JPH08176010A - 分配剤としてカプリル酸ナトリウムを用いる低温アルブミン分画 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ５ＮＴＵまたはそれ以下の濁度レベルをも
つ、高度に安定な血漿由来の治療用アルブミン溶液の提
供。 【解決手段】 分漿画分から、分配剤としてカプリル酸
ナトリウムを使用して、不要なタンパク質等からアルブ
ミン含有液、特に治療用溶液を調製する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般に、血漿より
得られる治療用タンパク質溶液を製造すること、そし
て、より具体的には、選択的に安定化された血清または
血漿からの動物もしくはヒト血清アルブミン（ＨＳ
Ａ）、α−１プロテアーゼ・インヒビター（α−１ Ｐ
Ｉ）、および抗トロンビンＩＩＩ（ＡＴ ＩＩＩ）を製
造することを伴う。

【０００２】

【従来の技術】アルブミン製造中に、不必要なタンパク
質を不溶化するために、エタノール、温度、ｐＨ、タン
パク質濃度、イオン強度、および時間を利用するコーン
（Ｃｏｈｎ）分画法は、１９４６年に最初に公表され、
血漿処理に関する米国における主要な方法として残って
いる。Cohn et al., J. Am. Chem. Soc. 68, 459 (194
6)。その後、T. Gereloughによるコーン分画法での９５
％エタノールの使用は、必要な工程の容量を大きく減少
させ、それによって、対応する製造コストを低下させ
た。また、Gereloughの方法は、血漿分画に関して米国
で承認された基準法である。米国特許第2,710,294号；
第2,710,293号（1955）。欧州においては、H.Nitschama
nn およびP. Kistler が、アルブミン処理のより短い方
法を記述している。しかしながら、得られる生産物は、
その処理時間の間に、米国政府機関によって課せられた
規制ガイドラインを満足することができなかった。Vox
Sang.,5, 272 (1960)。

【０００３】米国における血漿分画法は、Cohnらによる
１９４６年発表以来、コーン技術を使用してきた。その
結果、２０年以上もの間、製造者らに、そのほかのアル
ブミン分画技術を検証する興味も必要性も持たせなかっ
た。M. Steinbuch, Vox Sang., 23, 92 (1972)。さら
に、慣用的分画技術により、成功裏に、低温殺菌して
（６０℃で１０時間加熱することによって）ウイルスを
不活化し得たアルブミンが製造されたので、アルブミン
製造者らの間では、そのほかの、改良された分画法を探
求する動機も注力もなかった。

【０００４】次いで、１９７２年に、M. Steinbuchは、
沈殿を通して血漿タンパク質を分離するために、エタノ
ール以外の数種の試薬の性能を検査した。出発物質とし
てコーン画分ＩＩＩを用いて、Steinbuchは、従来、ア
ルブミンの安定化（M. Steinbuch, Vox Sang. 23: 92-1
06, 1972, Yu L. Hao,米国特許第4,222,934号, 198
0）、ならびにその後、脂質包膜ウイルスの不活化に使
用されてきたカプリル酸の沈殿能を研究した。Seng et
al.,米国特許第4,939,176号 , 1990。これらの研究の結
果、科学者らは、後に、ＩｇＧ，ＩｇＡ、α−１酸性糖
タンパク質およびプレアルブミンを精製するための数種
の技術を開発し、近年、沈殿反応が、温度とｐＨに高く
依存することを発見した。

