JPH0811757B2

JPH0811757B2 - 新規なセファロスポリン化合物

Info

Publication number: JPH0811757B2
Application number: JP5330684A
Authority: JP
Inventors: 燦植方; 容柱金; 在弘余; 鍾燦林; 憲承呉; 永旻 ▲う▼; 徳浩梁; 三植金; 賢珠任
Original assignee: 株式会社ラッキー
Priority date: 1992-12-26
Filing date: 1993-12-27
Publication date: 1996-02-07
Anticipated expiration: 2011-02-07
Also published as: US5416081A; JPH06211872A; KR940014411A; KR0154901B1; EP0604920A1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用な新
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物およびその異性体とその製造
方法に関する。

【０００２】

【従来の技術と本発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病原
性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特に、
ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性のあ
る細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者の治療
に有用である。多くの場合において、グラム陽性菌およ
びグラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生物質を用いる
ことが望ましく、従って、いろいろな態様の広範囲なセ
ファロスポリン系抗生物質の開発に関して多くの研究が
行われてきた。例えば、日本特開昭５４−９２９６号に
は、セフェム環の３−位置に置換基Ａを有する一般式
（イ）で表わされるセファロスポリン系誘導体が広くか
つ総括的に説明されている。

【０００３】

【化３】

【０００４】前記特許には、３−位置の置換基Ａが水
素、ハロゲン、置換または非置換のアルキルオキシまた
はアルケニルオキシ、または−ＣＨ₂ Ｙ基であり、ここ
でＹは水素、ハロゲンまたは−ＳＲなどの求核性化合物
の残基であり、特に、Ｙが−ＳＲである場合、Ｒは５な
いし８員の置換していてもよい複素環を示し、その具体
的な例として、置換していてもよいピリジルまたはピリ
ミジルなどが示されている。しかしながら、前記特許に
は、本発明のアミノ置換された４級シクロアルキル融合
ピリミジニウム基に関するものは提示されていない。一
方、フランス特許第２，４２６，６９４号には、７β−
および３−位置に置換基を有する下記一般式（ロ）の７
−〔（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキシ
イミノアセトアミド〕−セフェム誘導体について説明さ
れている。

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ₅ およびＲ₆ はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になってＣ_3-7 シクロアルキリデ
ン基を表し、Ｚは炭素で結合する５ないし６員の複素環
であって、一つ以上の窒素原子を含有し、一つ以上の硫
黄原子を有するＣ_1-4 アルキル基で置換される）前記フランス特許には、セフェム環の３−位置にピリミ
ジニウムチオメチル基のような置換基を有する化合物が
示されているが、かかる置換基は本発明の主置換体であ
る、アミノ基を有するシクロアルキル融合ピリミジニウ
ムチオメチル基とは非常に異なる。また、三伊らは、ヨ
ーロッパ特許出願第８７３０４８９６．１号に下記のよ
うに記述した。

【０００７】

【化５】（式中、Ｒ₈ は下記一般式（ハ−１）または（ハ−２）
を表す：

【０００８】

【化６】（式中、Ｒ₉ は低級アルケニル基、窒素を含有する置換
していてもよい５または６員の複素環基、アシルアミノ
基または置換していてもよい低級アルキル基を表し、Ｒ
₁₀およびＲ₁₁は各々水素、低級アルキル、アミノ、アシ
ルアミノ、カルボキシル、カバモイル、チオカバモイル
または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ₁₂および
Ｒ₁₃は各々低級アルキル基であり、Ｖ′およびＷ′は、
−ＣＨ＝または−Ｎ＝基を表す）

【０００９】三伊らの前記特許にはＣ−３位置の置換体
として、前記一般式（ハ−１）、（ハ−２）の多様なヘ
テロ環残基を表わし、これらは水素、低級アルキル、ア
ミノ基などで置換していてもよいと記述されているが、
アルキルで置換されたピリミジニウムチオメチル基につ
いての例示だけがあり、本発明のアミノ基を有するシク
ロアルキル融合ピリミジニウムチオメチル基について具
体的に説明されていない。さらに、本発明者らはより強
力な抗微生物活性と広範囲な抗菌性を有するセファロス
ポリン抗生剤に関する研究を重ねた結果、Ｃ−３位置に
多様な４，６−ジアミノピリミジニウム残基を有する下
記一般式（ニ）のセファロスポリン化合物を見出し、こ
れは大韓民国特許第４７７２８号、第４７７５４号、第
４７７５５号および第４７７５６号などに説明されてい
る。

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ₁₄はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-4 ア
ルケニル、Ｃ_3-4 アルキニルまたはＣ（Ｒ^a ）（Ｒ^b ）
ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ^a およびＲ^b は各々水素またはＣ
_1-4アルキル基であるか、これらが結合している炭素原
子と一緒になってＣ_3-7 シクロアルキル基を形成する）
であり、Ｒ₁₅はＣ_1-4 アルキル、Ｃ_3-4 アルケニル、Ｃ
_3-4 シクロアルキル基、置換または非置換のアミノ基、
または置換または非置換のフェニル基であり、Ｒ₁₆は水
素またはＣ_1-4 アルキル基を表し、Ｑ² はＣＨまたはＮ
である）また、本発明者らは下記一般式（ホ）のセフェム化合物
について１９９１年４月２３日付大韓民国特許出願第９
１−６４９４号に出願し、現在係属中である。

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ₁₇は水素またはＣ_1-4 アルキル
基、Ｃ_2-4 アルケニル基、Ｃ_2-4 アルキニル基または−
Ｃ（Ｒ^a ）（Ｒ^b ）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ^a およびＲ^b
は前記一般式（ニ）で定義した通りである）であり、Ｒ
₁₈はＣ_1-4 アルキル基、カルボキシメチル基、ヒドロキ
シエチル基またはアミノ基であり、Ｑ³ はＮまたはＣＨ
を表す）しかし、この化合物も本発明の前記一般式（Ｉ）の化合
物とは異なる。一方、ヨーロッパ特許出願第１５０，５
０７号には下記一般式（ヘ）のセフェム化合物が説明さ
れている。

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、Ｒ₁₉は水素またはアミノ保護基で
あり、Ｒ₂₀は水素、メチル基、ヒドロキシ保護基または
アシル基であり、Ｒ₂₁は水素またはカルボキシル保護基
であり、Ｒ₂₂はヘテロシクロ基、特にトリアゾロピリミ
ジル基またはチアゾロピリミジル基である）

【００１６】前記ヨーロッパ特許の基Ｒ₂₂は任意に置換
していてもよいトリアゾ−ロピリミジル群を広範囲に表
しているだけで、本発明のシクロアルキル融合４−アミ
ノ−１−置換ピリミジニウム群に対しては言及または提
示されていない。さらに、本発明者らは前述した大韓民
国特許第４７７２８号、第４７７５４号、第４７７５５
号および第４７７５６号などに説明された化合物など、
即ち、Ｃ−３位置に陽電荷の構造を有する任意に置換し
ていてもよいピリミジニウムチオメチル基を導入したセ
ファロスポリン化合物などが高抗菌力を有するというこ
とに基づいて研究を重ねた結果、セフェム環のＣ−３位
置に、シクロアルキル基と融合した４−アミノ−１−置
換シクロアルカピリミジニウム−４−イル）チオメチル
基を有すると共に、７−β位置に特定基を有するセファ
ロスポリン化合物が広範囲な病原菌に対して強力な活性
を表すということを発見するに至った。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は抗生物質として
有用で、セフェム環の３−位置にシクロアルキル基が融
合した４−アミノ−１−置換シクロアルカピリミジニウ
ム−４−イル）チオメチル基が導入された下記一般式
（Ｉ）のセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容
され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エス
テル、水和物および溶媒和物とその異性体およびその製
造方法に関する。

【００１８】

【化１０】

【００１９】（式中、Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-4 アルキル基、
Ｃ_2-4 アルケニル基、Ｃ_2-4 アルキニル基または−Ｃ
（Ｒ^A ）（Ｒ^B ）ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ^A およびＲ^B
は同一または異なって、各々水素またはＣ_1-4 アルキル
基であるか、それらが結合している炭素原子と一緒にな
ってＣ_3-7 シクロアルキル基を形成する）であり、Ｒ²
は置換または非置換のアミノ基、Ｃ_1-4 アルキル基また
はＣ_3-7 シクロアルキル基であり、ｎは２ないし７の整
数である）

