JPH08157363A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 有効成分として、 一般式(I) ； 【化１】 〔式中、Ｘは、イオウ原子を表わし、Ｒ₁₁は、オキソ基
又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂は、メチルチオ基又はメチ
ルスルフィニル基を表わし、Ｒ₁₃は、水素原子又はハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ₁₅は、メチル基を表わす。〕、或
いは一般式(II)； 【化２】 〔式中、Ｘは、窒素原子を表わし、Ｒ₂₁は、塩素原子を
表わし、Ｒ₂₂は、メチルチオ基又はメチル基を表わし、
Ｒ₂₃は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基又はニト
ロ基を表わし、Ｒ₂₅は、水素原子を表わす。〕で示され
る縮合ピリジン誘導体又はその塩を含んでなる制癌剤。 【効果】 有効成分とする上記のピリジン環部分に化学
修飾を受けた縮合ピリジン誘導体類は、従来にない構造
を有し、且つ優れた制癌作用を示し、他の化学療法剤と
の併用が可能な、有用な制癌剤となる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、縮合ピリジン誘導体を
有効成分として含んでなる制癌剤に関し、特には、該縮
合ピリジン環がチアゾロ[3,2-a] ピリジン環である種々
の誘導体、或いは該縮合ピリジン環がイミダゾ[1,2-a]
ピリジン環である種々の誘導体を有効成分とする制癌剤
に関する。本発明の制癌剤に有効成分として含有される
縮合ピリジン誘導体は、白血病、肺癌、黒色腫などの種
々の癌に対する化学療法に用いて有用な制癌作用を発揮
する。

【０００２】

【従来の技術】癌の治療には、外科的手段などに加え
て、５- ＦＵ、アドリアマイシンなどの化学療法、ＯＫ
４３２などの免疫療法、更には放射線療法、温熱療法な
どが用いられている。種々の癌の治療にこれらの療法が
試みられているが、未だ十分な治療効果を達成するには
至っていない。特に、化学療法剤については、種々の薬
物が提案されているが、単剤で十分な効果を発揮するも
のは極くわずかであり、実際の臨床では数種の化学療法
剤を併用することにより治療を進められている。

【０００３】癌の化学療法には、複数の作用点を阻害す
る、或いは作用機構は同じであるが、全く構造の異なる
薬物が必要とされる。即ち、癌細胞は、各患者に由来し
て基本的には個々に異なっており、ある特定の制癌剤の
効果の程度に違いがみられ、具体的には効く患者と効か
ない患者がいることによる。そのため、多様な構造の異
なる制癌剤のなかから、患者に応じて選択して使用する
必要がある。例えば、単剤としては、最高の制癌作用を
有するとされるタキソ−ルでも、有効率は３０％程度と
報告されている。かかる状況から、従来提案されている
種々の制癌剤と、その化学構造が異なり、制癌作用を有
する化合物を有効成分とする新たな制癌剤の開発が望ま
れている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の課題
を解決するものである。即ち、本発明の目的は、従来提
案されている種々の制癌剤とは、その化学構造が異な
り、制癌作用を有する化合物を有効成分とする新規な制
癌剤を提供することにある。更に本発明の目的は、かか
る制癌剤の有効成分となる新規縮合ピリジン誘導体を提
供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】かかる背景から、本発明
者らは新規な構造を有する種々の化合物を創製すべく、
また種々の構造を有する化合物を合成するに有用な手段
を開発すべく鋭意研究を進めた。その結果、本発明者ら
とその共同研究者らは、縮合ピリジン誘導体の合成に適
する手段を開発し、薬学雑誌、113 32-39(1993) 並びに
薬学雑誌、113861-869(1993) に開発した方法の概要を
報告した。前記の合成手段を基礎に、本発明者らは、新
規な縮合ピリジン誘導体の合成方法の開発を進め、創製
された縮合ピリジン誘導体の生理的作用を調べ、制癌作
用を有する一連の化合物を見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００６】即ち、本発明は、有効成分として、次の一
般式(I) で示されるチアゾロ[3,2-a] ピリジン環を有す
る化合物 [群Ａ] 及び一般式[II]で示されるイミダゾ
[1,2-a] ピリジン環を有する化合物 [群Ｂ] よりなる群
から選択される縮合ピリジン誘導体またはその薬理的に
許容される塩を少なくとも一種含有する制癌剤に関す
る。 [群Ａ] 一般式(I) ；

【化３】 〔式中、Ｘは、イオウ原子を表わし、Ｒ₁₁は、オキソ基
又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂は、メチルチオ基又はメチ
ルスルフィニル基を表わし、Ｒ₁₃は、水素原子又はハロ
ゲン原子を表わし、Ｒ₁₅は、メチル基を表わす。〕 ［群Ｂ］ 一般式(II)；

【化４】 〔式中、Ｘは、窒素原子を表わし、Ｒ₂₁は、塩素原子を
表わし、Ｒ₂₂は、メチルチオ基又はメチル基を表わし、
Ｒ₂₃は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基又はニト
ロ基を表わし、Ｒ₂₅は、水素原子を表わす。〕 上記する基Ｒ₁₃或いは基Ｒ₂₃のハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子或いはヨウ素原子である。

【０００７】なお、上記一般式(II)で示される５位にク
ロル基が置換してなるイミダゾ［1,2-a]ピリジン誘導体
は、下に述べるように、一般式 (III)；

【化５】 〔式中、Ｘは、イミノ基を表わし、Ｒ₆ は、オキソ基を
表わし、Ｒ₃₃は、一般式(II)のＲ₂₃と同じ基を表わし、
Ｒ₃₅は、一般式(II)のＲ₂₅と同じ基を表わす。〕で示さ
れるイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体、即ち、上記する
一般式(I) に示されるチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体
の１位のＳ原子を、ＮＨ基で置き換えてなる化合物に相
当するイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体より、その５位
に存在するオキソ基をクロル基に、更に置換して誘導さ
れるものである。