【０００５】ヒト免疫グロブリンの調製に際して、カプ
リル酸は、温度やイオン強度のようなパラメーターが最
適化される限り、ｐＨ４．８におけるほとんどの血漿タ
ンパク質の効果的な沈殿剤であると、一般に認識されて
いる。Steinbuch et al., Preparative Biochemistry,
3(4), 363-373 (1973)。したがって、Steinbuchらは、
カプリル酸を用いる哺乳動物血清からのＩｇＧ分離法を
発表し、広範囲の非免疫グロブリン沈殿が、やや酸性側
ではあるがｐＨ４．５以下ではないｐＨで、最も良好に
得られることを見出だした。Steinbuch et al., Arch.
Biochem. Biophys., 134, 279-294 (1969)。Habeeb ら
は、カプリル酸沈殿を用いて、凝集体、プラスミンおよ
びプラスミノーゲンを含まず；抗補体活性の低い；そし
て貯蔵中安定な血漿より得られるＩｇＧを得た。Prepar
ative Biochemistry, 14(1), 1-17 (1984)。また、Ｉｇ
Ａは、ｐＨ４．８で存在するカプリル酸によるＩｇＡ溶
解度に基づき、コーン画分ＩＩＩからの決められた手順
の分画副産物として調製された。Pejaudier et al.,Vox
Sang. 23, 165-175 (1972)。その上、画分ＩＩＩは、
ＩｇＭに富む血漿画分を得るための出発材料を提供す
る。

【０００６】また、カプリル酸ナトリウムは、アルブミ
ンを精製するために使用されてきた。これらの方法によ
れば、カプリル酸ナトリウムは、血漿処理のために添加
され、その処理工程が高温にさらされる時にアルブミン
を保護する。極端な温度は、処理工程のグロブリンを変
性するだけでなく、しばしば、不純物 ネオ抗原を生じ
る。Schneider et al., 米国特許第4,156,681号(1979);
Institute Merieux,米国特許第3,992,367号。

【０００７】また、コーン画分ＩＩＩは、カプリル酸で
処理されて、セルロプラスミン、すなわち血漿の銅輸送
を促進するα−グロブリンを沈殿させる。セルロプラス
ミンを得るために、この技術を用いることは、エタノー
ルもしくはアセトンを必要とする変性段階を避けられた
が、この方法によっては、ウマ、ラバ、ウサギ、ヤギ、
ヒツジおよびヒヒ血漿からのみ得られてきた。M. Stein
buch, Vox Sang. 23,92-106 (1972)。

【０００８】近年、技術および特許文献は、安定化剤と
してカプリル酸ナトリウムを組み込む種々のアルブミン
製造法、およびカプリル酸沈殿を伴って、血漿のコーン
画分ＩＩＩから免疫グロブリンを得る精製技術を含んで
いる。しかしながら、本発明者らは、不必要なグロブリ
ンと製造デブリからアルブミンを分離するために、アル
ブミン製造中に分配剤（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ａｇｅｎ
ｔ）としてカプリル酸ナトリウムを用いることの開示に
ついては知らない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】予期しないことに、ま
た、本発明者らは、エタノール沈殿剤を用いる代わり
に、カプリル酸ナトリウムを用いて不要物質からアルブ
ミンを分配するアルブミン製造に、大きな優位性を見出
だした。第１に、カプリル酸ナトリウム分配法は、慣用
的アルブミン製造方法を短縮し、生産物の取扱を減少
し、それによって、アルブミン回収量を２５％またはそ
れ以上改善する。得られるアルブミン収量は、本質的に
アルミニウムを含まず、９７％またはそれ以上のモノマ
ーレベルを示す。第２に、カプリル酸分配法は、アルブ
ミン製造の完了に必要な時間を著しく減少し、かくし
て、装置関連の製造コストを、少なくとも６５％低下す
る。第３に、カプリル酸分配法は、コーン画分ＩＩ＋Ｉ
ＩＩからのα−１ＰＴおよびＡＴ−ＩＩＩ収量を改善
し、血漿生産物の慣用的製造方法よりも、一般に、より
エネルギー効率が高い。最後に、そして多分最も重要な
ことは、カプリル酸分配法は、エタノール使用量を著し
く減少し、アルブミン製造でのアセトンの使用を完全に
排除し、その結果、有毒な、そして環境的に有害な残留
溶剤によって、われわれの環境が汚染されるのを大きく
回避することになる。本発明者らの発見は、以下におい
て詳細に議論され、例証される。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、分配剤として
カプリル酸ナトリウムを用いて、実質的に単量体で、ア
ルミニウム不含のアルブミンを製造する方法を提供す
る。

