JPH08123781A

JPH08123781A - ３次元化合物構造式の周辺空間情報を数値データへ変換する方法、並びに、３次元化合物構造式とその周辺空間との相互作用を数値データへ変換する方法

Info

Publication number: JPH08123781A
Application number: JP25502394A
Authority: JP
Inventors: Kotaro Yuda; 浩太郎湯田
Original assignee: Fujitsu Ltd
Current assignee: Fujitsu Ltd
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1994-10-20
Publication date: 1996-05-17
Also published as: US5796632A

Abstract

(57)【要約】【目的】化合物の３次元構造式の周辺空間の情報を用い
た構造−活性相関を可能にし、かつ、線形重回帰等を用
いた要因解析をも可能にする方法を実現する。【構成】予め決定（Ｓ１）された３次元化合物構造式の
周辺に、この３次元化合物構造式の全体を内包する周辺
領域を設定する第１のプロセス（Ｓ２）と、上記周辺領
域内に複数の小領域を設定する第２のプロセス（Ｓ３）
と、上記周辺領域内に多数の点を発生させる第３のプロ
セス（Ｓ４）と、これら多数の点のうち少なくとも上記
複数の小領域内に含まれる個々の点について、上記３次
元化合物構造式がこれら個々の点に及ぼす作用を数値デ
ータとして算出し、この数値データをそれと対応する個
々の点に割り当てる第４のプロセス（Ｓ５）と、上記個
々の点に割り当てられた数値データに基づき、各小領域
を代表する１つ又は複数の数値データを決定する第５の
プロセス（Ｓ６）と、を備えている。このようにして各
小領域毎の代表値が得られたら、この代表値はそのまま
線形重回帰等の各種解析手法へ引き渡され、それぞれの
解析が実行可能である（Ｓ７）。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品や農薬等の薬物
を対象とし、これら薬物を構成する化合物の活性や物性
を評価する「構造−活性相関」や「構造−物性相関」等
の研究分野における利用を前提においた、３次元化合物
構造式の周辺空間情報を数値データへ変換する方法、並
びに、３次元化合物構造式とその周辺空間との相互作用
を数値データへ変換する方法に関する。

【０００２】構造−活性相関や構造−物性相関の研究に
おいては、その研究対象となる化合物の数値データ化
（パラメータ化）が重要なものとなる。この数値データ
化により、化学上の種々問題に対する統計的なアプロー
チが初めて可能となる。特に最近の分子モデリング技術
（化合物の３次元構造を計算したりする学問）の進歩
は、化合物の３次元構造式を簡単に創出することを現実
のものとした。構造−活性相関や構造−物性相関自体
も、１次元や２次元構造式を基本とした解析から、より
高度な３次元構造式を直接扱う解析へと進歩している。
また、現在では、単なる３次元構造式のみならず、この
３次元構造式とこれを取り巻く周囲の３次元的環境中に
存在する原子との相互作用を議論することも重要となり
つつある。このような研究上の進歩を背景として、化合
物の３次元構造情報を数値データ（３次元パラメータ）
へと変換する効率的な手法、並びに、化合物の３次元構
造情報とその周辺環境上における原子との相互作用を数
値データへと変換する効率的な手法が要求されてきてい
る。

【０００３】

【従来の技術】これまで、化合物の３次元構造式に関す
る情報としては様々なものが提案され、また実用化され
てきた。例えば、化合物の部分的３次元構造を立体的に
規定して数値データへと変換したパラメータとしては、
ＳＴＥＲＩＭＯＬパラメータがある。また、化合物全体
の形状を規定するために３次元ボックス内に化合物を閉
じ込め、その時のボックスのＸ、Ｙ及びＺ軸の値とその
比を求めた分子モーメントもある。最近提案されてきた
３次元パラメータとしては、３次元化合物そのものを３
次元的な領域単位で分割し、その領域に分割された部分
構造情報をもとに様々な基準で数値データ化する領域パ
ラメータがある。また、化合物の周辺を３次元格子によ
り分割し、その交叉点での電子密度や原子同士の反発力
等を３次元パラメータとして用いるＣｏＭＦＡパラメー
タ等も提案されてきた。このように、３次元パラメータ
が種々の形で創出されるようになったことから、これら
のパラメータを用いた３次元構造−活性相関が盛んに利
用されるようになりつつある。

【０００４】従来は、３次元化合物構造式を扱って数値
情報へと変換する手法が主であり、その代表的なものが
上記のＳＴＥＲＩＭＯＬパラメータと呼ばれるものであ
る。このＳＴＥＲＩＭＯＬパラメータの一例を図２０に
示す。このパラメータにより、化合物の「３次元的形状
情報」が数値データへと変換される。

【０００５】このように３次元化合物そのものの構造情
報を数値データ化する手法は、従来にもいくつか存在し
たが、最近にいたるまで３次元化合物の「周辺空間の環
境情報」を数値データへと変換する有力な手法は存在し
なかった。ところが、１９８８年になり、３次元化合物
の周辺における電子的な反発力と原子同士の反発力を３
次元格子での交叉点における値として表現することで、
この３次元空間情報を数値データ化することが提案され
た。同時に、解析手法として高次元データを数次元に落
とす多変量解析手法のＰＬＳ（Pertial Least Squares)
手法を用いることで、統計的な問題をクリアすることも
提案されている。このように３次元化合物の周辺情報を
用いて実際の構造−活性相関に役立てるようにした手法
がＣｏＭＦＡ（Comparative Molecular Field Analysi
s) として米国で特許されている（U.S.Patent 5,025,38
8) 。図２１はＣｏＭＦＡにより利用される化合物の３
次元情報の取り出しの概念図である。

【０００６】この図に示すように、ＣｏＭＦＡ法では、
３次元化合物構造式１をその周辺領域を含めて３次元格
子２で取り囲み、その個々の格子点毎に空間上の種々の
パラメータ（ポイントチャージや原子反発力等）を割り
当て、数値データ化するようにしている。従って、格子
点の１つ１つが１次元データとなるために、これにより
得られるデータは非常に高い次元を持つことになる。例
えば、Ｘ、Ｙ、Ｚの各軸がそれぞれ１０個の格子で区切
られているとすれば、全体の次元は１０００（＝１
０³）次元近くにもなってしまう。