【０００８】本発明の制癌剤に含有せしめる有効成分と
して好適な縮合ピリジン誘導体として、［群Ａ］のチア
ゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体と [群Ｂ] のイミダゾ[1,2
-a]ピリジン誘導体の２群に大別される。前者の [群Ａ]
に属するチアゾロ[3,2-a]ピリジン誘導体としては次の
化合物を例示することができる。８−ベンゾイル−６−
シアノ−３−メチル−７−メチルチオ−５−オキソ−５
Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン、６−シアノ−８−（４
−フルオロベンゾイル）−３−メチル−７−メチルチオ
−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン、８−
ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチルチオ
−５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン、６−
シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）−５−イミノ
−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-
a]ピリジン、８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル
−７−メチルスルフィニル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾ
ロ[3,2-a] ピリジン、６−シアノ−８−（４−フルオロ
ベンゾイル）−３−メチル−７−メチルスルフィニル−
５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンなど。

【０００９】また、［群Ｂ］のイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン誘導体としては次の化合物を例示することがで
きる。８−ベンゾイル−６−シアノ−５−クロロ−７−
メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン、６−シアノ−
５−クロロ−８−（４−フルオロベンゾイル）−７−メ
チルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン、６−シアノ−５
−クロロ−８−（４−クロロベンゾイル）−７−メチル
チオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン、６−シアノ−５−ク
ロロ−８−（４−メトキシベンゾイル）−７−メチルチ
オ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン、６−シアノ−５−クロ
ロ−７−メチルチオ−８−（４−ニトロベンゾイル）−
イミダゾ[1,2-a] ピリジン、８−ベンゾイル−６−シア
ノ−５−クロロ−７−メチル−イミダゾ[1,2-a] ピリジ
ンなど。

【００１０】特に、８−ベンゾイル−６−シアノ−３−
メチル−７−メチルチオ−５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ
[3,2-a] ピリジンなどは、好適である。

【００１１】なお、前記例示の縮合ピリジン誘導体のう
ち、数種の化合物、即ち、８−ベンゾイル−６−シアノ
−３−メチル−７−メチルチオ−５−オキソ−５Ｈ−チ
アゾロ[3,2-a] ピリジン（実施例１の化合物）、８−ベ
ンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチルチオ−
５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン（実施例
３の化合物）、８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチ
ル−７−メチルスルフィニル−５−オキソ−５Ｈ−チア
ゾロ[3,2-a] ピリジン（実施例５の化合物）、８−ベン
ゾイル−６−シアノ−５−クロロ−７−メチルチオ−イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン（実施例７の化合物）は、先に
本発明者とその共同研究者らにより公表された文献（薬
学雑誌、113 32-39(1993) 並びに薬学雑誌、113 861-86
9 (1993)を参照）に、合成化学的な興味からその合成法
及び同定に必要な物理的性質の測定結果を報告されてい
るが、その生理的性質、薬理学的特性などは何ら論じら
れていない。

【００１２】一方、本発明の新規な縮合ピリジン誘導体
は、上記する一般式(I) で示され、式中、Ｘにイオウ原
子を、Ｒ₁₁にオキソ基又はイミノ基を、Ｒ₁₂にメチルチ
オ基又はメチルスルフィニル基を、Ｒ₁₃にハロゲン原子
を、Ｒ₁₅にメチル基を、それぞれ選択してなる一連のチ
アゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体又はその薬理的に許容さ
れる塩、並びに、上記する一般式(II)で示され、式中、
Ｘに窒素原子を、Ｒ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂にメチルチオ
基又はメチル基を、Ｒ₂₃にハロゲン原子、メトキシ基又
はニトロ基を、Ｒ₂₅に水素原子を、それぞれ選択する
か、或いはＲ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂にメチル基を、Ｒ₂₃
に水素原子を、Ｒ₂₅に水素原子を、それぞれ選択してな
る一群のイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体又はその薬理
的に許容される塩である。なお、上記する基Ｒ₁₃或いは
基Ｒ₂₃のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子或いはヨウ素原子である。

【００１３】本発明の制癌剤に用いる縮合ピリジン誘導
体は、下記方法により合成することができる。なお、縮
合ピリジン環の形成工程の概要は、前記文献（薬学雑
誌、113 32-39(1993) 並びに薬学雑誌、113 861-869 (1
993)）を参照することができる。

【００１４】〔工程１〕 ２−ベンゾイルメチルチアゾ
−ル誘導体（又は２−ベンゾイルメチルイミダゾ−ル誘
導体）の調製 Knaus 及び Cassity の方法(G. Knaus, A.I. Mayers,
J. Org. Chem., 39, 1192(1974) 及び R. P. Cassity e
t al, J. Org. Chem., 43, 2286 (1978)を参照) 、並び
に Maccoらの方法(A. A. Macco et al, J. Org. Chem.,
43, 2286 (1978)を参照) を利用して、中間原料とする
２−ベンゾイルメチルチアゾ−ル誘導体（又は２−ベン
ゾイルメチルイミダゾ−ル誘導体）を下記する反応で合
成することができる。

【００１５】一般式(IV)；

【化６】 〔式中、Ｘは、イオウ原子又はイミノ基を表わし、Ｒ₃₅
は、水素原子又はメチル基を表わす。〕で示されるチア
ゾ−ル誘導体（又はイミダゾ−ル誘導体）と、一般式
(V)；

【化７】 〔式中、Ｒ₃₃は、上記する一般式(I) のＲ₁₃と同じか、
上記する一般式（II）のＲ₂₃と同じ。〕で示されるＮ，
Ｎ−ジメチルベンズアミド類とを、ｎ−ブチルリチウム
を用いて、例えば−７８℃にて反応させて、一般式(IV)
化合物の２位のメチル基に選択的にベンゾイル化した、
一般式(VI)；

【化８】 〔式中、Ｘ、Ｒ₃₅は、一般式(IV)と同じ基を表わし、Ｒ
₃₃は、一般式(V) と同じ基を表わす。〕で示される２−
ベンゾイルメチルチアゾ−ル誘導体（又はイミダゾ−ル
誘導体）を得る。この一般式(VI)で示される２−ベンゾ
イルメチルチアゾ−ル誘導体（又は２−ベンゾイルメチ
ルイミダゾ−ル誘導体）は、以下の工程での中間原料と
して用いる。