【００１１】カプリル酸ナトリウムの使用は、コーン画
分ＩＩ＋ＩＩＩまたは画分ＩＶ−１のいずれかの流出液
（ｅｆｆｌｕｅｎｔ）段階における慣用的な血漿分画法
を不要にする。本発明によれば、カプリル酸ナトリウム
は、目的のアルブミン、および不要な非アルブミンタン
パク質と不純物を含むコロイド状流出液材料に添加され
る。

【００１２】温度およびｐＨを上昇した後、次に、混合
液を、約６時間インキュベートし、カプリル酸ナトリウ
ムを分配剤として作用させて、コロイド溶液を破壊する
ことによって、アルブミンを含む上澄液、および不要な
非アルブミンタンパク質（例えば、グロブリン）と製造
デブリを含む分散相にする。次いで、カプリル酸ナトリ
ウム処理された懸濁液を遠心し、濾過を助けるためにＤ
ＥＡＥセファデックスを添加する。次に、その懸濁液を
濾過し、１２％タンパク質まで限外濾過し、０．０２Ｍ
カプリル酸ナトリウムによってダイアフィルトレーショ
ンし、回収し、そして滅菌濾過用のバルクとする。滅菌
バルクが無菌試験を通過した場合には、そのアルブミン
を、最終容器に注入する。

【００１３】用語の定義 １． 分配剤（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ Ａｇｅｎ
ｔ）は、本明細書で用いる場合には、アルブミン製造中
に血漿タンパク質混合液に添加される場合に、２つの分
離相：アルブミンを含む上澄液およびα−とβ−グロブ
リンを含む凝集したタンパク質粒子を含む乳光を呈する
分散相：からなる懸濁コロイドを生じる物質を意味す
る。

【００１４】２． 沈殿剤（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｎ
ｇ Ａｇｅｎｔ）は、本明細書で用いる場合には、アル
ブミン製造中に血漿タンパク質混合液に添加される場合
に、溶液のｐＨが特定の範囲にある時に 溶液物質を可
逆的に不溶化することができる物質を意味する。

【００１５】３． 非アルブミンタンパク質は、本明細
書で用いる場合には、全ての非アルブミンタンパク質、
主として、α−、β−およびγ−グロブリン、ならびに
酸性糖タンパク質を意味する。

【００１６】４． 製造デブリ（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒ
ｉｎｇ Ｄｅｂｒｉｓ）は，本明細書で用いる場合に
は、非タンパク質性不純物を意味し、主として、アルミ
ニウムのような多価金属イオン、およびエタノールのよ
うな製造溶媒を含む。

【００１７】５． アルブミン含有液は、本明細書で用
いる場合には、コーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液、または
コーン画分ＩＶ−１流出液のいずれかを意味する。

【００１８】

【発明の実施の形態】材料および方法 材料 ： １．本発明の出発材料、コーン画分ＩＶ−１流出液は、
慣用的コーン血漿分画法にしたがって生産され、そして
Miles Inc. in Clayton, North Carolinaによって分画
された給源血漿から得られた。

【００１９】２．給源血漿は、Milesの現在のスクリー
ニング法により完全にスクリーニングされた血漿から生
産されたが、Miles のライセンスを受けたClayton, Nor
th Carolina施設内で行われた。

【００２０】３．最終的に加熱されたサンプルのみが、
この方法を支持するために評価された。当業者は、低温
殺菌の最終処理中のタンパク質シフトが、今日の試験方
法論を用いても予想され得ないことを理解する。

【００２１】４．ＣＢＥＲおよび外国政府の規制によっ
て要求される試験は、最終容器試験基準を提供する。

【００２２】方法： １．純度決定 Ａ．酢酸セルロース電気泳動（ＣＡＥ）法が、アルブミ
ン以外のタンパク質の存在に対して用いられた。

【００２３】Ｂ．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬ
Ｃ）が、凝集体の存在、および他のタンパク質の分子量
を決定するために使用された。