【０００７】一方、３次元構造−活性相関に対するＣｏ
ＭＦＡ法以外の手法として、本願発明者等によって既に
提案された手法があり、本願よりも先に出願（特願平５
−１１７２７２号）されている。この手法は、３次元構
造式をより小さな領域単位に分割し、この領域内に存在
する化合物の３次元部分構造を種々のアルゴリズムと様
々な数学的変換手法により数値データへと変換するもの
である。これによって得られる部分構造領域パラメータ
を用いることで、３次元定量的構造−活性相関を実現す
ることができる。この時、ＣｏＭＦＡ法が本質的に持っ
ている解析手法上の欠陥（後に詳述する）を克服した形
で解析を行うことが可能である。

【０００８】このように部分構造領域パラメータを用い
た３次元定量的構造−活性相関手法が確立されると、次
にこの部分構造領域パラメータそのものが重要な問題と
なってくる。上記先願の発明における部分構造領域パラ
メータは、全て化合物本体に関する情報を数値データへ
と置き換えたものであり、化合物とその周辺環境との相
互作用に関する情報を部分構造領域パラメータへと変換
する手段は存在していない。部分構造領域パラメータを
用いた３次元定量的構造−活性相関が発展すると同時
に、化合物とその周辺環境の情報を盛り込んだパラメー
タの必要性が高まってきている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上述のＣｏＭＦＡ法
は、構造−活性相関分野において３次元構造式の周辺情
報を数値データ化する従来唯一の手法ではあるが、その
数値データ化の手続きで重大な問題を抱えている。この
問題は、単なる３次元空間情報の数値化手続きというよ
りは、その変換された数値データを用いて構造−活性相
関を行う時に利用される統計的手法に起因するものであ
る。

【００１０】すなわち、数値データを用いて線形重回帰
やその他の解析手法を実行する時、統計的な信頼性を保
つ目的で、守るべき制限事項が幾つか存在する。この中
でも最も重要な制限事項は、解析母集団のサンプル数と
解析に用いる数値データの種類の数との関係に関するも
ので、信頼性の高い解析を保証するには以下の式（１）
に示される関係を満たすことが必要である。

【００１１】〔サンプル数／解析に利用される数値データの種類の数〕≧４〜５（１）通常の構造−活性相関に用いられる化合物（サンプル
数）は、他の分野における解析と異なり、非常に少ない
数（数十〜百）であることが多い。従って、解析に利用
される数値データの数は多くても数個〜数十個というこ
とになる。この結果、３次元構造式の周辺空間の情報
も、この制限事項に従った小さな数の間に限定しながら
数値データへの変換が必要となる。

【００１２】前記ＣｏＭＦＡ法による化合物周辺情報の
数値データへの変換では、化合物を囲む３次元空間の全
体を細かく（一辺が１０程度）刻み、小さな点情報とし
て取り出すので、変換される情報は１０００（＝１
０³）に近い値となる。このために、ＣｏＭＦＡ法では
この１０００次元データを前記ＰＬＳ手法により強制的
に数次元に落とすことで、線形重回帰による解析を可能
にしようとしている。

【００１３】しかしながら、このＰＬＳによる強制的な
次元減少は手続き的には成功しても、構造−活性相関を
行うという観点からは成功していない。つまり、ＰＬＳ
による次元減少過程で情報の変換が起こり、線形重回帰
の解析結果から得られる情報が少なくなり、かつ不明瞭
となってしまうことが、この原因である。そのため、構
造−活性相関で最も重要な要因解析を行えなくなるとい
う致命的な欠陥が生じることになる。

【００１４】すなわち、ＰＬＳ手法による次元圧縮デー
タを用いた解析の欠点として、１）線形重回帰手法によ
る要因解析が困難になること、及び、２）パラメータ間
の相対的な強度の比較が不可能となること、があげられ
る。つまり具体的には、通常の線形重回帰により得られ
る最終回帰式が以下の式（２）のようになるのに対し、
ＰＬＳ手法を用いたＣｏＭＦＡ法により得られる回帰式
は以下の式（３）のようになってしまい、すなわち、こ
れら両式を比較すれば明らかなように、ＣｏＭＦＡ法に
より得られる回帰式では各次元の係数の値が抜けてしま
う。なお、正確に言えば、実際に係数の値が抜けること
はないが、回帰式の評価という点で各次元の係数の情報
は使えないため、係数の値の抜けている式（３）と実質
的に同様の表現となる。このようになるのは、高次元デ
ータをＰＬＳ手法により強制的に次元減少し、線形重回
帰による解析を行ったためである。

【００１５】Ｙ＝Ａ１×１＋Ａ２×２＋・・・・＋Ａｎ×ｎ＋定数（２）Ｙ＝ ×１＋ ×２＋・・・・＋ ×ｎ＋定数（３）一方、前述の部分構造領域パラメータを用いた３次元定
量的構造−活性相関手法（本願発明者等による先願の発
明）において、現在報告されている部分構造領域パラメ
ータは、あくまでも該当する部分構造のみを基準として
数値データへと変換されたものである。従って、その部
分構造とそれ以外のものとの関係（例えば化合物構造式
周辺空間上に存在する原子との立体的反発力や電子的相
互作用等の情報）を的確に数値データとして表現するこ
とはできなかった。

【００１６】しかし、構造−活性相関の発展とともに化
合物構造式とその周辺環境との相互作用情報を的確に知
ることは極めて重要な項目の１つとなりつつある。この
点で、上記の課題（構造式そのものとその周辺空間との
相互関係を数値データへと変換すること）を解決するた
めの手法の開発が望まれている。

【００１７】本発明の目的は、以上の点に鑑み、３次元
化合物構造式の周辺空間の情報を用いた構造−活性相関
を行うことができ、かつ、線形重回帰等を用いた要因解
析をも十分に可能にする手法を実現することにある。本
発明の更なる目的は、３次元化合物構造式とその周辺環
境にある原子との相互作用情報を数値データとして取り
出すことのできる手法を実現することにある。