【００２０】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、幾
何異性体として、シン−異性体またはシン−異性体を９
０％以上含有するシンおよびアンチ−異性体の混合物も
含まれ、また一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水
和物も本発明の範囲に含まれる。また、一般式（Ｉ）の
化合物において、Ｒ^A およびＲ^B が異なる場合、それら
が結合している炭素原子は、非対称中心になってジアス
テレオ異性体を形成し、本発明には、これらの化合物各
々のジアステレオ異性体およびこれらの混合物が含まれ
る。また、一般式（Ｉ）の化合物において、アミノチア
ゾリル基は、次のようにイミノチアゾリニル基と互変異
性体を形成し得るので、このような互変異性体も本発明
の範囲に含まれる。

【００２１】

【化１１】

【００２２】一般式（Ｉ）において、Ｒ¹ は望ましく
は、メチル基、エチル基、アリル基、プロパギル基また
は−Ｃ（Ｒ^A ）（Ｒ^B ）ＣＯＯＨ基（ここで、Ｒ^A およ
びＲ^Bは同一であるか異なって、各々水素、メチル基ま
たはエチル基であるか、それらが結合している炭素原子
と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル基
を形成する）であり、Ｒ² は、望ましくは、メチル基ま
たはアミノ基であり、ｎは３または４である。本発明の
化合物の例は表１に示した。

【００２３】

【表１】

【００２４】前記一般式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許
容される無毒性塩は、塩酸、臭素酸、リン酸、硫酸のよ
うな無機酸との塩または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸、ギ酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香
酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、
リンゴ酸のような有機カルボン酸またはメタンスルホン
酸、パラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との
塩およびペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公
知の他の酸などとの塩を含む。これらの酸付加塩などは
常法により得られる。また、一般式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ¹ 基によって塩基との無毒性塩を形成することもでき
る。ここで用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化物類
（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アルカリ
土類金属水酸化物類（例：水酸化カルシウム）、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸カルシウムなどの無機塩基とアミノ酸のよ
うな有機塩基が含まれる。

【００２５】薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、公知の
方法により、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒の
存在下で前記塩に相当する酸または塩基１ないし４当量
と反応させて製造し得る。前記溶媒としては水、または
水と水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、
アセトニトリル、アセトンとの混合物が用いられる。一
般式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解され得るエス
テルの例としては、インダニル、フタリジル、メトキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イルエステルおよ
びペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知の他
の生理学的に加水分解され得るエステルを含む。

【００２６】かかるエステルは、公知の方法により、例
えば、一般式（Ｉ）の化合物を、塩基、例えば、トリエ
チルアミン、ピリジンまたは炭酸ナトリウムの存在下、
相当するハロゲン化アルキル、例えば、塩化メトキシメ
チルと反応させて製造し得る。一般式（Ｉ）の化合物の
溶媒和物の例としては、水混和性溶媒、例えば、メタノ
ール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリル、さ
らに望ましくはエタノールとの溶媒和物が挙げられる。

【００２７】一般式（Ｉ）の化合物は、種々のグラム陽
性および陰性菌に対して高い抗菌作用を示し、人間を含
む動物の細菌感染の予防および治療目的に用いられる。
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の薬剤用担体と賦形剤を
用いて常法にしたがって製剤化し、単位投与量型または
多容量容器に含有される。この組成物はオイルまたは水
性媒質中の溶液、懸濁液または乳化液などの形態として
存在し、通常の分散剤、懸濁化剤または安定化剤を含有
することができる。また、この組成物は、例えば、無
菌、発熱物質が除去された水で使用前に溶かして用いる
乾燥粉末の形態で存在することもある。また、一般式
（Ｉ）の化合物は、ココアバターまたはその他のグリセ
リドのような通常の座剤基剤を用いて座剤として製剤化
することもできる。所望によって、本発明の化合物は、
ペニシリンまたはセファロスポリンのような他の抗菌剤
と組合わせて投与することもできる。

【００２８】単位容量型の組成物の場合には、一般式
（Ｉ）の化合物の活性成分を約５０ないし１，５００mg
含有することが望ましい。一般式（Ｉ）の化合物の量
は、患者の体重、年齢および疾病の特殊な性質と重症度
のような要因に応じて医者の処方による。しかし、成人
に対しては、投与の頻度と経路によって一日に約５００
ないし５，０００mgを投与することが普通であり、筋肉
内または静脈内の投与の時、一回の投与量に分けて、一
日に普通約１５０ないし３，０００mgの全投与量で十分
であるが、一部の菌株の感染の場合は、より多量投与す
ることが望ましい。

【００２９】本発明の化合物は、広範囲な抗菌作用を表
すが、一般に、グラム陰性菌に対して活性が高く、この
活性は、β−ラクタマーゼを生成することが多いグラム
陰性菌に対しても適用される。特に、本発明の化合物は
シュードモナス菌株に対して極めて高い活性を表す。本
発明による次の一般式（Ｉ）の化合物、その薬剤学的に
許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステル、水和物または溶媒和物は、下記一般式（II）の
化合物を溶媒の存在下、下記一般式（III ）の化合物と
反応させ、所望によって、反応の前後にアミノ保護基ま
たはカルボキシル保護基を除去するか、またはＳ−オキ
シド〔Ｓ→（０）ｍ〕を還元することによって製造され
る。

【００３０】

【化１２】

【００３１】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびｎは前記に定義
した通りであり、；Ｒ³ は水素またはアミノ保護基であ
り；Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-4 アルキル基、Ｃ_2-4 アルケニル
基、Ｃ_2-4 アルキニル基または−Ｃ（Ｒ^A ）（Ｒ^B ）Ｃ
Ｏ₂ （Ｒ^C ）基であり、このとき、Ｒ^A およびＲ^B は同
一であるか異なって、各々水素またはＣ_1-4 アルキル基
を表わすか、またはそれらが結合している炭素原子と一
緒になってＣ_3-7 シクロアルキル基を形成し、Ｒ^C は水
素またはカルボキシル保護基であり；Ｒ⁵ は水素または
カルボキシル保護基であり；Ｌは脱離基であり；ｍは０
または１である）。

【００３２】前記において、Ｒ³ のアミノ保護基はアシ
ル、非置換または置換されたアリール（低級）アルキル
（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニル
メチル）、（低級）アルコキシアリール（例えば、４−
メトキシベンジル）、ハロ（低級）アルキル（例えば、
トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テトラヒ
ドロピラニル、置換されたフェニルチオ、置換されたア
ルキリデン、置換されたアルアルキリデン、置換された
シクロアルキリデンなどのような通常のアミノ保護基を
いう。アミノ保護基として適当なアシル基の例として
は、炭素数１−６の低級アルカノイル（例えば、ホルミ
ル、アセチル）、炭素数２−６のアルコキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、低級アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど）、またはアリール（低
級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカ
ルボニルなど）などが挙げられる。前記のアシル基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロなどの置換基１
−３個を有することができる。その他にも、シラン、ほ
う素、リン化合物とアミノ基との反応生成物もアミノ保
護基として用いられる。

【００３３】Ｒ⁴ のＲ^C やＲ⁵ のカルボキシル保護基と
は、通常的に穏和な条件下で除きやすいものであれば全
て適当であり、例としては、（低級）アルキルエステル
（例えば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステルな
ど）、（低級）アルケニルエステル（例えば、ビニルエ
ステル、アリルエステルなど）、（低級）アルコキシ
（低級）アルキルエステル（例えば、メトキシメチルエ
ステルなど）、（低級）アルキルチオ（低級）アルキル
エステル（例えば、メチルチオメチルエステルなど）、
ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２，２，２−
トリクロロエチルエステルなど）、非置換または置換さ
れたアリールアルキルエステル（例えば、ベンジルエス
テル、ｐ−ニトロベンジルエステル）、（低級）アリー
ルアルコキシエステル（例えば、ｐ−メトキシベンジル
エステル）またはシリルエステルなどがある。前記のア
ミノ保護基およびカルボキシル保護基は、一般式（Ｉ）
の化合物の化学的性質によって適宜に選択して用いる。