【００２４】Ｃ．アルブミン濾液濁度は、Ｈａｃｈ比濁
計を用いてＮａｔｉｏｎａｌ Ｔｕｒｂｉｄｉｔｙ Ｕ
ｎｉｔｓで測定された。

【００２５】

【実施例】

（実施例１）改良アルブミン製造法は、４つの基本的コ
ーン分画段階により開始する。第１には、ヒト血漿を、
貯蔵し、融解し、遠心する。形成された低温沈殿物が集
められ、因子ＶＩＩＩ濃厚液を生産するために処理され
るが、その間、酢酸バッファーｐＨ４．０（バッファー
Ａ）を含む９５％エタノールを添加しながら、流出液
（ｅｆｆｌｕｅｎｔ）の温度を約−２℃に下げる。

【００２６】アルコール添加が完了すると、得られる懸
濁液、コーン分画Ｉは、エタノール約８容量％であり、
食塩水または蒸留水で１：５に希釈されてｐＨ７．３に
なる。血漿フィブリノーゲンの大部分が、２時間の反応
時間内に沈殿される。

【００２７】画分Ｉ ８％が、遠心されて形成された固
形物を除かれる。次いで、流出画分Ｉを、バッファーＡ
を含むエタノールを徐々に添加して、画分ＩＩ＋ＩＩＩ
２０％にし、そしてその材料の温度を、約−５℃に低
下する。最終血漿ｐＨは、約６．８である。約２時間の
反応後、画分ＩＩ＋ＩＩＩ ２０％を遠心し、γ−グロ
ブリン画分を含む粗ＩＩ＋ＩＩＩペーストが単離され
る。このペーストは、その後ＩＧＩＶおよびＩＳＧを製
造するために処理される。

【００２８】得られるコーン画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液
は、次に冷酢酸バッファーにより処理されて、蒸留水で
１：１０に希釈された時に約ｐＨ５．２の懸濁液にな
る。流出液は、約６時間の反応時間インキュベートさ
れ、沈殿と変性を組み込む。次いで、α−グロブリンと
他の不溶性タンパク質を回収し、得られる沈殿物を、α
−ＩＰＩとＡＴ ＩＩＩの製造に使用する。

【００２９】慣用的分画法によれば、さらに、画分ＩＶ
−１流出液を処理して、主として、熱に不安定なα−お
よびβ−グロブリンを除いて、コーン画分ＩＶ−４に
し、次いで、アセトン乾燥、凍結乾燥、薄膜蒸発、また
は限外およびダイアフィルトレーションの前に、４回の
続くエタノール沈殿をへる。

【００３０】本発明によれば、カプリル酸ナトリウム
は、次に、コーン画分ＩＶ−１流出液に添加され、それ
が、湿潤性を変え、α−およびβ−グロブリンを不溶化
するか、これらの不要なタンパク質からアルブミンを分
配する。また、カプリル酸ナトリウムは、抗ウイルス剤
としても作用し、その上、アルブミンの機械的分離を可
能にする。

【００３１】カプリル酸ナトリウムをリットル当たり約
１０ｇ、画分ＩＶ−１流出液に添加し、同時に溶液ｐＨ
を約５．４〜５．８に上昇しつつ、約２５〜３５℃に加
温する。反応は、６時間以上で完了するが、その間ｐＨ
を、５．３〜５．６、好ましくは５．４に維持する。

【００３２】溶液の温度を上げることは、カプリル酸ナ
トリウムの溶解を助け、反応を完結させる。約５．４よ
り低いｐＨレベルは、好適なｐＨ未満のアルブミンの等
電点範囲に近づき、その結果、アルブミンの損失を生じ
るので、ｐＨを高めることは、アルブミンの回収を改善
する。しかしながら、約５．８を超える高いｐＨレベル
は、熱に不安定なグロブリンを可溶化するであろうし、
そのために、それらが最終産物へ逃げるのを許すことに
なる。カプリル酸ナトリウム添加に続く全インキュベー
ション時間は、約６時間である。

