JPH08157368A - 脳浮腫治療剤 - Google Patents
脳浮腫治療剤Info
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- JPH08157368A JPH08157368A JP30586794A JP30586794A JPH08157368A JP H08157368 A JPH08157368 A JP H08157368A JP 30586794 A JP30586794 A JP 30586794A JP 30586794 A JP30586794 A JP 30586794A JP H08157368 A JPH08157368 A JP H08157368A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、脳浮腫治療剤を提供することを目
的とする。 【構成】 本発明の脳浮腫治療剤は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2
は基−ＮＲ5 Ｒ6 を示す。Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異
なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示す。Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテ
ロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有するものである。
的とする。 【構成】 本発明の脳浮腫治療剤は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2
は基−ＮＲ5 Ｒ6 を示す。Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異
なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示す。Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテ
ロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有するものである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、脳浮腫治療剤に関す
る。
る。
【０００２】
【従来の技術】脳浮腫は例えば脳出血、脳梗塞、脳腫
瘍、脳炎等の各種の脳疾患で起こる他、熱射病や交通事
故等で脳が損傷を受けた場合に起こる。脳浮腫は、意識
障害、痙攣等の重篤な症状を示すので、早急の治療が必
要である。
瘍、脳炎等の各種の脳疾患で起こる他、熱射病や交通事
故等で脳が損傷を受けた場合に起こる。脳浮腫は、意識
障害、痙攣等の重篤な症状を示すので、早急の治療が必
要である。
【０００３】現在、脳浮腫の治療は、マンニトール、グ
リセオール等の高浸透圧薬が使用されているが、より安
全で有効な薬剤の開発が望まれている。
リセオール等の高浸透圧薬が使用されているが、より安
全で有効な薬剤の開発が望まれている。
【０００４】一方、一般式
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子
を示す。Ｒ2 は基−ＮＲ5 Ｒ6 を示す。Ｒ5 及びＲ
6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を示す。Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ4 はハロゲン原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わ
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩は公知の化合物で
あり、これらの化合物がバソプレシン拮抗作用やオキシ
トシン拮抗作用を有していることも知られている（ヨー
ロッパ特許第４５００９７号明細書及び特開平６−９２
８５４号公報参照）。
を示す。Ｒ2 は基−ＮＲ5 Ｒ6 を示す。Ｒ5 及びＲ
6 は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を示す。Ｒ3 は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基又は低級アルコキシ基を示す。Ｒ4 はハロゲン原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す。〕で表わ
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩は公知の化合物で
あり、これらの化合物がバソプレシン拮抗作用やオキシ
トシン拮抗作用を有していることも知られている（ヨー
ロッパ特許第４５００９７号明細書及び特開平６−９２
８５４号公報参照）。
【０００７】
【発明の開示】本発明者は、安全で有効な脳浮腫治療剤
を開発すべく種々の研究を重ねる内に、上記一般式
（１）で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩が上
記薬理作用からは予測し得ない脳浮腫抑制作用を有し、
脳浮腫治療剤として好適に使用できることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。
を開発すべく種々の研究を重ねる内に、上記一般式
（１）で表わされるベンゾヘテロ化合物及びその塩が上
記薬理作用からは予測し得ない脳浮腫抑制作用を有し、
脳浮腫治療剤として好適に使用できることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。
【０００８】即ち、本発明は、上記一般式（１）で表わ
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する脳浮腫
治療剤に係る。
されるベンゾヘテロ化合物及びその塩からなる群より選
ばれた少なくとも１種を有効成分として含有する脳浮腫
治療剤に係る。
【０００９】上記一般式（１）に示される各基はより具
体的にはそれぞれ次の通りである。
体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１０】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。
【００１１】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。
【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。
【００１３】本発明の有効成分化合物（１）は、公知の
方法、例えばヨーロッパ特許第４５００９７号明細書に
記載の方法に従い、容易に製造することができる。
方法、例えばヨーロッパ特許第４５００９７号明細書に
記載の方法に従い、容易に製造することができる。
【００１４】本発明に有効成分として用いられる化合物
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息
香酸等の有機酸を例示することができる。之等の塩もま
た遊離形態の化合物（１）と同様に本発明に有効成分化
合物として用いることができる。尚、上記化合物（１）
には、立体異性体、光学異性体が包含されるが、之等も
同様に有効成分化合物として用いることができる。