【００１８】

【課題を解決するための手段】本願に係る第１の発明
は、３次元化合物構造式の周辺空間情報を数値データへ
変換する方法であって、請求項１に記載の通り５つのプ
ロセスを含んでいる。すなわち、予め決定された３次元
化合物構造式の周辺に、この３次元化合物構造式の全体
を内包する周辺領域を設定する第１のプロセスと、上記
周辺領域内に複数の小領域を設定する第２のプロセス
と、上記周辺領域内に多数の点を発生させる第３のプロ
セスと、これら多数の点のうち少なくとも上記複数の小
領域内に含まれる個々の点について、上記３次元化合物
構造式がこれら個々の点に及ぼす作用を数値データとし
て算出し、この数値データをそれと対応する個々の点に
割り当てる第４のプロセスと、上記個々の点に割り当て
られた数値データに基づき、各小領域を代表する１つ又
は複数の数値データを決定する第５のプロセスと、を備
えることを特徴とするものである。なお、第２のプロセ
スは、第１のプロセス後から第５のプロセス前までのど
の段階で行ってもよい。

【００１９】また、本願に係る第２の発明は、３次元化
合物構造式とその周辺空間との相互作用を数値データへ
変換する方法であって、請求項９に記載の通り５つのプ
ロセスを含んでいる。すなわち、予め決定された３次元
化合物構造式の周辺に、この３次元化合物構造式の全体
を内包する周辺領域を設定する第１のプロセスと、上記
周辺領域を複数の小領域に分割する第２のプロセスと、
上記３次元化合物構造式を複数の部分構造に分割する第
３のプロセスと、上記複数の小領域内にそれぞれ１つ又
は複数の仮想原子（「仮想原子」という表現には仮想電
子をも含むものとする）を設定する第４のプロセスと、
上記第３のプロセスで得られた各部分構造を構成する個
々の原子と上記第４のプロセスで設定された１つ又は複
数の小領域内の仮想原子との間の相互作用を数値データ
として算出し、この数値データをそれと対応する部分構
造にこの部分構造を代表する値として割り当てる第５の
プロセスと、を備えることを特徴とするものである。な
お、第３のプロセスは、第１のプロセスの前に行っても
よく、或いは、第２のプロセス後から第５のプロセス前
までのどの段階で行ってもよい。

【００２０】

【作用】第１の発明では、３次元化合物構造式の周辺領
域内に複数の小領域を設定し、この小領域に対してそれ
ぞれの代表値を決定するようにしている。すなわち、従
来のＣｏＭＦＡ法のように３次元化合物構造式の周辺空
間の情報を小さな「点」情報として取り出すのではな
く、より大きな「領域」単位での情報として取り出すこ
とを大きなポイントとしている。その結果、前述のよう
なＰＬＳ手法を使用せずとも、化合物の周辺空間情報を
少数の数値データ（小さな次元）で表すことが可能とな
り、これらの数値データを用いれば、統計的な信頼性を
保ちつつ線形重回帰やその他の解析手法の適用により、
構造−活性相関での最も大事な要因解析を実現すること
が可能となる。

【００２１】第２の発明では、３次元化合物構造式の周
辺に仮想原子を置き、この仮想原子と３次元化合物構造
式の各部分構造を構成する個々の原子との間の相互作用
（反発力や電子的相互作用等）を計算するようにしてい
るので、構造式の周辺空間における原子や電子との相互
作用に関する情報の取り出しが可能となる。しかも、こ
の第２の発明においても、上記相互作用に関する情報を
少数の数値データ（小さな次元）で表すことが可能なの
で、第１の発明と同様、統計的な信頼性を保ちつつ線形
重回帰等の適用により、構造−活性相関での最も大事な
要因解析を実現することが可能となる。

【００２２】

【実施例】以下、本発明の実施例について、図面を参照
しながら説明する。図１は本発明の第１実施例を示すフ
ローチャートであり、その中のステップＳ２〜Ｓ６のプ
ロセスが本実施例に相当する。

【００２３】同図において、本実施例のプロセス（ステ
ップＳ２〜Ｓ６）を実行する前に、予め、複数の化合物
の３次元構造式を例えば３次元座標の形で生成し、続い
て、共通座標を用いて上記複数の化合物の３次元での分
子重ね合わせを実行する（ステップＳ１）。ここで、３
次元構造式の決定はどのような手法を用いてもかまわ
ず、例えば分子軌道法や分子力学法等を用いた３次元座
標計算による手法や３次元構造式のデータベースから引
用する手法等、従来から知られた各種手法を採用可能で
ある。また、複数の化合物の３次元での分子重ね合わせ
も、やはり従来の手法を採用可能であり、例えば、最小
二乗法やシンプレックス法等を用いた計算機での重ね合
わせや、グラフィックディスプレイを見ながらのマニュ
アル的重ね合わせ等がある。このようにして３次元化合
物構造式が決定したら、本実施例に係るプロセスへと移
行する。

【００２４】まず、ステップＳ２では、３次元化合物構
造式自体の領域（内部領域）を設定し、更にその周辺
に、上記内部領域を内包する周辺領域を設定するプロセ
スを実行する。

【００２５】ここで、上記内部領域は、構造式そのもの
の立体的な容積や形状と一致する必要はなく、構造式全
体を内包した形をしていればよい。このような内部領域
の設定は、例えば、原子のファンデルワールス半径デー
タを用いて作成される空間充填図そのものを内部領域と
して設定することができる。例えば、図２に示すような
３次元化合物構造式１１に対しては、図３に示すような
内部領域１２を設定できる。或いは、化合物が３次元空
間上で占めている空間的な領域を直方体のボックスや球
といった立体的な形で領域化すること等により、上記内
部領域を設定することもできる。直方体により内部領域
１２を設定した一例を図４に、球により内部領域１２を
設定した一例を図５に示す。直方体による内部領域の設
定は、各Ｘ、Ｙ、Ｚ座標の最大値と最小値を取り出すこ
と等により行うことができ、例えばＸ座標の最大値３１
５、最小値１６９、Ｙ座標の最大値２６６、最小値５
３、Ｚ座標の最大値２４７、最小値１０７等のように設
定することで、化合物は直方体のボックス内に収められ
た形となる。また、球による内部領域の設定は、例えば
化合物全体の重心を球の中心としてその中心から最大離
れた原子との距離を半径とする球を設定すること等によ
り、化合物は球の中に収められた形となる。なお、内部
領域のサイズや形状等は計算機内部で自動的に設定され
るようにしてもよく、或いは、人間が画面を見ながら自
由に設定するようにしてもよい。