【００３３】次いで、カプリル酸ナトリウム処理溶液
を、細菌の増殖を阻止するために、約１８℃か、それ以
下に低く冷却し、遠心する。その後、ＤＥＡＥセファデ
ックス約１ｇを、濾過を助けるために流出液に添加す
る。次いで、カプリル酸流出液を、深さ０．２ミクロン
・メンブランフィルターを通して清澄化し、ＤＥＡＥ濾
液を調製する。（図１、参照）。次いで、得られる濾液
ｐＨを、炭酸ナトリウムで中性（ｐＨ６．８〜７．２）
まで上げる。

【００３４】慣用的方法によれば、酸性濾液ｐＨを中性
に上げると、溶液の濁度は改善される。濁度レベル１２
ＮＴＵおよびそれ以上は、通常ｐＨ５．５で起き、ｐＨ
を５．５以上に上げる場合には、約８ＮＴＵまで減少す
る。この減少は、混入するグロブリンの等電点から離れ
ることによって起きる。

【００３５】しかしながら、本発明によれば、ＤＥＡＥ
濾液濁度は、約３ＮＴＵまたはそれ以下であり、ｐＨ
が、６．８まで上昇されると、６０℃で１０時間以上の
後でも顕著な濁度レベルの変化はない。

【００３６】したがって、カプリル酸ナトリウム処理濾
液のｐＨを中性まで上げることは、濁度レベルには影響
を与えない。むしろ、カプリル酸ナトリウム処理ＩＶ−
１流出液から得られる濾液は、カプリル酸ナトリウムに
よるインキュベーション後の混入物グロブリンは実質的
に不含であるので、高いｐＨにおいてさえも、濁度レベ
ル５ＮＴＵまたはそれ以下を維持する。

【００３７】次に、ＤＥＡＥセファデックス清澄化濾液
は、Ｒｈｏｍｉｃｏｎ型限外濾過器で限外濾過され、金
属混入物、エタノールおよび塩類を除去するために、カ
プリル酸ナトリウム ダイアフィルトレーションバッフ
ァーの少なくとも７容の交換量に対してダイアフィルト
レーションされる。ダイアフィルトレーションバッファ
ーは、最終容器のアルブミン濃度に従って調製される。
例えば、目的の最終アルブミン濃度が２５％である場合
には、０．０２Ｍカプリル酸ナトリウムのダイアフィル
トレーションバッファーが使用される。もし最終アルブ
ミン濃度が５％である場合には、０．００４Ｍカプリル
酸ナトリウムのダイアフィルトレーションバッファーが
必要である。分子量３０，０００（ＭＷＣＯ）限外濾過
媒体を用いると、優れたフラックス速度を与える。

【００３８】次いで、アルブミンを、慣用の技術を用い
て限外濾過して、目的の最終容器アルブミン濃度を達成
する。目標の濃度は、ダイアフィルトレーションバッフ
ァーによる装置の洗浄を可能とし、その後、最終アルブ
ミン濃度２５％、２０％、７％または５％を得るのに十
分であらねばならない。最後に、その濃縮液を無菌濾過
し、放出テスト（ｒｅｌｅａｓｅ ｔｅｓｔｉｎｇ）の
ためにバルクにされ、最終容器に注入される。

【００３９】本発明に影響を与える多くの条件には、温
度、ｐＨ、カプリル酸ナトリウム濃度および反応時間が
ある。コーン画分流出液ＩＶ−１について、一定時間に
おける１つのパラメーターを変化させて１つの実験が行
われ、カプリル酸反応の理想温度を確立した。温度範囲
２０℃が試みられ、濁った最終容器を生産することを発
見した。また、大きなアルブミン容量を処理するには、
反応を完了するために要する時間を変化する必要がある
ので、反応時間６時間は任意に決定された。

【００４０】本発明は、前述の試験、およびアルブミン
に対する熱の影響に依存された。

【００４１】（実施例２）ベンチロットは、コーン画分
ＩＶ−１流出液の１００〜２００リットルからなった。
数回のベンチロットを処理して、望ましいパラメーター
を得た。最終受入試験は、アルブミンを６０℃で１０時
間加熱後の濁度に基づいた。

