JPH0813807B2 - ２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬

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JPH0813807B2
JPH0813807B2 JP62150304A JP15030487A JPH0813807B2 JP H0813807 B2 JPH0813807 B2 JP H0813807B2 JP 62150304 A JP62150304 A JP 62150304A JP 15030487 A JP15030487 A JP 15030487A JP H0813807 B2 JPH0813807 B2 JP H0813807B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び
該誘導体を含有する医薬組成物に関する。
本発明に係る一般的（Ｉ）で表わされる新規な２−フ
ェニルベンズオキセピン誘導体及びその薬学的に許容さ
れる酸付加塩は、血糖降下作用を有し、医薬として有用
である。
〔従来の技術〕
糖尿病は、インスリン依存性のＩ型と非依存性のII型
に分けられ、糖尿病の90％以上を占めるII型糖尿病につ
いては、これまで食事療法を中心に、スルホニル尿素系
化合物、スルホニルアミド系化合物又はピグアナイド系
化合物がその治療目的に用いられてきた。しかしなが
ら、これらの薬剤は、長期投与による肝障害や強力な血
糖降下作用による重篤な低血糖を引き起こし、使用上注
意が必要である等の問題点を有する。
〔発明が解決しようとする問題点〕
上記経口糖尿病薬は種々の副作用を有し、又開発され
て既に30年以上経過しているがそれに代る新しい薬剤が
出現している。
本発明者らは上記欠点のない新しいタイプの経口糖尿
病薬の開発をめざし鋭意研究を重ねた結果、２−フェニ
ルベンズオキセピン誘導体が優れた血糖降下作用を有す
ることを見いだし、本発明を完成した。
〔問題点を解決するための手段〕
従って、本発明は次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し； R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又
は基−(CH2)n−Ｙ（こゝでｎは１〜５の整数を示し、Ｙ
は置換されてもよい芳香族基又は異項環基を示す）を示
すか；あるいはR3とR4が互いに結合して窒素原子と共に
置換又は無置換の異項環を形成する基を示し；そして R5は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい脂肪
族基、ヒドロキシメチル基、エステル化もしくはアミド
化されてもよいカルボキシル基を示す。〕で表わされる
２−フェニルベンズオキセピン誘導体及びその薬理学的
に許容される酸付加塩；及びこの化合物を含有する医薬
組成物を提供するものである。
〔具体的な説明〕
前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、低級ア
ルキル基R3及びR4は、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、プチル基、ペンチル基、ヘキシル基等である。
また、置換されていてもよい芳香族基又は異項環基Ｙと
しては、例えばフェニル基、トリル基、キシリル基、ア
ニソイル基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェ
ニル基、クロロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジ
ヒドロキシフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル
基、ヒドロキシメチルフェニル基、トリフルオロメチル
フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピルミジル
基、フリル基、テニル基等が挙げられる。
R3及びR4が互に結合して窒素原子と共に形成されてい
る異項環は例えばピロリジン環、ピペリジン環、ピペラ
ジン環、モルホリン環、チオモルホリン環等である。
また、一般式（Ｉ）中R5で示されるハロゲン原子、と
しては塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子
を、置換されても良い脂肪族基、としては炭素数１〜10
の直鎖又は分岐鎖アルキル基、３〜７員環シクロアルキ
ル基、トリフロロメチル基、トリフロロエチル基を、又
エステル化もしくはアミド化されても良いカルボキシル
基としては炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、炭素数２−５のモノ−またはジ−ア
ルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基
（モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、チオ
ホルホリノカルボニル、ピロリジノカルボニル）等を挙
げることができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の
方法により合成することができるが、例えば次の様にし
て合成することができる。
即ち、一般式（II）中、R1，R2及びR5が水素原子であ
る公知の化合物〔P.Bennett,et,al.,J.C hem.Soc.,Park
in Trans.1,（12）,2990（1979）〕、又は同様の方法に
より合成することができる一般式（II）： （式中、R1，R2及びR5は前記の意味を有する）で表わさ
れるオキサビシクロヘプタン誘導体を、反応に関与しな
い溶媒、例えばベンゼンに溶解し、トリ−ｎ−ブチル錫
ヒドリド及びアゾビスイソブチロニトリルと反応せしめ
ることにより一般式（III）： （R1，R2及びR5は前記記載の通りである） で表わされるオキセピン誘導体を得ることができる。
この化合物（III）を不活性溶媒、例えばエーテルに
溶解し、臭素を加えて反応せしめることにより一般式
（IV）： （式中、R1，R2及びR5は前記の意味を有する）で表わさ
れる化合物を得ることができる。この臭化物（IV）と一
般式（Ｖ）： （式中、R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、低級アル
