JPH08119959A - キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤 - Google Patents
キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤Info
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- JPH08119959A JPH08119959A JP25503294A JP25503294A JPH08119959A JP H08119959 A JPH08119959 A JP H08119959A JP 25503294 A JP25503294 A JP 25503294A JP 25503294 A JP25503294 A JP 25503294A JP H08119959 A JPH08119959 A JP H08119959A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 モノアミン酸化酵素阻害作用を有するキサン
トン誘導体を提供する。 【構成】 式 【化１】 (式中、n は 0 - 5 の整数を意味する)にて示される化
合物であり、n が 0 及び 1 を意味する物質は自体公知
である。 【効果】 本発明による化合物、殊に n が 2 - 4 を意
味する物質はラットの脳ミトコンドリア由来のモノアミ
ノ酸化酵素に対する阻害活性が極めて強く且つ毒性が低
い。従って、欝病等の精神障害治療薬の有効成分として
使用できる。尚、従来の抗欝性薬物の多くはアミン構造
を有しているために肝障害等の副作用発現の可能性があ
ったが、本発明による化合物にはその虞がない。
トン誘導体を提供する。 【構成】 式 【化１】 (式中、n は 0 - 5 の整数を意味する)にて示される化
合物であり、n が 0 及び 1 を意味する物質は自体公知
である。 【効果】 本発明による化合物、殊に n が 2 - 4 を意
味する物質はラットの脳ミトコンドリア由来のモノアミ
ノ酸化酵素に対する阻害活性が極めて強く且つ毒性が低
い。従って、欝病等の精神障害治療薬の有効成分として
使用できる。尚、従来の抗欝性薬物の多くはアミン構造
を有しているために肝障害等の副作用発現の可能性があ
ったが、本発明による化合物にはその虞がない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はモノアミン酸化酵素阻害
作用を有するキサントン誘導体に係る。
作用を有するキサントン誘導体に係る。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】モノアミン酸化酵素 (MAO)
[monoamine:O2 oxidoreductase (deaminating)(flavin
-containing), EC 1.4.3.4] は殆どの脊椎、無脊椎動物
に含まれている酵素であって、細胞内では主としてミト
コンドリア外膜中に強く結合して存在し、各種ニューロ
ンでの化学伝達物質であるドーパミン、セロトニン、ア
ドレナリンや食餌中のアミン等を下記の反応式にて示さ
れるように酸化的に脱アミノ化し、相当するアルデヒド
に変換する酵素である。
[monoamine:O2 oxidoreductase (deaminating)(flavin
-containing), EC 1.4.3.4] は殆どの脊椎、無脊椎動物
に含まれている酵素であって、細胞内では主としてミト
コンドリア外膜中に強く結合して存在し、各種ニューロ
ンでの化学伝達物質であるドーパミン、セロトニン、ア
ドレナリンや食餌中のアミン等を下記の反応式にて示さ
れるように酸化的に脱アミノ化し、相当するアルデヒド
に変換する酵素である。
【化３】 RCH2NH2 + O2 + H2O → RCHO + NH3 + H2O2 この酵素は腸管や肝臓等においては生体外から摂取され
た外因性のアミンを代謝分解し、神経終末では生理活性
アミンの代謝分解に関与して神経活動の重要な役割を担
っていると考えられている。更に、神経終末では鬱病等
の精神疾患の発症と、又末梢では高血圧症の発症とも密
接に関連する可能性が示唆されており、生理学的にも薬
理学的にも興味ある酵素の一つとされている。
た外因性のアミンを代謝分解し、神経終末では生理活性
アミンの代謝分解に関与して神経活動の重要な役割を担
っていると考えられている。更に、神経終末では鬱病等
の精神疾患の発症と、又末梢では高血圧症の発症とも密
接に関連する可能性が示唆されており、生理学的にも薬
理学的にも興味ある酵素の一つとされている。
【０００３】一方、MAO 阻害剤は従来、鬱病の治療薬と
して使われていたが、クロルジリンやデプレニルにおけ
るように、多くの薬物がアミン構造を有しており、これ
が原因で肝障害等の副作用が発現し易く、従ってその使
用が制限されており、これらの副作用を克服するために
アミン構造を含まず、阻害作用が強く、可逆的であり且
つ特異的である MAO 阻害剤の開発が望まれている。
して使われていたが、クロルジリンやデプレニルにおけ
るように、多くの薬物がアミン構造を有しており、これ
が原因で肝障害等の副作用が発現し易く、従ってその使
用が制限されており、これらの副作用を克服するために
アミン構造を含まず、阻害作用が強く、可逆的であり且
つ特異的である MAO 阻害剤の開発が望まれている。
【０００４】本発明が関連するキサントン誘導体は各種
植物に含まれる黄色色素であり、種々の生理活性を示す
ことが知られており、キサントン誘導体の MAO 阻害活
性については、鈴木等の報告があり、その阻害活性に関
して 1 位及び 3 位のヒドロキシ基の重要性が示唆され
ている [O. Suzuki, Y. Katsumata, and M. Oya,"Bioch
em.Pharmacol.", Vol. 27, page 2075 (1978); O. Suzu
ki, Y.Katsumata, M. Oya,V.M. Chari, and R. Klapfen
berger, "Planta Med.", Vol.39, page 19 (1980); O.