【００３４】脱離基としてＬは、例えば、塩素、フッ素
などのハロゲン、アセトキシなどの（低級）アルカノイ
ルオキシ、メタンスルホニルオキシなどの（低級）アル
カンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ
などのアレーンスルホニルオキシまたはアルコキシカル
ボニルオキシなどがある。本願に用いられた“低級”と
いう用語は、炭素原子１ないし６個、望ましくは１ない
し４個を含む基を表す。

【００３５】前記一般式（II）の出発物質は、セファロ
スポリン化合物の製造に常用される公知の中間体であ
る。前記一般式（II）において、点線の意味は、一般式
（II）の化合物が単独に次の一般式（II−ａ）の化合物
または一般式（II−ｂ）の化合物各々を表すか一般式
（II−ａ）の化合物と（II−ｂ）の化合物との混合物を
表すことをいう。

【００３６】

【化１３】

【００３７】（式中、ｍ、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ およびＬは
前述したものと同一である）本発明の出発物質である一般式（II）の化合物は、次の
反応式にしたがって製造される。即ち、次の一般式（I
V）の化合物またはその塩をアシル化剤で活性化した
後、一般式（Ｖ）の化合物と反応させることによって製
造される。

【００３８】

【化１４】

【００３９】（反応式中、ｍ、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ および
Ｌは前述したものと同一であり、一般式（Ｖ）の化合物
で点線は、一般式（Ｖ）の化合物が単独に下記一般式
（Ｖ−ａ）の化合物、または一般式（Ｖ−ｂ）の化合物
を表すか一般式（Ｖ−ａ）の化合物と一般式（Ｖ−ｂ）
の化合物との混合物を表すことを意味する）

【００４０】

【化１５】（式中、ｍ、Ｒ⁵ およびＬは前述したと同一である）

【００４１】一般式（II）の化合物の製造において、一
般式（IV）の活性体であるアシル化誘導体は、酸塩化
物、酸無水物、混合酸無水物（望ましくは、クロロメチ
ルホルメート、塩化メシチレンスルホニル、塩化ｐ−ト
ルエンスルホニルまたはクロロホスフェートにより形成
される酸無水物）または活性化エステル（望ましくは、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在
下、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応により
形成されるエステル）などがある。また、アシル化反応
はジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾールのような縮合剤の存在下、一般式（IV）の遊離
酸を用いることによっても行われる。一方、アシル化反
応は、通常、３級アミン（望ましくは、トリエチルアミ
ン）、ジエチルアニリン、ピリジンのような有機塩基、
または重炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下でよく行
われ、用いられる代表的な溶媒としては、塩化メチレン
またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド等があり、これらは混合使用
するか水溶液の状態として用いられる。アシル化反応は
−５０℃〜５０℃（望ましくは、−３０℃〜２０℃）の
温度で行われ、アシル化剤は一般式（Ｖ）化合物に対し
て化学量論的量または過量（１．０５〜１．２当量）が
用いられる。

【００４２】前記一般式（Ｉ）の化合物の製造におい
て、アミノ保護基やカルボキシル保護基はセファロスポ
リン分野で公知の常法により除去され得る。即ち、酸−
または塩基加水分解または還元反応により保護基が除去
され得る。例えば、保護基としてアミド基を含む場合に
は、アミノハロゲン化およびアミノエーテル化を経て加
水分解することが望ましい。

【００４３】酸加水分解反応はトリ（ジ）フェニルメチ
ル基またはアルコキシカルボニル基の除去に有用であ
り、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機酸または塩酸などの無機酸を用いて行う。一
般式（III ）化合物は後述の実施例により製造し得る。

【００４４】一方、本発明で一般式（II）の化合物のＣ
−３位置に一般式（III ）の化合物を導入して、一般式
（Ｉ）化合物を製造する場合、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミドのような極性溶媒が用いられ
る。反応温度は１０〜８０℃、望ましくは２０〜４０℃
の範囲で反応がよく進行し、一般式（III ）の化合物は
一般式（ＩＩ）の化合物に対して０．５〜２当量を、望
ましくは０．９〜１．１当量で用いられる。Ｓ−オキシ
ドの還元は、常法により、例えば、反応物にヨウ化カリ
ウムおよび塩化アセチルを加えた後、重亜硫酸ナトリウ
ムで反応を中断させることによって行われる。

【００４５】前記反応の生成物から再結晶化、イオン泳
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたはイオ
ン交換樹脂クロマトグラフィーなどの種々の方法により
所望の一般式（Ｉ）の化合物を分離精製し得る。

【００４６】

【実施例】下記の製造例および実施例は、本発明をさら
に詳細に説明し、本発明はこれら実施例に限定されるも
のではない。

【００４７】製造例１１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シ
クロペンタピリミジン−２−チオンの合成段階１）６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミ
ジン−２，４−ジオールの合成エチル−２−オキソシクロペンタンカルボキシレート１
００g をエタノール１００mlに溶解した後、尿素１２０
g を加えた。反応液を１６０℃で５時間加熱還流した
後、室温まで冷却した。析出した固体をアセトン２００
mlで洗浄した後乾燥した。この固体を蒸留水２００ml中
に懸濁し、徐々に撹拌しながら室温で１０時間放置した
後、ろ過して固体を得た。この固体を蒸留水５０mlとア
セトン１００mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として、標
記化合物４０g を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）：１．９２（ｍ，２
Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２
Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，
１Ｈ）

【００４８】段階２）２，４−ジクロロ−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンの合成段階１から得られた化合物２０g にオキシ塩化リン１０
０mlを加え２時間加熱還流した後、オキシ塩化リンを減
圧留去した。濃縮した反応液を５００mlの氷水に加え、
２８％アンモニア水で中和した。これに２００mlの酢酸
エチルを加え抽出した後、有機層を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去し、白色
固体として、標記化合物１９g を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:2.06(m,2H), 2.89(t,2
H), 3.01(t,2H)

【００４９】段階３）２−クロロ−６，７−ジヒドロ−
５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミンの合成段階２から得られた化合物１０g を３００mlのエタノー
ルに溶解した後、２８％アンモニア水１５０mlを加え、
４０℃で１４時間撹拌した。反応液中のエタノールを減
圧留去し、析出した固体をろ過した後、蒸留水２０mlと
ヘキサン２０mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標記
化合物８g を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.93(m,2H), 2.57(t,2
H), 2.68(t,2H), 7.10(s,2H)

【００５０】段階４）１，４−ジアミノ−１，５，６，
７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−チオ
ンの合成段階３から得られた化合物５g をジクロロメタン１００
mlに溶解した後、−５０℃ないし−６０℃に冷却し、メ
シチレンスルホニルヒドロキシルアミン１０gをジクロ
ロメタン２０mlに溶解した溶液を１０分間にわたり徐々
に滴下した。反応液の温度を室温まで昇温し、１０分間
さらに撹拌した。析出した固体をろ過し、ジエチルエテ
ール２０mlで洗浄し、乾燥して白色固体を得た。この固
体をメタノール１００mlに溶解した後、硫化水素ナトリ
ウム２．５g を加えて常温で３０分間撹拌した。析出し
た固体をろ過し、蒸留水１０mlとアセトン１０mlで洗浄
し、乾燥し、白色粉末として標記化合物３g を得た。融点：２１５℃以上で分解ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:2.01(m,2H), 2.69(t,2
H), 2.93(t,2H), 6.53(s,2H), 7.91(bs,2H)

【００５１】製造例２４−アミノ−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒド
ロ−シクロペンタピリミジン−２−チオンの合成製造例１の段階３から得られた２−クロロ−６，７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イルアミ
ン５g をテトラヒドロフラン１００mlに溶解した後、ヨ
ウ化メチル１０g を加えて８時間加熱還流した。反応液
を室温に冷却し、析出した固体をろ過した後、ジエチル
エテール２０mlで洗浄し、乾燥して固体を得た。この固
体を１００mlのメタノールに溶解した後、硫化水素ナト
リウム２．５g を加えて常温で３０分間撹拌した。反応
中に析出した固体をろ過し、蒸留水１０mlとアセトン１
０mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標記化合物３．
２g を得た。融点：２２０℃以上で分解ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.92(m,2H), 2.52(t,3
H), 2.90(t,3H), 7.20(sm,2H)