キル基を示すか、R6及びR7が互いに結合して窒素原子と
共に置換又は無置換の異項環を形成する基を示す） で表わされるアミンと反応せしめることにより一般式
（VI）： （式中、R1，R2，R5，R6及びR7は前記に同じである） で表わされる化合物を得ることができる。
この反応に用いることができる溶媒としては、反応に関
与しないもの、例えばベンゼン、メタノール等を用いる
ことができる。
化合物（VI）を反応に関与しない適当な溶媒中、通常
用いる還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元す
ることにより一般式（Ia）： （式中、R1，R2，R5，R6及びR7は前記定義の通りであ
る） で表わされる本発明化合物を得ることができる。
又本発明化合物は次の方法によっても合成することが
できる。即ち、一般式（III）で表わされるオキセピン
誘導体を、適当な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ラン、エーテル等又はそれらの混合溶媒中で、塩化水素
の存在下にｎ−ブチルナイトライトと反応せしめること
により一般式（VII）： （式中、R1，R2及びR5は前記定義の通りである） で表わされるオキシムを得ることができる。
このオキシム（VII）を適当な不活性溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中で、水素かアルミニウムチリウムで還
元することにより一般式（Ib）： （式中、R1，R2及びR5は前記に同じである）で表わされ
る本発明化合物を立体異性体の混合物として得ることが
できる。
化合物（Ib）はまた、前記一般式（VII）で表わされ
るオキシムを無水酢酸中亜鉛末−酢酸で還元、続いて水
素化ホウ素ナトリウムで還元後アルカリ加水分解するこ
とによっても得ることができる。
化合物（Ib）は、シルカゲルクロマトグラフィー等適
当な分離手段を用いて分離することにより４種の立体異
性体に分画することができる。
また、前記化合物（Ib）又はその個々の立体異性体
は、通常の方法により一般式（VIII）： Ｘ−(CH2)n−Ｙ （VIII） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎ及びＹは前記の意
味を有する） で表わされるハロゲン化物と反応させるか、相当する酸
ハライド（VIII′）： Ｘ−CO−(CH2)n-1−Ｙ （VIII′） と反応させたのち適当な還元剤、例えば水素化アルミニ
ウムリチウムで還元することにより一般式（Ic）： （式中、R1，R2，R5及びＹは前記定義の通りである） で表わされる本発明化合物を得ることができる。
更に、前記化合物（Ib）をカルボニルジイミダゾール
を反応することにより一般式（IX）： （式中、R1，R2，R5は前記定義の通りである。）で表わ
されるオキサゾリジン化合物とし、続いて前記一般式
（VIII）で表わされるハロゲン化合物と反応させること
により一般式（Ｘ）： （式中、R1，R2，R5及びＹは前記定義の通りである。） で表わされる化合物とした後、還元剤、例えば水素化ア
ルミニウムリチウムで還元することにより一般式（I
d）： （式中、R1，R2，R5及びＹは前記定義の通りである。） で表わされる本発明化合物を得ることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる新規２−フェ
ニルベンズオキセピン誘導体及びその薬理学的に許容さ
れる塩は、それ自体単独で投与してもよいが、必要又は
所望により他の通常の薬理学的に許容される担体、賦型
剤、希釈剤と混合して所望の剤型とし、経口的又は非経
口的に投与することができ、経口体に投与するのが好ま
しい。本発明の化合物の投与量は患者の状態等により異
なるが、一般に0.1〜100mg/kg体重／日である。
〔実施例〕
以下実施例に従って本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれら実施例に限定されるものではないことは
いうまでもない。
尚、得られた実施例化合物の物理化学的性質を表１に
示す。表中、R1〜R5は前記一般式（Ｉ）の置換基を示
す。又立体異性体の混合物として得られた化合物中分離
可能なものは分離してその物理化学的性質を測定した。
又、化合物番号の後に付したa,b,cおよびｄは、その化
合物の立体異性体を示す。
実施例1.（化合物番号1a,1b,1c,1d）４−アミノ−５−
ヒドロキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン 参考例４の化合物（４−アセトアミド−５−ヒドロキ
シ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベン
ズオキセピン）（R4a）1.98g（6.67m mole）を60mlのエ
タノールに溶解し、40mlの4N苛性ソーダ水溶液を加え６
時間加熱還流した。メタノールを留去した後、水を加
え、塩化メチレンで抽出した。抽出液は水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮して得られる
粗結晶をメタノール−エーテル−ヘキサンの混合溶媒よ
り再結晶し、1.33g（収率78.2％）の標記化合物1aを得
た。
また、参考例４の立体異性体R4bおよびR4cを用いて同
様に反応、処理することにより各々対応する立体異性体
1b（収率82.6％）および1c（収率83.4％）を得た。又、
標記化合物は下記別法によっても合成することができ
た。
参考例２の化合物（４−ヒドロキシイミノ−２−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オン）3.73g（14.0m mole）を200mlのTHFに溶解
し、氷冷下に2.12g（55.8m mole）の水素化リチウムア
ルミニウムを加え、７時間加熱還流した後、氷冷下に3n
苛性ソーダ水溶液を加え、水素化リチウムアルミニウム
を分解し上清を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲル（300g）のカラ
ムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール
（90:10）混合溶媒で溶出することにより、標記化合物
の立体異性体1a（344mg:収率9.5％）、1b（172mg:収率
