JPH08157369A

JPH08157369A - トリグリセライド低下剤

Info

Publication number: JPH08157369A
Application number: JP7256283A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Sugiyama; 泰雄杉山; Hidefumi Yukimasa; 秀文行正
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 1996-06-18

Abstract

(57)【要約】【課題】トリグリセリド低下剤を提供する。【解決手段】式（I）【化１】〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素，置換
されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていても
よい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，
置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいア
ミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置
換されていてもよい複素環残基から構成される置換基
を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換
されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として
３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環
を、環Ｊ'はＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＸ'以外にさらに置換基
を有していてもよい〕で表わされる化合物またはその薬
理学的に許容し得る塩を含有してなるトリグリセライド
低下剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、高トリグリセライ
ド血症または高脂血症の予防または治療に有用なトリグ
リセライド低下剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症
（hyperlipidemia）または高脂血症（hyperlipemia）と
呼ぶ。血清脂質にはコレステロール（コレステロールエ
ステル，遊離コレステロール）、リン脂質（レシチン，
スフィンゴミエリンなど）、トリグリセライド（中性脂
肪）、遊離脂肪酸、その他のステロール類などがある
が、とくに臨床的に問題となるのは、コレステロール，
トリグリセライドの増加である（COMMON DISEASE SERIE
S No.19 高脂血症中村治雄編集 1991年10月10日発行南
江堂）。したがって、血中脂質値の適切なコントロール
は、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表される動脈硬化に
関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。
また、高トリグリセライド血症は、膵障害を併発すると
考えられている。

【０００３】血中コレステロール値を低下させる薬剤と
しては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチ
ポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を
阻害するもの（例，米国特許第４０２７００９号）、メ
リナミド（Melinamide）（フランス特許第１４７６５６
９号）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル
転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管
吸収を抑制するもの等の他、コレステロールの生合成を
抑制する薬剤が注目されている。コレステロール生合成
抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻
害するロバスタチン（Lovastatin）（米国特許第４２３
１９３８号）、シンバスタチン（Simvastatin）（米国
特許第４４４４７８４号）、プラバスタチン（Pravasta
tin）（米国特許第４３４６２２７号）等が医薬に供さ
れている。しかし、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する
とコレステロールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコ
ールやヘムＡの様な、その他の生体に必要な成分の生合
成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念さ
れている。またトリグリセライド低下剤としては、フィ
ブリン酸系化合物、例えば、クロフィブラート（英国特
許第８６０３０３号），フェノフィブラート（ドイツ特
許第２２５０３２７号）などが医薬に供されているが、
スタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁忌となって
いる。

【０００４】高脂血症は、高リポ蛋白血症（hyperlipop
roteinemia）とも呼ばれ、リポ蛋白の面から次のように
６つの型（ＷＨＯ分類）に分類されている。Ｉ型：カイロマイクロンの増加を示す高カイロマイクロ
ン血症、 IIａ型：低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）の増加を示す高ＬＤ
Ｌ血症(高コレステロール血症）、 IIｂ型：ＬＤＬと超低比重リポ蛋白（ＶＬＤＬ）の増加
を示す複合型高脂血症、 III型：β超低比重リポ蛋白（βＶＬＤＬ）の存在を示
す異常βリポ蛋白血症、 IV型：ＶＬＤＬの増加を示す内因性高トリグリセライド
血症、Ｖ型：ＶＬＤＬとカイロマイクロンの増加を示す混合型
高脂血症。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、高脂血症の
予防または治療に有用なトリグリセライド低下剤とりわ
け、新しい作用機序による高トリグリセライド血症予防
・治療用のトリグリセライド低下剤を提供する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特定の縮合環化合物が予
想外にも優れたトリグリセライド低下作用を有すること
を見い出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は、（１）式（Ｉ）

【化７】〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素，置換
されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていても
よい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，
置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいア
ミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置
換されていてもよい複素環残基から構成される置換基
を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換
されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として
３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環
を、環Ｊ'はＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＸ'以外にさらに置換基
を有していてもよい〕で表わされる化合物またはその薬
理学的に許容し得る塩を含有してなるトリグリセライド
低下剤、とりわけ（２）Ｒ₁が脂肪族非環状炭化水素基
である上記（１）記載のトリグリセライド低下剤、

【０００７】（３）式（I'）

【化８】〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素，置換
されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていても
よい複素環基を、Ｘ₁は結合手あるいは２価の原子鎖
を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基あるいは
脱プロトン化しうる水素原子を有する置換されていても
よい複素環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼ
ン環を示す〕で表わされる化合物またはその薬理学的に
許容し得る塩を含有してなる上記（１）記載のトリグリ
セライド低下剤、および（４）高脂血症とりわけ高トリ
グリセライド血症の予防または治療用である上記
（１），（２）または（３）記載のトリグリセライド低
下剤などに関する。

【０００８】式（I）および（I'）において、Ｒ₁で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基
としては、脂肪族鎖式（非環式）炭化水素基、脂環式炭
化水素基およびアリール基などが挙げられるが、なかで
も脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。該炭化水素基の脂
肪族鎖式炭化水素基としては、直鎖状または分枝鎖状の
脂肪族炭化水素基、例えば、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などが挙げられる。なかでも分枝状ア
ルキル基が好ましい。該アルキルとしては、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，イソペンチル，ネオペンチル，１−メチルプロ
ピル，ｎ−ヘキシル，イソヘキシル，１，１−ジメチル
ブチル，２，２−ジメチルブチル，３，３−ジメチルブ
チル，３，３−ジメチルプロピル，２−エチルブチル，
ｎ−ヘプチルなどのＣ_1-7アルキルが挙げられ、なかで
も、ｎ−プロピル，イソプロピル，イソブチル，ネオペ
ンチルなどのＣ_3-5アルキルが好ましく、特にイソブチ
ル，ネオペンチルなどが好ましい。該アルケニル基とし
ては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−
メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニ
ル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテ
ニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニ
ル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１
−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−
ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_2-6アルケニルが挙
げられ、なかでも、ビニル、アリル、イソプロペニル、
２−メチルアリル、２−メチル−１−プロペニル、２−
メチル−２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル等
が特に好ましい。該アルキニル基としては、例えば、エ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニル等のＣ_2-6アルキニルが挙げ
られ、中でもエチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル等が特に好ましい。

【０００９】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては
炭素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例え
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ
_3-6シクロアルキル基が好ましい。該シクロアルケニル
基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、
３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−
１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロ
ブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等の
Ｃ_5-6シクロアルケニル基が挙げられる。該シクロアル
カジエニル基としては、例えば、２,４−シクロペンタ
ジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−
イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルのＣ_5-6
シクロアルカジエニル基などが挙げられる。該炭化水素
基のアリール基としては、炭素数６〜１６の単環式また
は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニル等が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル等のＣ_6-10のアリール基が特に好
ましい。