【００５２】製造例３１，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合成段階１）５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−
２，４−ジオールの合成エチル２−シクロヘキサノン
カルボキシレート１００g をエタノール１００mlに溶解
した後、尿素１２０g を加えて１６０℃で４時間加熱還
流した。反応液を室温まで冷却して、析出した固体をア
セトン２００mlで洗浄し、乾燥した。この固体を蒸留水
２００ml中に懸濁し、１０時間徐々に撹拌した後、ろ過
した。得られた固体を蒸留水１００mlとアセトン１００
mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標記化合物４７g
を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.68(m,4H), 2.36(t,2
H), 2.62(t,2H), 10.51(s,1H), 10.78(s,1H)

【００５３】段階２）２，４−ジクロロ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−キナゾリンの合成段階１から得られた化合物２０g にオキシ塩化リン１０
０mlを加えて２時間加熱還流した後、減圧蒸留してオキ
シ塩化リンを除去した。濃縮した反応液を５００mlの氷
水に加え、２８％アンモニア水で中和した。これにエチ
ルエテール３００mlを加えて抽出した後、分離した有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留し、溶媒
を除去し、白色粉末として標記化合物１８g を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.72(m,4H), 2.26(t,2
H), 2.49(t,2H)

【００５４】段階３）２−クロロ−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−キナゾリン−４−イルアミンの合成段階２から得られた化合物１０g を３００mlのエタノー
ルに溶解した後、２８％アンモニア水１５０mlを加え４
０℃で１０時間撹拌した。反応液を減圧蒸留してエタノ
ールを除去した後、析出した固体をろ過し、蒸留水２０
mlとヘキサン２０mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として
標記化合物８．２g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:1.88(m,4H), 2.34(t,2H),
2.71(t,2H), 5.46(s,2H)

【００５５】段階４）１，４−ジアミノ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合
成段階３から得られた化合物５g をジクロロメタン１００
mlに溶解した後、−５０℃ないし−６０℃に冷却し、メ
シチレンスルホニルヒドロキシルアミン１０gをジクロ
ロメタン２０mlに溶解した溶液を１０分間にわたり徐々
に滴加した。反応液の温度を室温まで昇温し、１０分間
さらに撹拌した後、析出した固体をろ過し、ジエチルエ
テール２０mlで洗浄し、乾燥して白色固体を得た。この
固体をメタノール１００mlに溶解した後、ここに硫化水
素ナトリウム２．５g を加えて常温で３０分間撹拌し
た。析出した固体をろ過し、蒸留水１０mlとアセトン１
０mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標記化合物３．
２g を得た。融点：２２５℃以上で分解ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.63(m,4H), 2.19(t,2
H), 2.38(t,2H), 6.45(s,2H), 6.9〜7.2(brs,2H)

【００５６】製造例４４−アミノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオンの合成製造例３の段階３から得られた２−クロロ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−キナゾリン−４−イルアミン５
g をテトラヒドロフラン１００mlに溶解した後、ヨウ化
メチル１０g を加えて８時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、析出した固体をろ過した後、ジエチルエ
テール２０mlで洗浄し、乾燥して固体を得た。この固体
を１００mlのエタノールに溶解した後、硫化水素ナトリ
ウム２．５g を加えて常温で３０分間撹拌した。反応中
に析出した固体をろ過し、蒸留水１０mlとアセトン１０
mlで洗浄し、乾燥し、白色粉末として標記化合物３．１
g を得た。融点：２１０℃以上で分解ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:1.72(m,4H), 2.08(t,2
H), 2.36(t,3H), 3.32(s,3H), 7.12(s,2H)

【００５７】製造例５ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾール−４−イル〕−２−〔（Ｒ）−１−（ジフェニ
ルメトキシカルボニルプロプ−１−オキシイミノ〕アセ
トアミド｝−３−セフェム−４−カルボキシレートの合
成段階１）Ｓ−（−）−２−クロロブタン酸の合成Ｓ−（＋）−２−アミノブタン酸２５．７８g を６M 塩
酸水溶液４００mlに溶解した反応液を０℃に冷却し、亜
硝酸ナトリウム２７．６g を蒸留水１００mlに溶解した
溶液を５℃以下に保持しながら、前記反応液に徐々に滴
加した後、反応液の温度を室温まで昇温し１８時間放置
した。さらに３時間撹拌しながら発生する気体を除去
し、重炭酸ナトリウム２５g を徐々に加えエチルエーテ
ル１００mlで４回抽出した。

【００５８】分離した有機層を減圧下に濃縮して溶媒お
よび揮発性物質を除去し、残留物を食塩水４mlに溶解し
た。該溶液をエチルエーテル３０mlで抽出して得た有機
層を塩化カルシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去
した。溶媒を除去した残留物を４０℃ないし５０℃で減
圧蒸留して標記化合物１７．４３g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:1.05(t,2H), 1.88 〜2.09
(m,2H), 4.27(dd,1H), 11.35(bs,1H) 〔α〕_D ²⁰ ＝−１３．０７（ｃ＝６．７１、メタノー
ル）

【００５９】段階２）Ｓ−（−）−２−クロロブタン酸
ベンズヒドリルエステルの合成段階１から得られたＳ−（−）−２−クロロブタン酸１
６、７g をジエチルエーテル１００mlに溶解した溶液
に、ジエチルエーテル中のジフェニルジアゾメタンの１
M 溶液を窒素ガスがさらに発生しなくなるまで滴加し
た。反応終了後、反応液に５％重炭酸ナトリウム水溶液
２００mlを加え、激しく撹拌した。有機層を分離した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
溶媒を除去した。溶媒を除去した残留液をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製して、標記化合物３
４g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:0.95(t,3H), 1.87 〜2.15
(m,2H), 4.30(dd,1H), 6.90(s,1H), 7.20 〜7.40(m,10
H) 〔α〕_D ²⁰ ＝−６．０３（ｃ＝３．１７、メタノール）

【００６０】段階３）アリル２−（トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−〔（Ｒ）−（＋）−１−
（ジフェニルメトキシカルボニル）プロプ−１−オキシ
イミノ〕アセテートの合成アリル２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセテート５５．９１g と段階
２から合成した化合物３４g をジメチルスルホキシド２
００mlに溶解し、炭酸カリウム３２．１g を加えた後、
５５℃に加熱しながら１．５時間撹拌した。反応終了
後、蒸留水５００mlを加え、ジエチルエーテル５００ml
で抽出して、分離した有機層を１０％炭酸水溶液１００
mlと飽和食塩水１００mlの順に洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧蒸留して標記
化合物７５．５８g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:0.92(t,3H), 1.80 〜2.00
(m,2H), 4.79(d,1H), 4.88(dd,1H), 5.20(d,1H), 5.38
(d,1H), 5.80 〜6.00(m,1H), 6.50(s,1H), 6.90(s,1H),
7.17〜7.38(m,26H) 〔α〕_D ²⁰ ＝＋９．８７（ｃ＝１４．３５、酢酸エチ
ル）

【００６１】段階４）２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔（Ｒ）−（＋）−１−（ジフェニ
ルメトキシカルボニル）プロプ−１−オキシイミノ〕酢
酸の合成段階３から得られた化合物７５．５８g をジクロロメタ
ン５００mlに溶解した溶液にトリフェニルホスフィン
２．７５g とパラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィン０．６１g を加え、カリウム２−エチルヘキサノ
エート２０．１gを酢酸エチル２００mlに溶解した溶液
を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液中
の有機溶媒を減圧留去し、残液に酢酸エチル５００mlと
蒸留水４００mlを加えて撹拌し、１０％塩酸水溶液でｐ
Ｈ２．４に調整して、析出した固体をろ別し、蒸留水で
洗浄し、標記化合物６４．０２g を得た。ＮＭＲ（δ、ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）:0.83(t,3H), 1.65 〜1.
90(m,2H), 4.68(dd,1H),6.80(s,1H), 6.83(s,1H), 7.10
〜7.50(m,25H), 8.85(s,1H), 13.80(bs,1H) 〔α〕_D ²⁰ ＝＋１３．６（ｃ＝８．９、ジメチルスルホ
キシド）