4.8％）、1c（211mg:収率5.9％）及び1d（703mg:収率1
9.7％）が得られた。
参考例５〜12の化合物を用い、実施例１と同様にして
実施例２〜９の化合物を合成した。
実施例2.（化合物番号2a,2b,2c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−７−メトキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R5aより化合物2a:76.0％ 化合物R5bより化合物2b:93.7％ 化合物R5cより化合物2c:85.4％ 実施例3.（化合物番号3a,3b,3c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R6aより化合物3a:79.6％ 化合物R6bより化合物3b:88.2％ 化合物R6cより化合物3c:83.4％ 実施例4.（化合物番号4a,4b,4c及び4d）４−アミノ−５
−ヒドロキシ−８−クロル−２−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R7aより化合物4a:82.3％ 化合物R7bより化合物4b:88.5％ 化合物R7cより化合物4c:86.5％ 別法により 化合物4d: 9.8％ 実施例5.（化合物番号5a,5b,5c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−7,8−ジメトキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R8aより化合物5a:93.4％ 化合物R8bより化合物5b:38.1％ 化合物R8cより化合物5c:66.8％ 実施例6.（化合物番号6a,6b,6c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシ）フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R9aより化合物6a:72.2％ 化合物R9bより化合物6b:89.3％ 化合物R9cより化合物6c:84.3％ 実施例7.（化合物番号7a,7b,7c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−２−（４−クロル）フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R10aより化合物7a:57.3％ 化合物R10bより化合物7b:73.7％ 化合物R10cより化合物7c:68.5％ 実施例8.（化合物番号8a,8b,8c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−２−（４−メチル）フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R11aより化合物8a:41.7％ 化合物R11bより化合物8b:37.8％ 化合物R11cより化合物8c:56.6％ 実施例9.（化合物番号9a,9b,9c）４−アミノ−５−ヒド
ロキシ−２−（４−トリフルオロ）フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
化合物R12aより化合物9a:37.5％ 化合物R12bより化合物9b:63.6％ 化合物R12cより化合物9c:64.5％ 実施例10.（化合物番号10a,10b,10c）４−アミノ−５−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシカルボニル）フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
参考例13の化合物４−アセトアミド−５−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシカルボニル）フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（R13a,R13b,R1
3c）220mg（0.42m mole）を765mlのノメタノールに溶解
し、7.5mlの10％苛性ゾーダ水溶液を加え24時間加熱還
流した。反応液を冷却し、塩酸を加え酸性とした後ベン
ゼンを加え減圧共沸下に濃縮し乾燥した。次いで残渣に
メタノールを加え、ジアゾメタンの溶液を加え１時間攪
拌した。溶媒を留去した後、塩化メチレン−酢酸エチル
（1:1）混合溶液と炭酸カリ飽和水溶液中で、抽出分配
した。
水層は更に塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリ
カゲル薄層上で展開分離（塩化メチレン：メタノール＝
9:1）することにより標題化合物の立体異性体10a（14.5
mg:収率23.1％）、10b（5mg:収率3.8％）及び10c（5mg:
収率3.8％）を得た。
実施例11.（化合物番号11a,11b,11c,11d）４−アミノ−
5,8−ジヒドロキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンズオキセピン。
相当するオキシム（２−フェニル−４−ヒドロキシイ
ミノ−８−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オン）385mg（1.36m mole）を
用い、実施例１（別法）と同様に還元することにより標
記化合物の立体異性体11a（30mg）,11b（22mg）,11c（2
1mg）及び11d（9.6mg）を得た。
実施例12.（化合物番号12a,12b）５−ヒドロキシ−４−
（４−メチルピペラジニル）−２−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
参考例15の化合物、883mg（2.13m mole）を50mlのメ
タノールに溶解し324mg（４倍モル）の水素化ホウ素ナ
トリウムを氷冷下に加えた後、室温で３時間攪拌した。
反応液を濃縮し、残渣に氷水を加え、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（95:
5）で展開溶出することにより、標題化合物の立体異性
体12a,及び12bが、各々482mg（収率54.3％）および、16
7mg（収率18.8％）得られた。
実施例13.（化合物番号13a,13b,13c,13d）５−ヒドロキ
