JPH0813820B2 - ７β−（置換）アミノ−３−置換セフアロスポラン酸類およびエステル類 - Google Patents

７β−（置換）アミノ−３−置換セフアロスポラン酸類およびエステル類

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JPH0813820B2
JPH0813820B2 JP62170845A JP17084587A JPH0813820B2 JP H0813820 B2 JPH0813820 B2 JP H0813820B2 JP 62170845 A JP62170845 A JP 62170845A JP 17084587 A JP17084587 A JP 17084587A JP H0813820 B2 JPH0813820 B2 JP H0813820B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、 R1は水素、アルキル（C1−C6）、ポリフッ化アルキル
（C1−C6）、フェニル、一置換フェニル（ここで置換基
はアルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、クロ
ロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択され
る）、ナフチル、チエニル、フェニルチオ、テトラヒド
ロピラニル、ベンジルおよび−COOC2H5から成る群より
選択され、 R2は水素、ジフェニルメチル、α−アシルオキシアル
キル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジルおよ
び４−メトキシベンジルおよび製薬学的に許容されうる
塩（ナトリウムおよびカリウム）から成る群より選択さ
れ、そして R3は水素、 から成る群より選択され、 R5はフェニル、置換フェニル、２−チエニル、２−フ
リル、トリフルオロメチルチオメチル、４−（２−アミ
ノチアゾリル）、５−（２−アミノチアゾリル）および
シアノメチルチオメチルから成る群より選択され、そし
て R6は水素、４−アルキル（またはアリール）−2,3−
ジオキソピペラジン−１−カルボニル、ウレイドおよび
カルボキシアミド、フェニルアセチル、複素環式アセチ
ル、および から成る群より選択され、 ＸはOH、SO3H、COOHおよびテトラゾリルから成る群よ
り選択され、そして R4は水素、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキルおよびホ
ルムアミドから成る群より選択される、 を有する化合物に関する。
本発明の化合物は、次の反応図に従って製造すること
ができる。
反応図Ａに従い、セファロスポリン1（ここでR3は水
素である）を1,2,3−チアジアゾル−４−チオレート２
（ここでR1は上に定義した通りであり、そしてＭはナト
リウムまたはカリウムである）を溶媒、例えば、水中で
50〜70℃において２〜12時間、pHを6.0〜7.0に調節しな
がら、反応させて生成物3を生成する。
反応図Ｂに従い、ジフェニルメチル誘導体4を、3をジ
フェニルジアゾメタンとアセトニトリル中で反応させる
ことによって製造する。
反応図Ｃに従い、誘導体4（ここでR3は水素である）
を誘導体5および１−アルコキシカルボニル−２−アル
コキシ−1,2−ジヒドロキノリンとジクロロメタン中で
反応させて、誘導体6（ここでR1は上に定義した通りで
あり、そしてR3は である）を生成する。
反応図Ｄに従い、セファロスポリンｔ−ブチルエステ
ル7をヨウ化トリメチルシリルと反応させて8を生成し、
これをさらに1,2,3−チアジアゾル−４−チオレート2と
反応させて、9を生成し、次いでこれを脱保護してセフ
ァロスポリン誘導体3を生成する。
反応図Ｅに従い、セファロスポリン３を 式中、R6はアルキルであり、そしてR7はアルキルまた
はアルコキシであるか、あるいはR6およびR7はシクロル
キルであり、そしてＸはハロゲンである、 と反応させてセファロスポリン10を生成する。
本発明の化合物は、生体外寒天希釈試験においてミュ
ラー−ヒルトン（Mueller−Hinton）寒天を使用して確
立して、活性な抗菌剤（antibacterial agent）であ
る。試験化合物をジメチルスルホキシドと水性重炭酸ナ
トリウムとの混合物中に溶解し、そして1mlの薬物溶液
＋9mlの寒天／板として適用した。接種物はミュラー−
ヒルトンブロスで10-2に希釈した５時間TBS振盪培養物
であり、そしてスチーアズのレプリケイター（Steers′
Replicator）で板に適用した。
本発明の代表的化合物（実施例の番号で表示する）に
ついての種々な有機体に対する結果を、表ＩおよびII
に、陽性の対照としてセフォタキシム（Cephataxim
e）、セファロシン（Cephalothin）およびアンピシリン
（Ampicilin）と一緒に、最小阻止濃度（MIC）（mcg/m
l）によって記載する。
実施例１ （Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−
３−［［（５−フェニル−1,2,3−チアジアゾル−４−
イル）チオ］メチル］−５−チア−１−アザビシクロ
［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸0.5g
の３−［（アセチルオキシ）メチル］−７β−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
ナトリウム塩（セフォタキシム、ナトリウム塩）、0.4g
の５−フェニル−1,2,3−チアジアゾール−４−チオー
ル、ナトリウム塩および10mlの水の混合物を、55〜60℃
において5.5時間攪拌しかつ加熱し、その間１時間ごと
に酸でpHを6.5に調節した。次いで、この混合物を一夜
冷却し、そしてケイ藻土を通して炉過した。炉液を希塩
酸でpH5に調節し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。
水性の残部をケイ藻土で炉過し、pH5に調節し、そして5
0mlのアンバーライト（Amberlite反応）XAD−２イオン
交換樹脂のカラムに添加した。このカラムを水で洗浄
し、次いでメタノールで洗浄した。メタノール抽出液を