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。斯かる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シユウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息
香酸等の有機酸を例示することができる。之等の塩もま
た遊離形態の化合物（１）と同様に本発明に有効成分化
合物として用いることができる。尚、上記化合物（１）
には、立体異性体、光学異性体が包含されるが、之等も
同様に有効成分化合物として用いることができる。
【００１５】上記一般式（１）で表わされる本発明の有
効成分化合物は、脳浮腫治療剤として有効であり、該治
療剤は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用
することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
きる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
効成分化合物は、脳浮腫治療剤として有効であり、該治
療剤は、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用
いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用
することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤
皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶
被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠
とすることができる。丸剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
きる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００１６】本発明の脳浮腫治療剤中に含有されるべき
有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
有効成分化合物の量としては、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重
量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
【００１７】本発明脳浮腫治療剤の投与方法は特に制限
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。
はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条
件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には単
独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して
静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直
腸内投与される。
【００１８】本発明脳浮腫治療剤の投与量は、用法、患
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体
重１ｋｇ当り、約０．６〜５０ｍｇ程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合物が
約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望まし
い。
者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜
選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日当り体
重１ｋｇ当り、約０．６〜５０ｍｇ程度とするのがよ
い。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合物が
約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望まし
い。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明脳浮腫治療剤の製剤例を挙げ、次いで有効成分化合
物の試験例を挙げる。
発明脳浮腫治療剤の製剤例を挙げ、次いで有効成分化合
物の試験例を挙げる。
【００２０】製剤例１ ５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベン ゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍ
ｍのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
【００２１】製剤例２ ５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベン ゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
【００２２】上記混合物をＮo.６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮo.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリンル硫酸ナトリウム及び乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮo.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリンル硫酸ナトリウム及び乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。
【００２３】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
【００２４】製剤例３ ５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベン ゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌瀘過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌瀘過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【００２５】薬理試験１（抗利尿ホルモン過剰症候群モ
デルにおける本発明化合物の作用） 実験動物として雄性ＳＤラット（体重２５０〜３５０
ｇ）を用いた。
デルにおける本発明化合物の作用） 実験動物として雄性ＳＤラット（体重２５０〜３５０
ｇ）を用いた。
【００２６】実験開始前日に実験動物の皮下に浸透圧ポ
ンプを埋め込んだ。抗利尿ホルモン過剰症候群（ＳＩＡ
ＤＨ群）は、デスモプレシンを３０ｎｇ／ｈｒ、コント
ロール群は生理食塩水を１μｌ／ｈｒの割合でそれぞれ
４日間持続注入した。尚、デスモプレシンは生理食塩水
１μｌ中に３０ｎｇ含有するように調製しておいた。ま
たＳＩＡＤＨ群のみ１日２回朝夕、体重の５％の水負荷
を行なった。
ンプを埋め込んだ。抗利尿ホルモン過剰症候群（ＳＩＡ
ＤＨ群）は、デスモプレシンを３０ｎｇ／ｈｒ、コント
ロール群は生理食塩水を１μｌ／ｈｒの割合でそれぞれ
４日間持続注入した。尚、デスモプレシンは生理食塩水