シ−４−メチルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
参考例16の化合物（４−メチルアミノ−２−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５
−オン）を用い、実施例12と同様に反応、処理すること
により標題化合物の２種の立体異性体13a（収率23.6
％）および13b（収率31.4％）が得られた。又、標記化
合物は、下記別法によっても合成することができた。
参考例25の化合物（R25c）（９−フェニル−9,10,10
a,3a−テトラヒドロ−〔１〕−ベンズオキヤピノ〔4,5
−ｄ〕オキサゾリジン−２−オン）286m mole（1.02m m
ole）を50mlのテトラヒドロフラン（THF）に溶解し、氷
冷下に155.2mg（4.08m mole）の水素化リチウムアルミ
ニウムを加え、２時間加熱還流した。反応液は氷冷下に
3Nの苛性ソーダ水溶液で分解し、上澄液を水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣を
シルカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチ
レン−メタノール（97:3）で溶出することにより237mg
（収率86.4％）の標題化合物（13c）が得られた。
また、参考例25の立体異性体（R25d）を用い、同様に
反応、処理することにより対応する標題化合物13dが収
率82.5％で得られた。
実施例14.（化合物番号14a,14b,14c,14d）５−ヒドロキ
シ−４−N,N−ジメチルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン。
参考例17の化合物（４−N,N−ジメチルアミノ−２−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン−５−オン）を用い、実施例12と同様に反応、処理
することにより標題化合物の２種の立体異性体14a（収
率59.9％）及び14b（収率18.9％）が得られた。又、標
記化合物は、下記別法によっても合成することができ
た。即ち、参考例27の化合物（R27c及びR27d）を用い
て、実施例13別法と同様に還元することにより標記化合
物の立体異性体14c及び14dが各々88.3％及び84.1％の収
率で得られた。
実施例15.（化合物番号15a,15b）５−ヒドロキシ−４−
イソプロピルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン。
参考例14の化合物（４−ブロム−２−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ン）1.02g（3.22m mole）を60mlのテトラヒドロフラン
に溶解し、5.71g（30当量）のイソプロピルアミンを加
え一昼夜加熱攪拌した。反応液を冷却し、氷冷下に725m
g（19.1m mole）の水素化ホウ素ナトリウムと10mlのメ
タノールを加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮
し氷水を加えた後、塩化メチレンで抽出した。抽出液
は、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを用い、塩化メチレン−メタノール（98:2）で展開
溶出すると標題化合物の立体異性体15a;15bが各々255mg
（収率26.7％）及び120mg（収率12.6％）得られた。
実施例16.（化合物番号16b,16c）４−ベンジルアミノ−
５−ヒドロキシ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン 実施例１の化合物1b（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン）150mg（0.59m mole）を25mlのジオキサンに
溶解し、813mg（5.9m mole）の炭酸カリウム及び0.86ml
（0.71m mole）のベンジルブロミドを加え、一昼夜加熱
還流した。
溶媒を留去し、水を加え、塩化メチレンで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチ
レン−メタノール（98:2）で溶出すると56.9mg（収率4
2.0％）の標題化合物16bが得られた。
また、立体異性体1cを用いて同様に反応、処理するこ
とにより対応する標題化合物16cが収率38.4％で得られ
た。
実施例17.（化合物番号17a,17b,17c,17d）５−ヒドロキ
シ−４−フェニルエチル−２−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン 実施例１の化合物1a（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン）180mg（0.71m mole）を36mlのジオキサンに
溶解し、0.58ml（６当量）のフェニルエチルブロミドを
加え、一昼夜加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、
塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濃縮し残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーを用い塩化メチレン−メタノール（98:1）で
溶出すると96.8mg（収率38.2％）の標題化合物17aが得
られた。
また、立体異性体1b,1c,1dを用いて同様に反応、処理
すると対応する標題化合物17b,17c,17dが各々42.3％,6
2.3％,87.7％の収率で得られた。
実施例18.（化合物番号18b,18c）５−ヒドロキシ−４−
フェニルプロピルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン 実施例１の化合物1b（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン）100mg（0.392m mole）を20mlのジオキサンに
溶解し、271mg（1.96m mole）の炭酸カリウムと0.18ml
（1.18m mole）のフェニルプロピルブロミドを加え、一
昼夜加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、塩化メチ