【００１０】Ｒ₁で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」の置換基としては、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよいシクロアルキル基もし
くはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素環
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、オキソ等が挙
げられ、該炭化水素基はこれらの任意の置換基で置換可
能な位置に１〜５個（好ましくは１〜３個）置換されて
いてもよい。該置換されていてもよいアリール基のアリ
ール基としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フ
ェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_6-16のアリール
基が挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−
ナフチル等のＣ_6-10のアリール基が好ましい。該置換さ
れていてもよいアリールの置換基としては、炭素数１〜
３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル等）等が挙げられ、該アリール基はこれ
らの任意の置換基で１〜２個置換されていてもよい。該
置換されていてもよいシクロアルキル基のシクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_3-7
シクロアルキル基等が挙げられる。該置換されていても
よいシクロアルキル基の置換基とその置換数としては、
前記置換されていてもよいアリール基における置換基と
同様な種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよ
いシクロアルケニル基のシクロアルケニル基としては、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル等のＣ_3-6シクロアルケニル基等
が挙げられる。該置換されていてもよいシクロアルケニ
ル基の置換基とその置換数としては、前記置換されてい
てもよいアリール基における置換基と同様な種類と個数
が挙げられる。該置換されていてもよい複素環基の複素
環基としては、環系を構成する原子（環原子）として、
酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個好ましくは１〜
４個のヘテロ原子をもつ芳香族複素環基及び飽和あるい
は不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げ
られるが、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族
複素環基としては、５〜６員の芳香族単環式複素環基
（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア
ゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリア
ゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）及び５〜６員
環が２〜３個縮合した芳香族縮合複素環基（例：ベンゾ
フラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２
−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２
−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、
キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニ
ル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリ
ニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジ
ニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジ
ニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナト
リジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ
〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリ
ダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，
４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が挙げ
られるが、なかでもフリル、チエニル、インドリル、イ
ソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニルな
どの５〜６員芳香族単環式複素環基が好ましい。該非芳
香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチ
ジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テ
トラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒ
ドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペ
ラジニル等４〜８員非芳香族複素環基が挙げられる。該
置換されていてもよい複素環基は１〜４個好ましくは１
〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては、炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、
エチル、プロピル等）等が挙げられる。該置換されてい
てもよいアミノ基（アミノ基、モノ−又はジ−置換アミ
ノ基が含まれる），置換されていてもよい水酸基、及び
置換されていてもよいチオール基における置換基として
は、例えば低級（Ｃ_1-3）アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル等）等が挙げられる。また、Ｒ₁で表わさ
れる置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素
基が脂環式炭化水素基又はアリール基である場合、置換
基としては、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例、
メチル，エチル，プロピルなど）でもよい。さらに、上
述のように、Ｒ₁はオキソ基と置換基として有していて
もよく、Ｒ₁としては、このようなオキソ置換されて炭
化水素基であるカルボン酸アシル基も含まれる。このよ
うな例としては例えば置換基を有していてもよい炭素数
１〜６のアシル基（例、ホルミル，アセチル，プロピオ
ニル，ブチリル，イソブチリル，バレリル，イソバレリ
ル，ピバロイル，ヘキサノイル，ジメチルアセチル，ト
リメチルアセチルなど）が挙げられる。また該アシル基
は、置換可能な位置に１〜５個の置換基を有していても
よく、該置換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩
素，臭素）が挙げられる。

【００１１】式（I）および（I'）において、Ｒ₂および
Ｒ₃で示される「置換されていてもよい炭化水素基とし
ては、Ｒ₁で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」として述べた基が挙げられる。但し、アルキル基と
アリール基とそれらの置換基としては下記のものであっ
てもよい。すなわち「置換されていてもよいアルキル
基」のアルキル基としては炭素数１〜６個の低級アルキ
ル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル等）が挙げられ、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル等のＣ_1-4アルキル基が挙げられ、例えばこの様な
置換されていてもよいアルキル基は１〜４個の置換基を
有していてもよく、このような置換基としては、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４
個の低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等）
等が挙げられる。「置換されていてもよいアリール基」
としては、単環式または縮合多環式芳香族炭化水素基が
挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、
フェナントリル、アセナフチレニル等があげられ、なか
でもフェニルが特に好ましい。「置換されていてもよい
アリール基」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など），置換されていてよい低
級アルキル，置換されていてよい低級アルコキシ，置換
されていてもよい水酸基，ニトロ，シアノなどが挙げら
れ、これらの置換基の同一又は異なる１〜３個（好まし
くは１〜２個）で置換されていてもよい。該低級アルキ
ルとしては、例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，
イソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，sec−ブチ
ル，tert−ブチル等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げ
られるが、特にメチル，エチルが好ましい。該低級アル
コキシとしては、メトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，イソプロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，se
c−ブトキシ，tert−ブトキシ等の炭素数１〜４のアル
コキシ基が挙げられるが、特にメトキシ，エトキシが好
ましい。該置換されていてもよい低級アルキル基又は置
換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基として
は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）等が挙げられ、任意の位置に１〜５個置換されてい
てもよい。該置換されていてもよい水酸基における置換
基としては、例えば低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル等）、Ｃ_7-12アラルキル基（例、ベン
ジル、フェネチルなど）などが挙げられる。また、これ
らの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していて
もよく、Ｒ₂またはＲ₃で示される「置換されていてもよ
いアリール基」のアリール基がフェニル基である場合例
えば、

【化９】で示されるものが用いられていてもよく、さらにこの様
な基は低級（Ｃ_1-3）アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル等）などで１〜４個置換さ
れていてもよい。

【００１２】Ｒ₂およびＲ₃で示される「置換されていて
もよい複素環基」の複素環基としては、Ｒ₁で表される
「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としてあ
げた「置換されていてもよい複素環基」に関連して詳述
されている複素環基が挙げられるが、なかでもフリル，
チエニル，インドリル，イソインドリル，ピラジニル，
ピリジル，ピリミジル，イミダゾリルなどの５〜６員芳
香族単環式複素環が特に好ましい。該複素環基の置換基
としては、炭素数１〜３個のアルキル（例、メチル，エ
チル，プロピルなど）などが挙げられ、これらの置換基
を１〜４個有していてもよい。上記した中でも、Ｒ₂お
よびＲ₃としては、置換されていてもよいフェニル基が
好ましく、さらに好ましくは、置換されたフェニル基、
特に、塩素、臭素等のハロゲン，低級（Ｃ_1-3）アルコ
キシなどで１〜３個、好ましくは１〜２個置換されたフ
ェニル基が好ましい。またＲ₂，Ｒ₃のいずれか一方は水
素が好ましい。

