JPH0816056B2

JPH0816056B2 - トロンボキサンａ▲下２▼受容体拮抗剤

Info

Publication number: JPH0816056B2
Application number: JP61247900A
Authority: JP
Inventors: 秦次寺尾; 浩平西川
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-17
Filing date: 1986-10-17
Publication date: 1996-02-21
Anticipated expiration: 2011-02-21
Also published as: JPS63101322A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、脳、心、肺、腎、肝、胃、腸、などの臓器
における循環器系および末梢循環器系機能不全または障
害に基づく諸疾患の治療および予防作用を有する非プロ
スタノイド系トロンボキサンA₂受容体拮抗剤に関するも
のである。

［従来の技術］トロンボキサンA₂受容体に拮抗する化合物のうち、構
造上プロスタノイド系に属する化合物は多数知られてい
るが、非プロスタノイド系に属する化合物の例は極て限
られている。前者に属する化合物は、一般に構造上プロ
スタグランジンH₂またはトロンボキサンA₂に類似してい
るため、合成工程が長く煩雑であり、代謝による不活性
化を受けやすく、薬効薬理学的に十分満足できるもので
はない。

一方、非プロスタノイド系トロンボキサンA₂受容体拮
抗剤は、たとえばスルホンアミド系化合物［P.E.Osbor
n,M.A.Wasserman,Phamacologist,26,156（1984）;K.Ste
gmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,F.Schmidt,E.C.Wi
tte,H.P.Wolff,H.Patscheke,Thromb,Res.,35,379（198
4）;K.Stegmeier,J.Pill,B.Mueller−Beckmann,G.Spone
r,H.Patscheke,Int.Conf.Leuk.Prost,Heal.Dis.,Abstru
ct,p.10（1985）］とテトラヒドロイソキノリン系化合
物［A.Mukhopadhyay,S.S.Navran,H.M.Amin,S.A.Abdel−
aziz,J.Chang,D.J.Sober,D.D.Miller,D.R.Feller,J.Pha
rmacol.Exp.Ther.,232,1（1985）］が知られているに過
ぎない。

［発明が解決しようとする問題点］本発明は、トロンボキサンA₂受容体またはプロスタグ
ランジンH₂受容体に拮抗するキノン誘導体またはヒドロ
キノン誘導体を含んでなる新規な非プロスタノイド系ト
ロンボキサンA₂受容体拮抗剤を提供するものである。

［問題点を解決するための手段］本発明は、一般式（式中、R¹,R²はメチル基またはメトキシ基を示すかR¹
とR²が互いに結合してR¹とR²で−CH＝CH−CH＝CH−を示
す。R³はメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリフ
ロロメチル、フロル、クロルブロムまたは水酸基でそれ
ぞれ置換されていてもよいフェニル，ナフチルまたはチ
エニル基を、R⁴はカルボキシル基または生体内でカルボ
キシル基に変換しうる基を、ｎは３〜15の整数を示
す。）で表わされるキノン誘導体またはそのヒドロキノ
ン体を有効成分として含んでなるトロンボキサンA₂受容
体拮抗剤である。

前記一般式（Ia）中、R³で示されるナフチル基として
は１−または２−ナフチル、チエニル基としては２−ま
たは３−チエニルがあげられる。R³で示されるフェニ
ル，ナフチル，チエニルは環上の任意の位置に１〜３個
の置換基を有していてもよく、このような置換基として
はたとえばメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリ
フロロメチル、フロル、クロル、ブロム、水酸基などが
あげられるが、なかでもフロル、メチルが好ましい。

R⁴で示される生体内でカルボキシル基に変じうる基と
してたとえばメチル，置換されていてもよいヒロドキシ
メチル，エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基があげられる。置換されていてもよいヒド
ロキシメチルとしては無置換のヒドロキシメチル基のほ
か、たとえばメトキシメチルオキシ、アセトキシメチ
ル、ニトロキシメチル、アミノカルボニルオキシメチル
などが、またエステル化されたカルボキシル基として
は、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
などの低級アルコキシカルボニルがアミド化されていて
もよいカルボキシルとしてはたとえばアミノカルボニ
ル，ヒドロキシアミノカルボニル，メチルアミノカルボ
ニル，ジメチルアミノカルボニルなどがあげられる。

前記一般式（Ia）で表わされる化合物のヒドロキノン
体は一般式（式中、各記号は前記と同意義である。）で表わされる
化合物を意味する。

本発明に係る一般式（Ia）および（Ib）で表わされる
化合物の製法は、特開昭61−44840に記載された方法の
いずれか、たとえば、下記の反応工程を利用することに
より製造することができる。