レンで抽出した。抽出後は、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノ
ール（98:2）で溶出すると100mg（収率68.5％）の標題
化合物18bが得られた。
また、立体異性体1cを用いて同様に反応、処理する
と、対応する標題化合物18cが収率71.8％の収率で得ら
れた。
実施例19.（化合物番号19c）５−ヒドロキシ−４−ピコ
リルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン 実施例１の化合物1c（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン）500mgを30mlのDMFに溶解し、2.76ml（19.6m
mole）のトリエチルアミンと772mg（4.7m mole）の３−
ピコリルクロリド塩酸塩を加え、45℃で18時間攪拌し
た。DMFを留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
塩化メチレンで抽出した。抽出液は、水洗後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーを用い、塩化メチレン
−メタノール（97:2）で溶出すると305mg（収率45.0
％）の標題化合物19cが得られた。
実施例20.（化合物番号20c）５−ヒドロキシ−４−（ｐ
−メトキシフェネチル）アミノ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン 実施例６の化合物6c（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例19と同様
に、トリエチルアミンの存在下、パラメトキシフェニル
エチルブロミドと反応、処理することにより収率40.8％
の収率で標題化合物20cが得られた。
実施例21.（化合物番号21c）５−ヒドロキシ−４−（３
−フェニルプロピル）アミノ−２−（４−メトキシフェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 実施例６の化合物6c（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施例19と同様に
トリエチルアミンの存在下フェニルプロピルブロミドを
反応、処理することにより収率33.9％の収率で標題化合
物21cが得られた。
実施例22.（化合物番号22a）８−クロル−５−ヒドロキ
シ−４−（３−フェニルエチル）アミノ−２−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 実施例４の化合物4a（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
８−クロル−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン）を用い、実施例17と同様に反
応、処理することにより標題化合物22aが収率88％で得
られた。
実施例23.（化合物番号23a）８−クロル−５−ヒドロキ
シ−４−（３−フェニルプロピル）アミノ−２−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 実施例４の化合物4a（４−アミノ−５−ヒドロキシ−
８−クロル−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン）を用い、実施例17と同様に反
応、処理することにより標題化合物23aが収率81％で得
られた。
実施例24.（化合物番号24b）５−ヒドロキシ−４−Ｎ−
（２−フェニルエチル）アミノ−２−（４−メトキシカ
ルボニルフェニル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン 実施例10の化合物10b（４−アミノ−５−ヒドロキシ
−２−（４−メトキシカルボニルフェニル）−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン）を用い、実施
例17と同様に反応、処理することにより標題化合物が収
率51％で得られた。
実施例25.（化合物番号25b,25c）５−ヒドロキシ−４−
Ｎ−フェニルブチルアミノ−２−フェニル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン（25b,25c） 参考例19の化合物R19b（５−ヒドロキシ−４−Ｎ−
（１−オキソ−４−フェニルブチル）アミノ−２−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン）278mg（0.72m mole）を50mlのTHFに溶解し、220mg
（5.8m mole）の水素化リチウムアルミニウムを加え、1
7時間加熱還流した。反応液に氷冷下3Nの苛性ソーダ水
溶液を加え、分解し、上澄液を分離した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−
メタノール（98:2）で溶出すると175mg（収率65.3％）
の標題化合物25bが得られた。
また、参考例19の立体異性体R19cを用い同様に反応、
処理すると対応する標題化合物25cが収率75.7％の収率
で得られた。
実施例25と同様にして、参考例20,21,22,23,24の化合
物を用いて実施例26〜30（化合物番号26〜30）を得た。
実施例26.（化合物番号26a,26b,26c）５−ヒドロキシ−
４−Ｎ−（ｐ−メトキシフェネチルアミノ）−２−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 化合物R20aより化合物26a:92％ 化合物R20bより化合物26b:71％ 化合物R20cより化合物26c:87％ 実施例27.（化合物番号27a,27b,27c）５−ヒドロキシ−
４−Ｎ−（ｐ−ヒドロキシフェネチルアミノ）−２−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン 化合物R21aより化合物27a:85％ 化合物R21bより化合物27b:80％ 化合物R21cより化合物27c:92％ 実施例28.（化合物番号28b,28c）５−ヒドロキシ−４−
Ｎ−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミノ−２−
フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン 化合物R22bより化合物28b:78％ 化合物R22cより化合物28c:82％ 実施例29.（化合物番号29a,29b,29c）５−ヒドロキシ−
４−Ｎ−（2,3−ジヒドロキシフェニル）エチルアミノ
−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン 化合物R23aより化合物29a:36％ 化合物R23bより化合物29b:66％ 化合物R23cより化合物29c:64％ 実施例30.（化合物番号30b,30c）５−ヒドロキシ−４−
（２−ピリド−３−イル）エチルアミノ−２−フェニル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 化合物R24bより化合物30b:32％ 化合物R24cより化合物30c:28％ 実施例31.（化合物番号31b,31c）５−ヒドロキシ−４−
（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルエチル）アミノ−２−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 参考例26の化合物R26b（１−フェニルエチル−9,10,1
0a,3a−テトラヒドロ−〔１〕−ベンスオキセピノ〔4.5
−ｄ〕オキサゾリジン−２−オン）261mg（0.68m mol
e）を60mlのTHFに溶解し、103mg（2.71m mole）の水素
化リチウムアルミニウムを加え６時間加熱還流した。反
応液に氷冷下3Nの苛性ソーダ水溶液を加え、分解し、上
澄液を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過
後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーを用いヘキサン−酢酸エチル（85:15）で溶出する
と162mg（収率64.1％）の標題化合物31bが得られた。
また、参考例26の立体異性体R26cを用いて同様に反
応、処理すると対応する標題化合物31cが収率69.9％で
得られた。
実施例32.（化合物番号32b,32c）５−ヒドロキシ−４−
（メチル−３−フェニルプロピル）アミノ−２−フェニ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 参考例28の化合物（R28b及びR28c）を用いて実施例31
と同様に反応、処理することにより、標記化合物32b及
び32cを各々85.0％及び59.4％の収率で得た。
実施例33.（化合物番号33c）５−ヒドロキシ−４−（２
−ピリジン−２−イルエチル）アミノ−２−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン 参考例29の化合物R29c〔１−（ピリジン−３−イル）
エチル−９−フェニル−9,10,10a,3aテトラヒドロ−
〔１〕−ベンズオキセピノ〔4,5−ｄ〕オキサゾリジン
−２−オン〕380mgを50mlのエタノールに溶解し、50ml
の4N・苛性ソーダ水溶液を加え２時間加熱還流した。冷
却後、水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液は、
水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、濃縮すると210mg（収率59.3％）の標題化合
物33cが得られた。
次に、前記の実施例において使用した出発化合物の製
造方法を、次の参考例に示す。
参考例1. ２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンズオキセピン−５−オン 3,4−ベンゾ−５−オキソ−１−フェニル−２−オキ
サビシクロ〔4,1,0〕ヘプタン4.49g（19mモル）を200ml
のベンゼンに溶解し、6.09g（1.1当量）のトリ−ｎ−ブ
チル錫ヒドリドと1.75g（0.55当量）のアゾビスイソブ
チロニトリルを加え１時間加熱還流した。冷却後、反応
液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃
縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを
用いヘキサン−酢酸エチル（95:5）で溶出すると3.88g
（収率85.7％）の標記化合物が得られた。
参考例2. ４−ヒドロキシイミノ−２−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン 参考例１の化合物（２−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン）5.36mg（2
2.5m mole）を130mlのテトラヒドロフランと230mlのエ
ーテルの混合溶媒に溶解し、13.4mlの塩化水素飽和エー
テルを加え、−20℃に冷却した。この溶液に、5.79ml
（49.5m mole）のｎ−ブチルナイトライトを滴下し、冷
凍庫（−15°〜−20℃）中に２日間放置した。反応液に
飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。
有機層は水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾
過後、濃縮し、ヘキサンで処理した後乾燥すると、標記
化合物5.46g（収率90.8％）が得られた。
参考例3. ４−Ｎ−アセチルアミノ−２−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ン 参考例２の化合物（４−ヒドロキシイミノ−２−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オン）308mg（1.15m mole）を23mlの無水酢酸に
溶解し、280mg（3.75当量）の亜鉛末を加え、0.658ml
（10当量）の酢酸を室温にて滴下した。室温で３時間撹
拌後、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾
過し亜鉛末を除去した。濾液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄後、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーを用い、ヘキサン−酢酸エチル（7:3）で