【００１３】式（I）において、Ｘ'で示される「エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基から構成される置
換基」としては、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基およびエステル化されていてもよいカルボキシル
基を有している置換基が挙げられる。該エステル化され
ていてもよいカルボキシル基としては、下記Ｙで定義さ
れるエステル化されていてもよいカルボキシル基で挙げ
られるものと同様なものが挙げられる。Ｘ'で示される
「置換されていてもよいカルバモイル基から構成される
置換基」としては、置換されていてもよいカルバモイル
基および置換されていてもよいカルバモイル基を有して
いる置換基が挙げられる。該置換されていてもよいカル
バモイル基としては、下記Ｙで定義される置換されてい
てもよいカルバモイル基で挙げられるものと同様なもの
が挙げられる。Ｘ'で示される「置換されていてもよい
水酸基から構成される置換基」としては、置換されてい
てもよい水酸基および置換されていてもよい水酸基を有
している置換基が挙げられる。該置換されていてもよい
水酸基としては、下記Ｙで定義される置換されていても
よい水酸基で挙げられるものと同様なものが挙げられ
る。Ｘ'で示される「置換されていてもよいアミノ基か
ら構成される置換基」としては、置換されていてもよい
アミノ基および置換されていてもよいアミノ基を有して
いる置換基が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基としては、下記Ｙで定義される置換されていてもよ
いアミノ基で挙げられるものと同様なものが挙げられ
る。Ｘ'で示される「脱プロトン化しうる水素原子を有
する、置換されていてもよい複素環残基から構成される
置換基」としては、脱プロトン化しうる水素原子を有す
る（すなわち活性プロトンを有する）、置換されていて
もよい複素環残基および脱プロトン化しうる水素原子を
有する、置換されていてもよい複素環残基を有している
置換基が挙げられる。該置換されていてもよい複素環残
基としては、下記Ｙで定義される脱プロトン化しうる水
素原子を有する、置換されていてもよい複素環残基で挙
げられるものと同様なものが挙げられる。Ｘ'として
は、例えば、式（a）

【化１０】〔式中、Ｘは結合手または２価もしくは３価の原子鎖
を、Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，
置換されていてもよいカルバモイル基，置換されていて
もよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基または脱
プロトン化しうる水素原子を有する、置換されていても
よい複素環残基を、破線部分は単結合または二重結合を
示す〕で表される基が挙げられる。

【００１４】式（a）中、Ｘで示される「２価の原子
鎖」としては、好ましくは、直鎖部分を構成する原子数
が１〜７個、さらに好ましくは１〜４個である２価の鎖
であればいずれでもよく、側鎖を有していてもよい。例
えば、

【化１１】で表わされるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して
０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手または酸素原
子、イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−Ｎ(Ｒ₅)
−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮ(Ｒ₆)−あるいは−ＮＨＣ
ＯＮＨ−を表わす。ここでＲ₄及びＲ₆は水素、置換され
ていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいア
ラルキル基、置換されていてもよいフェニル基を示す。
また、Ｒ₅は水素、低級アルキル基、アラルキル基又は
アシル基を示す。Ｒ₄及びＲ₆で示される「置換されてい
てもよい低級アルキル基」のアルキル基としては、炭素
数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基
（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル等）が挙げられる。
該置換されていてもよい低級アルキル基は１〜４個好ま
しくは１〜２個の置換基をもっていてもよく、これらの
置換基としては、芳香族複素環基（例、フリル、チエニ
ル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジ
ル、ピリミジル、イミダゾリルなどＮ、Ｏ、Ｓのヘテロ
原子を１〜４個含む５〜６員芳香族複素環）、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよい水酸基、
置換されていてもよいチオール基、エステル化されてい
てもよいカルボキシル基、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。該置換されて
いてもよいアミノ基（アミノ基又はモノ−又はジ置換ア
ミノ基）、置換されていてもよい水酸基、及び置換され
ていてもよいチオール基における置換基としては、低級
（Ｃ _1-3）アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）などが挙げられる。該エステル化されていてもよい
カルボキシル基としては、例えばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、１−ナフトキシカルボニルなどＣ_2-5ア
ルコキシカルボニル及びＣ_7-11アリールオキシカルボニ
ルが挙げられるが、好ましくはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルである。

【００１５】Ｒ₄及びＲ₆で示される「置換されていても
よいアラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、
ナフチルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等
Ｃ₇〜Ｃ₁₅アラルキル基が挙げられる。該置換されてい
てもよいアラルキル基は１〜４個好ましくは１〜２個の
置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素
数１〜３個のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ基）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
スルフヒドリル基等が挙げられる。Ｒ₄及びＲ₆で示され
る「置換されていてもよいフェニル基」の置換基として
は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、Ｃ_1-3アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）、Ｃ_1-3アルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル）などが挙げられる。ただし、Ｒ₄はメチ
レン鎖ごとに異なっていてもよい。また、Ｒ₅で示され
る「低級アルキル基」及び「アラルキル基」としては、
炭素数１〜４個の低級アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素数
７〜１５個のアラルキル基（例、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチ
ル等）がそれぞれ挙げられる。

【００１６】Ｒ₅で示される「アシル基」としては、低
級（Ｃ_1-6）アルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、
低級（Ｃ_3-7）アルケノイル基（例、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイルな
ど）、Ｃ _4-7シクロアルカンカルボニル基（例、シクロ
プロパンカルボニル基、シクロブタンカルボニル基、シ
クロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニル
基など）、低級（Ｃ_1-4）アルカンスルホニル基（例、
メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルな
ど）、Ｃ_7-14アロイル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオ
イル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_6-10
アリール低級（Ｃ_2-4）アルカノイル基（例、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、ヒドロアトロポイ
ル、フェニルブチリルなど）、Ｃ_6-10アリール低級（Ｃ
_3-5）アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイ
ルなど）、Ｃ_6-10アレーンスルホニル基（例、ベンゼン
スルホニル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などが挙
げられる。さらに、Ｘとしては、二重結合を含んでいる
炭素鎖または−Ｌ−ＣＨ(ＯＨ)−（Ｌは結合手または直
鎖状もしくは分枝状のアルキレン鎖を示す）でもよい。
該「二重結合を含んでいる炭素鎖」としては、好ましく
は、直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個、さらに好ま
しくは１〜４個であるものが挙げられ、側鎖を有してい
てもよい。該炭素鎖における二重結合は、直鎖部分ある
いは分枝鎖部分のいずれか一方または両方に含まれるも
のであるが、好ましくは直鎖部分に含まれるものが挙げ
られる。また、該炭素鎖に含まれる二重結合の数は可能
な限り特に限定されないが、１〜２個が好ましい。