【００６２】段階５）ｐ−メトキシベンジル３−クロ
ロメチル−７−｛（Ｚ）−２−〔２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル〕−２−〔（Ｒ）−
１−（ジフェニルメトキシカルボニル）プロプ−１−オ
キシイミノ〕アセトアミド｝−３−セフェム−４−カル
ボキシレートの合成ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート８６．６８g を
ジクロロメタン１リットルに加えた後、ピリジン５０．
６４g を加えて完全な溶液になるまで撹拌した。反応液
を−２０℃〜−２５℃に冷却し、段階４から得られた化
合物１３５．５g とオキシ塩化リン３２．８g を加えて
３０分間撹拌した後、１％塩酸水溶液５００mlで洗浄し
た。有機層を分離した後、蒸留水５００mlと飽和食塩水
５００mlの順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過した。ろ液を減圧蒸留し、微白色固体として
標記化合物１８５g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:1.06(t,3H), 1.95(q,2H),3.
29(ABq,2H), 3.81(s,3H), 3.97(ABq,2H), 4.95(d,1H),
5.02(dd,1H), 5.21(ABq,2H), 5.92(dd,1H), 6.72(s,1
H), 6.95(s,1H), 7.1(ABq,4H), 7.23 〜7.41(m,25H),
8.08(d,1H)

【００６３】製造例６ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾール−４−イル〕−２−〔（Ｒ，Ｓ）−１−（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）プロプ−１−オキシイミ
ノ〕アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートの合成出発物質として（±）−２−ブロモブタン酸１７．４g
を用いて、製造例５の段階２ないし５と同様に実施し
て、白色固体として標記化合物１８５g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:1.02(m,3H), 1.91(m,2H),
3.51(ABq,2H), 3.84(s,3H), 4.47(ABq,2H), 4.74 〜4.8
5(m,1H), 5.02(dd,1H), 5.20(ABq,2H), 5.81 〜6.01(m,
1H), 6.78(s,1H), 6.92(s,1H), 6.98(s,1H), 7.12(ABq,
2H), 7.21〜7.38(m,25H), 8.84(dd,1H)

【００６４】製造例７ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾール−４−イル〕−２−〔（Ｒ，Ｓ）−２−（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）ブト−２−オキシイミノ〕
アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボキシレート
の合成段階１）アリル２−（トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−〔２−（ジフェニルメトキシカルボニ
ル）ブト−２−オキシイミノ〕アセテートの合成アリル２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセテート２５０g と２−ブロ
モ−２−メチルブタン酸ベンズヒドリルエステル２００
g をジメチルスルホキシド６００mlに溶解し、炭酸カリ
ウム１５０g を加え、反応液を６０℃に加熱しながら１
８時間撹拌した。反応液を酢酸エチル３１g と氷水１．
５リットルの混合液に加え、有機層を分離して１％塩酸
水溶液１リットルと飽和食塩水１リットルの順に洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減
圧蒸留し、溶媒を除去した後、白色固体として標記化合
物３５０g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:0.81(t,3H), 1.54(s,3H),
1.91(q,2H), 4.82(d,2H),5.31(ABq,2H), 5.86 〜6.02
(m,1H), 6.47(s,1H), 6.74(s,1H), 6.86(s,1H), 7.12〜
7.41(m,25H)

【００６５】段階２）２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−〔２−（ジフェニルメトキシカルボ
ニル）ブト−２−オキシイミノ〕酢酸の合成段階１から得られた化合物３５０g をジクロロメタン
１．４リットルに溶解した後、トリフェニルホスフィン
１７．２g とパラジウムテトラキストリフェニルホスフ
ィン３．０５g とを加え、カリウム２−エチルヘキサ
ノエート９５．５g を酢酸エチル６００mlに溶解した溶
液を加えた後、常温で４時間撹拌した。反応液を減圧蒸
留して有機溶媒を除去した後、残液に酢酸エチル６００
mlと蒸留水６００mlを加えて撹拌し、５％塩酸水溶液で
ｐＨ２．８に調整した。ｐＨ調整の終了後、有機層を分
離して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を
減圧蒸留して溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィーで分離精製して、白色固体として標記
化合物２８０g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:0.72(t,3H), 1.57(s,3H),
1.87(q,2H), 6.33(s,1H),6.90(s,1H), 7.14 〜7.42(m,2
6H), 9.02(bs,1H)

【００６６】段階３）ｐ−メトキシベンジル３−クロ
ロメチル−７−｛（Ｚ）−２−〔２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル〕−２−〔（Ｒ，
Ｓ）−２−（ジフェニルメトキシカルボニル）ブト−２
−オキシイミノ〕アセトアミド｝−３−セフェム−４−
カルボキシレートの合成ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート８６．７g をジ
クロロメタン１リットルに加えた後、ピリジン５０．６
４g を加えて完全な溶液になるまで撹拌した後、反応液
を−２０℃〜−２５℃に冷却し、前記段階２から得られ
た化合物１３５．５g とオキシ塩化リン３２．８g を加
えて３０分間攪拌した。反応液を１％塩酸水溶液５００
mlで洗浄し、有機層を分離した後、蒸留水５００mlと飽
和食塩水５００mlの順に洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、ろ過し、減圧蒸留し、微白色固体として
標記化合物１８５g を得た。ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ₃ ）:0.85 〜0.89(m,3H), 1.69
(d,3H), 1.87〜2.24(m,2H), 3.08〜3.17(m,2H), 3.85
(s,3H), 4.44〜4.61(m,2H), 5.02(dd,1H), 5.20 〜5.36
(m,2H), 5.89〜6.01(m,1H), 6.67(d,1H), 6.91(d,1H),
6.97(d,1H), 7.15〜7.45(m,1H)

【００６７】実施例１７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−１，
５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（Ｉ−１）の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−tert−ブトキシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）−２−｛２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル｝アセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート２．０g をジメチル
スルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で得た１，４−
ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペン
タピリミジン−２−チオン３８０mgを加えた後、常温で
２時間撹拌した。該反応液にジエチルエテール５０mlを
加えて激しく撹拌した後、ジエチルエテールを除去した
残留物にジクロロメタン２０mlを加えて溶解した後、エ
チルエテール１００mlを徐々に滴加して結晶化した。生
成した固体をろ過してエチルエテール５０mlで洗浄し乾
燥した。乾燥した固体をフェノール１０mlに溶解した
後、濃塩酸１．０mlを加えて５０℃で２時間撹拌した。
反応液を常温に冷却し、アセトン１００mlを加えた。生
成した固体をろ過し、アセトン４０mlで洗浄し、乾燥し
て微白色固体１．３gを得た。この固体を１０％メタノ
ール水溶液を溶離剤とした分取用液体クロマトグラフィ
ー（μ−Bondapak Ｃ₁₈ steel column ：１９mm×３０
cm）で分離精製して、白色固体の標記化合物７００mgを
得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５０ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.56(d,6H), 2.2
7(m,2H), 2.82(t,3H), 3.15(t,2H), 3.60(ABq,2H), 4.2
8(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.80(d,1H), 6.98(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1760 （β−ラクタム）、1680、
1620、1560

【００６８】実施例２７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（４−ジアミノ−１−メチル
−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミ
ジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（Ｉ−２）の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン１８０mgを使用した以外は実施例１と同様に行な
って、白色粉末として標記化合物６７０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６４９ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.55(d,6H), 2.2
6(m,2H), 2.78(t,2H), 3.08(t,2H), 3.58(ABq,2H), 3.6
8(s,3H), 4.32(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.78(d,1H), 6.9
4(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1690、
1630、1570

【００６９】実施例３７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリニウム−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート（Ｉ−３）の合成製造例３で合成した１，４−ジアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン１９０
mgを使用した以外は、実施例１と同様に行なって、白色
粉末として標記化合物６８０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６４ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.52(d,6H), 1.6
2(m,4H), 1.93(t,2H), 2.43(t,2H), 3.52(ABq,2H), 4.3
5(ABq,2H), 5.18(d,1H), 5.85(d,1H), 6.98(s,1H) ＩＲ
（ＫＢｒ，cm^-1）:1768 （β−ラクタム）、1670、162
0、1550

【００７０】実施例４７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（Ｉ−４）の合成製造例４で合成した４−アミノ−１−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
１９０mgを使用した以外は、実施例１と同様に行なっ
て、白色粉末として標記化合物６７０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６３ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.54(d,6H), 1.6
0(m,4H), 1.88(t,2H), 2.26(t,2H), 3.52(s,3H), 3.61
(s,3H), 4.33(ABq,2H), 5.15(d,1H), 5.76(d,1H),7.00
(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1760 （β−ラクタム）、1670、
1590、1525