【００１６】なお、〔工程１〕の方法に準じて、上記す
る一般式(V) で示されるＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
類に換えて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンカルボン
酸アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ニコチン酸アミド類）
を用いて、一般式(IV)のチアゾ−ル誘導体（又はイミダ
ゾ−ル誘導体）と反応させて、一般式(VI)に類似する構
造を有する２−（３−ピリジルカルボニル）メチルチア
ゾ−ル誘導体を調製することができる。

【００１７】〔工程２．ａ〕 チアゾロ[3,2-a] ピリジ
ン誘導体の調製 前記工程１で得られる２−ベンゾイルメチルチアゾ−ル
誘導体：一般式(VI)において、Ｘにイオウ原子、Ｒ₃₅に
メチル基を選択する化合物〔式中、Ｒ₃₃は、一般式(I)
のＲ₁₃と同じ基を表わす。〕と、一般式(VII) ；

【化９】 〔式中、Ｒ₄ は、シアノ基又はメトキシカルボニル基な
どの低級アルコキシカルボニル基を表わす。Meは、メチ
ル基を示す。〕で示されるケテン−ジチオアセタ−ル類
である極性オレフィンとを、塩基（ＮａＨなど）の存在
下で反応させ、ピリジン環を形成し、一般式(I) におい
て、Ｒ₁₁は、オキソ基又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂にメ
チルチオ基を選択するチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体
を得ることができる。

【００１８】また、得られた一般式(I) において、Ｒ₁₁
は、オキソ基又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂にメチルチオ
基を選択するチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体に、ｍ-
ＣＰＢＡ（ｍ- クロロ過安息香酸、ｍ-chloroperbenzoi
c acid）を作用させ、該メチルチオ基をメチルスルフィ
ニル基に変換して、一般式(I) において、Ｒ₁₁は、オキ
ソ基又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂にメチルスルフィニル
基を選択するチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体に導くこ
とができる。

【００１９】なお、該チアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体
のチアゾロ[3,2-a] ピリジン骨格の８位に、上記置換ベ
ンゾイル基に換えて、３−ピリジルカルボキシ基が置換
してなる化合物は、２−ベンゾイルメチルチアゾ−ル誘
導体に換えて２−（３−ピリジルカルボニル）メチルチ
アゾ−ル誘導体を用いて、上記〔工程２．ａ〕に準じて
合成することができる。

【００２０】〔工程２．ｂ〕 イミダゾ[1,2-a] ピリジ
ン誘導体の調製 前記工程１で得られる２−ベンゾイルメチルイミダゾ−
ル誘導体：一般式(VI)において、Ｘにイミノ基を、Ｒ₃₅
に水素原子を選択する化合物〔式中、Ｒ₃₃は、一般式(I
I)のＲ₂₃と同じ基を表わす。〕と、一般式(VII) におい
て、Ｒ₄ にメトキシカルボニル基などの低級アルコキシ
カルボニル基を選択するケテン−ジチオアセタール類で
ある極性オレフィンとを、塩基(K₂CO₃など）の存在下で
反応させ、ピリジン環を形成し、一般式 (III)；

【化１０】 〔式中、Ｘは、イミノ基を表わし、Ｒ₆ は、オキソ基を
表わし、Ｒ₃₃は、一般式(II)のＲ₂₃と同じ基を表わし、
Ｒ₃₅は、水素原子を表わす。〕で示されるイミダゾ[1,2
-a] ピリジン誘導体を得ることができる。次いで、この
一般式(III) で示されるイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導
体に、オキシ塩化リン(POCl₃) 、五塩化リン(PCl₅)など
のクロル化剤を作用させ、イミダゾ[1,2-a] ピリジン環
骨格５位のオキソ基をクロル基に変換して、一般式(II)
で示されるイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体に導くこと
ができる。

【００２１】なお、上記する合成法で得られる縮合ピリ
ジン誘導体は、中間原料の２−ベンゾイルメチルチアゾ
−ル誘導体（又は２−ベンゾイルメチルイミダゾ−ル誘
導体）などとケテン−ジチオアセタール類である極性オ
レフィンとに由来するので、該縮合ピリジン環に存する
水素原子の核磁気共鳴(¹Ｈ-ＮＭＲ）により、容易にそ
の環構造を特定することができる。更には、そのピリジ
ン環部分に置換する基に特徴的な赤外線吸収、或いは、
核磁気共鳴（ ¹Ｈ- ＮＭＲ、¹³Ｃ- ＮＭＲなど）によ
り、容易にその化合物の構造を特定することができる。

【００２２】本発明の制癌剤に用いる縮合ピリジン誘導
体は、ピリジン環部分に化学修飾を受けた、従来にない
構造を有している。また、該縮合ピリジン環を利用し
て、薬理的に許容される酸、例えば塩酸などと塩化合物
に形成し、薬理的に許容される塩として用いてもよい。
更には、下に試験例をもって示すように、抗腫瘍活性、
癌細胞の増殖阻害活性、或いは担癌動物の延命効果など
に優れた特性を示し、制癌作用を有する有用な化合物で
ある。

【００２３】本発明の制癌剤は、該有効成分の縮合ピリ
ジン誘導体又はその薬理的に許容される塩を、常法に従
い注射用液剤となし、静脈注射、動脈注射などにより投
与することができる。或いは、薬理的に許容される添加
剤などとともに、錠剤、カプセル剤などの内用製剤とな
し、経口投与することもできる。用量は、投与方法、患
者の症状、治療目的などにより、適宜定まるものである
が、一般的には、患者に対して2 〜200 mg/kg の範囲
で、用量を適宜定めて投与される。

【００２４】

【発明の効果】本発明の制癌剤は、有効成分として、従
来にない構造を有し、ピリジン環部分に化学修飾を受け
た縮合ピリジン誘導体を用いるので、従来提案されてい
る種々の制癌剤と、異なる作用点を阻害する、或いは作
用機構は同じであるにしても、従来の制癌剤に替えて投
与できる制癌剤となる利点を持つ。加えて、有効成分と
なる該縮合ピリジン誘導体は、抗腫瘍活性、癌細胞の増
殖阻害活性、或いは担癌動物の延命効果などに優れた特
性を示し、他の化学療法剤との併用、或いは単剤投与に
際して、有用な制癌剤となる利点を持つ。

【００２５】以下に、本発明の制癌剤において、有効成
分として用いる該縮合ピリジン誘導体の合成方法を実施
例により示し、また、該縮合ピリジン誘導体の有する制
癌作用を、試験例を示して説明する。