【００２６】また、上記周辺領域は、上記内部領域と同
様に構造式そのものの立体的な容積や形状と一致する必
要はなく、上記内部領域の外周空間を更に取り囲んだ形
をしていればよい。すなわち、周辺領域は内部領域より
も大きな直方体、立方体、球、楕円球等種々の形が取ら
れる。例えば、図２に示すような３次元化合物構造式１
１に対し図３に示すように設定された内部領域１２に対
しては、更に図６に示すように内部領域１２とは異なる
形状の周辺領域１３を設定することができ、また、図７
に示すように直方体の内部領域１２に対して同じく直方
体の周辺領域１３を設定することも可能である。なお、
周辺領域のサイズや形状等は、人間が各座標毎に設定す
る区間の幅の大きさを入力（又は画面上で指定）するよ
うにしてもよく、或いは、各座標毎に設定する幅がデフ
ォルトで決定されており、自動的に外側空間が決まるよ
うにしてもよく、また、直方体の重心を中心としてその
直方体を含む球や楕円を形成するようにしてもよい。

【００２７】続いてステップＳ３では、上記周辺領域の
内部に、後に数値データ化する対象となる複数の小領域
を設定するプロセスを実行する。例えば図８に示すよう
に、周辺空間１３の内部に複数（同図では４個）の小領
域１４、１４、・・・を設定する。これら複数の小領域
同士は互いに分離していることが望ましいが、小さな重
なりがあっても解析上で支障はない。また、設定される
小領域の個数は、例えば研究対象となる化合物群や解析
の段階等によって異なるため、必要に応じて適宜設定す
ることになる。以下に、小領域の設定手法のほんの一例
を、図９〜図１１を用いて具体的に説明する。

【００２８】複数の小領域を設定する第１の例として
は、例えば図９に示すように、ディスプレイ上に表示さ
れた空間上の立方体、直方体、球等を人間が指定するこ
とで実行することができる。すなわち、まず図９（ａ）
に示すように、周辺領域１３を構成する３次元空間を小
さな直方体や立方体のブロック或いは球等（図では直方
体）で細分化する。この際、ブロックや球のサイズは、
人間が指定する他にも、デフォルト設定や計算等により
算出してもよい。続いて図９（ｂ）に示すように、細分
化して得られた多数のブロックや球の中から所望の１個
或いは複数個を指定することにより、これら指定された
ブロックや球の集まりからなる所望のサイズ及び形状の
小領域１４を生成する。この際、先に生成された小さな
ブロックや球（図９（ａ））の中から所望の領域を指定
すると、その指定された一連のブロックや球は全て１つ
の領域として認識されるようにし、これにより、小領域
１４が生成されることになる。

【００２９】複数の小領域を設定する第２の例として
は、例えば図１０に示すように、人間が周辺領域１３中
に点（座標）１５を指定すると、その周りに立方体や直
方体のブロックや球等が形成されるようにし、そのブロ
ックや球の占有する空間を小領域１４とすることができ
る。すなわち、まず図１０（ａ）に示すように、人間が
周辺領域１３中に点１５を設定する。すると、図１０
（ｂ）に示すように、指定された点１５を中心としてブ
ロックや球が生成され（図ではブロック）、最終的には
図１０（ｃ）に示すように、指定された複数の点１５に
生成された各ブロックや球を融合することで小領域１４
が生成されることになる。

【００３０】複数の小領域を設定する第３の例として
は、例えば図１１に示すように、予め立体的なブロック
や球等を初めとした立体の部品１６を用意しておき、そ
れを指定したい空間に埋めていくことで小領域１４とす
るようにしてもよい。すなわち、まず図１１（ａ）に示
すように、一定の形状或いは様々な形状をした３次元の
ブロックや球等を部品１６として予め揃えておき、人間
が複数の部品１６の中から所望のものを指定して、これ
を図１１（ｂ）に示すように周辺領域１３中の適当な位
置に配置すると、その部分が小領域の一部となる。この
ようにして複数の部品１６を順次配置していくことで、
それら複数の部品が連続してできた領域の全体が１つの
領域として認知され、最終的には図１１（ｃ）に示すよ
うに当初目的とした小領域１４が生成される。

【００３１】なお、以上の例において、複数のブロック
や球等が設定された後に、これらを融合することが行わ
れるが、この時、指定された個々のブロックや球等に連
続性が無く複数の領域に分割されてしまう場合は、その
まま複数の小領域として扱えばよい。

【００３２】以上のようにして周辺領域内に小領域が設
定されたら、次に図１のステップＳ４のプロセスを実行
する。このプロセスは、上記ステップＳ２で得られた周
辺領域内の全体（既に小領域が設定済みの場合は、小領
域内のみでよい）に多数の点を発生させるプロセスであ
る。このような点の発生方法の一例を、図１２及び図１
３に示す。図１２に示す方法はいずれも、周辺領域１３
の全体に点を発生させる一例であり、図１２（ａ）は周
辺領域１３の全体を囲む３次元格子を作成し、個々の格
子点を点１７として用いるもの（格子のサイズは人間が
指定してもよく、デフォルト指定であってもよい）であ
り、図１２（ｂ）は乱数を用いて周辺領域１３中に点１
７を発生させるもの（発生させる点の数等は人間が指定
しても、デフォルト指定でもよい）であり、図１２
（ｃ）は人間が周辺領域１３中に点１７を指定するもの
である。また、図１３に示す方法はいずれも、小領域１
４中にのみ点を発生させる一例であり、図１３（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）は上記図１２（ａ）、（ｂ）、（ｃ）と
同様にそれぞれ３次元格子を用いるもの、乱数により発
生させるもの、人間の指定によるものである。なお、３
次元格子や乱数を用いるものでは、空間上での点１７の
分布に均一性が要求されるが、人間が指定する場合は、
人間（研究者）の先見的な知識や或る目的をもって点を
指定することになるので、むしろ均一性をもたせるとい
うよりも、意識的に偏りをもたせた点を発生させること
になる。また、１つの小領域内に発生させる点の数は、
必要に応じて適宜設定されるものであるが、解析の趣旨
やこれ以降の処理手続きや計算速度等の問題から考える
ならば、１つの小領域あたり例えば１００個〜１０００
個もあれば十分と言える。