【００７１】実施例５７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｉ−５（Ｓ））の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル
エト−１−オキシイミノ）−２−｛２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０g をジメ
チルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で得た１，
４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロ
ペンタピリミジン−２−チオン３８０mgを加えた後、常
温で３時間撹拌した。反応液にジエチルエテール５０ml
を加えて激しく撹拌した後、ジエチルエテール層を除去
した残留物にジクロロメタン２０mlを加えて溶解した
後、ジエチルエテール１００mlを徐々に滴下して結晶化
した。生成した固体をろ過してジエチルエテール５０ml
で洗浄し乾燥して固体を得た。この固体をフェノール２
０mlに溶解した溶液に濃塩酸１．０mlを加えて５０℃で
２時間撹拌した。反応液を常温まで冷却し、アセトン１
００mlを加えて結晶化した後、生成した固体をろ過し、
アセトン５０mlで洗浄し、乾燥して、微白色固体１．２
g を得た。この固体を５％メタノール水溶液を溶離剤と
した分取用液体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ
₁₈ steel column ：１９mm×３０cm）で分離精製して、
白色粉末として標記化合物５５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３６ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.49(d,3H), 2.2
2(m,2H), 2.76(t,2H), 3.08(t,2H), 3.59(ABq,2H), 4.2
9(ABq,2H), 4.70(ABq,2H), 5.18(d,1H), 5.74(d,1H),
6.95(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1750 （β−ラクタム）、1680、
1600、1530

【００７２】実施例６７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチ
ル−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｉ−６（Ｓ））の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン３００mgを使用した以外は、実施例５と同様に行
なって、白色粉末として標記化合物２５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３５ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.46(d,3H), 2.2
3(m,2H), 2.68(t,2H) ,3.04(t,2H), 3.48(ABq,2H), 3.6
4(s,3H), 4.31(ABq,2H)、 4.65(q,1H), 5.18(d,1H), 5.7
8(d,1H), 6.98(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1670、
1600、1520

【００７３】実施例７７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（Ｉ−７（Ｓ））の合成製造例３から合成された１，４−ジアミノ−５，６，
７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン
３１０mgを使用した以外は実施例５と同様に行なって、
白色粉末として標記化合物２６０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５０ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.47(d,3H), 1.6
4(m,4H), 2.02(t,2H), 2.45(t,2H), 3.56(ABq,2H), 4.2
7(ABq,2H), 4.72(q,1H), 5.09(d,1H), 5.76(d,1H), 6.9
8(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1770 （β−ラクタム）、1680、
1615、1570

【００７４】実施例８７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｉ−８）の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（３−tert−ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ）−２−｛２−（トリフェニルメチル）アミノ
チアゾール−４−イル｝アセトアミド〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート２．０g をジメチルスルホキシ
ド１０mlに溶解し、製造例１で得た１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ン−２−チオン４００mgを加えた後、常温で２時間撹拌
した。反応液にジエチルエテール５０mlを加えて激しく
撹拌した後、ジエチルエテール層を除去した残留物にジ
クロロメタン２０mlを加えて溶解した後、ジエチルエテ
ール１００mlを徐々に滴下して結晶化した。生成した固
体をろ過してジエチルエテール５０mlで洗浄し、乾燥し
て固体を得た。この固体をフェノール１０mlに溶解した
後、濃塩酸１．０mlを加えて５０℃で２時間撹拌した。
反応液を常温に冷却し、アセトン１００mlを加えて結晶
化した後、生成した固体をろ過し、アセトン４０mlで洗
浄し、乾燥して微白色固体１．２g を得た。得られた固
体を１０％メタノール水溶液を溶離剤とした、分取用液
体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ₁₈ steel col
umn ：１９mm×３０cm）で分離精製して、白色固体とし
て標記化合物６８０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６２２ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:2.22(m,4H), 2.8
1(m,2H), 3.12(t,2H), 3.57(ABq,2H), 4.34(ABq,2H),
4.83(s,2H), 5.16(d,1H), 5.78(d,1H), 6.99(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1665、
1685、1530

【００７５】実施例９７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチル−１，
５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（Ｉ−９）の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン４００mgを使用した以外は実施例８と同様に行な
って、白色固体として標記化合物６５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６２１ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:2.24(m,2H), 2.7
6(t,2H), 3.04(t,2H), 3.56(ABq,2H), 3.65(s,3H), 4.3
6(ABq,1H), 4.81(s,2H), 5.17(d,1H), 5.80(d,1H), 6.9
6(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1760 （β−ラクタム）、1680、
1610、1580

【００７６】実施例１０７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−
シクロペンタピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−１０）の合
成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−｛２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０
g をジメチルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で
得た１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ
−シクロペンタピリミジン−２−チオン４２０mgを加え
た後、常温で２時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフ
ラン３０mlと酢酸エチル３０mlの混合溶媒で抽出し、飽
和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去した
後、乾燥して固体を得た。この固体をアニソール４mlに
溶解して、０ないし４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸８
mlを滴下した後、室温で５０分間撹拌した。反応液を−
２０ないし−３０℃に冷却し、ジエチルエテール５０ml
を滴下して固体を析出させた。析出した固体をろ過し、
アセトンで洗浄し、後乾燥して、微白色粉末の固体１．
２g を得た。この固体を２０％メタノール水溶液を溶離
剤としたクロマトグラフィー（μ−BondapakＣ₁₈ steel
column ：１９mm×３０cm）で分離精製して、白色固体
として標記化合物７００mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５７８ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:2.22(m,2H), 2.8
5(t,2H), 3.12(t,2H), 3.61(ABq,2H), 3.79(s,3H), 4.3
9(ABq,1H), 5.10(d,1H), 5.72(d,1H), 6.94(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1700、
1640、１５８０

【００７７】実施例１１７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロペント−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｉ−１１）の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニル）
シクロペント−１−オキシイミノ）−２−｛２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０
g をジメチルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１か
ら合成された１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テト
ラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−チオン４００
mgを加えた後、常温で２時間撹拌した。反応液をテトラ
ヒドロフラン３０mlと酢酸エチル３０mlの混合溶媒で抽
出し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。
分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
留去した後乾燥して固体を得た。この固体をアニソール
４mlに溶解し、０ないし４℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸８mlを滴下し室温で５０分間撹拌した。反応液を−２
０ないし−３０℃に冷却し、ジエチルエテール５０mlを
滴下して固体を析出させた。析出した固体をろ過し、ア
セトンで洗浄した後乾燥して微白色粉末の固体１．２g
を得た。この固体を２０％メタノール水溶液を溶離剤と
した分取用液体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ
₁₈ steel column ：１９mm×３０cm）で分離精製して、
白色固体として標記化合物７００mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６７６ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.73(m,4H), 2.0
9(m,4H), 2.24(m,2H), 2.81(t,2H), 3.12(t,2H), 3.57
(ABq,2H), 4.36(ABq,2H), 5.15(d,1H), 5.76(d,1H), 7.
00(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1765、
1580、1520

【００７８】実施例１２７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロペント−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチ
ル−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｉ−１２）の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン４００mgを使用した以外は、実施例１１と同様に
行なって、白色固体として標記化合物６５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６７５ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.72(m,4H), 2.1
1(m,4H), 2.26(m,2H), 2.79(t,2H), 3.06(t,2H), 3.58
(ABq,2H), 3.69(s,3H), 4.51(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.
80(d,1H), 6.69(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1760 （β−ラクタム）、1670、
1590、1525

【００７９】実施例１３７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｉ−１３（Ｓ））の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（１−ジフェニルメトキシカルボニルプ
ロプ−１−オキシイミノ）−２−｛２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート１．５g をジメ
チルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で合成した
１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シ
クロペンタピリミジン−２−チオン３５０mgを加えた後
常温で３時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフラン２
０mlと酢酸エチル２０mlの混合溶媒で抽出し、飽和塩化
ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。分離した有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して溶媒を
除去した後、乾燥して固体を得た。この固体をアニソー
ル４mlに溶解して０ないし４℃に冷却し、トリフルオロ
酢酸８mlを滴下した後、室温で４０分間撹拌した。反応
液を−２０℃〜−３０℃に冷却し、ジエチルエテール５
０mlを滴下して固体を析出させた。析出した固体をろ過
し、アセトン５０mlで洗浄し、乾燥して、微白色粉末の
固体０．９g を得た。この固体を２５％メタノール水溶
液を溶離剤とした分取用液体クロマトグラフィー（μ−
Bondapak Ｃ₁₈ steel column ：１９mm×３０cm）で分
離精製して、白色粉末の標記化合物５５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５０ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:0.93(t,3H), 1.7
6(q,2H), 2.24(m,2H), 2.76(t,2H), 3.06(t,2H), 3.57
(ABq,2H), 4.36(ABq,2H), 4.63(ABq,1H), 5.15(d,1H),
5.78(s,1H), 6.76(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1670、
1610、1520