Suzuki, Y. Katsumata, M. Oya, V.M. Chari, B.Verme
s, H. Wagner, and K. Hostettmann, "ibid", Vol. 42,
page 17(1981)]。又、キサントン配糖体についても MA
O 阻害活性が知られている[Ghosal, et al., "Naturwis
senschaften, Vol. 59, page 651 (1972), "J.Pharm. S
ci.", Vol. 61, page 1838 (1972), "ibid", Vol. 62,
page 926(1973), "ibid", Vol. 63,page 1286 (1974),
and "ibid", Vol. 64, page 80(1975)]。しかしなが
ら、これらの報告は天然物由来のキサントン誘導体に関
するものであり、キサントンの構造と MAO 阻害活性の
相関についての検討は充分になされていない。
植物に含まれる黄色色素であり、種々の生理活性を示す
ことが知られており、キサントン誘導体の MAO 阻害活
性については、鈴木等の報告があり、その阻害活性に関
して 1 位及び 3 位のヒドロキシ基の重要性が示唆され
ている [O. Suzuki, Y. Katsumata, and M. Oya,"Bioch
em.Pharmacol.", Vol. 27, page 2075 (1978); O. Suzu
ki, Y.Katsumata, M. Oya,V.M. Chari, and R. Klapfen
berger, "Planta Med.", Vol.39, page 19 (1980); O.
Suzuki, Y. Katsumata, M. Oya, V.M. Chari, B.Verme
s, H. Wagner, and K. Hostettmann, "ibid", Vol. 42,
page 17(1981)]。又、キサントン配糖体についても MA
O 阻害活性が知られている[Ghosal, et al., "Naturwis
senschaften, Vol. 59, page 651 (1972), "J.Pharm. S
ci.", Vol. 61, page 1838 (1972), "ibid", Vol. 62,
page 926(1973), "ibid", Vol. 63,page 1286 (1974),
and "ibid", Vol. 64, page 80(1975)]。しかしなが
ら、これらの報告は天然物由来のキサントン誘導体に関
するものであり、キサントンの構造と MAO 阻害活性の
相関についての検討は充分になされていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】キサントン誘導体は、従
来の種々の MAO 阻害剤と異なりアミン構造を有してい
ないので副作用の解消乃至低減が期待し得る。従って、
本発明者等は、種々のキサントン誘導体についてラット
の脳ミトコンドリアを用い MAO 阻害活性を調べた結
果、公知の化合物ではあるが、MAO 阻害活性について従
来報告がなされていない 1,3,6-トリヒドロキシキサン
トン (化2 において n が 0 を意味する化合物) が優れ
た MAO 阻害活性を有することを見い出して本発明を部
分的に完成するに至った。
来の種々の MAO 阻害剤と異なりアミン構造を有してい
ないので副作用の解消乃至低減が期待し得る。従って、
本発明者等は、種々のキサントン誘導体についてラット
の脳ミトコンドリアを用い MAO 阻害活性を調べた結
果、公知の化合物ではあるが、MAO 阻害活性について従
来報告がなされていない 1,3,6-トリヒドロキシキサン
トン (化2 において n が 0 を意味する化合物) が優れ
た MAO 阻害活性を有することを見い出して本発明を部
分的に完成するに至った。
【０００６】本発明によるキサントン誘導体は欝病等の
精神疾患の治療に使用することが企図されており、その
ためには血液脳関門の通過を容易にする必要性がある。
そこで疎水性を賦与する目的で上記化合物の 6 位修飾
に関して検討を行なった結果、式
精神疾患の治療に使用することが企図されており、その
ためには血液脳関門の通過を容易にする必要性がある。
そこで疎水性を賦与する目的で上記化合物の 6 位修飾
に関して検討を行なった結果、式
【化４】 (式中、n は 1 - 6 又は 8 の整数を意味する)にて示さ
れる 1,3-ジヒドロ-6-アルコキシキサントンが MAO 阻
害活性を有していることが判明し、アルコキシ基におけ
る炭素数が 2 - 4 の誘導体の阻害活性が著しく高く、6
又は 8 である誘導体は活性が低いことを見い出し、斯
くて本発明を完成するに至った。
れる 1,3-ジヒドロ-6-アルコキシキサントンが MAO 阻
害活性を有していることが判明し、アルコキシ基におけ
る炭素数が 2 - 4 の誘導体の阻害活性が著しく高く、6
又は 8 である誘導体は活性が低いことを見い出し、斯
くて本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明によるキサントン誘導体の毒性は極
めて低く、又投与形態に制限はなく、従って経口、非経
口の何れの方法で投与することができる。経口投与には
すべての剤型を用いることができ、例えば錠剤、糖衣
錠、丸剤、カプセル剤等を挙げることができ、非経口投
与の場合には注射等の一般的な方法を採用することがで
きる。
めて低く、又投与形態に制限はなく、従って経口、非経
口の何れの方法で投与することができる。経口投与には
すべての剤型を用いることができ、例えば錠剤、糖衣
錠、丸剤、カプセル剤等を挙げることができ、非経口投
与の場合には注射等の一般的な方法を採用することがで
きる。
【０００８】
【製造例等】次に製造例、薬理試験例、毒性試験例及び
製剤例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説明す