蒸発させて、150mgの所望生成物をクリーム色固体とし
て得た。IR（KBr）1760cm-1（β−ラクタム−Ｃ＝
Ｏ）。
実施例２ （Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［（５−
［４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル］−1,2,3−チ
アジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸0.5gのセファタキシム、ナトリ
ウム塩、0.4gの５−［４−（1,1−ジメチルエチル）フ
ェニル］−1,2,3−チアジアゾール−４−チオール、ナ
トリウム塩および16mlの水の混合物を70℃にpHを6.8〜
7.2に調節しながら5.5時間加熱し、次いで冷却し、そし
て炉過した。炉液をpH5に調節し、そして30mlの酢酸エ
チルで抽出した。水性の残部をケイ藻土でを通して炉過
し、そして2N塩酸でpH2.5に調節した。得られる固体を
集め、水で洗浄し、乾燥すると、86mgの所望生成物が薄
オレンジ色固体として得られた。▲［α］26 D▼＝−10
°±（0.885 DMSO）:IR（KBr）1770cm-1（β−ラクタム
−Ｃ＝Ｏ）。
実施例３ ７−アミノ−３−［［［（５−（1,1−ジメチルエチ
ル）−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・
２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸 3.55gの３−［（アセチルオキシ）メチル］−７β−ア
ミノ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・
２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸（７−アミ
ノセファロスポラン酸）、2.55gの５−（1,1−ジメチル
エチル）−1,2,3−チアジアゾール−５−チロール、ナ
トリウム塩、1.11gの重炭酸ナトリウム、65mlの水およ
び30mlのアセトンの混合物を２時間攪拌し、次いで冷却
し、そして炉過した。炉液を活性炭で処理し、次いでケ
イ藻土を通して炉過した。この炉液を2N塩酸でpH3.4に
調節した。得られる固体を集め、水で洗浄し、乾燥する
と、1.5gの所望生成物がベージュ色固体として得られ
た。IR（KBr）1780cm-1（β−ラクタム−Ｃ＝Ｏ）。
実施例４ ７−アミノ−３−［［［（５−（1,1−ジメチルエチ
ル）−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・
２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニル
メチルエステル 50mlのアセトニトリル中の1.4gの７β−アミノ−３
［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3−チアジ
アゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸および3.0gのジフェニルジアゾメタ
ンの混合物を48時間攪拌し、次いで炉過し、そして炉液
を蒸発させて油を得た。この油を調製用TLC板上の反復
クロマトグラフィーによって精製すると、914mgの所望
生成物がベージュ色固体として得られた。IR（KBr）177
5cm-1（β−ラクタム−Ｃ＝Ｏ）。
実施例５ （Ｚ）−３−［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）−
1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−７
−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル 444mgの２−（２−トリチルアミノチアゾル−４−イ
ル）−２−［Ｚ］−メトキシイミノ酢酸、553mgの７β
−アミノ−３−［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）
−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステル、247mgの２−エトキシ−１（2H）−キノ
リンカルボン酸、エチルエステルおよび15mlのジクロロ
メタンの混合物を室温で一夜攪拌した。この溶液を0.5N
の塩酸で、水、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブライ
ンで抽出し、次いで蒸発させると、808mgの所望生成物
が黄色固体として得られた。IR（KBr）1785cm-1（β−
ラクタム−Ｃ＝Ｏ）。
実施例６ （Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）
（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−
［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3−チアジ
アゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 （Ｚ）−３−［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）−
1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−７
β［［（メトキシイミノ）［２−［（トリフェニルメチ
ル）アミノ−］−４−チアゾリル］アセチル］アミノ］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、ジフェニルメ
チルエステルの750mgの部分および５滴のアニソール
を、10mlのジクロロメタン中で氷浴中において溶解し
た。2mlのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温で
３時間攪拌し、次いで減圧蒸発させ、そしてエーテルで
噴散した。得られる固体を集め、水で洗浄し、真空乾燥
し、次いで5mlの80％ギ酸とともに２時間攪拌した。こ