【００２６】

【実施例１】 ８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチル
チオ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン 上記する〔工程１〕に準じて、２，４−ジメチルチアゾ
−ルと、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドから、２位のメ
チル基をベンゾイル化した２−ベンゾイルメチル−４−
メチル−チアゾ−ルを中間原料として予め合成した（詳
細な合成法は、薬学雑誌、113 32-39(1993) を参照）。

【００２７】２−ベンゾイルメチル−４−メチル−チア
ゾ−ル 500 mg (2.3 mmol)、１−シアノ, １−メトキシ
カルボニル−２, ２−ジメチルチオエチレン 467 mg
(2.3 mmol)、塩基として５０％ NaH 221 mg (4.6 mmol)
を、溶媒 DMSO １０ｍｌに加え、３日間室温で攪拌し
た。反応液へ氷水を加え、１０％塩酸を加えて酸性と
し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、
クロロホルム−メタノ−ルから再結晶し、精製した結晶
547 mg を得た。この結晶の化合物は、下記する融点、
分光学的特性値を示し、目的の化合物８−ベンゾイル−
６−シアノ−３−メチル−７−メチルチオ−５−オキソ
−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンであることが確認さ
れた。なお、精製した結晶での、中間原料２−ベンゾイ
ルメチル−４−メチル−チアゾ−ルに対する収率は、７
０％であった。

【００２８】融点 :２３４〜２３６℃ なお、薬学雑誌、113 32-39 (1993) を参照すると、下
記する分光学的特性値を示すと報告されている。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ：2200(-CN), 1670(C=O), 1630(C=
O)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ：2.46(3H,s,SMe), 2.94(3H,
s,Me), 6.72(1H,s,C2-H), 7.34-7.74(5H,m,C₆H₅) 元素分析： C₁₇H₁₂N₂O₂S₂ : 理論値: C;59.98, H;3.55, N;8.23 実測値: C;59.73, H;3.69, N;8.26

【００２９】

【実施例２】 ６−シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）−３−メ
チル−７−メチルチオ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ
[3,2-a] ピリジン 上記する実施例１の方法に準じて、２，４−ジメチルチ
アゾ−ルと、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フルオロベンズア
ミドから、２位のメチル基をベンゾイル化した２−（４
−フルオロベンゾイルメチル）−４−メチル−チアゾ−
ルを中間原料として予め合成した。

【００３０】実施例１の方法に準じて、２−ベンゾイル
メチル−４−メチル−チアゾ−ルに換えて２−（４−フ
ルオロベンゾイルメチル）−４−メチル−チアゾ−ルを
用いて、１−シアノ, １−メトキシカルボニル−２, ２
−ジメチルチオエチレンと反応させ、６−シアノ−８−
（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−７−メチル
チオ−５−オキソ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンの精製し
た結晶を得た。この結晶の化合物は、下記する融点、分
光学的特性値を示し、目的の化合物６−シアノ−８−
（４−フルオロベンゾイル）−３−メチル−７−メチル
チオ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンで
あることが確認された。なお、精製した結晶での、中間
原料２−（４−フルオロベンゾイルメチル）−４−メチ
ル−チアゾ−ルに対する収率は、８３％であった。

【００３１】融点 :２３３〜２３５℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.47(3H,s, SMe), 2.92(3H,
d,J=1Hz, Me), 6.73(1H,d,J=1Hz, C2-H), 7.15(2H,t,J=
8Hz, C-3',5'-H), 7.72(2H,dd,J=5.9Hz, C-2',6'-H)

【００３２】

【実施例３】 ８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチル
チオ−５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン 実施例１の方法に準じて、１−シアノ, １−メトキシカ
ルボニル−２, ２−ジメチルチオエチレンに換えて１,
１−ジシアノ−２, ２−ジメチルチオエチレンを用い
て、２−ベンゾイルメチル−４−メチル−チアゾ−ルと
反応させ、８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−
７−メチルチオ−５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a]
ピリジンの精製した結晶を得た（合成法は、薬学雑誌、
113 32-39 (1993) をも参照）。この結晶の化合物は、
下記する融点、分光学的特性値を示し、目的の化合物８
−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチルチ
オ−５−イミノ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンであ
ることが確認された。なお、精製した結晶での、中間原
料２−ベンゾイルメチル−４−メチル−チアゾ−ルに対
する収率は、８３％であった。

【００３３】融点 :１６６〜１６８℃ なお、薬学雑誌、113 32-39 (1993) を参照すると、下
記する分光学的特性値を示すと報告されている。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ：3400(NH), 2200(-CN), 1630(C=O)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm)：2.31(3H,s,Me), 2.57(3H,s,
SMe), 7.20(1H,s,C2-H),7.24-7.34(5H,m,C₆H₅) 元素分析： C₁₇H₁₂N₃OS₂ : 理論値: C;60.15, H;3.86, N;12.36 実測値: C;60.07, H;3.99, N;12.36

【００３４】

【実施例４】 ６−シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）−５−イ
ミノ−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ−チアゾロ
[3,2-a] ピリジン 実施例３の方法に準じて、２−ベンゾイルメチル−４−
メチル−チアゾ−ルに換えて２−（４−フルオロベンゾ
イルメチル）−４−メチル−チアゾ−ルを用いて、１,
１−ジシアノ−２, ２−ジメチルチオエチレンと反応さ
せ、６−シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）−５
−イミノ−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ−チアゾ
ロ[3,2-a] ピリジンの精製した結晶を得た。この結晶の
化合物は、下記する融点、分光学的特性値を示し、目的
の化合物６−シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）
−５−イミノ−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ−チ
アゾロ[3,2-a] ピリジンであることが確認された。な
お、精製した結晶での、中間原料２−（４−フルオロベ
ンゾイルメチル）−４−メチル−チアゾ−ルに対する収
率は、９２％であった。

【００３５】融点 :１５８〜１６０℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.32(3H,s,SMe), 2.90(3H,d,
J=1Hz,Me), 6.64(1H,d,J=1Hz, C2-H), 7.10(2H,t,J=9.4
Hz,C-3',5'-H), 7.65(2H,dd,J=9.4Hz,C-2',6'-H) 元素分析： C₁₇H₁₂FN₃OS₂ : 理論値: C;57.13, H;3.38, N;11.76, S;17.94 実測値：C;56.94, H;3.46, N;11.62, S;17.88