【００３３】ステップＳ４で点の発生を終了したら、今
度はステップＳ５へ進み、個々の点について様々な基準
で値を設定するプロセス、すなわち、３次元化合物構造
式が個々の点に及ぼす作用を数値データとして算出し、
この数値データをそれと対応する個々の点に割り当てる
プロセスを実行する。個々の点に数値データを割り当て
た一例を図１４に示す。ここで算出される数値データと
しては、例えば、分子軌道法によるポイントチャージ、
分子間反発力（点に炭素原子等の仮想原子を置いた時に
化合物から受ける引力や反発力）、疎水性、ボリューム
（体積）、静電相互作用（点に単位チャージ（±）を置
いた時に化合物から受ける引力や反発力）等が考えられ
る。

【００３４】そして最後に、ステップＳ６のプロセスを
実行する。このプロセスは、個々の点に割り当てられた
数値データに基づき、各小領域を代表する１つ又は複数
の数値データ（代表値）を決定するプロセスである。各
小領域１４には複数の点１７が存在するので、これらの
点に割り当てられた数値データを用いて、各小領域単位
に何らかの代表値を設定する。例えば図１５では、２つ
の小領域１４Ａ、１４Ｂのそれぞれに対して、その領域
を代表する数値データ（代表値）を決定している。この
ような代表値としては、例えば、各小領域１４内の全て
の点に割り当てられた数値データの総和、平均値、最大
値又は最小値、或いは上記総和を小領域の体積又は表面
積で割った値、各小領域１４の重心点での値、各小領域
のモーメント値（小領域の重心を起点とした時のＸ、
Ｙ、Ｚ軸長をモーメントとするもの）等を採用可能であ
る。このようにして、各小領域毎に、１つ又は複数の代
表値（数値データの種類に応じて、その数も変わる）
と、この代表値の種類や算出法（例えば電子密度の平均
値、反発力の最大値等）を割り当てる。なお、各点に割
り当てられた異なる種類の数値データについて新たに小
領域単位の代表値を求める時は、ステップＳ５へ戻り、
改めて各点の数値データを求め直すようにする。

【００３５】なお、周辺領域内に小領域を設定するステ
ップＳ３のプロセスは、図１ではステップＳ２の次に行
うように示したが、ステップＳ４の次に行ってもよく、
或いはステップＳ５の次に行ってもよい。

【００３６】このようにして本実施例に係る上記ステッ
プＳ２〜Ｓ６により各小領域毎の代表値が得られたら、
この代表値はそのまま線形重回帰等の各種解析手法へ引
き渡され、それぞれの解析が実行されることになる（ス
テップＳ７）。このような解析自体に関しては、本発明
の範疇から外れるため、ここでは説明を省略する。

【００３７】以上に述べた第１実施例の方法によれば、
３次元化合物構造式の周辺に関する情報を小領域単位で
効率良く数値データへと変換可能なので、以下のような
効果が得られる。すなわち、化合物周辺の環境情報を小
領域単位で取り出すものなので、その情報取り出しは低
い（少ない）次元数で実現でき、従来のＣｏＭＦＡ法に
おいて必要とされたＰＬＳ手法等のような次元縮小のた
めの特別な手続きを何ら必要としない。次元数について
言えば、ＣｏＭＦＡ法の場合は図２１に示したように３
次元格子の全ての格子点についての情報を取り出すもの
であるのに対し、本実施例の場合は図１６に示すように
少数の小領域１４毎の情報を取り出すものなので、例え
ばＣｏＭＦＡが約１０００次元程度（最低でも２５０次
元は必要）と高次元であるのに対し、本実施例の場合は
小領域１４の数と同じ次元数の数次元〜数十次元（図１
６では４次元）と非常に低くできる。よって、本実施例
ではもともと少ない次元データで表現できるため、限定
された情報を多数の次元データで表現した時に起こる統
計上の問題（“過剰評価”の問題）を避けることができ
るばかりでなく、本実施例で得られた少ない次元の数値
データをそのまま線形重回帰やその他の解析手法で用い
ることが可能になるので、構造−活性相関や構造−物性
相関で最も重要な要因解析を精度高く行うことができ
る。これは、具体的には、従来の３次元空間情報を用い
た構造−活性相関手法であるＣｏＭＦＡでは前述のよう
に回帰式の係数（前述の式（２）におけるＡ１、Ａ２
等）は何の情報的価値を持たなかったのに対し、本実施
例では回帰式の個々の係数が数値情報として意味を持つ
ことが可能となるからである。

【００３８】また、各小領域の具体的な数値データへの
変換方式として、様々な手法（例えば最大値や最小値、
平均値、重心値等）を採用できるので、解析目的に応じ
て、種々の形態での数値データを利用することが可能と
なる。そして、個々の小領域単位で重要な情報が最大値
（最小値）なのか、平均値なのか、重心値なのか、とい
うように、より細かな単位で評価することが可能とな
る。

【００３９】更には、各小領域の代表値を求める時、１
つの小領域から１つの数値データへ変換する手法と、１
つの小領域から複数の数値データへ変換する手法の２種
類の手法をとることができる。１領域１データの様式
は、化合物全体に注目した時にその小領域が果たす要因
の解析に重要であり、１領域複数データの様式は、各小
領域を更に細かく検討しながら解析を行う時に利用でき
る。

【００４０】次に、図１７は本発明の第２実施例を示す
フローチャートであり、その中のステップＳ１２〜Ｓ１
６のプロセスが本実施例に相当する。同図において、本
実施例のプロセス（ステップＳ１２〜Ｓ１６）を実行す
る前に、予め、複数の化合物の３次元構造式を生成し、
続いて、上記複数の化合物の３次元での分子重ね合わせ
を実行する（ステップＳ１１）。このプロセスは、図１
に示したステップＳ１のプロセスと同様であり、ここで
はその説明を省略する。このようにして３次元化合物構
造式が決定したら、本実施例に係るプロセスへと移行す
る。