【００１７】該二重結合を含んでいる炭素鎖としては、
例えば、メチン，ビニレン，プロペニレン，ブテニレ
ン，ブタジエニレン，メチルプロペニレン，エチルプロ
ペニレン，プロピルプロペニレン，メチルブテニレン，
エチルブテニレン，プロピルブテニレン，メチルブタジ
エニレン，エチルブタジエニレン，プロピルブタジエニ
レン，ペンテニレン，ヘキセニレン，ヘプテニレン，ペ
ンタジエニレン，ヘキサジエニレン，ヘプタジエニレン
などが挙げられるが、好ましくは、メチン，ビニレン，
プロペニレン，ブテニレン，ブタジエニレンが挙げられ
る。ここで、該炭素鎖が３価である場合、該炭素鎖は、
環Ｊ’の環上の置換可能な炭素原子と二重結合で結ばれ
ている。Ｌで示される「直鎖状もしくは分枝状のアルキ
レン鎖」としては、例えば、直鎖状もしくは分枝状の炭
素数１〜６個のアルキレン鎖が挙げられ、例えば、メチ
レン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン，ヘキサメチレン，ヘプタメチレン，プロピ
レン，エチルメチレン，エチルエチレン，プロピルエチ
レン，ブチルエチレン，メチルテトラメチレン，メチル
トリメチレンなどの２価基が挙げられるが、好ましく
は、メチレン，エチレン，トリメチレン，プロピレンな
どの炭素数１〜３個のものが挙げられる。

【００１８】上記した中でも、Ｘ'としては、式（b）

【化１２】〔式中、Ｘ₁は結合手または２価の原子鎖を、Ｙはエス
テル化されていてもよいカルボキシル基，置換されてい
てもよいカルバモイル基，置換されていてもよい水酸
基，置換されていてもよいアミノ基または脱プロトン化
しうる水素原子を有する、置換されていてもよい複素環
残基を示す〕で表される基が好ましい。式（b）中、Ｘ₁
で示される２価の原子鎖としては、前記Ｘで定義された
２価の原子鎖と同様なものが挙げられる。式（a）およ
び（b）中、ＸまたはＸ₁で示される「２価の原子鎖」と
しては、好ましくは、直鎖部分を構成する炭素数が１〜
７個（より好ましくは１〜４個）である直鎖状あるいは
分枝鎖状のアルキレン鎖が挙げられる。該アルキレン鎖
としては、例えば、メチレン，エチレン，トリメチレ
ン，テトラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレ
ン，ヘプタメチレン，プロピレン，エチルメチレン，エ
チルエチレン，プロピルエチレン，ブチルエチレン，メ
チルテトラメチレン，メチルトリメチレンなどの２価基
が挙げられるが、好ましくは、メチレン，エチレン，ト
リメチレン，プロピレンなどの炭素数１〜４個のものが
挙げられる。式（a）および（b）において、Ｙで示され
る「エステル化されていてもよいカルボキシル基」とし
ては、炭素数２−７の低級アルコキシカルボニル（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオ
キシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルな
ど）、Ｃ_7-14アリールオキシカルボニル（例、フェノキ
シカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ_8-12ア
ラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボ
ニルなど）などが挙げられる。なかでもカルボキシル
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルが好まし
い。

【００１９】Ｙで示される「置換されていてもよいカル
バモイル基」の置換基としては、置換されていてもよい
低級（Ｃ_1-6）アルキル（例、メチル，エチル，ｎ−プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec−ブ
チル，tert−ブチル，ペンチル，イソペンチル，ネオペ
ンチル，ヘキシル，イソヘキシル等）、置換されていて
もよいＣ_3-6シクロアルキル（例、シクロプロピル，シ
クロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、
置換されていてもよいＣ_6-14アリール基（例、フェニ
ル，１−ナフチル，２−ナフチルなど）、置換されてい
てもよいＣ_7-11アラルキル基（例、ベンジル，フェネチ
ルなど）などが挙げられ、これらの置換基は同一又は異
なって１個又は２個置換されていてもよい。該置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-6）アルキルおよび置換されて
いてもよいＣ_3-6シクロアルキルにおける置換基として
は、低級（Ｃ_1-5）アルキル（例、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル，ペンチ
ル，イソペンチル，ネオペンチル）でエステル化されて
いてもよいカルボキシル基、ヘテロ原子を１〜４個含む
５〜６員芳香族複素環基（例、フリル，チエニル，イン
ドリル，イソインドリル，ピラジニル，ピリジル，ピリ
ミジル，イミダゾリルなど），アミノ基，水酸基，フェ
ニル基などが挙げられ、これらの置換基は、同一または
異なって１〜３個置換していてもよい。該置換されてい
てもよいアリール基および置換されていてもよいアラル
キル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素，
塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ_1-4）アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよいカル
ボキシル基などが挙げられる。また、該置換されていて
もよいカルバモイル基において、２個の窒素原子上の置
換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成して
いてもよく、このような環状アミノ基の例としては、１
−アゼチジニル，１−ピロリジニル，ピペリジノ，モル
ホリノ，１−ピペラジニルなどが挙げられる。

【００２０】Ｙで示される「置換されていてもよい水酸
基」の置換基としては、例えば低級（Ｃ_1-4）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，t−ブチルなど）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例、シ
クロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルなど）、置換されていてもよいＣ_6-10アリール
基（例、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチルな
ど）、置換されていてもよいＣ_7-11アラルキル基（例、
ベンジル，フェネチルなど）などが挙げられる。該置換
されていてもよいアリール基および置換されていてもよ
いアラルキル基の置換基としては、ハロゲン原子（例、
フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル基（例、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，
ブチル，t-ブチルなど）でエステル化されていてもよい
カルボキシル基などが挙げられる。Ｙで示される「置換
されていてもよいアミノ基」としてはモノ置換及びジ置
換アミノ基を含み、これらの置換基としては、例えば低
級（Ｃ_1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t−ブチルなど）、Ｃ_3-6シ
クロアルキル基（例、シクロプロピル，シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシルなど）、置換されてい
てもよいＣ_6-10アリール基（例、フェニル，１−ナフチ
ル，２−ナフチルなど）、置換されていてもよいＣ_7-11
アラルキル基（例、ベンジル，フェネチルなど）などが
挙げられる。該置換されていてもよいアリール基および
置換されていてもよいアラルキル基の置換基としては、
ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低
級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，t-ブチルなど）でエステル
化されていてもよいカルボキシル基などが挙げられこれ
らの置換基を１〜４個好ましくは１〜２個有していても
よい。また、２個の窒素原子上の置換基が窒素原子と一
緒になって環状アミノ基を形成していてもよく、このよ
うな環状アミノ基の例としては、１−アゼチジニル，１
−ピロリジニル，ピペリジノ，モルホリノ，１−ピペラ
ジニルなどが挙げられる。

【００２１】Ｙで示される「脱プロトン化しうる水素原
子を有する、置換されていてもよい複素環残基」の複素
環残基としては、Ｎ，Ｓ，Ｏのうちの少なくとも１個を
含む５〜７員（好ましくは５員）の単環状の複素環残基
（好ましくは、含窒素複素環残基）が挙げられ、これら
が脱離してプロトンを形成しうる水素原子を有している
のがよい。例えば、テトラゾール−５−イルまたは式