展開溶出すると137mg（収率40.3％）の標記化合物が立
体異性体（R3a,R3b）の混合物（生成比1:1）として得ら
れた。
参考例4. ４−Ｎ−アセチルアミノ−５−ヒドロキシ−
２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオ
キセピン−５−オン 参考例３の化合物（４−Ｎ−アセチルアミノ−２−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン）（R3a）797mg（2.70m mole）を50％メタ
ノールに溶解し、411mg（10.8m mole）の水素化ホウ素
ナトリウムを−50〜−20℃で加え、５時間撹拌した。反
応液を濃縮し、氷水を加え、塩化メチレンで抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
／塩化メチレン：メタノール＝98:2）に付し、標記化合
物の立体異性体（R4a、及びR4b）を夫々225mg（28.0
％）および485mg（60.4％）を得た。
また、参考例３の立体異性体（R3b）を用いて同様に
処理することにより、ほゞ選択的に標記化合物の一異性
体（R4c）が得られた（収率85％）。
参考例５〜13. 参考例1,2,3および４に準じて、相当するオキサビシ
クロヘプタン誘導体を原料として参考例５〜13の化合物
を合成した。
参考例14. ４−ブロモ−２−フェニル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン 参考例１の化合物（２−フェニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オン）800mg（3.3
6mモル）を80mlの無水エーテルに溶解し、氷冷下808mg
（1.5当量）の臭素を15分間で滴下した。反応液を亜硫
酸ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーを用いヘキサン−酢酸エチル
（98:2）で溶出すると1.02g（収率95.7％）の標記化合
物は、シアステレオマーR14a、及びR14b（生成比3:1）
の混合物として得られた。
参考例15. ４−（４−メチルピペラジニル）−２−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オン 参考例14の化合物（４−ブロモ−２−フェニル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ン）970mg（3.1m mole）を100mlのベンゼンに溶解し、
3.1g（10当量）のＮ−メチルピペラジンを加えて７時間
加熱還流した。溶媒を流出し、残渣に水を加え、塩化メ
チレンで抽出した。抽出層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーを用い塩化メチレン−メタノ
ール−（90:10）で展開溶出すると、標記化合物のジア
ステレオマーR15a、及びR15bが各々700mg（収率55.1
％）および220mg（収率17.3％）得られた。
参考例16〜18. 参考例15と同様に反応して参考例16〜18の化合物を得
た。
参考例19. ５−ヒドロキシ−４−（γ−フェニルブチ
リル）アミノ−２−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン 実施例１の化合物（４−アミノ−５−ヒドロキシ−２
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン）（1b）200mg（0.784m mole）を50mlの塩化メチ
レンに溶解し、155mg（0.941m mole）のγ−フェニル酪
酸と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩180mg（0.94m mole）を加え、室
温で17時間撹拌した。反応液を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。濾過後濃縮し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル／塩化メチレン：メタノール
＝97:3）に付し、標記化合物（R19b）281mg（93.1％）
を得た。
また、立体異性体（1c）を用いて同様に処理すると標
記化合物立体異性体（R19c）を得る事ができた（収率9
3.7％）。
参考例20〜24. 参考例19に準じ、実施例１の化合物より参考例20〜24
の化合物を得た。
参考例25. ９−フェニル−9,10,10a,3a−テトラヒドロ
−〔１〕−ベンズオキセピノ〔4,5−ｄ〕オキサゾリジ
ン−２−オン 実施例１の化合物（４−アミノ−５−ヒドロキシ−２
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンズオキ
セピン）（1a）200mg（0.784m mole）を30mlのベンゼン
に溶解し、127mg（0.784m mole）のカルボジイミダゾー
ルを加え、３時間加熱撹拌した。溶媒を留去した後残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／塩化メチレ
ン：メタノール＝99:1）に付し、標記化合物（R25a）15
8mg（71.7％）を得た。
また、1aの立体異性体（1b,1c,1d）を用いて同様に処
理することにより標記化合物の立体異性体（R25b,R25
c、及びR25d）が得られた。
参考例26. １−フェネチル−９−フェニル−9,10,10a,
3a−テトラヒドロ−〔１〕−ベンズオキセピン〔4,5−
ｄ〕オキサゾリジン−２−オン 参考例25の化合物（９−フェニル−9,10,10a,3a−テ
トラヒドロ−〔１〕−ベンズオキセピノ〔4,5−ｄ〕オ
キサゾリジン−２−オン）（R25b）235mg（0.84m mol
e）を40mlのジオキサンに溶解し、100mg（2.51m mole）
の水素化ナトリウム（60％油懸湯）を加えて110℃30分
加熱撹拌した。冷却後、10mlのジメチルスルホキシド
（DMSO）及び0.343ml（2.51m mole）のフェネチルブロ
ミドを加え、110℃で２時間撹拌した。溶媒を留去後、
氷水を加えエーテルで抽出した。抽出液は以下通常の方