る。但し、1,3,6-トリヒドロキシキサントン及び 1,3-
ジヒドロキシ-6-メトキシキサントンは公知化合物であ
るので、これら化合物の製造例については例示を省略す
る。製造例 1 (1,3-ジヒドロキシ-6-エトキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-エトキシサリチル酸 4.0g (2
2.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.56g (22.0
mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183 mmol) を秤取し、更に
オキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、70℃ で
1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して充分に
攪拌した。析出した固体を濾別し、2N塩酸で 1 回洗浄
した後に乾燥して粗生成物 5.88g を得た。この粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル
1000 ml、溶出溶媒, クロロホルム : メタノール = 50
: 1) に供することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-
エトキシキサントン4.26g (収率 : 71.1%) を得た。再
結晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.95 (1H ,d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.99 - 6.88 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.16 (2H, q, J = 6.8Hz, OCH 2), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.20 (C-3), 164.22 (C-6), 162.76 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.13 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
97.96 (C-2),93.84 (C-4), 64.20 (C-1'), 14.25 (C-
2'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3360, 1660, 1618, 1568,
1524, 1448, 1404, 1330, 1270, 1238, 1184,1152, 110
6, 1042, 824, 618, 564. MS スペクトル (EI) m/z :272 (M+), 244.
製剤例により本発明を更に詳細に且つ具体的に説明す
る。但し、1,3,6-トリヒドロキシキサントン及び 1,3-
ジヒドロキシ-6-メトキシキサントンは公知化合物であ
るので、これら化合物の製造例については例示を省略す
る。製造例 1 (1,3-ジヒドロキシ-6-エトキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-エトキシサリチル酸 4.0g (2
2.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.56g (22.0
mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183 mmol) を秤取し、更に
オキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、70℃ で
1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して充分に
攪拌した。析出した固体を濾別し、2N塩酸で 1 回洗浄
した後に乾燥して粗生成物 5.88g を得た。この粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル
1000 ml、溶出溶媒, クロロホルム : メタノール = 50
: 1) に供することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-
エトキシキサントン4.26g (収率 : 71.1%) を得た。再
結晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.95 (1H ,d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.99 - 6.88 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.16 (2H, q, J = 6.8Hz, OCH 2), 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.20 (C-3), 164.22 (C-6), 162.76 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.13 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
97.96 (C-2),93.84 (C-4), 64.20 (C-1'), 14.25 (C-
2'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3360, 1660, 1618, 1568,
1524, 1448, 1404, 1330, 1270, 1238, 1184,1152, 110
6, 1042, 824, 618, 564. MS スペクトル (EI) m/z :272 (M+), 244.