（式中、各記号は前記と同意義である。）上記式（Ia）で示されるキノン誘導体は生体内では式
（Ib）で表わされるヒドロキノン誘導体との間で生化学
的に相互変換が可能であり、これらの化合物は生理学的
にも薬理学的意義においても等価で有ると見なされう
る。

イン・ビトロ（in vitro）実験系におけるトロンボ
キサンA₂受容体拮抗作用の発現には、R⁴が遊離のカルボ
キシル基であることが必須条件であるのに対し、イン・
ビボ（in vivo）実験系では、R⁴がカルボキシル基であ
る場合および生体内での酸化（例えば、ω−酸化、β−
酸化）または加水分解反応によってカルボキシル基にま
で変換される基である場合にはトロンボキサンA₂受容体
の拮抗作用を示す。

上記化合物（Ia）または（Ib）のうち、R³がフェニ
ル、３−または４−メチルフェニル、３−または４−フ
ロロフェニル、２−チエニル、３−チエニル、R⁴がカル
ボキシル基またはヒロドキシメチルで、メチレン基の数
（ｎ）が５から９までの整数の化合物が本発明の目的化
合物としてより好ましい。

トロンボキサンA₂は、生体では主に血小板または白血
球内でアラキドン酸からプロスタグランジンH₂を経て生
合成される。トロンボキサンA₂およびプロスタグランジ
ンH₂の生理作用は極めて低濃度で強力な血小板凝集作
用、血管または気管支平滑筋の収縮作用を示す。例え
ば、血栓症、心筋梗塞症、脳梗塞症、動脈硬化症、糖尿
病性高血圧症、喘息、などの患者には一般的にトロンボ
キサンA₂の産生が亢進していることが良く知られてい
る。したがってトロンボキサンA₂またはプロスタグラン
ジンH₂の受容体に拮抗する化合物は、たとえば血管収
縮、血管れん縮、血小板凝集、血栓、気道収縮などに基
づく種々の疾患の治療及び予防に抗血栓剤、抗血管収
縮、抗血管攣縮剤、抗高血圧剤、抗喘息剤、抗動脈硬化
症剤として用いられるものと考えられる。

本発明による化合物は、アラキドン酸、コラーゲン、
アデノシンジホスフェート（ADP），血小板活性化因子
（PAF）などによって引き起こされる血小板凝集を抑制
し、また、トロンボキサンA₂またはプロスタグランジン
H₂の受容体を介して血小板凝集、気道狭窄、血管収縮を
引き起す物質として知られているプロスタグランジンH₂
類縁体であるＵ−44069またはＵ−46619の薬理学的作用
を抑制する。また、ラット心虚血−再潅流モデルにおけ
る不整脈の発生や梗塞巣に対する改善作用などを示す。
さらに、ラット虚血腎の機能改善作用および高血圧自然
発症ラットの脳虚血発作に対する改善作用を示す。

本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは自体公
知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合した医
薬組成物［例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マ
イクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤］として
経口的もしくは非経口的に安全に投与することができ
る。投与量は投与対象、投与ルート、症状などにより多
少異なるが、例えば、成人の患者に対して経口投与する
場合、通常１回量として約0.1mg/kg〜20mg/kg体重程
度、好ましくは0.1mg/kg〜10mg/kg体重程度を１日１〜
２回程度投与するのが好都合である。

本発明化合物（Ia）および（Ib）はそのキノン核また
はヒドロキノン核の側鎖のアルファ（α）位の炭素にか
さ高い基を有し、不斉中心をもつ。トロンボキサンA₂ま
たはプロスタグランジンH₂受容体に拮抗する作用は、こ
の不斉中心による光学異性体の内でいずれか一方の異性
体に特異的に強い活性が現れる。受容体拮抗作用を示さ
ない光学異性体にトロンボキサンA₂またはプロスタグラ
ンジンH₂類似の作用が見られないのでラセミ体の化合物
であっても薬効上特に問題とならない。

本発明化合物は、側鎖アルファ位の炭素にかさ高い基
を有する構造により生体内代謝による不活性反応を受け
にくくなっており、公知のキノン化合物に比べ血中での
薬剤有効濃度を長時間維持することができ、低薬用量で
優れた薬効を示す。

