分に振盪した。こう
して結晶として分離した反応生成物を完全に溶解する。
酸性の水性溶液をエーテルで一回抽出し、併せたエーテ
ル溶液を飽和のＮａＣｌ溶液１００mlをそれぞれ５０ml
ずつ２回に分けて洗浄した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥
した後、濾液を９時間冷蔵庫中で−１℃に保持した。こ
うして得られる結晶をＧ４吸引フィルターを介して吸引
によって集め、秤量した。

【００５０】粗収量：５．１０ｇ（＝理論量の９６．２
３％）。 融点：１６５〜１６７℃。

【００５１】この化合物を２５mlのジオキサンに加熱に
よって溶解し、シリカゲル４０（メルク製品１０１８
０）３００ｇを充填したシリカゲル（直径５．０cm、高
さ７０cm）のカラムでジクロロメタン１：アセトン１か
ら成る溶媒混合物を用いてクロマトグラフィを行った。

【００５２】収量： 画分１：０．３５ｇ（６．８％）７α−ＯＨ−化合物、
融点１６１〜１９５℃。 画分２：４．６０ｇ（＝９０．２％）７β−ＯＨ−化合
物、融点１８１〜１８３℃。 ＩＲスペクトル：図６。 ＮＭＲスペクトル：図７。

【００５３】

【発明の効果】本発明によれば、工業的に実施する上で
適する新規グリコシル化方法により製造される、新規ス
テロイド性グリコシドが提供される。このステロイド性
グリコシドは、多様な医薬用途に利用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の反応に用いられるグルカールの赤外
吸収スペクトルである。

【図２】実施例１によるグリコシル化生成物の赤外吸収
スペクトルである。

【図３】実施例１の同じグリコシル化生成物のＮＭＲス
ペクトルである。

【図４】実施例２によるケトン生成物の赤外吸収スペク
トルである。

【図５】実施例２によるケトン生成物のＮＭＲスペクト
ルである。

【図６】実施例３による７β−ＯＨコレステロール生成
物の赤外吸収スペクトルである。

【図７】実施例３による７β−ＯＨコレステロール生成
物のＮＭＲスペクトルである。

【図８】細胞培養液中の７β−ＯＨコレステロールの選
択された濃度に対してプロットした腫瘍細胞の増殖阻害
を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/08 Ｍ 9/107 Ｅ Ｐ 9/20 Ｂ Ｕ 9/28 Ａ 9/48 Ｃ Ｆ 31/58 ＡＡＨ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＧＺ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式 【化１】 で示される３β−Ｏ−（４，６−ジヒドロキシ−２，３
   −ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ
   ⁵ −コレステン−７β−オール。
2. 【請求項２】 医薬として有効量の請求項１記載の化合
   物を製薬上許容される成分と共に含んでなる、ガン疾
   患、老人性疾患、機能亢進病期および虚弱病期からなる
   群より選ばれる症状の治療用医薬組成物。
3. 【請求項３】 前記成分が、キャリヤー、防腐剤、可溶
   化剤、安定剤、保湿剤、乳化剤、甘味剤、色素、芳香
   剤、浸透圧を調製するための塩、緩衝剤、コーチィング
   剤、抗酸化剤からなる群より選ばれる請求項２記載の医
   薬組成物。
4. 【請求項４】 前記化合物が錠剤、糖衣錠、丸剤、ゼラ
   チンカプセル、軟質カプセル、坐剤、液剤、乳剤、懸濁
   液、注射可能な溶液、トローチ、塗布剤、軟膏、クリー
   ムからなる群より選ばれる形態で投与される請求項２に
   記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 ３β−Ｏ−（４，６−ジヒドロキシ−
   ２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシ
   ル）−Δ⁵ −コレステン−７α−オールおよび３β−Ｏ
   −（４，６−ジヒドロキシ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−
   エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ⁵ −コレステン−７
   β−オールを含んで成る混合物から前記７β−オール化
   合物を単離することを特徴とする、請求項１に記載の化
   合物の製造方法。
6. 【請求項６】 ３β−Ｏ−（４，６−Ｏ−ジアセチル−
   ２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシ
   ル）−Δ⁵ −コレステン−７−オンを金属水素化物還元
   剤で還元して３β−Ｏ−（４，６−ジヒドロキシ−２，
   ３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−
   Δ⁵ −コレステン−７β−オールおよび３β−Ｏ−
   （４，６−ジヒドロキシ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エ
   リトロ−α−２−ヘキシル）Δ⁵ −コレステン−７α−
   オールを含んで成る混合物を得、次に前記７β−オール
   化合物を単離することを特徴とする、請求項１に記載の
   化合物の製造方法。
7. 【請求項７】 前記還元剤がＬｉＡｌＨ₄ ，ＬｉＢ
   Ｈ₄ ，ＮａＢＨ₄ またはＫＢＨ₄ である請求項６に記載
   の方法。
8. 【請求項８】 ３β−Ｏ−（４，６−Ｏ−ジアセチル−
   ２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシ
   ル）−Δ⁵ −コレステンを酸化剤で酸化して３β−Ｏ−
   （４，６−Ｏ−ジアセチル−２，３−ジデオキシ−Ｄ−
   エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ⁵ −コレステン−７
   −オンを生成せしめ、この化合物を金属水素化物還元剤
   で還元して３β−Ｏ−（４，６−ジヒドロキシ−２，３
   −ジデオキシ−Ｄ−エリトロ−α−２−ヘキシル）−Δ
   ⁵ −コレステン−７β−オールおよび３β−Ｏ−（４，
   ６−ジヒドロキシ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−エリトロ
   −α−２−ヘキシル）Δ⁵ −コレステン−７α−オール
   を含んで成る混合物を得、次に前記７β−オール化合物
   を単離することを特徴とする、請求項１に記載の化合物
   の製造方法。
9. 【請求項９】 前記酸化剤が、ｔ−ブチルクロメート、
   ピリジン三酸化クロムまたはピリジンクロロクロメート
   である請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記還元剤がＬｉＡｌＨ₄ ，ＬｉＢＨ
    ₄ ，ＮａＢＨ₄ またはＫＢＨ₄ である請求項８に記載の
    方法。