【化１３】〔式中、ｉは−Ｏ−または−Ｓ−を、ｊは＞Ｃ＝Ｏ，＞
Ｃ＝Ｓまたは＞Ｓ(Ｏ)₂を示す〕で表される基（なかで
も、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル，２，５−ジヒドロ−５−チオ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル，２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イルが好ましい）などが挙げられる。上記複素
環残基は、置換されていてもよい低級アルキル基（好ま
しくはＣ_1-4アルキル）またはアシル基などで保護され
ていてもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基
としては、Ｃ_1-3アルキル，ニトロ，Ｃ_1-3アルコキシで
置換されていてもよいフェニル又はＣ_1-3アルコキシで
置換されていてもよいＣ_1-4アルキル（メチル，トリフ
ェニルメチル，メトキシメチル，エトキシメチル，ｐ−
メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジルなど）などが挙
げられる。該アシル基としては、低級（Ｃ_2-5）アルカ
ノイル，ベンゾイルなどが挙げられる。上記した中で
も、Ｘ'としては、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基で置換されているアルキル基、脱プロトン化し
うる水素原子を有する置換されていてもよい複素環残基
で置換されているアルキル基または置換されていてもよ
いカルバモイル基で置換されているアルキル基が好まし
い。式（I）において、環Ａで示される複素環として
は、Ｒ₁で表わされる炭化水素基の置換基に関連して詳
述されている複素環基が挙げられるが、なかでも

【化１４】で表されるものが好ましい。

【００２２】環Ａで示される「置換されていてもよいベ
ンゼン環」および「置換されていてもよい複素環」の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、te
rt−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環
Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有
していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置
換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよ
い低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコ
キシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。環Ａとしてはメトキシもし
くは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原
子で置換されたものが好ましい。式（I'）において、環
Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置
換基としては、ハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、te
rt−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよ
い低級アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環
Ｂはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有
していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置
換基同志で環を形成してもよい。該置換されていてもよ
い低級アルキル基又は置換されていてもよい低級アルコ
キシ基の置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。環Ｂとしてはメトキシもし
くは塩素原子で置換されたものが好ましく、特に塩素原
子で置換されたものが好ましい。

【００２３】式（I）において、環Ｊ'で示される「環構
成原子として３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし
８員の複素環」における複素環としては、例えば、Ｏ，
Ｓ(Ｏ)_q（ｑは０，１または２を示す）およびＮのうち
の少なくとも１個を含む７〜８員の飽和もしくは不飽和
の複素環が挙げられる。ただし、該複素環の環を構成す
る原子（環構成原子）におけるヘテロ原子は３個以下で
ある。また、環Ｊ'は、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｘ'で示される
基以外に、さらに置換基を置換可能な位置に、１〜２個
有していてもよい。該置換基としては、該置換基が環
Ｊ'上の窒素原子に結合する場合、アルキル基（例、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチ
ル，イソブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペ
ンチル，ネオペンチル等のＣ_1-6アルキルなど），アシ
ル基（例、フォルミル，アセチル，プロピオニル，ブチ
ロイル等のＣ_1-4アシル基）などが挙げられる。該アル
キル基またはアシル基は、さらにハロゲン原子（例、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素）で１〜５個置換されていて
もよい。また、該置換基が環Ｊ'上の炭素原子に結合す
る場合、該置換基としては、オキソ，チオキソ，置換さ
れていてもよい水酸基，置換されていてもよいアミノ基
などが挙げられる。該置換されていてもよい水酸基およ
び置換されていてもよいアミノ基としては、前記Ｙで定
義された「置換されていてもよい水酸基」および「置換
されていてもよいアミノ基」と同様なものが挙げられ
る。環Ｊ'としては、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｘ'で示される基
以外に、置換可能な位置に、オキソまたはチオキソが置
換しているものが好ましい。

【００２４】環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環としては、
例えば

【化１５】などが挙げられる。

【００２５】式（I）としては、式（Ia）

【化１６】〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｘ'，環Ａは前記と同意義を示
す。環Ｊ₁は７員の複素環を、Ｚ₁は−Ｎ(Ｒ₇)−（Ｒ₇は
水素，アルキル基またはアシル基を示す），−Ｓ(Ｏ)_q
−（ｑは０，１または２を示す），−ＣＨ₂−または−
Ｏ−を、ＫはＣまたはＮを、ＧはＯまたはＳを示す。〕
で表わされるものが好ましい。

【００２６】上記式（Ia）中、Ｒ₇で示されるアルキル
基としては、炭素数１〜６個の直鎖もしくは分枝状の低
級アルキル基（例、メチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，イソペンチル，ネオペンチルなど）が挙
げられ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素）などで１〜５個置換されていてもよい。Ｒ₇で示さ
れるアシル基としては、Ｃ_1-4アシル基（例、フォルミ
ル，アセチル，プロピオニル，ブチロイルなど）が挙げ
られ、ハロゲン原子（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素）などで１〜５個置換されていてもよい。式（Ia）
中、Ｚ₁としては、Ｓ(Ｏ)_q（ｑは０，１または２を示
す），Ｏが好ましい。またＫとしてはＣが、Ｇとしては
Ｏが好ましい。式（Ia）としては、さらに好ましくは、
式（Ib）

【化１７】〔式中、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｘ₁，Ｙ，環Ａは前記と同意義
を示す。Ｚ₂はＳ(Ｏ)_q（ｑは０，１または２を示す）ま
たはＯを示す〕で表わされるものが好ましい。

【００２７】式（I）としては、特に前記式（I'）で表
されるものが好ましい。式（I'）としては、さらに好ま
しくは、式（I''）

【化１８】〔式中、Ｒ₁，環Ｂは前記と同意義を示す。Ｑは水素ま
たは金属イオンを、環Ｃは置換されていてもよいフェニ
ル基を示す〕で表されるものが挙げられる。式中、７員
環の面に対して、３位と５位の置換基が逆方向を向いて
いるトランスを示し、（Ｒ）はＲ−配置を示す。上記式
（I''）において、Ｑで示される金属イオンとしては、
ナトリウムイオン，カリウムイオン，カルシウムイオ
ン，アルミニウムイオンなどが挙げられるが、なかでも
ナトリウムイオン，カリウムイオンが好ましい。環Ｃで
示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基
としては、前記Ｒ₂およびＲ₃で定義された「置換されて
いてもよい炭化水素基」の例として述べた「置換されて
いてもよいアリール基」の置換基としてあげたものと同
様なものが挙げられる。

【００２８】式（I）,（Ia）,（Ib）,（I'）および
（I''）で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機
塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基の塩
等の薬理学的に許容されうる塩が挙げられる。とりわけ
ナトリウム塩が好ましい。本化合物を以下に具体的に例
示すると、

【００２９】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズ
オキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ
−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−メチレンジオキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−
３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３
−エチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢
酸、

【００３０】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−
３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４
−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオ
キサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレンジオキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−
３−酢酸、

【００３１】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオ
キサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレン
ジオキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサ
ゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３２】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シ
アノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，４−ジメ
トキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン
−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シア
ノ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３３】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
チアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−
５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−５−（２，３−メチレンジオキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−エチレン
ジオキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３４】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，
３−メチレンジオキシフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２，３−エチレンジオキシフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−クロロフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−
酢酸、