の混合物を5mlの水で希釈し、そして過した。液を
活性炭で活性炭で処理し、再び過し、そして蒸発乾固
した。残留物をエーテルで粉砕すると、260mgの所望生
成物が黄色固体として得られた。IR（KBr）1770cm
-1（β−ラクタム−Ｃ＝Ｏ）。
実施例７ （６Ｒ−トランス）−３−［［［（５−メチル1,2,3−
チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ
−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア
−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 2.60gのｔ−ブチル７β−（チエニルアセチルアミノ）
−３−ヨウドメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボ
キシレート、800mgの５−メチル−1,2,3−チアジアゾー
ル−４−チオール、ナトリウム塩および75mlのエタノー
ルの溶液を、２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残
留物をジクロロメタン中に取り、炉過し、次いでバイオ
−シル（Bio−Sil）Ａ（40×400mm）のクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン中の０％〜２％のメタノー
ルの勾配で溶離した。所望の分画を集め、蒸発し、エタ
ノールから結晶化すると、1.75gの所望化合物が得られ
た。融点155−157℃、1H NMR（300MHz、CDCl3）：δ1.4
9（s,9H、ｔ−ブチル）;2.57（ｓ、3H、CH3）;3.65（AB
四重線、2H、４−CH2）;3.85（ｓ、2H、CH2CO）;4.18
（AB四重線、2H、CH2S）;4.93（ｄ、1H、Ｊ＝4.9Hz、６
−Ｈ）;5.80（dd、1H、Ｊ＝9.2Hz、4.9Hz、７−Ｈ）；
［6.97［ｍ、2H）および7.26（ｍ、1H）（チエニ
ル）］。
実施例８ （６Ｒ−トランス）−３−［［（５−メチル−1,2,3
−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキ
ソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸 20mlの乾燥アニソールおよび25mlのジクロロメタン中の
2.62gの実施例７の生成物の冷（０℃）溶液を、20mlの
トリフルオロ酢酸で処理した。蒸発後、残留物を実施例
７に記載するようにクロマトグラフィーにかけると、95
0mgの所望生成物が得られた。1H NMR（300MHz、CDC
l3）：δ2.57（ｓ、3H）;3.70（AB四重線、2H、４−C
H2）;3.87（ｓ、2H）;4.17（AB四重線、2H、CH2S−）;
4.97（ｄ、1H、Ｊ＝4.8Hz、６−Ｈ）;5.76（dd、1H、Ｊ
＝9.24Hz、７−Ｈ）；［6.98（ｍ、2H）、および7.24
（ｍ−1H）（チエニル）］。
実施例９ （６Ｒ−トランス）−３−［［（５−エチル−1,2、３
−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキ
ソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル 2.62gの７β−（チエニルアセチルアミノ）−３−ヨ
ウドメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、90
0mgの５−エチル−1,2,3−チアジアゾ−４−イルチオー
ル、ナトリウム塩および75mlのエタノールの溶液を、２
時間攪拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物をジ
クロロメタン中に取り、過し、次いでバイオーシル
（Bio−Sil）Ａ（40×400mm）のクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン中の０％〜２％のメタノールの勾
配で溶離した。所望の分画を集め、蒸発し、酢酸エチル
−ヘキサンら結晶化すると、2.3gの所望化合物が得られ
た。融点167.5−169℃。1H NMR（300MHz、CDCl3）：δ
1.35（ｔ、3H）;1.56（ｓ、9H）;2.95（ｑ、2H）;3.65
（AB四重線、2H、４−CH2）;3.85（ｓ、2H）;4.18（AB
四重線、2H、CH2S）;4.97（ｄ、1H、Ｊ＝4.9Hz、６−
Ｈ）;5.80（dd、1H、Ｊ＝9.2Hz、4.9Hz、７−Ｈ）；
［6.98（ｍ、2H）および7.26（ｍ、1H）（チエニ
ル）］。
実施例10 （６Ｒ−トランス）−３−［［（５−エチル−1,2,3−
チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ
−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア
−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−
２−カルボン酸 20mlの乾燥アニソールおよび25mlのジクロメタン中の
2.62gの実施例９の生成物の冷（０℃）溶液を、10mlの
トリフルオロ酢酸で処理した。30分後、溶媒を真空蒸発
し、粗製酸を酢酸エチル中に溶解し、そして５％の水性
重炭酸ナトリウムで２回抽出した。アルカリ性抽出液を
一緒にし、pH3に酸性化し、そして酢酸エチルで３回抽
出した。これらの抽出液を一緒にし、乾燥し、そして真
空濃縮すると、薄オレンジ色の泡が得られた。この泡を
ジエチルエーテル中に懸濁させ、そして集めると、650m
gの所望生成物が得られた。1H NMR（300MHz、CDCl3）：
δ1.32（ｔ、3H）;2.95（ｑ、2H）;3.68（AB四重線、2
H、４−CH2;3.86（ｓ、2H）;4.19（AB四重線、2H、CH
2S）;4.98（ｄ、1H、Ｊ＝4.9Hz、６−Ｈ）;5.79（dd、1
H、Ｊ＝9.2Hz、4.9Hz、７−Ｈ）；［6.98（ｍ、2H）お
よび7.25（ｍ、1H）（チエニル）］。
実施例11 （６Ｒ−トランス）−７−［［［（２−トリフェニルメ