【００３６】〔参考例１〕 ６−シアノ−８−（３−カルボニルピリジル）−５−イ
ミノ−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ−チアゾロ
[3,2-a] ピリジン 上記する〔工程１〕に準じて、２，４−ジメチルチアゾ
−ルと、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンカルボン酸ア
ミドから、２位のメチル基に３−ピリジルカルボニル基
が置換した２−（３−カルボニルピリジル）−４−メチ
ル−チアゾ−ルを中間原料として予め合成した。

【００３７】実施例３の方法に準じて、２−ベンゾイル
メチル−４−メチル−チアゾ−ルにに換えて２−（３−
カルボニルピリジル）−４−メチル−チアゾ−ルを用い
て、１, １−ジシアノ−２, ２−ジメチルチオエチレン
と反応させ、６−シアノ−８−（３−カルボニルピリジ
ル）−５−イミノ−３−メチル−７−メチルチオ−５Ｈ
−チアゾロ[3,2-a] ピリジンの精製した結晶を得た。こ
の結晶の化合物は、下記する融点、分光学的特性値を示
し、目的の化合物６−シアノ−８−（３−カルボニルピ
リジル）−５−イミノ−３−メチル−７−メチルチオ−
５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンであることが確認され
た。なお、精製した結晶での、中間原料２−（３−カル
ボニルピリジル）−４−メチル−チアゾ−ルに対する収
率は、８１％であった。

【００３８】融点 :１７２〜１７４℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.33(3H,s,SMe), 2.91(3H,d,
J=1Hz,Me), 6.68(1H,d,J=1Hz, C2-H), 7.36(2H,dd,J=8.
5Hz,C-5'-H), 7.91(1H,d,J=8Hz,C-4'-H), 8.68-8.79(2
H,m,C-2',6'-H) 元素分析： C₁₆H₁₂N₄OS₂ : 理論値: C;56.45, H;3.55, N;16.46, S;18.84 実測値: C;56.31, H;3.63, N;16.37, S;18.78

【００３９】

【実施例５】 ８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチル
スルフィニル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピ
リジン 実施例１の化合物 492 mg (1.5 mmol)、m-CPBA 259 mg
(1.5 mmol)をジクロロメタン １０ ｍｌに溶解し、２
日間室温で攪拌した。反応液を５％炭酸ナトリウム溶液
で洗浄し、ジクロロメタン層を減圧留去した。残渣とし
て得られた結晶をクロロホルム−メタノ−ルから再結晶
して、精製した結晶 490 mgを得た（合成法は、薬学雑
誌、113 32-39 (1993) をも参照）。この結晶の化合物
は、下記する融点、分光学的特性値を示し、目的の化合
物８−ベンゾイル−６−シアノ−３−メチル−７−メチ
ルスルフィニル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a]
ピリジンであることが確認された。なお、精製した結晶
での、原料の実施例１の化合物に対する収率は、９５％
であった。

【００４０】融点：２５２〜２５４℃ なお、薬学雑誌、113 32-39 (1993) を参照すると、下
記する分光学的特性値を示すと報告されている。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ：2200(-CN), 1680(C=O), 1640(C=
O)¹ H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm) ：2.81(3H,s,Me), 2.98(3H,
s,SOMe), 7.36(1H,s,C2-H), 7.40-7.90(5H,m,C6H5) 元素分析： C₁₇H₁₂N₂O₃S₂ : 理論値: C;57.29, H;3.39, N;7.86 実測値: C;57.58, H;3.51, N;7.79

【００４１】

【実施例６】 ６−シアノ−８−（４−フルオロベンゾイル）−３−メ
チル−７−メチルスルフィニル−５−オキソ−５Ｈ−チ
アゾロ[3,2-a] ピリジン 実施例１の化合物に換えて実施例２の化合物を用いて、
実施例５の方法に準じ、メチルチオ基をメチルスルフィ
ニル基に変換した６−シアノ−８−（４−フルオロベン
ゾイル）−３−メチル−７−メチルスルフィニル−５−
オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジンの精製した結
晶を得た。この結晶の化合物は、下記する融点、分光学
的特性値を示し、目的の化合物６−シアノ−８−（４−
フルオロベンゾイル）−３−メチル−７−メチルスルフ
ィニル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ[3,2-a] ピリジン
であることが確認された。なお、精製した結晶での、原
料の実施例２の化合物に対する収率は、８７％であっ
た。

【００４２】融点：２１４〜２１６℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.82(3H,s,Me), 3.00(3H,d,J
=1Hz,SOMe), 7.35-7.73(5H,m,C2,2',3',5',6'-H) 元素分析： C₁₇H₁₁FN₂O₃S₂ : 理論値: C;54.54, H;2.96, N;7.48 実測値: C;54.09, H;2.99, N;7.41

【００４３】

【実施例７】 ８−ベンゾイル−６−シアノ−５−クロロ−７−メチル
チオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 上記する〔工程１〕
に準じて、２−メチルイミダゾ−ルと、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルベンズアミドから、２位のメチル基をベンゾイル化し
た２−ベンゾイルメチル−イミダゾ−ルを中間原料とし
て予め合成した（詳細な合成法は、薬学雑誌、113 861-
869 (1993) を参照）。

【００４４】２−ベンゾイルメチル−イミダゾ−ル 465
mg (2.5 mM)、１−シアノ−１−メトキシカルボニル−
２, ２−ジメチルチオエチレン 508 mg (2.5 mM)および
塩基として炭酸カリウム 690mg(5mM) をDMSO 20ml に加
え、３日間室温で攪拌した。反応溶液に氷水を加え、析
出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水洗後、クロロ
ホルム−メタノ−ルから再結晶し、精製した８−ベンゾ
イル−６−シアノ−５−オキソ−７−メチルチオ−5H-
イミダゾ[1,2-a] ピリジンの結晶 595 mg を得た。な
お、精製した結晶での、中間原料２−ベンゾイルメチル
−イミダゾ−ルに対する収率は、７７％であった。