【００３５】（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−シアノ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチア
ゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチ
アゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチ
アゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−１−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−３−酢酸、

【００３６】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−イソブチル−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−酢酸、Ｎ−〔（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−アセチル〕グリシン、（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−
ジメチルアミノカルボニルメチル−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン、７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−イソブチル−２−オキソ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−〔１〕−ベンズアゼピン−３−
酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−２−チオキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，
３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、

【００３７】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−チエノ〔２，
３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７
−クロロ−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−チエノ〔２，３−ｅ〕オキサゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキ
シ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−２−
メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、

【００３８】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−
エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−
クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、
（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（３−エトキシ−２
−メトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼ
ピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢
酸、

【００３９】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロ−４−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−ク
ロロ−５−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，
５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−４−メトキシ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３
−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロ−３−ヒドロキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾチアゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン−３−酢酸、（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ−３−ヒド
ロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾチアゼピン
−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−
クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾチアゼピン−３−酢酸、及びこれら塩などが挙げ
られる。

【００４０】上記一般式（I）,（Ia）,（Ib）,（I'）お
よび（I''）で表される化合物及びこれらの塩〔以下、
これらの塩も含めて単に化合物（I），（Ia），（I
b），（I′）および（I″）と略称することがある。〕
は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８
３４（特願平６−１５５３１号）、ＥＰＡ６４５３７７
（特願平６−２２９１５９号）、ＥＰＡ６４５３７８
（特願平６−２２９１６０号）などで開示され、これら
の公報の開示にしたがって製造することができる。

【００４１】本発明における化合物（Ｉ）,（Ia）,（I
b）,（I'）および（I''）は、低毒性で安全であり、ト
リグリセライド低下作用を有するので、哺乳動物（例、
マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒ
ト等）の高トリグリセライド血症等高脂血症の予防又は
治療に有用であり、また腎炎，腎症などの腎疾患、動脈
硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、動脈瘤、脳動脈
硬化、末梢動脈硬化症、脳梗塞、血栓症、糖尿病（例え
ば、インスリン抵抗性に基づく型など）、膵障害，経皮
的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾の予防または治
療に有用である。化合物（Ｉ）,（Ia）,（Ib）,（I'）
および（I''）は、トリグリセライド低下作用を有する
ので、トリグリセライドの増加にともなう高脂血症、例
えば高トリグリセライド血症の治療または予防に有利に
使用される。

【００４２】式（Ｉ）の化合物のトリグリセライド低下
作用及びコレステロール低下作用並びにそれらの生物学
的性質を考えると、高脂血症、特に高トリグリセライド
血症、高リポタンパク血症および高コレステロール血症
並びにそれから生じるアテローム性動脈硬化血管病変お
よびそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、間
欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、一般式（Ｉ）の化合物は
単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の
脂質低下薬またはコレステロール低下薬を含む他の医薬
成分と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合
物は経口製剤として投与されることが好ましく、また必
要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよ
い。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えばフィブ
レート類〔例、クロフィブレート、ベンザフィブレー
ト、ジェムフィプロジル等〕，ニコチン酸、その誘導体
および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコー
ル〕，胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチ
ポール等〕，コレステロール吸収を抑制する化合物
〔例、シトステロールやネオマイシン等〕，コレステロ
ール生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シン
バスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵
素阻害薬〕，スクアレンエポキシダーゼ阻害薬〔例、Ｎ
Ｂ−５９８および類縁化合物等〕が挙げられる。更に別
の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノ
ステロールサイクラーゼ、例えばデカリン誘導体、アザ
デカリン誘導体およびインダン誘導体である。

【００４３】加えて、一般式（Ｉ）の化合物は、高カイ
ロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治
療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミ
クロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるい
は高カイロミクロン血症のため膵リパーゼによってトリ
グリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し
局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。し
たがって、本発明の式（Ｉ）の化合物はトリグリセライ
ド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独
で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使
用し得る。本疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物は
経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であ
るいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。こ
の場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用に
アプロチニン（トラジロール），メシル酸ガベキサート
（エフオーワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット
（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン
（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的
で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用され
る。一般式（Ｉ）の化合物の更に注目に値する適用例と
して、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状
腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全な
どが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症する
が多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させる、
いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低
下作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物はこれらの疾
患の治療および進展予防にも適しており、その際それら
は単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与
できる。

【００４４】糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，
ヒューマリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニー
ル，ノボリン，モノタード，インシュリン類，グルコバ
イ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリン
Ｓ，イスジリン類；甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），
レボチロキシンナトリウム（チラージンＳ），リオチロ
ニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；ネフローゼ症候群治療薬：通常、第一選択として採用さ
れるステロイド療法には、プレドニゾロン（プレドニ
ン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニ
ン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル
・メドロール），ベタメタゾン（リンデロン）等が用い
られる。又抗凝固療法にはジピリダモール（ベルサンチ
ン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等の抗血小板薬が用
いられる；慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシック
ス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア
ート）〕，降圧薬（例、ＡＣＥ阻害薬、（マレイン酸エ
ナラプリル（レニベース））及びＣa 拮抗薬（マニンヒ
ロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、投与する
際、好ましくは経口投与で使用し得る。

【００４５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物の更に可能
な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライ
ド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω
−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下する
と共に、凝固は抑制されることから、高ＴＧ血症が血栓
形成を促進するとも考えられている。また、正脂血症者
よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプ
ラスミノーゲンアクチベータインヒビター分泌を強く増
加させたことから、トリグリセライド（以下ＴＧ）が線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴＧ低下
作用から考えて、一般式（Ｉ）の化合物は血栓形成の予
防および治療に適している。その際それらは単独で、ま
たは既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口
投与で使用し得る。血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナ
トリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウ
ム（ワーファリン）〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナー
ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾ
ロ（アンツーラン），ジピリダモール（ペルサンチ
ン），チクロピジン（パナルジン），シロスタゾール
（プレタール）〕化合物（I）は経口的に、あるいは非経口的に、注射、
点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用い
ることができ、そのま、あるいは医薬品組成物の製剤
（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注
射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸
濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわ
ち少なくとも一つの本発明の化合物を単独で、あるいは
医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、
補形剤及び／又は希釈剤など）と混合して用いることが
できる。

【００４６】医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤
化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型
剤、希釈剤，担体等の添加剤と混合／練合することによ
り製造することができる。本明細書において、非経口と
は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あ
るいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例え
ば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当
な分散化剤または湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野
で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤
は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与する
ことのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のでき
る溶液または懸濁液であってよい。使用することのでき
るベーヒクルあるいは溶剤として許されるものとして
は、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さ
らに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性
油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油
も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成
の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるいは合成あるい
は半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセリド類も
含められる。直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなど
と混合して製造されることができる。