【００４２】アルブミンのスケールアップロットは、コ
ーン画分ＩＶ−１から処理された。このロットにおいて
は、コーン画分ＩＶ−１流出液１１００リットルが、実
施例１記載の方法を用いて処理されて、２５％アルブミ
ンの最終容器を得た。

【００４３】結果 本明細書記載の方法は、スケールアップにより次のデー
タを得た：タンパク質濃度 ： ２４，０３％タンパク質ＣＡＥ ： １００％アルブミンｐＨ ： ６．７８熱安定性 並列 （５０時間 ＠５７）： パスアルブミン ： ７．５３ｐｐｂＰＫＡ ： 対照の１％クエン酸 ： ５ｐｐｍ未満濁度 ： ２．６ＮＴＵナトリウム ： １５２Ｍｅｑ／ＬＨＰＬＣ ： モノマー： ９７．５８％ ダイマー： ２．４２％ 粘度 ： ７．９８ＣＰＳ密度 ： １．０６９９発熱物 質（ウサギ３匹）：０．２ 全部の総計カプリル酸 ： ０．０８６Ｍ 選択的に結合
＊ ＊ ２容のＣＷＦＩダイアフィルトレーションは、こ
のレベルを約０．０７モルに低下するであろう。

【００４４】

【発明の効果】本発明者らは、ヒト血清アルブミン、広
く使用される治療剤は、カプリル酸ナトリウムを使用し
て、アルブミンを不要なタンパク質や製造デブリから分
配することによって、より速やかに、より効率的にそし
てより安価に製造することができることを例証した。さ
らに、本明細書に記載のカプリル酸ナトリウムアルブミ
ン分画法は、アセトンのような溶剤の使用を避け、その
ために、化学溶剤による環境汚染を回避し；製造と装置
のコストを低減し；アルブミン最終容器の製造時間を短
縮し；そしてアルブミン、ならびにα−１ ＰＩおよび
ＡＴ ＩＩＩのようなその他の血漿由来の生産物の収量
を増大する。

【００４５】さらに、本発明者らは、アルブミンが、最
終アルブミン溶液に保持されるカプリル酸ナトリウムの
量を、分子誘引を通して自然に選択し、結合することを
発見した。カプリル酸ナトリウムの添加に続いて、アル
ブミン溶液の濁度レベルは、その後の濾過、限外濾過、
ダイアフィルトレーション、および６０℃１０時間の低
温殺菌の後でさえも、５ＮＴＵ以下に留まる。その結
果、カプリル酸ナトリウムは、カプリル酸ナトリウム添
加後の低い濁度レベルによって証明されるように、製造
工程中の生産物の安定性を高め；そして最後の高熱の低
温殺菌（ｐａｓｔｅｕｒｉｚａｔｉｏｎ）中の熱分解か
らアルブミンを保護して、長期間の貯蔵中の濁度上昇を
防ぐ。

【００４６】慣用的アルブミン製造法は、アルブミンを
安定化するために、通常は、アセチル−ｄｌ−トリプト
ファン、疑似発がん物質、または塩化ナトリウムを用い
る。しかしながら、トリプトファンのみならず、塩化ナ
トリウムも、短くも、また長期にもアルブミン安定性を
高めることはできない。アルブミンは、トリプトファン
に結合しないが、それにもかかわらず、トリプトファン
は、高温に晒される間、アルブミンの元のままの構造を
保護する。反対に、アルブミンは、塩化ナトリウムに強
固に結合するが、塩化ナトリウムは、高温に晒される
間、アルブミンを保護することはできない。したがっ
て、不必要な物質からアルブミンを分配することに加え
て、カプリル酸ナトリウムは、製造工程の間も、その後
も、アルブミンの安定性を改善し、維持する両面の機能
に役立つている。

【００４７】前記の実施例と議論に照らして、当事者に
は、本発明のいくつかの有力な修飾と改変を生じるであ
ろう。したがって、本実施例は、本発明の単なる例示を
提供するに過ぎず、次の請求範囲によってのみ限定され
るべきである。