【０００９】製造例 2 (1,3-ジヒドロキシ-6-n-プロピ
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-プロピルオキシサリチル酸
4.32g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.5
6g (22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、7
0℃ で 1.5時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して
充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸で 1
回洗浄した後に乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 1
000 ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供することによ
り所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-プロピルオキシキサン
トン 3.74g (収率 : 59.4%) を得た。再結晶溶媒として
はメタノール-水を使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.94 (1H, d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.98 - 6.87 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.04 (2H, t, J = 6.8Hz, OCH 2), 1.78 (2H, m, CH 2), 1.00 (3H, t, J = 7.3Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.95 (C=O),
165.25 (C-3), 164.43 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.72 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 69.95 (C-1'), 21.78 (C-
2'), 10.19 (C-3'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3204, 1648, 1612, 1562,
1500, 1446, 1322, 1270, 1198, 1158, 1112,832. MS スペクトル (EI) m/z :286 (M+), 244.
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-プロピルオキシサリチル酸
4.32g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.5
6g (22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、7
0℃ で 1.5時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して
充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸で 1
回洗浄した後に乾燥して粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 1
000 ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供することによ
り所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-プロピルオキシキサン
トン 3.74g (収率 : 59.4%) を得た。再結晶溶媒として
はメタノール-水を使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.94 (1H, d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.98 - 6.87 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.04 (2H, t, J = 6.8Hz, OCH 2), 1.78 (2H, m, CH 2), 1.00 (3H, t, J = 7.3Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.95 (C=O),
165.25 (C-3), 164.43 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.72 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 69.95 (C-1'), 21.78 (C-
2'), 10.19 (C-3'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3204, 1648, 1612, 1562,
1500, 1446, 1322, 1270, 1198, 1158, 1112,832. MS スペクトル (EI) m/z :286 (M+), 244.
【００１０】製造例 3 (1,3-ジヒドロキシ-6-n-ブチル
オキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ブチルオキシサリチル酸 4.
62g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.56g
(22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183 mmol)を秤取し、
更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、70℃
で 1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して充
分に攪拌した。析出した固体を濾別し、1N 塩酸で 1 回
洗浄した後に乾燥して粗生成物 5.83g を得た。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ
ゲル 1400ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供すること
により所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ブチルオキシキサ
ントン 3.94 g (収率 : 59.6%) を得た。再結晶溶媒と
してはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.92 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.95 - 6.85 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.06 (2H, t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.93 - 1.23 (4H, m, 2 x CH 2), 0.95 (3H, t, J = 6.8Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.20 (C-3), 164.38 (C-6), 162.76 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.51 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.13 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.84 (C-4), 68.21 (C-1'), 30.40 (C-
2'), 18.58 (C-3'),13.55 (C-4'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3148, 2960, 2872, 1650,
1620, 1552, 1494, 1454, 1324, 1288, 1264,1238, 119
6, 1178, 1162, 1106, 812, 794. MS スペクトル (EI) m/z :300 (M+), 244.
オキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ブチルオキシサリチル酸 4.
62g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.56g
(22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183 mmol)を秤取し、
更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、70℃
で 1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して充
分に攪拌した。析出した固体を濾別し、1N 塩酸で 1 回
洗浄した後に乾燥して粗生成物 5.83g を得た。この粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカ
ゲル 1400ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供すること
により所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ブチルオキシキサ
ントン 3.94 g (収率 : 59.6%) を得た。再結晶溶媒と
してはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.92 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.95 - 6.85 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.06 (2H, t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.93 - 1.23 (4H, m, 2 x CH 2), 0.95 (3H, t, J = 6.8Hz, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.20 (C-3), 164.38 (C-6), 162.76 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.51 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.13 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.84 (C-4), 68.21 (C-1'), 30.40 (C-
2'), 18.58 (C-3'),13.55 (C-4'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3148, 2960, 2872, 1650,
1620, 1552, 1494, 1454, 1324, 1288, 1264,1238, 119
6, 1178, 1162, 1106, 812, 794. MS スペクトル (EI) m/z :300 (M+), 244.