チルアミノ）−４−チアゾリル］（メトキシイミノ）ア
セチル］アミノ］−３−［［（５−メチル−1,2,3−チ
アジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル 2.06gの（Ｚ）−７β−［［［（２−トリフェニルメチ
ルアミノ）−４−チアゾリル］（メトキシイミノ）アセ
チル］アミノ］−３−ヨウドメチル−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸、750mgの５−エチル−1,2,3−チア
ジアゾ−４−イルチオール、ナトリウム塩および50mlの
エタノールの溶液を、１時間攪拌し、次いで溶媒を真空
蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に取り、過
し、次いでバイオ−シル（Bio−Sil）Ａ（40×400mm）
のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の０％
〜５％のメタノールの勾配で溶離した。所望の分画を集
め、真空蒸発すると、オレンジ色泡が得られ、これをヘ
キサンで粉砕し、そして非晶質固体を集めると、1.1gの
所望生成物が得られた。1H NMR（300MHz、CDCl3）：δ
1.50（ｓ、9H）;2.58（ｓ、3H）;3.70（AB四重線、2H、
４−CH2）;4.07（ｓ、3H）;4.19（AB四重線、2H、CH
2S）;5.02（ｄ、1H、Ｊ＝4.9Hz、６−Ｈ）;5.93（dd、1
H、Ｊ＝9.2Hz、4.9Hz、７−Ｈ）;6.73（ｓ、1H、チアゾ
ールＨ）;6.85（ｄ、NH）;7.29（bs、15H）。
実施例12 ［６Ｒ−［６α,7β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［（５−メチル−1,2,3−チアジアゾル−
４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 2mlの乾燥アニソールおよび10mlの乾燥ジクロロメタン
中の2.62gの実施例11の生成物の冷（０℃）溶液を、10m
lのトリフルオロ酢酸で処理した。30分後、溶媒を真空
蒸発し、粗製酸をジエチルエーテルで粉砕した。得られ
る粗製酸を酢酸エチル中に溶解し、そして過剰の５％の
水性重炭酸ナトリウム中に溶解しし、過し、そして再
びpH3に酸性化した。得られるオレンジ色沈殿を集め、
水で洗浄し、真空乾燥すると、所望生成物が得られた。
1H NMR（300MHz、CD3SOCD3）：δ2.45（ｓ、3H）;3.85
（AB四重線、2H、４−Ｈ）;3.85（ｓ、3H）;4.20（AB四
重線、2H、CH2S）;5.05（ｄ、1H、Ｊ＝4.9Hz、６−
Ｈ）;5.65（dd、1H、Ｊ＝9.2Hz、4.9Hz、７−Ｈ）;6.75
（ｓ、1H、チアゾールＨ）;7.21（bs、NH2）;9.60
（ｄ、NH）。赤外吸収（KBrペレット）1770cm-1。
実施例13 （６Ｒ−トランス）−７−［［［（２−トリフェニルメ
チルアミノ）−４−チアゾリル］（メトキシイミノ）ア
セチル］アミノ］−３−［［［５−エチル−1,2,3−チ
アジアゾル−４−イル］チオ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステ
ル 7.0gの７β−［［［（２−トリフェニルメチルアミノ）
−４−チアゾリル］（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−ヨウドメチル−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル、1.68gの５−
エチル−1,2,3−チアジアゾール−４−チオール、ナト
リウム塩および100mlのエタノールの溶液を、２時間攪
拌し、次いで溶媒を真空蒸発させた。残留物を75mlのジ
クロロメタン中に取り、バイオ−シル（Bio−Sil）Ａ
（40×400mm）のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ
メタン中の０％〜５％のメタノールの勾配で溶離した。
所望の分画を一緒にし、真空濃縮すると、4.5gの所望化
合物が淡黄色の泡として得られた。1H NMR（300MHz、CD
Cl3）：δ1.34（ｔ、3H）;1.55（ｓ、9H）;2.94（ｑ、2
H）;3.70（AB四重線、2H−Ｈ）;4.06（ｓ、3H）;4.18
（AB四重線、2H、CH2S）;5.02（ｄ、1H、Ｊ＝4.8Hz、６
−Ｈ）;5.91（dd、1H、Ｊ＝9.2Hz、4.8Hz、７−Ｈ）;6.
75（ｓ、1H、チアゾールＨ）;6.81（ｄ、NH）;7.28（b
s、15H）。
実施例14 ［６Ｒ−［６α,7β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミ
ノ］−３−［［（５−エチル−1,2,3−チアジアゾル−
４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−
カルボン酸 実施例12の手順を実施例13の生成物を使用して反復す
ると、所望生成物が得られた。1H NMR（300MHz、CD3SOC
D3）：δ1.34（ｔ、3H）;2.90（ｑ、2H）;3.70（AB四重
線、2H、４−Ｈ）;3.86（ｓ、3H）;4.16（AB四重線、2
H、CH2S）;5.03（ｄ、1H、Ｊ＝4.8Hz、６−Ｈ）;5.71
（dd、1H、Ｊ＝9.2Hz、4.8Hz、７−Ｈ）;6.76（ｓ、1
H、チアゾールＨ）;7.20（bs、NH2）;9.60（ｄ、NH）。
実施例15 （Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［５−エ
チル−1,2,3−チアゾリル−４−イル］チオ］メチル］
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、アセトキシメ
チルエステル 10mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の200mgの（Ｚ）−
７β−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシ
イミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［５−エチル−
1,2,3−チアジアゾル−４−イル］チオ］メチル］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸、ナトリウム塩の冷
（０℃）溶液を、200mgの酢酸ヨウドメチルで処理し
た。０℃において２時間後、氷水を希釈し、そして酢酸
エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥し、そして真空濃
縮すると、泡が得られ、これをジクロロメタン中に取
り、そしてバイオ−シル（Bio−Sil）Ａのクロマトグラ
フィーにかけ、ジクロロメタン中の０％〜５％のメタノ
ールの勾配で溶離した。所望の分画を濃縮すと、泡が得
られ、これをエーテルで粉砕すると、50mgの所望エステ
ルが得られた。赤外吸収（KBrペレット）1775cm-1。
実施例16 （Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［５−エ
チル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル］チオ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・
２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、エトキシ
カルボニルエトキシエステル 実施例15の手順を、酢酸ヨウドメチルの代わりに炭酸
α−ヨウドエチルエチルを使用して反復すると、所望化
合物が得られる。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、 R1は水素、アルキル（C1−C6）、ポリフッ化アルキル
    （C1−C6）、フェニル、一置換フェニル（ここで置換基
    はアルキル（C1−C6）、アルコキシ（C1−C3）、クロ
    ロ、フルオロおよびトリフルオロメチルから選択され
    る）、ナフチル、チエニル、フェニルチオ、テトラヒド
    ロピラニル、ベンジルおよび−COOC2H5から成る群より
    選択され、 R2は水素、ジフェニルメチル、α−アシルオキシアルキ
    ル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベンジルおよび
    ４−メトキシベンジルおよび製薬学的に許容されうる塩
    （ナトリウムおよびカリウム）から成る群より選択さ
    れ、そして R3は水素、 から成る群より選択され、 R5はフェニル、置換フェニル、２−チエニル、２−フリ
    ル、トリフルオロメチルチオメチル、４−（２−アミノ
    チアゾリル）、５−（２−アミノチアゾリル）およびシ
    アノメチルチオメチルから成る群より選択され、そして R6は水素、４−アルキル（またはアリール）−2,3−ジ
    オキソピペラジン−１−カルボニル、ウレイドおよびカ
    ルボキシアミド、フェニルアセチル、複素環式アセチ
    ル、および から成る群より選択され、 ＸはOH、SO3H、COOHおよびテトラゾリルから成る群より
    選択され、そして R4は水素、−Ｏ−アルキル、−Ｓ−アルキルおよびホル
    ムアミドから成る群より選択される、 を有する化合物。
  2. 【請求項２】（Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チア
    ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−
    ［［（５−フェニル−1,2,3−チアジアゾル−４−イ
    ル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
    ビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボ
    ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】（Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チア
    ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−
    ［［［（５−［４−（1,1−ジメチルエチル）フェニ
    ル］−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチ
    ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・
    ２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】７−アミノ−３−［［［（５−（1,1−ジ
    メチルエチル）−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チ
    オ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】７−アミノ−３−［［［（５−（1,1−ジ
    メチルエチル）−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チ
    オ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
    ジフェニルメチルエステルである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】（Ｚ）−３−［［［（５−（1,1−ジメチ
    ルエチル）−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］
    メチル］−７−［［（メトキシイミノ）［２−［（トリ
    フェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチ
    ル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
    ロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、