【００８０】実施例１４７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−１−カルボキシプロプ−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１
−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペン
タピリミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｉ−１４（Ｓ））の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン３２０mgを使用した以外は、実施例１３と同様に
行なって、白色固体として標記化合物５２０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６４９ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:0.94(t,3H), 1.8
2(q,2H), 2.23(m,2H), 2.81(t,2H), 3.12(t,2H), 3.58
(ABq,2H), 3.64(s,3H), 4.33(ABq,2H), 4.66(q,1H), 5.
18(d,1H), 5.78(d,1H), 6.99(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1660、
1590、1530

【００８１】実施例１５７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジニウム−
２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｉ−１５（Ｓ）およびＩ−１５（Ｒ））の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニル
ブト−２−オキシイミノ）−２−｛２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセトアミド〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０g をジメ
チルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で得た１，
４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロ
ペンタピリミジン−２−チオン３８０mgを加えた後、常
温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエテール５０ml
を加えて激しく撹拌した後、有機溶媒を除去した残留物
にジクロロメタン２０mlを加えて溶解した後、ジエチル
エテール１００mlを徐々に滴下した。生成した固体をろ
過してジエチルエテール５０mlで洗浄し、乾燥して固体
を得た。この固体をアニソール４mlに溶解し、０ないし
４℃に冷却して、トリフルオロ酢酸８mlを滴下した後室
温で５０分間撹拌した。反応液を−２０℃ないし−３０
℃に冷却し、ジエチルエテール５０mlを滴下して固体を
生成させた。この固体をろ別し、アセトンで洗浄した
後、乾燥して微色粉末の固体１．１g を得た。この固体
を１５％メタノール水溶液を溶離剤として用いた分取用
液体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ₁₈ steel c
olumn ：１９mm×３０cm）で分離精製して、ＳおよびＲ
形態の標記化合物（Ｉ−１５（Ｓ）およびＩ−１５
（Ｒ））を各々２００mgおよび２２０mg得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６４ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）Ｓ−異性体：0.88(t,3H), 1.49(s,3H), 1.88(q,2H), 2.
23(m,2H), 2.81(t,2H),3.11(t,2H), 3.57(ABq,2H), 3.8
6(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.81(d,1H), 6.99(s,1H) Ｒ−異性体：0.91(t,3H), 1.44(s,3H), 1.88(q,2H), 2.
22(m,2H), 2.81(t,2H),3.10(t,2H), 3.56(ABq,2H), 4.2
8(ABq,2H), 5.13(d,1H), 5.74(d,1H), 6.98(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1670、
1600、１５２０

【００８２】実施例１６７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチル−１，
５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジニウ
ム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート（Ｉ−１６（Ｓ）およびＩ−１６（Ｒ））の
合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン３５０mgを使用した以外は、実施例１５と同様に
行なって、ＳおよびＲ形態を有する白色固体として標記
化合物（Ｉ−１６（Ｓ）およびＩ−１６（Ｒ））を各々
２３０mgおよび２２０mg得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６９５ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）：Ｓ−異性体：0.
86(t,3H), 1.51(s,3H), 2.24(m,2H), 2.84(t,2H), 3.12
(t,2H),3.61(ABq,2H), 3.63(s,3H), 4.23(ABq,2H), 5.1
5(d,1H), 5.76(d,1H), 6.95(s,1H) Ｒ−異性体：0.87(t,3H), 1.52(s,3H), 2.25(m,2H), 2.
84(t,2H), 3.14(t,2H),3.62(ABq,2H), 3.67(s,3H), 4.2
5(ABq,2H), 5.14(d,1H), 5.77(d,1H), 6.95(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1680、
1620、1530

【００８３】実施例１７７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−
シクロペンタピリミジニウム−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−１７）の合
成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−｛２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレート２．０
g をジメチルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で
得た１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ
−シクロペンタピリミジン−２−チオン４２０mgを加え
た後、常温で２時間撹拌した。反応液をテトラヒドロフ
ラン３０mlと酢酸エチル３０mlの混合溶媒で抽出し、飽
和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して
溶媒を除去した後、乾燥して固体を得た。この固体をア
ニソール４mlに溶解して、０ないし４℃に冷却し、トリ
フルオロ酢酸８mlを滴下した後、室温で５０分間撹拌し
た。反応液を−２０ないし−３０℃に冷却し、ジエチル
エテール５０mlを滴下して固体を析出させた。析出した
固体をろ過し、アセトンで洗浄した後、乾燥して、微白
色粉末の固体１．２g を得た。この固体を２０％メタノ
ール水溶液を溶離剤として用いた液体クロマトグラフィ
ー（μ−Bondapak Ｃ₁₈ steel column ：１９mm×３０
cm）で分離精製して、白色固体として標記化合物６８０
mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５９２ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.29(t,2H), 2.2
3(m,2H), 2.85(t,2H), 3.13(t,2H), 3.61(ABq,2H), 4.2
5(q,2H), 4.40(ABq,1H), 5.10(d,1H), 5.72(d,1H), 6.9
4(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1705、
1650、1590

【００８４】実施例１８７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−エトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（１，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１Ｈ−キナゾリニウム−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−１８）の合成製造例３で合成した１，４−ジアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン１９０
mgを使用した以外は、実施例１７と同様に行なって、白
色粉末として標記化合物６８０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６０６ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.30(t,2H), 1.6
2(m,4H), 1.93(t,2H), 2.43(t,2H), 3.52(ABq,2H), 4.2
5(q,2H), 4.35(ABq,2H), 5.18(d,1H), 5.85(d,1H), 6.9
8(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1768 （β−ラクタム）、1670、
1620、1550

【００８５】実施例１９７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−エトキシイミノ）アセトアミド〕−３
−（４−アミノ−１−メチル−１，５，６，７−テトラ
ヒドロ−シクロペンタピリミジニウム−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ−１
９）の合成製造例２から合成された４−アミノ−１−メチル−１，
５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−
２−チオン１８０mgを使用した以外は、実施例１７と同
様に行なって、白色粉末として標記化合物６７０mgを得
た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５９１ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.29(t,2H), 2.2
6(m,4H), 2.78(t,2H), 3.08(t,2H), 3.58(ABq,2H), 3.6
8(s,3H), 4.21(q,2H), 4.32(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.7
8(d,1H), 6.94(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1690、
1630、1570

【００８６】実施例２０７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｉ−５（Ｒ））の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（１−tert−ブトキシカルボニルエト−
１−オキシイミノ）−２−｛２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル｝アセトアミド〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート２．０g をジメチル
スルホキシド１０mlに溶解して、製造例１で得た１，４
−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペ
ンタピリミジン−２−チオン３８０mgを加えた後、常温
で３時間撹拌した。反応液にジエチルエテール５０mlを
加えて激しく撹拌した後、ジエチルエテール層を除去し
た残留物にジクロロメタン２０mlを加えて溶かした後、
ジエチルエテール１００mlを徐々に滴下して結晶化し
た。生成した固体をろ過してジエチルエテール５０mlで
洗浄し、乾燥して固体を得た。この固体をフェノール２
mlに溶解した後、濃塩酸１．０mlを加えて５０℃で２時
間撹拌した。反応液を常温に冷却し、アセトン１００ml
を加えて結晶化した後、生成した固体をろ過し、アセト
ン５０mlで洗浄し、乾燥して、微白色固体１．２g を得
た。この固体を５％メタノール水溶液を溶離剤として用
いた分取用液体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ
₁₈ steel column：１９mm×３０cm）で分離精製して、
白色粉末として標記化合物５５０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３６ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.48(d,3H), 2.2
2(m,2H), 2.74(t,2H), 3.08(t,2H), 3.63(ABq,2H), 4.3
2(ABq,2H), 4.70(ABq,2H), 5.19(d,1H), 5.74(d,1H),
6.96(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1750 （β−ラクタム）、1680、
1600、1530