【００４５】次いで、この８−ベンゾイル−６−シアノ
−５−オキソ−７−メチルチオ−5H- イミダゾ[1,2-a]
ピリジン 495 mg (1.6 mM)結晶を、オキシ塩化リン 20
mlに加えて１時間還流加熱する。その後、溶媒を減圧留
去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて塩基
性とし、クロロホルムで抽出した。抽出層より溶媒クロ
ロホルムを減圧留去し、残渣をクロロホルム−メタノ−
ルから再結晶して、精製した結晶 461 mg を得た。この
結晶の化合物は、下記する融点、分光学的特性値を示
し、目的の化合物８−ベンゾイル−６−シアノ−５−ク
ロロ−７−メチルチオ−5H-イミダゾ[1,2-a] ピリジン
であることが確認された。なお、精製した結晶での、原
料とした８−ベンゾイル−６−シアノ−５−オキソ−７
−メチルチオ−5H- イミダゾ[1,2-a] ピリジンに対する
収率は、８８％であった。

【００４６】融点：１８３〜１８５℃ なお、薬学雑誌、113 861-869 (1993) を参照すると、
下記する分光学的特性値を示すと報告されている。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ：2100(CN), 1670(C=O)¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.45(3H,s,SMe), 7.80(1H,d,
J=2Hz, C2-H), 7.91(1H,d, J=2Hz, C3-H), 7.54-7.70
(5H,m,C₆H₅) 元素分析： C₁₆H₁₀N₃ClOS : 理論値: C;58.63, H;3.08, N;12.82, S;9.78 実測値: C;58.48, H;3.19, N;12.63, S;9.53

【００４７】

【実施例８】 ６−シアノ−５−クロロ−８−（４−フルオロベンゾイ
ル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 実施例７の方法に準じて、２−メチルイミダゾ−ルと、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フルオロベンズアミドから、２
位のメチル基をベンゾイル化した２−（４−フルオロベ
ンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを中間原料として予め
合成した。

【００４８】実施例７の方法に準じて、中間原料の２−
ベンゾイルメチル−イミダゾ−ルに換えて２−（４−フ
ルオロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを用いて、目
的の化合物６−シアノ−５−クロロ−８−（４−フルオ
ロベンゾイル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピ
リジンの精製した結晶を得た。この結晶の化合物は、下
記する融点、分光学的特性値を示し、目的の化合物６−
シアノ−５−クロロ−８−（４−フルオロベンゾイル）
−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジンであるこ
とが確認された。なお、精製した結晶での、中間原料２
−（４−フルオロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルに
対する収率は、６１％であった。

【００４９】融点：１４４〜１４６℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：2.48(3H,s,SMe), 7.15(2H,t,J
=8Hz,C3',5'-H), 7.82(1H,d,J=1Hz,C2-H), 7.91(1H,d,J
=2Hz,C3-H), 7.86(2H,t,J=9Hz,C2',6'-H)

【００５０】

【実施例９】 ６−シアノ−５−クロロ−８−（４−クロロベンゾイ
ル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 実施例７の方法に準じて、２−メチルイミダゾ−ルと、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−クロロベンズアミドから、２位
のメチル基をベンゾイル化した２−（４−クロロベンゾ
イル）メチル−イミダゾ−ルを中間原料として予め合成
した。

【００５１】実施例７の方法に準じて、中間原料の２−
ベンゾイルメチル−イミダゾ−ルに換えて２−（４−ク
ロロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを用いて、目的
の化合物６−シアノ−５−クロロ−８−（４−クロロベ
ンゾイル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジ
ンの精製した結晶を得た。この結晶の化合物は、下記す
る融点、分光学的特性値を示し、目的の化合物６−シア
ノ−５−クロロ−８−（４−クロロベンゾイル）−７−
メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジンであることが確
認された。なお、精製した結晶での、中間原料２−（４
−クロロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルに対する収
率は、６７％であった。

【００５２】融点：１６３〜１６５℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.48(3H,s,SMe), 7.44(2H,d,
J=9Hz,C2',6'-H), 7.78(2H,d,J=8Hz,C3',5'-H), 7.81(1
H,d,J=2Hz,C2-H), 7.91(1H,d,J=2Hz,C3-H) 元素分析： C₁₆H₉Cl₂N₃OS : 理論値: C;53.05, H;2.50, N;11.60 実測値: C;53.11, H;2.60, N;11.62

【００５３】

【実施例１０】 ６−シアノ−５−クロロ−８−（４−メトキシベンゾイ
ル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 実施例７の方法に準じて、２−メチルイミダゾ−ルと、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−メトキシベンズアミドから、２
位のメチル基をベンゾイル化した２−（４−メトキシベ
ンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを中間原料として予め
合成した。

【００５４】実施例７の方法に準じて、中間原料の２−
ベンゾイルメチル−イミダゾ−ルに換えて２−（４−メ
トキシベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを用いて、目
的の化合物６−シアノ−５−クロロ−８−（４−メトキ
シベンゾイル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピ
リジンの精製した結晶を得た。この結晶の化合物は、下
記する融点、分光学的特性値を示し、目的の化合物６−
シアノ−５−クロロ−８−（４−メトキシベンゾイル）
−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジンであるこ
とが確認された。なお、精製した結晶での、中間原料２
−（４−メトキシベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルに
対する収率は、５５％であった。

【００５５】融点：１６２〜１６４℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm)：2.48(3H,s,SMe), 3.87(3H,s,O
Me), 6.93(2H,d,J=9Hz,C2',6'-H), 7.81(2H,d,J=9Hz,C
3',5'-H), 7.81(1H,m,J=2Hz,C2-H), 7.89(1H,d,J=2Hz,C
3-H) 元素分析： C₁₇H₁₂ClN₃O₂S : 理論値: C;57.06, H;3.38, N;11.74 実測値: C;56.99, H;3.45, N;11.83

【００５６】

【実施例１１】 ６−シアノ−５−クロロ−７−メチルチオ−８−（４−
ニトロベンゾイル）−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 実施例７の方法に準じて、２−メチルイミダゾ−ルと、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロベンズアミドから、２位
のメチル基をベンゾイル化した２−（４−ニトロベンゾ
イル）メチル−イミダゾ−ルを中間原料として予め合成
した。