【００１１】製造例 4 (1,3-ジヒドロキシ-6-n-ペンチ
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ペンチルオキシサリチル酸
4.93g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.5
6g (22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、7
0℃で 1.5時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して
充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸で 1
回洗浄した後に乾燥して粗生成物 6.13g を得た。この
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ
カゲル 1400ml、溶出溶媒 :クロロホルム) に供するこ
とにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ペンチルオキシ
キサントン 4.29g (収率 : 62.0%) を得た。再結晶溶媒
としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.93 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.96 - 6.86 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.05 (2H, t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.87 - 1.16 (6H, m, 3 x CH 2), 0.90 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.25 (C-3), 164.38 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 68.54 (C-1'), 28.07 (C-
2'), 27.52 (C-3'),21.83 (C-4'), 13.82 (C-5'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3152, 2956, 2872, 1650,
1620, 1608, 1554, 1496, 1452, 1322, 1274,1238, 119
6, 1176, 1106, 1082, 1006, 828, 814, 794. MS スペクトル (EI) m/z :314 (M+), 244.
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ペンチルオキシサリチル酸
4.93g (22.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.5
6g (22.0 mmol) 及び塩化亜鉛 25g (183mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 70ml (751 mmol) を添加して、7
0℃で 1.5時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入して
充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸で 1
回洗浄した後に乾燥して粗生成物 6.13g を得た。この
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリ
カゲル 1400ml、溶出溶媒 :クロロホルム) に供するこ
とにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ペンチルオキシ
キサントン 4.29g (収率 : 62.0%) を得た。再結晶溶媒
としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.93 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.96 - 6.86 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.17 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.05 (2H, t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.87 - 1.16 (6H, m, 3 x CH 2), 0.90 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.25 (C-3), 164.38 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 68.54 (C-1'), 28.07 (C-
2'), 27.52 (C-3'),21.83 (C-4'), 13.82 (C-5'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3152, 2956, 2872, 1650,
1620, 1608, 1554, 1496, 1452, 1322, 1274,1238, 119
6, 1176, 1106, 1082, 1006, 828, 814, 794. MS スペクトル (EI) m/z :314 (M+), 244.
【００１２】製造例 5 (1,3-ジヒドロキシ-6-n-ヘキシ
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ヘキシルオキシサリチル酸
4.77g (20.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.2
4g (20.0 mmol) 及び塩化亜鉛 22.7g (167mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 63.6ml (682 mmol) を添加し
て、70℃で1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入
して充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸
で 2 回洗浄した後に乾燥して粗生成物 6.34g を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 1200ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供
することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ヘキシル
オキシキサントン 4.05g (収率 : 61.6%) を得た。再結
晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.94 (1H, d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.96 - 6.86 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.04 (2H, broad t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.95 - 1.13 (8H, m, 4 x CH 2), 0.88 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.25 (C-3), 164.38 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.84 (C-4), 68.54 (C-1'), 30.94 (C-
4'), 28.34 (C-2'),25.03 (C-3'), 22.00 (C-5'), 13.8
2 (C-6'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3156, 2952, 2920, 2852,
1648, 1620, 1602, 1554, 1494, 1452, 1370,1322, 128
4, 1270, 1234, 1172, 1160, 1106, 1078, 1020, 830,
814,794. MS スペクトル (EI) m/z :328 (M+), 244.
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-ヘキシルオキシサリチル酸
4.77g (20.0 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 3.2
4g (20.0 mmol) 及び塩化亜鉛 22.7g (167mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 63.6ml (682 mmol) を添加し
て、70℃で1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入
して充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸
で 2 回洗浄した後に乾燥して粗生成物 6.34g を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 1200ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供
することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-ヘキシル
オキシキサントン 4.05g (収率 : 61.6%) を得た。再結
晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.94 (1H, d, J = 9.3Hz, 8-H), 6.96 - 6.86 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.32 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.04 (2H, broad t, J = 6.3Hz, OCH 2), 1.95 - 1.13 (8H, m, 4 x CH 2), 0.88 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.90 (C=O),
165.25 (C-3), 164.38 (C-6), 162.81 (C-1),157.28 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.46 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.70 (C-8b), 100.67 (C-5),
98.01 (C-2),93.84 (C-4), 68.54 (C-1'), 30.94 (C-
4'), 28.34 (C-2'),25.03 (C-3'), 22.00 (C-5'), 13.8
2 (C-6'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3156, 2952, 2920, 2852,
1648, 1620, 1602, 1554, 1494, 1452, 1370,1322, 128
4, 1270, 1234, 1172, 1160, 1106, 1078, 1020, 830,
814,794. MS スペクトル (EI) m/z :328 (M+), 244.