【００４７】経口投与用の固形投与剤型としては、粉
剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記した
ものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分
化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、
乳糖（ラクトース）、セルロース糖、マンニトール（Ｄ
−マンニトール）、マルチトール、デキストラン、デン
プン類（例、コーンスターチ）、微結晶セルロース、寒
天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン
類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、
コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成
のポリマー類又はグリセリド類とを混合及び／又は練合
することにより製造することができる。そのような剤型
物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことがで
き、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムな
どの滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸などの保存剤、ア
スコルビン酸、α−トコフェロール、システインなどの
抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロースナトリウ
ム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース）、
増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パ
ーフューム剤などがあげられる。錠剤及びピル剤はさら
にエンテリックコーティングされて製造されることもで
きる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液
剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる
不活性希釈剤、例えば水及び必要により添加物を含んで
いてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活
性希釈剤、及び必要により他の添加剤を混合する等慣用
方法に従い製造することができる。経口投与剤では、剤
形にもよるが、通常０.０１〜９９Ｗ％、好ましくは０.
１〜９０Ｗ％通常０.５〜５０Ｗ％の本発明の活性成分
化合物を配合するのがよい。

【００４８】ある特定の患者の投与量は、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排
泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っ
ている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因
を考慮して決められる。本発明の化合物（Ｉ）,（Ia）,
（Ib）,（I'）および（I''）を含有してなるトリグリセ
ライド低下剤は、低毒性で安全に使用することができ、
その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、
投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・
治療剤として使用する場合、成人（体重約６０kgとし
て）１日当たりの投与量は、経口剤の場合、有効成分と
して約１〜５００mg、好ましくは約１０〜２００mgであ
り、非経口剤の場合、有効成分として約０.１〜１００m
g、好ましくは約１〜５０mg、通常約１〜２０mgであ
り、この範囲では何ら毒性は見られない。

【００４９】

【発明の実施の形態】以下に実施例をあげて本発明をさ
らに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。尚、以下の製剤例及び試験例で用いる（３
Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−
３−酢酸（以下、化合物Ａ′と称することがある）、そ
のナトリウム塩（以下、化合物Ａと称することがあ
る）、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサ
ゼピン−３−酢酸（以下、化合物Ｂ′と称することがあ
る）、そのナトリウム塩（以下、化合物Ｂと称すること
がある）、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピ
ン−３−酢酸（以下、化合物Ｃ′と称することがあ
る）、そのナトリウム塩（以下、化合物Ｃと称すること
がある）、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エ
トキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンズオキサゼピン−３−酢酸（以下、化合物Ｄ′と称
することがある）、そのナトリウム塩（以下、化合物Ｄ
と称することがある）は上記ＥＰＡ５６７０２６及びＷ
Ｏ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１）に記載の
方法に従って製造した例えば化合物Ａは、上記ＥＰＡ５
６７０２６に記載の実施例２に従って得た化合物１１を
同実施例７４に従って加水分解して得られる化合物１２
をＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１）に記
載の実施例２に従い、光学分割し、さらに同実施例５に
従いナトリウム塩に変えることにより製造した。化合物
Ａ′，Ｂ，Ｂ′，Ｃ，Ｃ′，Ｄ及びＤ′も同様にして製
造した。

【００５０】製剤例本発明でいう化合物（Ｉ）,（Ia）,（Ib）,（I'）およ
び（I''）またはその塩を有効成分として含有する高脂
血症剤は、たとえば、次の様な処方によって製造するこ
とができる。１．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａ）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。２．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａ）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００５１】３．注射剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａ）１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。４．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｂ）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５２】５．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｂ）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。６．注射剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｂ）１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。

【００５３】７．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１ −ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｄ）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。８．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１ −ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｄ）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００５４】９．注射剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１ −ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｄ）１０ｍｇ（２）イノシット１００ｍｇ（３）ベンジルアルコール２０ｍｇ１アンプル１３０ｍｇ（１）,（２）,（３）を全量２ｍｌになるように、注射
用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌
状態で行う。１０．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ａ′）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５５】１１．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ａ′）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。１２．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ｂ′）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５６】１３．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１ −ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ｂ′）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。１４．カプセル剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１ −ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ｄ′）１０ｍｇ（２）ラクトース９０ｍｇ（３）微結晶セルロース７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ１カプセル１８０ｍｇ（１）,（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。

【００５７】１５．錠剤（１）（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１ −ベンズオキサゼピン−３−酢酸（化合物Ｄ′）１０ｍｇ（２）ラクトース３５ｍｇ（３）コーンスターチ１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ１錠２３０ｍｇ（１）（２）,（３）,（４）の２／３および（５）の１
／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）
をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。

【００５８】１６．錠剤下記の組成に従い、化合物Ａ１７５ｇ、Ｄ−マンニトー
ル１７５ｇ、コーンスターチ１１８.６５ｇおよびクロ
スカルメロースナトリウム１０５ｇからなる混合物を、
バーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０型、パ
ウレックス社製）で充分混合後、ヒドロキシプロピルセ
ルロース１９.２５ｇを溶解した水溶液で練合した（練
合条件：４００rpm，１０分間）。白色の練合物を流動
乾燥機（ＦＤ−３Ｓ，パウレックス社製）を用い送風温
度６０℃で３０分間乾燥後、パワーミル（Ｐ−３型，昭
和化学機械工作所製）を用い１.５mmφパンチングスク
リーンで篩過して顆粒とした。この顆粒５２５.１４
ｇ、クロスカルメロースナトリウム３１ｇおよびステア
リン酸マグネシウム１.８６ｇを加え、混合機（ＴＭ−
１５型，昭和化学機械工作所製）で５分間混合し打錠用
顆粒とした。この顆粒を錠剤機（Correct １９Ｋ，菊水
製作所製）で８.０mmφの隅角平面杵を用いて１８０m
g、圧力０.７ton／cm² で打錠し、錠剤２,３５０錠を得
た。化合物Ａ５０mg Ｄ−マンニトール５０mg コーンスターチ３３.９mg クロスカルメロースナトリウム４０mg ヒドロキシプロピルセルロース５.５mg ステアリン酸マグネシウム０.６mg 計１８０.０mg （１錠当り）

【００５９】試験例本発明でいう化合物（Ｉ）,（Ia）,（Ib）,（I'）およ
び（I''）またはその塩の生物活性について、試験例を
挙げて説明する。試験例１（マーモセットにおける血漿脂質低下作用）〔方法〕雄性のコモンマーモセット（１９−６８ヶ月
齢、日本ＥＤＭ株式会社から入手）に、（３Ｒ，５Ｓ）
−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナ
トリウム塩（化合物Ａ）、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩
（化合物Ｂ）および（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオ
キサゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ｃ）の水
溶液を４日間胃ゾンデにて投与した。非絶食下で大腿静
脈から採血し、血漿中の総コレステロール、ＨＤＬ（高
密度リポ蛋白）−コレステロール、トリグリセリドをキ
ット（和光純薬工業（株））を用いて酵素法にて測定し
た。また、非ＨＤＬ−コレステロールは総コレステロー
ルからＨＤＬ−コレステロールを差し引いて求めた。