【００５７】実施例７の方法に準じて、中間原料の２−
ベンゾイルメチル−イミダゾ−ルに換えて２−（４−ニ
トロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルを用いて、目的
の化合物６−シアノ−５−クロロ−８−（４−ニトロベ
ンゾイル）−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリジ
ンの精製した結晶を得た。この結晶の化合物は、下記す
る融点、分光学的特性値を示し、目的の化合物６−シア
ノ−５−クロロ−７−メチルチオ−８−（４−ニトロベ
ンゾイル）−イミダゾ[1,2-a] ピリジンであることが確
認された。なお、精製した結晶での、中間原料２−（４
−ニトロベンゾイル）メチル−イミダゾ−ルに対する収
率は、５３％であった。

【００５８】融点：１４３〜１４５℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.49(3H,s,SMe), 7.82(1H,d,
C2-H), 7.94(1H,d,C3-H), 8.24(2H,d,J=9Hz,C2',6'-H),
8.32(2H,d,J=2Hz,C3',5'-H) 元素分析： C₁₆H₉ClN₄O₃S : 理論値: C;51.55, H;2.43, N;15.03 実測値: C;51.82, H;2.58, N;14.74

【００５９】

【実施例１２】 ８−ベンゾイル−６−シアノ−５−クロロ−７−メチル
−イミダゾ[1,2-a] ピリジン 実施例７の方法に準じて、８−ベンゾイル−６−シアノ
−５−オキソ−７−メチルチオ−イミダゾ[1,2-a] ピリ
ジンに換えて８−ベンゾイル−６−シアノ−５−オキソ
−７−メチル−５Ｈ−イミダゾ[1,2-a]ピリジンを用
い、オキシ塩化リンを作用させて、目的の化合物８−ベ
ンゾイル−６−シアノ−５−クロロ−７−メチル−イミ
ダゾ[1,2-a] ピリジンの精製した結晶を得た。この結晶
の化合物は、下記する融点、分光学的特性値を示し、目
的の化合物８−ベンゾイル−６−シアノ−５−クロロ−
７−メチル−イミダゾ[1,2-a] ピリジンであることが確
認された。なお、精製した結晶での、原料とした８−ベ
ンゾイル−６−シアノ−５−オキソ−７−メチル−５Ｈ
−イミダゾ[1,2-a] ピリジンに対する収率は、４７％で
あった。

【００６０】融点：２１９〜２２１℃¹ H-NMR(CDCl₃) δ(ppm) ：2.45(3H,s,Me), 7.36-7.90(7
H,m, C₆H₅, C2,3-H) 元素分析： C₁₆H₁₀ClN₃O: 理論値: C;64.98, H;3.41, N;14.21 実測値: C;65.00, H;3.43, N;14.20

【００６１】本発明の制癌剤に用いる該縮合ピリジン誘
導体類の有する制癌作用を検証するため、上記する実施
例１〜１２、並びに参考例に示す化合物を用いて、以下
の抗腫瘍活性、癌細胞増殖阻害活性、担癌マウスに対す
る延命効果を評価する試験を行った。

【００６２】〔試験例１〕 ＳＤＩ法による抗腫瘍活性 ＣＥＡ産生ヒト大腸癌細胞ＦＣＣ、ヒト肺癌細胞ＫＮ
Ｓ、ラット腹水肝癌細胞ＡＨ６６を２４穴プレートに 1
×10⁵ 個 (1ml/well) づつまき、３７℃、５％ＣＯ₂ イ
ンキュベーター内で1 日培養した。各被験物質の濃度が
2 mg/mlとなるように調製した被験物質溶液を５μl づ
つ各ウェルに加え、３日間インキュベートした。次に、
0.4% MTT及びコハク酸ナトリウム（0.1M）を50μl づつ
加え、３時間イキュベートした。上清を吸引除去し、２
Ｎ−ＫＯＨ水溶液、 DMSO を１mlづつ加えて、室温で１
晩攪拌し、565nm における吸光度を測定した。なお、被
験物質を未添加のコントロールを生存率１００％とし、
生存率を算定し、細胞毒性の指標として表した。

【００６３】一例として、上記する実施例１〜１２並び
に参考例の化合物について、抗腫瘍活性を評価した結果
を表１に示す。この結果より、実施例１〜１２並びに参
考例１の化合物は、いずれも優れた抗腫瘍活性を有する
ことが判る。更には、広範な癌細胞に対し、抗腫瘍活性
を示すことが判る。

【００６４】

【表１】 ────────────────────────── 対象とした癌細胞の生存率（％） ────────────────────────── 被験物質 ＦＣＣ ＫＮＳ ＡＨ６６ 実施例１ ９５．３ ９３．０ ６０．５ 実施例２ ９１．４ ９８．８ ６７．７ 実施例３ １５．８ １５．１ １１．３ 実施例４ １０．１ １０．１ ９．５ 実施例５ ９．４ １０．１ １０．５ 実施例６ １３．５ ２３．４ ４３．５ 実施例７ １０．２ ９．５ ９．６ 実施例８ １１．６ １３．５ １５．８ 実施例９ １３．１ ２８．７ １２．２ 実施例１０ ２４．２ ３０．５ ３５．６ 実施例１１ ９．３ １１．６ ８．７ 実施例１２ １２．５ １７．６ ２２．３ 参考例１ ９．９ １０．４ ９．６ ──────────────────────────

【００６５】〔試験例２〕 インビトロ細胞増殖阻害活
性 癌細胞を 1×10⁴ 個/100μl/wellで９６ウェルプレート
にまく。３７℃で２４時間培養し、所定濃度の被験物質
溶液 100μl を添加する。３７℃で２０時間培養し、 ³
Ｈ-チミジン(1μCi/well)20μl を添加する。３７℃で
４時間培養し、細胞をハーベストする。液体シンチレー
ターを加え、取り込まれた放射能を測定する。被験物質
の濃度を０とする場合の細胞増殖率を１００％として、
細胞増殖率を算定する。癌細胞としては、Ｌ１２１０,
Ｂ１６, Ｓａｒｃｏｍａ 180 を使用した。被験物質の
細胞増殖阻害活性は、ＩＣ₅₀：細胞増殖率が５０％に低
下する被験物質の上記溶液中濃度として評価した。一例
として、実施例３及び実施例７の化合物について、細胞
増殖阻害活性ＩＣ₅₀を表２に示す。この結果より、本発
明の制癌剤に用いる該縮合ピリジン誘導体類は、広範な
癌細胞に対し、細胞増殖阻害活性を示すことが判る。特
に、実施例３の化合物などは、優れた細胞増殖阻害活性
を有することが判る。