【００４８】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。

【００４９】１． 血漿タンパク質の混合液から血漿由
来の治療用溶液を調製する方法であって、非アルブミン
タンパク質および不純物製造デブリからアルブミンを分
離するために、分配剤としてカプリル酸ナトリウムを使
用する段階を含む改良法。

【００５０】２． 血漿由来の治療用溶液が、アルブミ
ン溶液、α−１プロテアーゼ・インヒビター、および抗
トロンビンＩＩＩを含む、第１項記載の方法。

【００５１】３． 非アルブミンタンパク質が、γ−、
α−およびβ−グロブリン、ならびに酸性糖タンパク質
を含む溶液から選ばれる、第１項記載の方法。

【００５２】４． 製造デブリが、多価金属イオンおよ
び溶剤を含む、第１項記載の方法。 ５． カプリル酸ナトリウムが、温度範囲約２０〜３０
℃でアルブミン含有溶液に添加される、第１項記載の方
法。

【００５３】６． アルブミン含有溶液のｐＨが、約
５．２５〜５．６である第１項記載の方法。

【００５４】７． カプリル酸ナトリウムが、約０．０
４Ｍ〜０．０８Ｍの範囲の量で、アルブミン含有溶液に
添加される、第１項記載の方法。

【００５５】８． カプリル酸ナトリウム処理された溶
液において、約２〜８時間の間インキュベートされる、
第１項記載の方法。

【００５６】９． ｐＨレベル約５．４〜５．６にもた
らされたアルブミン含有溶液が、温度約２０〜３０℃に
上げられ、そしてカプリル酸ナトリウムが、約０．０４
Ｍ〜０．０８Ｍの濃度になるまで添加され、そして約２
〜８時間の間インキュベートされる、第１項記載の方
法。

【００５７】１０．血漿タンパク質の混合液が、コーン
画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液か、コーン画分ＩＶ−１流出液
のいずれかを含む、第１項記載の方法。

【００５８】１１．血漿タンパク質混合液が、コーン画
分ＩＶ−１流出液を含む、第１項記載の方法。

【００５９】１２．血漿タンパク質の混合液が、コーン
画分ＩＩ＋ＩＩＩ流出液を含む、第１項記載の方法。

【００６０】１３．アルブミン含有溶液が、ｐＨ約５．
４にもたらされ、約３０℃に加熱され、約０．０６Ｍカ
プリル酸ナトリウムにより処理され、そして約６時間イ
ンキュベートされる、第９項の方法。

【００６１】１４．第１項の方法に従って作製されるア
ルブミン生産物。

【００６２】１５．医薬的に受容できる担体中の第１４
項の生産物。

【００６３】１６．静脈投与に好適な第１５項の生産
物。

【００６４】１７．アルブミンの濃度範囲０〜２０ｐｐ
ｂをもつ第１６項の生産物。

【００６５】１８．アルブミンを、約１〜４０重量％含
む、第１７項の生産物。

【００６６】１９．ｐＨ５．４〜５．６をもつ第１８項
の生産物。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の方法と従来技術の方法の流れ図をそれ
ぞれ示す。（Ａ）が従来技術で、（Ｂ）が本発明の方法
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 14/76 8318−4Ｈ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血漿タンパク質の混合液から血漿由来の
   治療用溶液を調製する方法であって、非アルブミンタン
   パク質および不純物・製造デブリからアルブミンを分離
   するために、分配剤としてカプリル酸ナトリウムを使用
   する段階を含む改良法。
2. 【請求項２】 血漿由来の治療用溶液が、アルブミン溶
   液、α−１プロテアーゼ・インヒビター、および抗トロ
   ンビンＩＩＩを含む、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 請求項１の方法に従って作製されるアル
   ブミン生産物。
4. 【請求項４】 医薬的に受容できる担体中の請求項３の
   生産物。
5. 【請求項５】 静脈投与に好適な請求項４の生産物。
6. 【請求項６】 アルブミンの濃度範囲０〜２０ｐｐｂを
   もつ、請求項５の生産物。
7. 【請求項７】 ｐＨ５．４〜５．６をもつ、請求項６の
   生産物。