【００４１】まず、ステップＳ１２では、３次元化合物
構造式自体の領域（内部領域）を設定し、更にその周辺
に、上記内部領域を内包する周辺領域を設定するプロセ
スを実行する。このプロセスは、図１に示したステップ
Ｓ２と同様なプロセスである。ここで、上記内部領域
は、構造式そのものの立体的な容積や形状と一致する必
要はなく、構造式全体を内包した形をしていればよい。
例えば図１８に示すように、３次元化合物構造式２１を
取り囲む内部領域２２を設定できる。また、上記周辺領
域も、上記内部領域と同様に構造式そのものの立体的な
容積や形状と一致する必要はなく、上記内部領域の外周
空間を更に取り囲んだ形をしていればよい。例えば図１
８に示すように、３次元化合物構造式２１に対し設定さ
れた内部領域２２に対しては、内部領域１２とは異なる
形状（同じ形状であってもよい）の周辺領域２３を設定
することができる。

【００４２】続いてステップＳ１３では、上記ステップ
Ｓ１２で得られた周辺領域を複数の小領域に分割するプ
ロセスを実行する。すなわち、後述のステップＳ１５で
３次元化合物の周辺に仮想原子を置くための前段階とし
て、大きな周辺領域をこれよりも小さな小領域に分割す
る。この小領域は、化合物構造式と周辺領域との間に存
在するものであれば、どのような手法で設定してもよ
い。例えば図１８に示すように、周辺領域２３（図では
立方体の形状）内に３次元格子を設定することで、各格
子毎に切断して得られる個々の小ブロックを小領域２４
とすることができる。次にステップＳ１４に移行し、３
次元化合物構造式を複数の部分構造に分割するプロセス
を実行する。すなわち、重ね合わされた化合物群を複数
箇所で切断することにより、立体的により小さな部分構
造に分割する。正確には、ステップＳ１２で得られた内
部領域をより小さな領域に分割し、その分割して得られ
た個々の領域内に存在する構造式を部分構造と呼ぶ。こ
のように１つの３次元化合物構造式を複数の部分構造に
分割する具体的な手法については、前述の本願発明者等
による先願の明細書を参考にしてもらいたい。ここで、
各部分構造のサイズは、化合物を構成している原子のサ
イズ以上の大きさを持つことが必要であり、各部分構造
内に最低限１個以上の原子が含まれていれば、どの位置
で切断されていてもよい。また、部分構造のサイズ、位
置、個数等は、操作者が指定しながら決定してもよく、
或いは、計算機が自動的に行うようにしてもよい。前者
に関しては、複数の面を用いて化合物群を個々の部分構
造に分割していく手法等を採用可能であり、また、後者
に関しては、化合物群を包含する立方体をより小さな枡
目で区切っていく手法等を採用可能である。

【００４３】続いてステップＳ１５へ進み、上記ステッ
プＳ１３で得られた個々の小領域内に仮想原子を設定す
るプロセスを実行する。このような仮想原子を設定する
手法としては、例えば図１８に示すように複数の小領域
２４のそれぞれの中点に１つの仮想原子２５を存在させ
る手法（図１８における３次元格子の線を取り除いたも
のを図１９に示す）、個々の小領域２４内に複数の仮想
原子を一定間隔置きに設定する手法、個々の小領域２４
内に複数の仮想原子を乱数を発生させることにより均一
に点在させる手法、人間が仮想原子を適当に設置する手
法等、各種の手法を採用可能である。なお、仮想原子の
種類は、後に解析に利用する数値データの種類により異
なってくるが、通常は炭素原子を想定することができ、
場合により別の原子を用いてもよい。例えば、原子間の
反発力を数値データとする時には炭素原子を用い、水素
結合力等を数値データとする時には酸素原子や窒素原子
を用い、電子的引力や反発力を数値データとする時には
プラスやマイナスのチャージを用いることができる。す
なわち、仮想原子の種類は、利用しようとする数値デー
タの種類により変化させることが必要であり、従って、
仮想原子の種類は数値データ単位で変化することができ
るようになっていることが必要である。

【００４４】このようにして個々の小領域に仮想原子を
設定したら、最後に、ステップＳ１６のプロセスを実行
する。このプロセスは、上記ステップＳ１４で得られた
各部分構造を構成する個々の原子と上記ステップＳ１５
で設定された仮想原子との間の相互作用を数値データと
して算出し、この数値データをそれと対応する部分構造
にその代表値として割り当てるプロセスである。上記相
互作用の種類には、例えば原子間反発力や電子的相互作
用等があり、その種類単位に計算を繰り返すことにな
る。また、上記数値データを算出するにあたっては、各
部分構造と各小領域内に存在する仮想原子との組み合わ
せ方法には種々のものが考えられ、例えば１つの部分構
造と１つの小領域との組み合わせでもよく、或いは、１
つの部分構造と複数の小領域との組み合わせであっても
よい。この組み合わせが済んだならば、各部分構造毎に
相互作用を求めて代表値を算出することになるが、上記
の各組み合わせ毎に、その算出方法の一例を以下に述べ
る。

【００４５】１つの部分構造と１つの小領域との組み合
わせの場合、１つの例としては、１つの部分構造を構成
する個々の原子と１つの小領域内の仮想原子（１個）と
の相互作用を算出し、全ての原子についての総和をと
り、その値を部分構造の代表値とする方法がある。他の
例としては、１つの部分構造を構成する個々の原子と１
つの小領域内の仮想原子（複数個）との相互作用を算出
し、全ての原子についての総和をとり、その値を部分構
造の代表値とする方法がある。更に他の例としては、人
間が指定した原子と仮想原子との間の相互作用だけを算
出する方法等であってもよい。

【００４６】１つの部分構造と複数の小領域との組み合
わせの場合も、基本的には上記組み合わせの場合と変わ
りはない。すなわち、指定された１つの部分構造とその
相互作用を求める複数の小領域が定まれば、その計算は
１つの部分構造と複数の小領域の中の個々の小領域との
間で上記組み合わせの場合と同様な計算を行っていき、
最終的に、それぞれ得られた数値の総和をとって部分構
造の代表値としたり、或いは、得られた数値の最大値
（最小値）や平均値等を代表値とする。ただしこの場
合、部分構造と小領域の選択方法に幾つかのバリエーシ
ョンがあり、例えば、全ての小領域を対象とする方法、
人間が小領域を指定する方法、計算機が距離を基準にし
て自動的に決定（或る一定距離内にある原子と仮想原子
のみ計算）する方法等がある。

【００４７】なお、化合物構造式を部分構造単位に分割
するステップＳ１４のプロセスは、図１７ではステップ
Ｓ１３の次に行うように示したが、ステップＳ１１とス
テップＳ１６との間であればどこで実行してもかまわな
い。