［実験例］以下の実験例における被検化合物は表６に記載のもの
である。

実験例１トロンボキサンA₂受容体拮抗作用ウサギ大動脈片のＵ−44069収縮に対する抑制効果実験方法：ウザギの胸部大動脈の螺旋条片（幅２〜3mm,
長さ3cm）を、95％O₂−５％CO₂混合ガスで飽和した25ml
のKrebs−Henseleit溶液中に2gの負荷をかけて懸垂し
た。トロンボキサンA₂と同質の作用を有するプロスタグ
ランジンH₂類縁体のＵ−44069（5Z,9a,11a,13E,15S）−
15−ヒドロキシ−９、11−（エポキシメタノ）プロスタ
−５、13−ジエン酸、米国、アップジョン社製）の10^-7
M添加によって生じる血管条片の収縮反応に対する被検
化合物の30分間前処置に呼おる抑制作用を調べた。

実験結果は表−１に抑制率で示す。

実験例２トロンボキサンA₂受容体拮抗作用（モルモット血小板のＵ−44069凝集にたいする抑制）実験方法：雄性モルモットの心臓穿刺により採血した。
採血に際しては血液凝固阻止剤として3.15％クエン酸
（血液量の10％量を注射筒にあらかじめ添加）を用い
た。血液を3000r.p.m.、５秒間遠心して多血小板血漿
（PRP）を分離し、さらに3000r.p.m.、10分間遠心して
欠血小板血漿（PPP）を分離した。PRPをPPPで希釈し血
小板数が450,000μ^-1になるように調整した。PRP250
μを用いてBornの方法［Nature,194,927（1962）］に
したがって血小板凝集計（理化電機）により凝集能を調
べた。凝集惹起剤としてＵ−44069（３×10^-7〜10
^-6M）、アラキドン酸（0.6mM），コラーゲン（１〜７μ
g/ml）およびADP（0.3μ〜3M）を用いた。検体はこれら
惹起剤を加える２分前に添加し凝集に対する抑制率を求
めた。

実験結果：表−２に示す。化合物番号５の化合物はＵ−
44069凝集を10^-6〜３×10^-7Mで抑制、そしてアラキドン
酸およびコラーゲン凝集も同様に抑制した。また、ADP
による２次凝集を有意に抑制した。

実験例３［³H］−Ｕ−46619の血小板トロンボキサンA₂受容体へ
の特異的結合に対する阻害作用実験方法：終濃度0.315％クエン酸を含む注射筒を用い
てモルモットおよびヒトより採血した。血液を3000r.p.
m.、５秒間遠心して多血小板血漿（PRP）を分離、さら
にこの画分を3000r.p.m.、５分間遠心して血小板のペレ
ットを分離した。25mMトリス塩酸緩衝溶液を用いて希釈
し、血小板数がモルモットの場合660,000μ^-1および
ヒトの場合440,000μ^-1になるように調整した。この4
60μをチューブに分取し、一定濃度の検体（20μ）を
加え25℃で６分間反応させた（対照群には20μの緩衝
液のみを添加）。ついで［³H］Ｕ−46619（ニューイン
グランドニュクレア社製、米国、20μ,60,000〜140,0
00dpm）を添加し、さらに６分間反応させた後、グラス
フィルターを用いて真空ろ過、フィルターをよく洗浄し
た後、フィルター上の放射活性をシンチレーションカウ
ンターを用いて測定した。［³H］−Ｕ−46619の血小板
への非特異的結合は10^-5Mの非標識Ｕ−46619存在下の結
合より求めた。

実験成績：表−３に示す。モルモット血小板において化
合物−５は［³H］−Ｕ−46619の特異的結合を10^-9〜10
^-6Mで用量依存性に抑制し、そのIC₅₀値（結合を50％抑
制する検体の濃度）は7.4×10^-9Mであった。一方、ヒト
血小板において化合物−５は10^-6Mで75％の抑制を示し
た。

実験例４ラットにおける虚血腎機能改善作用実験方法：ペントバルビタール（50mg/kg,腹腔内注射）
で麻痺したラットの片側腎動脈を１時間結さつして虚血
を起こし、血流を再開して24時間後に採血して腎機能の
指標である血漿クレアチニンおよび血漿中尿素窒素をそ
れぞれ市販の測定キットを用いて測定した。検体は腎動
脈結さつ１時間前と血液再開20時間後の２回に分けて経
口投与した。

実験結果：表−４に化合物−５の成績を示す。虚血再潅
流後に生じる血漿クレアチニンおよび血漿尿素窒素の上
昇を化合物−５は20mg/kg,2回の経口投与により有意に
抑制した。