【００６０】〔結果〕結果を〔表１〕に示す。

【表１】血漿中の総コレステロール、非ＨＤＬ−コレステロール
およびトリグリセリドは試験化合物の用量に依存して有
意に低下した。

【００６１】試験例２（Wistar fattyラットにおける血
漿脂質低下作用）〔方法〕雄性のWistar fattyラット（３０週齢、Ikeda,
H., Shino, A., Matsuo,T., Iwatsuka,H., and Suzuok
i,Z.: Diabetes, 30, 1045 (1981)）に、試験化合物と
して（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンズオキサ
ゼピン−３−酢酸ナトリウム塩（化合物Ａ）の０．５
％メチルセルロース溶液を２週間胃ゾンデにて投与し
た。非絶食下で眼窩静脈そうから採血し、血漿中の総コ
レステロールとＨＤＬ−コレステロールをキット（和光
純薬工業（株））を用いて酵素法にて測定した。非ＨＤ
Ｌ−コレステロールは総コレステロールからＨＤＬ−コ
レステロールを差し引いて求めた。またトリグリセリド
をキット（ヤトロン株式会社）を用いて酵素法にて測定
した。

【００６２】〔結果〕結果を〔表２〕に示す。

【表２】血漿中の総コレステロール、非ＨＤＬ−コレステロール
およびトリグリセライドは試験化合物の用量に依存して
有意に低下した。

【００６３】

【発明の効果】本発明における化合物（Ｉ）,（Ia）,
（Ib）,（I'）および（I''）を含有するトリグリセライ
ド低下剤は、すぐれたトリグリセライド低下作用を有す
るので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、
ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高トリグリセライド血
症等の高脂血症の予防又は治療に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＣＪＡＣＶ // Ｃ０７Ｄ 243/04 243/14 243/24 ５０８ 255/04 267/06 267/14 281/10 Ｚ 403/04 ２２３２４３ 413/04 ２２３２４３２５７２７１３１７ 413/14 ３１９ 417/04 ２２３２４３２５７２７１３１７３１９ 491/048 7019−4Ｃ 498/04 １０８１１６

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素，置換
されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていても
よい複素環基を、Ｘ'はエステル化されていてもよいカ
ルボキシル基，置換されていてもよいカルバモイル基，
置換されていてもよい水酸基，置換されていてもよいア
ミノ基あるいは脱プロトン化しうる水素原子を有する置
換されていてもよい複素環残基から構成される置換基
を、環Ａは置換されていてもよいベンゼン環または置換
されていてもよい複素環を、環Ｊ'は環構成原子として
３個以下のヘテロ原子を含有する７ないし８員の複素環
を、環Ｊ'はＲ₁，Ｒ₂，Ｒ₃及びＸ'以外にさらに置換基
を有していてもよい〕で表わされる化合物またはその薬
理学的に許容し得る塩を含有してなるトリグリセライド
低下剤。
【請求項２】Ｒ₁が脂肪族非環状炭化水素基である請求
項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項３】脂肪族非環状炭化水素基が分枝状アルキル
基である請求項２記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項４】Ｒ₂またはＲ₃が置換されていてもよいフェ
ニル基である請求項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項５】Ｘ'がエステル化されていてもよいカルボ
キシル基で置換されているアルキル基である請求項１記
載のトリグリセライド低下剤。
【請求項６】Ｘ'が脱プロトン化しうる水素原子を有す
る置換されていてもよい複素環残基で置換されているア
ルキル基である請求項１記載のトリグリセライド低下
剤。
【請求項７】複素環残基が【化２】である請求項６記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項８】Ｘ’が置換されていてもよいカルバモイル
基で置換されたアルキル基である請求項１記載のトリグ
リセライド低下剤。
【請求項９】置換されていてもよいカルバモイル基が環
状アミノカルボニル基である請求項８記載のトリグリセ
ライド低下剤。
【請求項１０】アルキル基が直鎖状の炭素数１ないし４
のアルキル基である請求項５，６または８記載のトリグ
リセライド低下剤。
【請求項１１】環Ａで示される複素環が【化３】である請求項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１２】環Ｊ'の置換基がオキソまたはチオキソ
である請求項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１３】環Ａと環Ｊ'とからなる縮合環が【化４】である請求項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１４】Ｒ²及びＲ³がそれぞれ、水素原子，置換
されていてもよいアルキル基，置換されていてもよいフ
ェニール基又は置換されていてもよい芳香族複素環基で
ある請求項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１５】式【化５】〔式中、Ｒ₁は水素または置換されていてもよい炭化水
素基を、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なって水素，置換
されていてもよい炭化水素基あるいは置換されていても
よい複素環基を、Ｘ₁は結合手または２価の原子鎖を、
Ｙはエステル化されていてもよいカルボキシル基，置換
されていてもよいカルバモイル基，置換されていてもよ
い水酸基，置換されていてもよいアミノ基またはプロト
ン化しうる水素原子を有する置換されていてもよい複素
環残基を、環Ｂは置換されていてもよいベンゼン環を示
す〕で表わされる化合物またはその薬理学的に許容し得
る塩を含有してなる請求項１記載のトリグリセライド低
下剤。
【請求項１６】Ｒ₁が脂肪族非環状炭化水素基である請
求項１５記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１７】脂肪族非環状炭化水素基が分枝状アルキ
ル基である請求項１６記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項１８】Ｒ₂またはＲ₃が置換されていてもよいフ
ェニル基である請求項１５記載のトリグリセライド低下
剤。
【請求項１９】Ｘ₁が直鎖状または分枝状のアルキレン
鎖である請求項１５記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項２０】アルキレン鎖が直鎖状の炭素数１ないし
４のアルキレン鎖である請求項１９記載のトリグリセラ
イド低下剤。
【請求項２１】Ｙがエステル化されていてもよいカルボ
キシル基である請求項１５記載のトリグリセライド低下
剤。
【請求項２２】Ｙが脱プロトン化しうる水素原子を有す
る置換されていてもよい複素環残基である請求項１５記
載のトリグリセライド低下剤。
【請求項２３】複素環残基が【化６】である請求項２２記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項２４】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，３−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンズオキサゼピン−３−酢酸またはその薬理学的に許
容し得る塩を含有してなる請求項１記載のトリグリセラ
イド低下剤。
【請求項２５】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２，４−ジメトキシフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンズオキサゼピン−３−酢酸またはその薬理学的に許
容し得る塩を含有してなる請求項１記載のトリグリセラ
イド低下剤。
【請求項２６】（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（４
−エトキシ−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンズオキサゼピン−３−酢酸またはその薬理学的
に許容し得る塩を含有してなる請求項１記載のトリグリ
セライド低下剤。
【請求項２７】薬理学的に許容し得る塩がナトリウム塩
である請求項２４、２５または２６記載のトリグリセラ
イド低下剤。
【請求項２８】高脂血症の予防または治療用である請求
項１記載のトリグリセライド低下剤。
【請求項２９】高トリグリセライド血症の予防または治
療用である請求項１記載のトリグリセライド低下剤。