【００４８】このようにして本実施例に係る上記ステッ
プＳ１２〜Ｓ１６により各部分構造毎の代表値が得られ
たら、この代表値はそのまま線形重回帰等の各種解析手
法へ引き渡され、それぞれの解析が実行されることにな
る（ステップＳ１７）。このような解析自体に関して
は、やはり本発明の範疇から外れるため、ここでは説明
を省略する。

【００４９】以上に述べた第２実施例の方法によれば、
３次元化合物構造式を構成する部分構造単位で、その周
辺環境との相互作用を効率良く定量化できるようになる
と共に、前記第１実施例と同様、その相互作用情報の取
り出しを少ない次元数で実現でき、その少ない次元の数
値データをそのまま線形重回帰やその他の解析手法で用
いることが可能になるので、構造−活性相関や構造−物
性相関で最も重要な要因解析を精度高く行うことができ
るようになる。その結果、従来は不可能であった化合物
の部分構造領域に潜む、この部分構造とその周辺の原子
や電子との相互関係を明確にすることができる。

【００５０】なお、以上の実施例で述べたことはほんの
一例であり、本発明がこれら実施例の構成に限定される
ものでないことは勿論である。

【００５１】

【発明の効果】本願の第１の発明（請求項１の発明）に
よれば、３次元化合物構造式の周辺に関する情報を小領
域単位で効率良く数値データへと変換可能なので、その
情報取り出しを従来のＣｏＭＦＡ法等と比べて著しく低
次元数で実現でき、その結果、限定された情報を多数の
次元データで表現した時に起こる統計上の問題（“過剰
評価”の問題）を避けることができる。それと共に、本
発明で得られる低次元の数値データを次元縮小のための
特別な手続きを経ずにそのまま線形重回帰やその他の解
析手法で用いることが可能になるので、構造−活性相関
や構造−物性相関で最も重要な要因解析を精度高く行う
ことができる。このように、本発明によれば、従来は困
難とされた、化合物の３次元構造情報を用いた３次元構
造−活性相関を容易に実現することが可能となり、ま
た、ＣｏＭＦＡ法と比べてもその要因解析力等から比較
するならば、構造−活性相関を目的とした解析では非常
に重要な情報を研究者にもたらすことが可能となる。

【００５２】本願の第２の発明（請求項９の発明）によ
れば、３次元化合物構造式を構成する部分構造単位で、
その周辺環境との相互作用を効率良く数値データへ変換
できるようになると共に、上記第１の発明と同様、その
相互作用情報の取り出しを著しく低次元数で実現でき、
その低次元の数値データをそのまま線形重回帰やその他
の解析手法で用いることができるので、構造−活性相関
や構造−物性相関で最も重要な要因解析を精度高く行う
ことができるようになる。その結果、従来は不可能であ
った化合物の部分構造領域に潜む、この部分構造とその
周辺の原子や電子との相互関係を明確に数値データ化す
ることができる。これらのことは、化合物とその周辺に
おける原子との空間的（立体的）相互作用を客観的に解
析が可能となることを意味しており、特に、薬物の設計
（ドラッグデザイン）研究における、化合物（薬物）と
レセプターサイト（人体側の薬物の作用点）との相互作
用を前提とした３次元定量的構造−活性相関等の研究分
野において、大きな進歩が期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の第１実施例を示すフローチャートであ
る。

【図２】３次元化合物構造式の一例を示す図である。

【図３】３次元化合物構造式を内包する内部領域の一例
を示す図である。

【図４】３次元化合物構造式を内包する内部領域の他の
例を示す図である。

【図５】３次元化合物構造式を内包する内部領域の更に
他の例を示す図である。

【図６】内部領域を内包する周辺領域の一例を示す図で
ある。

【図７】内部領域を内包する周辺領域の他の例を示す図
である。

【図８】周辺領域内に設定された小領域の一例を示す図
である。

【図９】小領域の設定手法の一例を示す図であり、
（ａ）は周辺領域を細分化した例を示し、（ｂ）は細分
化して得られた多数のブロックの中から所望のものを指
定して小領域を設定する例を示す。

【図10】小領域の設定手法の他の例を示す図であり、
（ａ）は周辺空間内に点を発生させる例を示し、（ｂ）
は上記の点の位置にブロックを生成させる例を示し、
（ｃ）は複数のブロックを融合させて小領域を設定する
例を示す。

【図11】小領域の設定手法の更に他の例を示す図であ
り、（ａ）は予め用意された立体の部品の中から所望の
ものを指定する例を示し、（ｂ）は指定された部品を周
辺空間内に配置する例を示し、（ｃ）は複数の部品を融
合させて小領域を設定する例を示す。

【図12】周辺領域の全体に点を発生させる方法の一例を
示す図であり、（ａ）は３次元格子を用いて点を発生さ
せる例を示し、（ｂ）は乱数を用いて点を発生させる例
を示し、（ｃ）は人間が点を指定する例を示す。

【図13】小領域内にのみ点を発生させる方法の一例を示
す図であり、（ａ）は３次元格子を用いて点を発生させ
る例を示し、（ｂ）は乱数を用いて点を発生させる例を
示し、（ｃ）は人間が点を指定する例を示す。