１μｌ中に３０ｎｇ含有するように調製しておいた。ま
たＳＩＡＤＨ群のみ１日２回朝夕、体重の５％の水負荷
を行なった。
【００２７】試験開始５日目にＳＩＡＤＨ群を２つの群
に分け、一方の群には薬剤（５−ジメチルアミノ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピ
ン）を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、他の一方の群には水
を２ｍｌ／ｋｇ投与した。４時間後に断頭採血し、血漿
浸透圧を測定し、薬剤を投与する前に測定した血漿浸透
圧と比較した。また大脳を取り出し、脳中の水分含有量
を次式に従い求めた。
に分け、一方の群には薬剤（５−ジメチルアミノ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピ
ン）を３０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、他の一方の群には水
を２ｍｌ／ｋｇ投与した。４時間後に断頭採血し、血漿
浸透圧を測定し、薬剤を投与する前に測定した血漿浸透
圧と比較した。また大脳を取り出し、脳中の水分含有量
を次式に従い求めた。
【００２８】
【数１】
【００２９】結果を図１及び図２に示す。
【００３０】図１によれば、薬剤の投薬により血漿浸透
圧の低下が約２９％抑制され、浸透圧の改善作用を有し
ていることが判る。この浸透圧の改善効果から類推する
と、脳水分含有量についても、薬剤の投薬により血漿浸
透圧と同程度の改善、つまり約２９％抑制されるものと
考えられていた。しかるに、図２から明らかなように、
薬剤の投薬により約８１％抑制されるという、浸透圧の
改善効果からは到底予測できない顕著な効果（脳浮腫改
善作用）を有していることが確認できた。
圧の低下が約２９％抑制され、浸透圧の改善作用を有し
ていることが判る。この浸透圧の改善効果から類推する
と、脳水分含有量についても、薬剤の投薬により血漿浸
透圧と同程度の改善、つまり約２９％抑制されるものと
考えられていた。しかるに、図２から明らかなように、
薬剤の投薬により約８１％抑制されるという、浸透圧の
改善効果からは到底予測できない顕著な効果（脳浮腫改
善作用）を有していることが確認できた。
【図１】図１はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤
投薬群の血漿浸透圧を示すグラフである。
投薬群の血漿浸透圧を示すグラフである。
【図２】図２はコントロール群、薬剤無投薬群及び薬剤
投薬群の脳水分含有量を示すグラフである。
投薬群の脳水分含有量を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素原子又はハロゲン原子を示す。Ｒ2
は基−ＮＲ5 Ｒ6 を示す。Ｒ5 及びＲ6 は、同一又は異
なって、水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ3 は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を示す。Ｒ4 はハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基を示す。〕で表わされるベンゾヘテ
ロ化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種を有効成分として含有する脳浮腫治療剤。 - 【請求項２】 ５−ジメチルアミノ−１−〔４−（２−
メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及びその塩か
らなる群より選ばれた少なくとも１種を有効成分として
含有する脳浮腫治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6305867A JP3002766B2 (ja) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 脳浮腫治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6305867A JP3002766B2 (ja) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 脳浮腫治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08157368A true JPH08157368A (ja) | 1996-06-18 |
| JP3002766B2 JP3002766B2 (ja) | 2000-01-24 |
Family
ID=17950315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6305867A Expired - Fee Related JP3002766B2 (ja) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | 脳浮腫治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3002766B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1596868A4 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | METHOD FOR TREATING HEAVY HEART FAILURE AND MEDICAMENT THEREFOR |
-
1994
- 1994-12-09 JP JP6305867A patent/JP3002766B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1596868A4 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-29 | Otsuka Pharma Co Ltd | METHOD FOR TREATING HEAVY HEART FAILURE AND MEDICAMENT THEREFOR |
| KR100706727B1 (ko) * | 2003-02-24 | 2007-04-12 | 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 | 중증 심부전의 치료방법 및 이를 위한 약제 |
| US7423032B2 (en) | 2003-02-24 | 2008-09-09 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
| EP2000142A1 (en) | 2003-02-24 | 2008-12-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
| US7749993B2 (en) | 2003-02-24 | 2010-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating severe heart failure and medicament therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3002766B2 (ja) | 2000-01-24 |
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