【００８７】実施例２１７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メチ
ル−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリ
ミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｉ−６（Ｒ））の合成製造例２で合成した４−ジアミノ−１−メチル−１，
５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−
２−チオン３００mgを用いた以外は、実施例２０と同様
に行なって、白色粉末として標記化合物２５５mgを得
た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３５ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.47(d,3H), 2.2
3(m,2H), 2.69(t,2H), 3.04(t,2H), 3.50(ABq,2H), 3.6
4(s,3H), 4.34(ABq,2H), 4.65(q,1H), 5.19(d,1H), 5.7
8(d,1H), 6.99(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1670、
1600、１５２０

【００８８】実施例２２７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリニウム
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（Ｉ−７（Ｒ））の合成製造例３で合成した１，４−ジアミノ−５，６，７，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−チオン３１０
mgを使用した以外は、実施例２０と同様に行なって、白
色粉末として標記化合物２６５mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５０ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:1.48(d,3H), 1.6
4(m,4H), 2.04(t,2H), 2.45(t,2H), 3.58(ABq,2H), 4.3
1(ABq,2H), 4.72(q,1H), 5.12(d,1H), 5.76(d,1H), 6.9
9(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1770 （β−ラクタム）、1680、
1615、1570

【００８９】実施例２３７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（１，４−ジアミノ−
１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジ
ニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート（Ｉ−１３（Ｒ））の合成ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（（Ｒ）−１−ジフェニルメトキシカル
ボニルプロプ−１−オキシイミノ）−２−｛２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボキシレート１．５
g をジメチルスルホキシド１０mlに溶解し、製造例１で
合成した１，４−ジアミノ−１，５，６，７−テトラヒ
ドロ−シクロペンタピリミジン−２−チオン３５０mgを
加えた後、常温で３時間撹拌した。反応液をテトラヒド
ロフラン２０mlと酢酸エチル２０mlの混合溶媒で抽出
し、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで洗浄した。分
離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸
留して溶媒を除去した後、乾燥して固体を得た。この固
体をアニソール４mlに溶解して、０℃ないし４℃に冷却
し、トリフルオロ酢酸８mlを滴下した後、室温で４０分
間撹拌した。反応液を−２０℃ないし−３０℃に冷却
し、ジエチルエテール５０mlを滴下して固体を析出させ
た。析出した固体をろ過し、アセトン５０mlで洗浄した
後、乾燥して微白色粉末の固体０．９g を得た。この固
体を２５％メタノール水溶液を溶離剤として用いた分取
用液体クロマトグラフィー（μ−Bondapak Ｃ₁₈ steel
column ：１９mm×３０cm）で分離精製して、白色固体
として標記化合物２１０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５０ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:0.94(t,3H), 1.7
6(q,2H), 2.25(m,2H), 2.76(t,2H), 3.06(t,2H), 3.58
(ABq,2H), 4.34(ABq,2H), 4.63(ABq,1H), 5.15(d,1H),
5.78(d,1H), 6.78(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1670、
1610、1520

【００９０】実施例２４７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（４−アミノ−１−メ
チル−１，５，６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピ
リミジニウム−２−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｉ−１４（Ｒ））の合成製造例２で合成した４−アミノ−１−メチル−１，５，
６，７−テトラヒドロ−シクロペンタピリミジン−２−
チオン３２０mgを使用した以外は、実施例２３と同様に
行なって、白色固体として標記化合物２１０mgを得た。ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６４９ＮＭＲ（δ、Ｄ₂ Ｏ＋ＮａＨＣＯ₃ ）:0.95(t,3H), 1.8
2(q,2H), 2.23(m,2H), 2.81(t,2H), 3.12(t,2H), 3.56
(ABq,2H), 3.64(s,3H), 4.36(ABq,2H), 4.66(q,1H), 5.
15(d,1H), 5.78(d,1H), 6.99(s,1H) ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）:1765 （β−ラクタム）、1660，
1590，1530

【００９１】本発明の化合物の中、優れた抗菌力を有す
る望ましい化合物の抗菌活性を評価するために、対照薬
剤としてセファロスポリンを用いて標準菌株に対する最
少阻止濃度（ＭＩＣ）値を次のような方法により求め
た。ミラ−ヒントン(Muller-Hinton) 寒天培地に２倍連
続希釈法により希釈した化合物を分散した後、１０⁷ Ｃ
ＦＵ（Colony Forming Unit ）１mlの標準菌株２μｌを
培地に接種して、３７℃で約２０時間培養した。その結
果を第２表に示した。

【００９２】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者林鍾燦大韓民国大田直轄市儒城区新城洞153 ラッキーハナアパートメント103−203 (72)発明者呉憲承大韓民国大田直轄市儒城区新城洞153 ラッキーハナアパートメント102−103 (72)発明者 ▲う▼ 永旻大韓民国大田直轄市儒城区新城洞153 ラッキーハナアパートメント103−1307 (72)発明者梁徳浩大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−４ラッキーアパートメントエー−405 (72)発明者金三植大韓民国大田直轄市儒城区道龍洞386−４ラッキーアパートメントエー−101 (72)発明者任賢珠大韓民国大田直轄市中区柳川２洞（番地なし）現代アパートメント105−1101

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ¹ は水素、Ｃ_1-4 アルキル基、Ｃ_2-4 アルケ
ニル基、Ｃ_2-4 アルキニル基または−Ｃ（Ｒ^A ）（Ｒ
^B ）ＣＯＯＨ（ここで、Ｒ^A およびＲ^B は同一または異
なって、各々水素またはＣ_1-4 アルキル基を表すか、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になってＣ_3-7 シク
ロアルキル基を形成する）であり、Ｒ² は置換または非
置換のアミノ基、Ｃ_1-4 アルキル基またはＣ_3-7 シクロ
アルキル基であり、ｎは２ないし７の整数である）のセ
ファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得る無
毒性塩、生理学的に加水分解され得るエステル、水和物
および溶媒和物およびその異性体。
【請求項２】Ｒ¹ がメチル基、エチル基または−Ｃ
（Ｒ^A ）（Ｒ^B ）ＣＯ₂ Ｈであって、ここでＲ^A および
Ｒ^B が、各々水素、メチル基またはエチル基を表すか、
それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペ
ンチルまたはシクロヘキシル基を形成し、Ｒ² がメチル
基またはアミノ基であり、ｎが３または４である請求項
１記載のセファロスポリン化合物。
【請求項３】一般式（II）の化合物を、一般式（III
）の化合物と、溶媒の存在下で反応させることを特徴
とする請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方
法。【化２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² およびｎは、請求項１で定義したも
のと同じであり、Ｒ³は水素またはアミノ保護基であ
り、Ｒ⁴ は水素、Ｃ_1-4 アルキル基、Ｃ_2-4 アルケニル
基またはＣ_2-4 アルキニル基または−Ｃ（Ｒ^A ）（Ｒ
^B ）ＣＯＯＲ^C で表される基（ここで、Ｒ^A およびＲ^B
は同一または異なって、各々水素またはＣ_1-4 アルキル
基を表すか、Ｒ^A およびＲ^B はそれらが結合している炭
素原子と一緒になってＣ_3-7 シクロアルキル基を形成
し、Ｒ^C は水素またはカルボキシル保護基である）を示
し、Ｒ⁵ は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｌは
脱離基を示し、ｍは０または１である）
【請求項４】前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドであることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】前記一般式（III ）の化合物が、前記一
般式（II）の化合物に基づいて０．５ないし２当量用い
ることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項６】前記一般式（II）の化合物と一般式（II
I ）の化合物との反応の前後に、アミノ保護基またはカ
ルボキシル保護基を除去するか、またはＳ−オキシドを
還元することを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】前記脱離基がハロゲン、（低級）アルカ
ノイルオキシ基、（低級）アルカンスルホニルオキシ
基、アレーンスルホニルオキシ基またはアルコキシカル
ボニルオキシ基であることを特徴とする請求項３記載の
方法。
【請求項８】有効成分として、請求項１または２記載
の化合物の治療学的有効量と薬剤学的に許容され得る担
体、賦形剤またはその他の添加剤を含むことを特徴とす
る抗菌組成物。