【００１３】製造例 6 (1,3-ジヒドロキシ-6-n-オクチ
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-オクチルオキシサリチル酸
3.80g (14.3 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 2.3
2g (14.3 mmol) 及び塩化亜鉛 16.3g (120mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 45.5ml (488 mmol) を添加し
て、70℃で1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入
して充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸
で 1 回洗浄した後に乾燥して粗生成物 4.91g を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 1000ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供
することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-オクチル
オキシキサントン 3.49g (収率 : 68.4%) を得た。再結
晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.95 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.98 - 6.87 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.05 (2H, broad t, J = 6.0Hz, OCH 2), 1.93 - 0.98 (12H, m, 6 x CH 2), 0.86 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.95 (C=O),
165.25 (C-3), 164.43 (C-6), 162.81 (C-1),157.34 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.72 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 68.54 (C-1'), 31.21 (C-
6'), 28.66 (C-4' and C-5'),28.39 (C-2'), 25.36 (C-
3'), 22.05 (C-7'), 13.87 (C-8'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3348, 2920, 2852, 1658,
1614, 1568, 1510, 1452, 1400, 1330,1266, 1238, 118
4, 1150, 1102, 1074, 1010, 850, 832, 676, 640, 61
8,566. MS スペクトル (EI) m/z :356 (M+), 244.
ルオキシキサントン) 200ml 容のフラスコに 4-n-オクチルオキシサリチル酸
3.80g (14.3 mmol)、フロログルシノール 2 水和物 2.3
2g (14.3 mmol) 及び塩化亜鉛 16.3g (120mmol) を秤取
し、更にオキシ塩化燐 45.5ml (488 mmol) を添加し
て、70℃で1.5 時間攪拌した。氷冷後、氷 500g に投入
して充分に攪拌した。析出した固体を濾別し、2N 塩酸
で 1 回洗浄した後に乾燥して粗生成物 4.91g を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル 1000ml、溶出溶媒 : クロロホルム) に供
することにより所望の 1,3-ジヒドロキシ-6-n-オクチル
オキシキサントン 3.49g (収率 : 68.4%) を得た。再結
晶溶媒としてはメタノールを使用した。1 H-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm : 12.95 (1H, s, 1-OH), 7.95 (1H, d, J = 9.8Hz, 8-H), 6.98 - 6.87 (2H, m, 5-H and 7-H), 6.33 (1H, d, J = 2.0Hz, 4-H), 6.18 (1H, d, J = 2.0Hz, 2-H), 4.05 (2H, broad t, J = 6.0Hz, OCH 2), 1.93 - 0.98 (12H, m, 6 x CH 2), 0.86 (3H, t like, CH 3).13 C-NMR スペクトル (DMSO-d6) δppm :178.95 (C=O),
165.25 (C-3), 164.43 (C-6), 162.81 (C-1),157.34 (C
-4a and C-4b), 126.57 (C-8), 113.51 (C-7 or C-8a),
113.18 (C-7 or C-8a), 101.75 (C-8b), 100.72 (C-5),
98.01 (C-2),93.89 (C-4), 68.54 (C-1'), 31.21 (C-
6'), 28.66 (C-4' and C-5'),28.39 (C-2'), 25.36 (C-
3'), 22.05 (C-7'), 13.87 (C-8'). IR スペクトル (KBr) cm-1 :3348, 2920, 2852, 1658,
1614, 1568, 1510, 1452, 1400, 1330,1266, 1238, 118
4, 1150, 1102, 1074, 1010, 850, 832, 676, 640, 61
8,566. MS スペクトル (EI) m/z :356 (M+), 244.
【００１４】試験例 1 (MAO 阻害活性） ウイスター系雄性ラット (体重 300 - 350g) を用い
た。ラット脳のミトコンドリアを常法により遠心分離で
調製することにより MAO の粗酵素標品を得た。即ち、
摘出したラットの脳に、氷冷下で 9 倍量の 0.25M 蔗糖
溶液を添加し、Polytron homogenizer でホモジナイズ
した。1,500 x g で 5 分間遠心分離を行なうことによ
り細胞破砕物や血球等を除去した。得られた上清につい
て 18000 xg で 20 分間遠心分離処理することにより粗
ミトコンドリアを得た。この粗ミトコンドリアを 0.25M
蔗糖溶液で 2 回洗浄した後、0.1M 燐酸緩衝液に懸濁
して粗酵素 (MAO) 液とした。MAO 活性の測定はキヌラ
ミンを基質として、Kraml の方法に準じて行なった[M.