【図14】個々の点に数値データを割り当てた一例を示す
図である。

【図15】各小領域にそれぞれの代表値を設定した一例を
示す図である。

【図16】本発明の第１実施例の方法により３次元化合物
構造式の周辺領域に設定された３次元格子及び小領域の
一例を示す図である。

【図17】本発明の第２実施例を示すフローチャートであ
る。

【図18】３次元化合物構造式の周辺領域に設定された３
次元格子及び仮想原子の一例を示す図である。

【図19】図１８から３次元格子を取り除いた図である。

【図20】従来のＳＴＥＲＩＭＯＬパラメータの一例を示
す図である。

【図21】従来のＣｏＭＦＡ法により３次元化合物構造式
の周辺領域に設定された３次元格子の一例を示す図であ
る。

【符号の説明】

１１３次元化合物構造式１２内部領域１３周辺領域１４小領域１６部品１７点２１３次元化合物構造式２２内部領域２３周辺領域２４小領域２５仮想原子

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】予め決定された３次元化合物構造式（１
１）の周辺に、該３次元化合物構造式の全体を内包する
周辺領域（１３）を設定する第１のプロセス（Ｓ２）
と、前記周辺領域内に複数の小領域（１４）を設定する第２
のプロセス（Ｓ３）と、前記周辺領域内に多数の点（１７）を発生させる第３の
プロセス（Ｓ４）と、該多数の点のうち少なくとも前記複数の小領域内に含ま
れる個々の点について、前記３次元化合物構造式が該個
々の点に及ぼす作用を数値データとして算出し、該数値
データをそれと対応する個々の点に割り当てる第４のプ
ロセス（Ｓ５）と、前記個々の点に割り当てられた数値データに基づき、各
小領域を代表する１つ又は複数の数値データを決定する
第５のプロセス（Ｓ６）と、を備えることを特徴とする３次元化合物構造式の周辺空
間情報を数値データへ変換する方法。
【請求項２】前記第３のプロセスは、前記周辺領域を
３次元格子を用いて分割し、該３次元格子内に均一に存
在する各格子点を１つの点とみなすプロセスであること
を特徴とする請求項１記載の３次元化合物構造式の周辺
空間情報を数値データへ変換する方法。
【請求項３】前記第３のプロセスは、乱数を用いて前
記周辺領域内に多数の点を均一に発生させるプロセスで
あることを特徴とする請求項１記載の３次元化合物構造
式の周辺空間情報を数値データへ変換する方法。
【請求項４】前記第４のプロセスで数値データとして
算出される前記作用は、少なくとも、分子軌道法による
ポイントチャージ、原子間反発力、疎水性、ボリューム
及び静電相互作用の中から選択された１つ若しくは複数
であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記
載の３次元化合物構造式の周辺空間情報を数値データへ
変換する方法。
【請求項５】前記第５のプロセスで決定される前記小
領域を代表する数値データは、各小領域内の全ての点に
割り当てられた数値データの総和である請求項１乃至４
のいずれかに記載の３次元化合物構造式の周辺空間情報
を数値データへ変換する方法。
【請求項６】前記第５のプロセスで決定される前記小
領域を代表する数値データは、各小領域内の全ての点に
割り当てられた数値データの平均値である請求項１乃至
４のいずれかに記載の３次元化合物構造式の周辺空間情
報を数値データへ変換する方法。
【請求項７】前記第５のプロセスで決定される前記小
領域を代表する数値データは、各小領域内の全ての点に
割り当てられた数値データの最大値又は最小値である請
求項１乃至４のいずれかに記載の３次元化合物構造式の
周辺空間情報を数値データへ変換する方法。
【請求項８】前記第５のプロセスで決定される前記小
領域を代表する数値データは、各小領域内の全ての点に
割り当てられた数値データの総和を該小領域の体積又は
表面積で割った値である請求項１乃至４のいずれかに記
載の３次元化合物構造式の周辺空間情報を数値データへ
変換する方法。
【請求項９】予め決定された３次元化合物構造式（２
１）の周辺に、該３次元化合物構造式の全体を内包する
周辺領域（２３）を設定する第１のプロセス（Ｓ１２）
と、前記周辺領域を複数の小領域（２４）に分割する第２の
プロセス（Ｓ１３）と、前記３次元化合物構造式を複数の部分構造に分割する第
３のプロセス（Ｓ１４）と、前記複数の小領域内にそれぞれ１つ又は複数の仮想原子
（２５）を設定する第４のプロセス（Ｓ１５）と、前記第３のプロセスで得られた各部分構造を構成する個
々の原子と前記第４のプロセスで設定された１つ又は複
数の小領域内の仮想原子との間の相互作用を数値データ
として算出し、該数値データをそれと対応する部分構造
に該部分構造を代表する値として割り当てる第５のプロ
セス（Ｓ１６）と、を備えることを特徴とする３次元化合物構造式とその周
辺空間との相互作用を数値データへ変換する方法。
【請求項10】前記第４のプロセスは、前記第２のプロ
セスで得られた前記小領域の中点に１つの仮想原子を設
定するプロセスである請求項９記載の３次元化合物構造
式とその周辺空間との相互作用を数値データへ変換する
方法。
【請求項11】前記第４のプロセスは、前記第２のプロ
セスで得られた前記小領域中に複数の仮想原子を一定間
隔置きに設定するプロセスである請求項９記載の３次元
化合物構造式とその周辺空間との相互作用を数値データ
へ変換する方法。
【請求項12】前記第４のプロセスは、前記第１のプロ
セスで得られた前記周辺領域中に乱数を用いて複数の仮
想原子を均一に点在させて、前記小領域中に少なくとも
１つの仮想原子を配置するプロセスである請求項９記載
の３次元化合物構造式とその周辺空間との相互作用を数
値データへ変換する方法。
【請求項13】前記第５のプロセスで数値データとして
算出される前記相互作用は、少なくとも原子間反発力及
び電子的相互作用のどちらか１つ若しくは両方であるこ
とを特徴とする請求項９乃至１２のいずれかに記載の３
次元化合物構造式とその周辺空間との相互作用を数値デ
ータへ変換する方法。
【請求項14】前記第５のプロセスで各部分構造に代表
値として割り当てられる数値データは、前記部分構造を
構成する個々の原子と前記小領域内の１個若しくは複数
個の仮想原子との相互作用を算出し、それらの総和を取
って得られる値であることを特徴とする請求項９乃至１
３のいずれかに記載の３次元化合物構造式とその周辺空
間との相互作用を数値データへ変換する方法。
【請求項15】前記第５のプロセスで各部分構造に代表
値として割り当てられる数値データは、前記部分構造を
構成する個々の原子と前記小領域内の１個若しくは複数
個の仮想原子との相互作用を算出し、その中の最大値又
は最小値であることを特徴とする請求項９乃至１３のい
ずれかに記載の３次元化合物構造式とその周辺空間との
相互作用を数値データへ変換する方法。
【請求項16】前記第５のプロセスで各部分構造に代表
値として割り当てられる数値データは、前記部分構造を
構成する個々の原子と前記小領域内の１個若しくは複数
個の仮想原子との相互作用を算出し、それらの平均値で
あることを特徴とする請求項９乃至１３のいずれかに記
載の３次元化合物構造式とその周辺空間との相互作用を
数値データへ変換する方法。