    ジフェニルメチルエステルである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】（Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チア
    ゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−
    ［［［（５−（1,1−ジメチルエチル）−1,2,3−チアジ
    アゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−
    チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オクト−２−エ
    ン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】（６Ｒ−トランス）−３−［［（５−メチ
    ル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］
    −８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミ
    ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチル
    エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】（６Ｒ−トランス）−３−［［（５−メチ
    ル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］
    −８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミ
    ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（６Ｒ−トランス）−３−［［（５−エ
    チル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチ
    ル］−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）ア
    ミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オ
    クト−２−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチルエチ
    ルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（６Ｒ−トランス）−３−［［（５−エ
    チル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチ
    ル］−８−オキソ−７［（２−チエニルアセチル）アミ
    ノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】（６Ｒ−トランス）−７−［［［（２−
    トリフェニルメチルアミノ）−４−チアゾリル］（メチ
    ルアミノ）アセチル］アミノ］−３−［［（５−メチル
    −1,2,3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−
    ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
    ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチ
    ルエチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】［６Ｒ−［６α,7β（Ｚ）］］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［（５−メチル−1,2,
    3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オ
    キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】（６Ｒ−トランス）−７−［［［（２−
    トリフェニルメチルアミノ）−４−チアゾリル］（メト
    キシイミノ）アセチル］アミノ］−３−［［［５−エチ
    ル−1,2,3−チアジアゾル−４−イル］チオ］メチル］
    −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・
    ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、1,1−ジメチ
    ルエチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】［６Ｒ−［６α,7β（Ｚ）］］−７−
    ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミ
    ノ）アセチル］アミノ］−３−［［（５−エチル−1,2,
    3−チアジアゾル−４−イル）チオ］メチル］−８−オ
    キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４・２・０］オク
    ト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】（Ｚ）−７−［［（２−アミノ−４−チ
    アゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−３
    −［［［５−エチル−1,2,3−チアジアゾル−４−イ
    ル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
    ビシクロ［４・２・０］オクト−２−エン−２−カルボ
    ン酸、アセトキシメチルエステルである特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。
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