Kraml, "Biochem. Pharmacol.", Vol. 14, page 1684
(1965)]。即ち、検体(キサントン誘導体) をジメチルス
ルホキシド-エタノール混液 (1 : 1, v/v%)に溶解し、
反応液中に 1% (v/v) の濃度になるように添加した。0.
05M 燐酸緩衝液 (pH 7.4) 中で酵素と 37℃で 10 分間
インキュベートした後、キヌラミン(82 μM) を添加
し、最終液量を 1ml として反応を開始した。30 分後に
0.6NHClO4 を 0.4ml 添加して反応を停止させた。95℃
で 3 分間加熱した後に 3000rpm で 15 分間遠心分離
を行なった。得られた上清 0.5ml に 1N 水酸化ナトリ
ウム溶液を 1.0ml 添加し、酵素反応で生成した 4-ヒド
ロキシキノリンの蛍光を励起波長 315nm 及び測定波長
380nm で測定した。溶媒を添加した場合を対照として阻
害率を算出した。尚、反応停止後に基質を添加した場合
を盲検とし、各検体の用量反応曲線からプロビット法に
より、50% 阻害に要する濃度 (IC50) を算出した。結果
は下記の表 1 に示される通りであり、1,3-ジヒドロキ
シキサントン誘導体であって、6 位がヒドロキシ基又は
炭素数が 1 - 6 及び 8 のアルコキシ基である化合物は
何れも MAO 阻害活性を示し、殊に炭素数が 2 - 4 の化
合物は1,3,6-トリヒドロキシキサントンと比較する場合
にも約 4 倍の阻害活性を有していることが判明した
(尚、表 1 において、n とは本明細書に記載の化学式に
て示される化合物の 6 位における -0CnH2n+1 の n を
意味する)。
た。ラット脳のミトコンドリアを常法により遠心分離で
調製することにより MAO の粗酵素標品を得た。即ち、
摘出したラットの脳に、氷冷下で 9 倍量の 0.25M 蔗糖
溶液を添加し、Polytron homogenizer でホモジナイズ
した。1,500 x g で 5 分間遠心分離を行なうことによ
り細胞破砕物や血球等を除去した。得られた上清につい
て 18000 xg で 20 分間遠心分離処理することにより粗
ミトコンドリアを得た。この粗ミトコンドリアを 0.25M
蔗糖溶液で 2 回洗浄した後、0.1M 燐酸緩衝液に懸濁
して粗酵素 (MAO) 液とした。MAO 活性の測定はキヌラ
ミンを基質として、Kraml の方法に準じて行なった[M.
Kraml, "Biochem. Pharmacol.", Vol. 14, page 1684
(1965)]。即ち、検体(キサントン誘導体) をジメチルス
ルホキシド-エタノール混液 (1 : 1, v/v%)に溶解し、
反応液中に 1% (v/v) の濃度になるように添加した。0.
05M 燐酸緩衝液 (pH 7.4) 中で酵素と 37℃で 10 分間
インキュベートした後、キヌラミン(82 μM) を添加
し、最終液量を 1ml として反応を開始した。30 分後に
0.6NHClO4 を 0.4ml 添加して反応を停止させた。95℃
で 3 分間加熱した後に 3000rpm で 15 分間遠心分離
を行なった。得られた上清 0.5ml に 1N 水酸化ナトリ
ウム溶液を 1.0ml 添加し、酵素反応で生成した 4-ヒド
ロキシキノリンの蛍光を励起波長 315nm 及び測定波長
380nm で測定した。溶媒を添加した場合を対照として阻
害率を算出した。尚、反応停止後に基質を添加した場合
を盲検とし、各検体の用量反応曲線からプロビット法に
より、50% 阻害に要する濃度 (IC50) を算出した。結果
は下記の表 1 に示される通りであり、1,3-ジヒドロキ
シキサントン誘導体であって、6 位がヒドロキシ基又は
炭素数が 1 - 6 及び 8 のアルコキシ基である化合物は
何れも MAO 阻害活性を示し、殊に炭素数が 2 - 4 の化
合物は1,3,6-トリヒドロキシキサントンと比較する場合
にも約 4 倍の阻害活性を有していることが判明した
(尚、表 1 において、n とは本明細書に記載の化学式に
て示される化合物の 6 位における -0CnH2n+1 の n を
意味する)。
【００１５】
【表１】
【００１６】試験例 2 (急性毒性) 本発明によるキサントン誘導体の内で MAO 阻害活性が
最も高かった化合物 (n= 3 の化合物) を対象とし、7
匹の雄性マウスを用いて急性毒性について検討した。即
ち、当該化合物を経口投与又は腹腔内投与し、投与後 2
週間にわたり観察したが、何れの投与方法の場合にも
2000 mg/kg の投与量では挙動等において何等変化が認
められず、死亡例もなかった。従って、本発明によるキ
サントン誘導体は毒性が存在しないか、或いは極めて低
毒性であることが判明した。
最も高かった化合物 (n= 3 の化合物) を対象とし、7
匹の雄性マウスを用いて急性毒性について検討した。即
ち、当該化合物を経口投与又は腹腔内投与し、投与後 2
週間にわたり観察したが、何れの投与方法の場合にも
2000 mg/kg の投与量では挙動等において何等変化が認
められず、死亡例もなかった。従って、本発明によるキ
サントン誘導体は毒性が存在しないか、或いは極めて低
毒性であることが判明した。
【００１７】製剤例 1 (錠剤) 下記の諸成分を配合し、常法により錠剤を調製した。
【００１８】
【発明の効果】本発明による 1,3-ジヒドロキシキサン
トン誘導体は合成が容易であり、、殊に炭素数が 2 - 4
のアルコキシ基にて 6 位を修飾した化合物はラットの
脳ミトコンドリア由来の MAO に対して著しい阻害活性
を示し、毒性も低い。この化合物は疎水性を示し且つ血