実験例５高血圧自然発症ラット（雄性、23〜24週令）に化合物
−５または水を5ml/kgの容量で経口投与し、１時間後に
ペントバルビタール（50mg/kg,腹腔内注射）により麻酔
した。っ両側総頸動脈を結さつしてその直後から発作
（痙攣、跳びはねなど）が発生するまでの時間を計測お
よび結さつ３時間までの発作発現率を求めた。

実験成績：表−５に化合物−５の成績を示す。化合物−
５は３および20mg/kg、経口投与により脳虚血発作の発
現までの時間を有意に延長すると共に発作発現率を完全
に抑制した。

参考例１７−ヒドロキシ−７−フェニルヘプタン酸（42.2g,0.
190mol）と2,3,5−トリメチルヒドロベンゾキノン（28.
9g,0.190mol）に乾燥したトルエン（570ml）を加え、60
℃で撹拌した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル
（8.1g,0.19×0.3mol）を20分で滴下し、さらに60℃で
2.5時間撹拌を続けた。溶媒を減圧流去し、残渣をテト
ラヒドロフラン（300ml）に溶解し、塩化第二鉄（102.6
g,0.190×2mol），水（300ml）溶液を加え、室温で30分
間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧流去し、残渣に
酢酸エチル層を飽和食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。シリカゲル（メルク社製、Art.7734,1
90g）に通し、酢酸エチル（570ml）で溶出した。目的と
する黄色画分を集め、溶媒を流去後、黄橙色析出結晶を
イソプロピルエーテル（250ml）で洗浄して粗生成物（4
9g,73％）を得た。これをエタノール（250ml）から再結
晶して７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキノン−
２−イル）−７−フェニルヘプタン酸（化合物−5,43.1
g,64％）を得た。物理化学的恒数は表−６に示す。

参考例２７−ヒドロキシ−７−（４−フロロフェニル）ヘプタ
ン酸（2.4g,10.0mmol）と２−メチルヒドロナフトキノ
ン（1.74g,10.0mmol）に乾燥したトルエン（30ml）を加
え、60℃で撹拌した。これにｐ−トルエンスルホン酸一
水物（0.57g,30mmol）を添加し、さらに60℃で３時間撹
拌を続けた。反応後空冷して、これにテトラヒドロフラ
ン（30ml）と塩化第二鉄（5.4g,20mmol）水（30ml）溶
液を加え、室温で30分間撹拌した。有機溶媒を減圧流去
し、残渣に酢酸エチル層を加えて抽出し、有機層を飽和
食塩水でよく洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。シ
リカゲル（メルク社製、Art.7734,20g）に通し、酢酸エ
チル（70ml）で溶出した。目的とする黄色画分を集め、
溶媒を流去後、黄橙色析出結晶をイソプロピルエーテル
（25ml）で洗浄して粗生成物（2.5g）を得た。これをエ
タノール（20ml）から再結晶して７−（３−メチル−1,
4−ナフトキノン−２−イル）−７−（４−フロロフェ
ニル）ヘプタン酸（化合物−3,2.25g,57％）を得た。物
理化学的恒数は表−６に示す。

参考例３上記参考例１または２にしたがって化合物番号１、
２、４および化合物番号６から化合物番号12を合成し
た。物理化学的恒数は表−６に示す。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 333/24

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（式中、R¹,R²はメチル基またはメトキシ基を示すかR¹
とR²が互いに結合してR¹とR²で−CH＝CH−CH＝CH−を示
す。R³はメチル、メトキシ、メチレンジオキシ、トリフ
ロロメチル、フロル、クロルブロムまたは水酸基でそれ
ぞれ置換されていてもよいフェニル、ナフチルまたはチ
エニル基を、R⁴はカルボキシル基または生体内でカルボ
キシル基に変換しうる基を、ｎは３〜15の整数を示
す。）で表されるキノン誘導体またはそのヒドロキノン
体を有効成分として含んでなるトロンボキサンA₂受容体
拮抗剤。
【請求項２】R³がフロルまたはメチル基で置換されてい
てもよいフェニル、ナフチルまたはチエニル基である特
許請求の範囲第１項記載のトロンボキサンA₂受容体拮抗
剤。
【請求項３】７−（3,5,6−トリメチル−1,4−ベンゾキ
ノン−２−イル）−７−フェニルヘプタン酸またはその
ヒドロキノン体を含有する特許請求の範囲第１項記載の
トロンボキサンA₂受容体拮抗剤。