法により水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン：酢酸エチル＝
8:2）に付すことにより標記化合物（R26b）266mg（82.6
％）を得た。又、参考例25の立体異性体（R25c）を用い
ると標記化合物の立体異性体（R26c）が得られた。
参考例27〜29. 参考例26の方法と同様にして、参考例25の化合物より
参考例27〜29の化合物を得た。
尚、上記参考例の化合物の物理化学的性質を第２表、
第３表、及び第４表に示す。
製剤例1.（カプセル） （１）実施例１の化合物（1c） 10mg （２）乳 糖 59.5mg （３）トウモロコシ澱粉 80mg （４）軽質無水ケイ酸 0.5mg 計150mg 上記をよく混合して常法によりゼラチンカプセルに充
填した。
製剤例2.（錠剤） （１）実施例１の化合物（1c） 10mg （２）乳 糖 59mg （３）トウモロコシ澱粉 70mg （４）トウモロコシ澱粉のり 10mg（５）ステアリン酸マグネシウム 1mg 計150mg 上記を常法により混合、打錠して錠剤とした。
〔発明の効果〕 本発明の化合物は血糖降下作用を有する。この作用
は、以下の方法により試験した。
血糖降下作用の測定法 ５〜６週令の雄性ddY系マウスを24時間絶食して用い
た。被験薬はCMC懸濁液として経口投与した。投与30分
後に眼底血管より血液を採集し、直ちに遠心分離して血
清中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法（市
販のキットを用いた）により測定した。
〔結果〕
本発明化合物のうち実施例番号（化合物番号）が１
（1b,1c,1d）,4（4c）,6（6c）,7（7b,7c）,10（10a,10
c）,11（11c）,13（13a,13b,13c）,14（14c）,16（16
c）,17（17b,17c）,18（18c）,20（20c）,25（25c）,26
（26c）,27（27c）,28（28c）,31（31c）,32（32c）の
化合物は、10mg/kgの量で有意な血糖降下作用を示し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石原 高文 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内 (72)発明者 宮野 成二 福岡県福岡市南区長丘２丁目６番13号 (72)発明者 須本 國弘 福岡県大野城市つゝじヶ丘２丁目４番地65

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
    ン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し； R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又
    は基−(CH2)n−Ｙ（こゝでｎは１〜５の整数を示し、Ｙ
    は置換されてもよい芳香族基又は異項環基を示す）を示
    すか；あるいはR3とR4が互いに結合して窒素原子と共に
    置換又は無置換の異項環を形成する基を示し；そして R5は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい脂肪族
    基、ヒドロキシメチル基、エステル化もしくはアミド化
    されてもよいカルボキシル基を示す。〕 で表わされる２−フェニルベンズオキセピン誘導体及び
    その薬理学的に許容される酸付加塩。
  2. 【請求項２】低級アルキル基R3及びR4がそれぞれ独立
    に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
    チル基及びヘキシル基から成る群から選択される特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。
  3. 【請求項３】置換されていてもよい芳香族基又は異項環
    基Ｙがフェニル基、トリル基、キシリル基、アニソイル
    基、ジメトキシフェニル基、トリメトキシフェニル基、
    クロロフェニル基、ヒドロキシフェニル基、ジヒドロキ
    シフェニル基、アルコキシカルボニルフェニル基、ヒド
    ロキシメチルフェニル基、トリフルオロメチルフェニル
    基、ピルジル基、ピラジニル基、ピリミジル基、フリル
    基又はテニル基である特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】R3及びR4が互いに結合して窒素原子と共に
    形成する異項環がピロリジン環、ピペリジン環、ピペラ
    ジン環、モルホリン環又はチオモルホリン環である特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】置換されていてもよい脂肪族基R5がアルキ
    ル、シクロアルキル、又はハロゲンアルキル、である特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】個々の立体異性体又は立体異性体の混合物
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】次の一般式（Ｉ）： 〔式中、R1及びR2は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
    ン原子、水酸基、メチル基又はメトキシ基を示し； R3及びR4はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル基又
    は基−(CH2)n−Ｙ（こゝでｎは１〜５の整数を示し、Ｙ
    は置換されてもよい芳香族基又は異項環基を示す）を示
    すか；あるいはR3とR4が互いに結合して窒素原子と共に
    置換又は無置換の異項環を形成する基を示し；そして R5は水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよい脂肪族
    基、ヒドロキシメチル基、エステル化もしくはアミド化
    されてもよいカルボキシル基を示す。〕 で表わされる２−フェニルベンズオキセピン誘導体又は
    その薬理学的に許容される酸付加塩を含んで成る血糖降
    下剤。
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