液脳関門の通過が容易なものと期待される。従って、本
発明による化合物は精神疾患に対する治療薬、例えば抗
鬱薬の有効成分として利用することができる。尚、従来
の抗鬱性薬物の多くはアミン構造を有しているために副
作用として肝障害等を発現し易かったが、本発明による
化合物はアミン構造を有していない点において極めて有
利である。
トン誘導体は合成が容易であり、、殊に炭素数が 2 - 4
のアルコキシ基にて 6 位を修飾した化合物はラットの
脳ミトコンドリア由来の MAO に対して著しい阻害活性
を示し、毒性も低い。この化合物は疎水性を示し且つ血
液脳関門の通過が容易なものと期待される。従って、本
発明による化合物は精神疾患に対する治療薬、例えば抗
鬱薬の有効成分として利用することができる。尚、従来
の抗鬱性薬物の多くはアミン構造を有しているために副
作用として肝障害等を発現し易かったが、本発明による
化合物はアミン構造を有していない点において極めて有
利である。
フロントページの続き (72)発明者 大石 誠子 愛知県犬山市天神町１−17 しろひがし１ −305号
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 (式中、n は 2 - 4 の整数を意味する)にて示されるキ
サントン誘導体。 - 【請求項２】 式 【化２】 (式中、n は 0 - 5 の整数を意味する)にて示されるキ
サントン誘導体の内の少なくとも 1 種類の物質を有効
成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25503294A JPH08119959A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25503294A JPH08119959A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119959A true JPH08119959A (ja) | 1996-05-14 |
Family
ID=17273235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25503294A Pending JPH08119959A (ja) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | キサントン誘導体及びこれを有効成分とするモノアミン酸化酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08119959A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007087505A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007087504A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007092729A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| EP2266946A2 (en) | 2003-02-13 | 2010-12-29 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compound For The Treatment Of Metabolic Disorders |
| CN103006634A (zh) * | 2011-09-21 | 2013-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 元宝草呫酮类化合物在制备抗抑郁药物中的用途 |
| CN104177324A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 南京工业大学 | 呫吨酮类化合物及其抗抑郁用途 |
-
1994
- 1994-10-20 JP JP25503294A patent/JPH08119959A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2266946A2 (en) | 2003-02-13 | 2010-12-29 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compound For The Treatment Of Metabolic Disorders |
| WO2007087505A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007087504A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| WO2007092729A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
| CN103006634A (zh) * | 2011-09-21 | 2013-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 元宝草呫酮类化合物在制备抗抑郁药物中的用途 |
| CN104177324A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-12-03 | 南京工业大学 | 呫吨酮类化合物及其抗抑郁用途 |
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