【００６６】

【表２】 ─────────────────────────────── 細胞増殖阻害活性 ＩＣ₅₀ (μg/ml) 対象とした癌細胞 被験物質 Ｌ１２１０ Ｂ１６ Sarcoma １８０ ─────────────────────────────── 実施例３ ０．８ N.T. N.T. 実施例７ １．７ １０．２ １０．２ ─────────────────────────────── N.T.: 試験せず

【００６７】〔試験例３〕 Ｌ１２１０担癌マウスに対
する延命効果 ６週令の雄性CDF1マウス（１群６匹）の腹腔内にＬ１２
１０浮遊細胞 1×10⁵個を移植する。移植日から６日間
毎日所定投与量の被験物質を腹腔内に投与する。被験物
質は、所定投与量を溶解する１０％ DMSO 及び１０％ t
ween85 水溶液として調製し、投与に供した。投与量は
10 mg/kg 及び 50 mg/kg とした。なお、投与量を０と
する群をコントロ−ル群とし、コントロ−ル群の移植後
の平均生存日数を延命率１００％として、延命率を算定
する。

【００６８】一例として、実施例３の化合物についての
評価結果、癌細胞Ｌ１２１０移植後の平均生存日数およ
び延命率を表３に示す。この結果より、本発明の制癌剤
に用いる該縮合ピリジン誘導体は、癌細胞を移植した動
物の延命効果を有することが判る。特に、実施例３の化
合物などは、抗腫瘍活性や細胞増殖阻害活性とともに、
癌細胞を移植した際の延命効果にも優れていることが判
る。

【００６９】

【表３】 ────────────────────────────────── 被験物質 投与量（mg/kg ） 平均生存日数 延命率（％) ────────────────────────────────── （コントロ−ル) ０ ６．６±０．２ １００ 実施例３ １０ １０．５±０．４ １５９ ５０ １１．２±０．２ １７０ ──────────────────────────────────

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松田 芳郎 長崎県長崎市矢の平１丁目９−13

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式(I) で示されるチアゾロ[3,2
   -a] ピリジン環を有する化合物及び一般式(II)で示され
   るイミダゾ[1,2-a] ピリジン環を有する化合物よりなる
   群から選択される縮合ピリジン誘導体またはその薬理的
   に許容される塩を有効成分として含有する制癌剤。 【化１】 〔式中、Ｘは、イオウ原子を表わし、Ｒ₁₁は、オキソ基
   又はイミノ基を表わし、Ｒ₁₂は、メチルチオ基又はメチ
   ルスルフィニル基を表わし、Ｒ₁₃は、水素原子又はハロ
   ゲン原子を表わし、Ｒ₁₅は、メチル基を表わす。〕 【化２】 〔式中、Ｘは、窒素原子を表わし、Ｒ₂₁は、塩素原子を
   表し、Ｒ₂₂は、メチルチオ基又はメチル基を表わし、Ｒ
   ₂₃は、水素原子、ハロゲン原子、メトキシ基又はニトロ
   基を表わし、Ｒ₂₅は、水素原子を表わす。〕
2. 【請求項２】 一般式(I) で示され、式中、Ｘにイオウ
   原子を、Ｒ₁₁にイミノ基を、Ｒ₁₂にメチルチオ基を、Ｒ
   ₁₃に水素原子を、Ｒ₁₅にメチル基を、それぞれ選択して
   なるチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体化合物である請求
   項１記載の制癌剤。
3. 【請求項３】 縮合ピリジン誘導体が、一般式(I) で示
   され、式中、Ｘにイオウ原子を、Ｒ₁₁にオキソ基又はイ
   ミノ基を、Ｒ₁₂にメチルチオ基又はメチルスルフィニル
   基を、Ｒ₁₃にハロゲン原子を、Ｒ₁₅にメチル基を、それ
   ぞれ選択してなるチアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体であ
   る請求項１記載の制癌剤。
4. 【請求項４】 縮合ピリジン誘導体が、一般式(II)で示
   され、式中、Ｘに窒素原子を、Ｒ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂
   にメチルチオ基又はメチル基を、Ｒ₂₃にハロゲン原子、
   メトキシ基又はニトロ基を、Ｒ₂₅に水素原子を、それぞ
   れ選択してなるイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体である
   請求項１記載の制癌剤。
5. 【請求項５】 縮合ピリジン誘導体が、一般式(II)で示
   され、式中、Ｘに窒素原子を、Ｒ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂
   にメチル基を、Ｒ₂₃に水素原子、Ｒ₂₅に水素原子を、そ
   れぞれ選択してなるイミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体で
   ある請求項１記載の制癌剤。
6. 【請求項６】 上記一般式(I) で示され、式中、Ｘにイ
   オウ原子を、Ｒ₁₁に、オキソ基又はイミノ基を、Ｒ₁₂に
   メチルチオ基又はメチルスルフィニル基を、Ｒ₁₃にハロ
   ゲン原子を、Ｒ₁₅にメチル基を、それぞれ選択してなる
   チアゾロ[3,2-a] ピリジン誘導体である縮合ピリジン誘
   導体又はその薬理的に許容される塩。
7. 【請求項７】 上記一般式(II)で示され、式中、Ｘに窒
   素原子を、Ｒ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂にメチルチオ基又は
   メチル基を、Ｒ₂₃にハロゲン原子、メトキシ基又はニト
   ロ基を、Ｒ₂₅に水素原子を、それぞれ選択してなるイミ
   ダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体である縮合ピリジン誘導体
   又はその薬理的に許容される塩。
8. 【請求項８】 上記一般式(II)で示され、式中、Ｘに窒
   素原子を、Ｒ₂₁に塩素原子を、Ｒ₂₂にメチル基を、Ｒ₂₃
   に水素原子、Ｒ₂₅に水素原子を、それぞれ選択してなる
   イミダゾ[1,2-a] ピリジン誘導体である縮合ピリジン誘
   導体又はその薬理的に許容される塩。