JPH0818972B2 - 有効剤放出促進部材を含む投与装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規で有用な投与系に関する。さらに詳しく
は、本発明は（１） 熱反応性有効剤組成物、（２）
膨張可能な駆動要素、（３）熱反応性有効剤組成物と系
からの有効剤組成物放出量を高める膨張可能部材との間
に存在する部材、及び（４） 任意のち密要素を含有す
る内部空間ハウジングを囲繞する壁から成る投与装置に
関する。この投与系を構成する要素は液状有熱の使用環
境に長時間にわたつて、制御された速度で有効剤組成物
を放出するために互いに調和して作用する。

発明の背景 制御された速度で長時間にわたつて有効剤を投与し得
る投与系は、医学，製剤学及び獣医学の分野で長い間切
望されている。有効剤、特に錠剤のような通常の剤形で
投与した場合に、その最大治療効果時間が2,3時間にす
ぎないような有効剤の最大治療効果時間を高める必要が
ある。このような通常の剤形を用いる患者には頻繁にく
り返して投薬しなければならない。さらに、投与間隔中
に血中の治療レベルは代謝活性のために低下し、実際に
効果が無くなるほど低くなる。すなわち、頻繁に投与す
る結果、治療に用いられる薬物レベルは投与間に変動す
る。通常何らかの物理的性質のために放出されにくい有
効剤を放出する投与系も必要とされている。例えば、水
性液体中に不溶な有効剤は溶液を形成しない従つて投与
装置から溶液として放出されることができないため、投
与が困難である。さらにまた、多くの有効剤は脂溶性で
あるので、このような有効剤を通常の剤形から放出する
ことも困難である。

さらに、反芻動物に有効剤を投与する投与系も必要で
ある。ウシ，ヒツジ，キリン，シカ，ヤギ，野牛，及び
ラクダを含めた反芻動物，特にウシとヒツジは有効剤と
栄養物の定期的投与を必要とする重要な動物群である。
有効剤と栄養物は健康を向上させ、種々の症状を治療
し、軽減するために投与される。反芻動物は複雑な３区
画胃または４区画胃を有する。胃区画の中の最大区画で
あるこぶ胃は、有効剤と栄養物を受け取つて、皺胃と腸
を含めた他の区画へ引渡すための重要な位置として役立
つている。

現在、反芻動物は薬剤と栄養物を頻繁な時間間隔でく
り返し投与することにより治療されている。この治療形
式は不便で費用がかゝるばかりでなく、適切な信頼でき
る治療または栄養作用を与えない。この他、薬剤と栄養
物は巨丸剤として反芻動物に投与されるが、この投与形
式の反復投与形式と同様に、受容できる治療または栄養
作用を与えない。さらに、反芻動物はのみ込んだ物を戻
し、反芻するが、通常の巨丸剤を投与した後は直ちにこ
れを吐き出す。

このため、上記の説明を考慮すると、単回投与した後
に薬剤と栄養物を長時間にわたつて効果的に放出する、
反芻動物用の投与系が緊急に必要である。すなわち、薬
剤または栄養物を制御された速度でこぶ胃中に長時間放
出するような投与系が緊急に必要であり、このような投
与系は動物が容易にえん下して、こぶ胃から戻したり排
出したりすることなく長時間こぶ胃中に留めることがで
きるものである。

発明の目的 本発明の主な目的は、先行技術において周知の緊急の
必要性を満たすような、栄養物を含めた有効剤を投与す
るための新規でかつ有用な投与系を提供することであ
る。

本発明の他の目的は、有効剤を制御された速度で長時
間放出し、先行技術の剤形に伴う欠点を克服し得るよう
な投与系を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、温血動物を含めた使用環
境へ有効剤を投与するための、使用環境において自己充
足性，自己開放性及び自己動力性である投与装置として
製造した投与系を提供することである。

さらに、本発明の他の目的は、有効剤を含む熱感受性
部材，投与系から有効剤を放出するための駆動部材及び
投与系からの有効剤放出量を高める部材から成る内腔を
囲繞し限定する壁部材から成る投与系を提供することで
ある。

さらに、本発明の他の目的は、（１） 少なくとも一
部が液体の通過に対して透過性の組成物から成る壁，
（２） 有効剤を含有する熱感受性組成物（３）を収容
する内腔，（４） 膨張可能な要素、及び（５） 放出
量を高め、放出プロフイルを促進し、有効剤を保護する
要素から成る投与系であつて、溶融または解離して液
体、半固体等になる組成物、膨潤して組成物が予め占め
ていた空間を占有する膨張可能な要素、及び有効剤放出
量を高めて、壁内の有効剤放出部材を通して有効剤を長
時間にわたつて放出する要素の物理−化学的複合作用に
よつて有効剤を放出する系を提供することである。

本発明の他の目的は、使用環境から吸収した熱エネル
ギーの存在下で軟化して、投与系から長時間にわたつて
放出されるような無害の放出可能組成物を形成する、薬
剤学的に受容できる熱感受性の親油性キヤリヤに含まれ
る有効剤を放出する投与系を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、少なくとも２種類の成分
と少なくとも１種類の有効剤から成り、温血動物レシピ
エントの体温とほぼ等しく、これのプラスまたはマイナ
ス2,3度である融点を有し、該温度において投与系から
放出される共融組成物を含む投与系を提供することであ
る。

さらに、本発明の他の目的は、薬物のような不溶性か
ら可溶性までの薬剤を含む熱反応性の疎水性組成物を収
容する内部カプセルから成り、熱反応性組成物が生物学
的使用環境に存在するエネルギー入力に反応して、その
形状を変え、投与系から放出作用によつて投与可能とな
る投与系を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、平行に配置された熱感受
性組成物、膨張可能な要素とち密体を含有するカプセ
ル、該カプセルを囲繞し全体的または一部が半透過組成
物から成る壁、及び有効剤を動物に投与するために有効
な放出経路から成る投与系を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、反芻動物のこぶ胃中に留
まり得る投与系を提供することである。

さらに、本発明の目的は、反芻動物を含めた動物に用
いるための、薬物と栄養物を含めた有効剤を放出する投
与装置であつて、長時間にわたつて有効剤を投与する投
与装置の有効性を高めるように低コストで容易に製造す
ることのできる投与装置を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、こぶ胃中に長時間にわた
つて投与装置を保持するためのち密要素を含む装置であ
つて、完全な薬剤学的投与法である組成物を長期間にわ
たつて放出し、その使用が投与法の開始のためにのみ干
渉を必要とする投与装置を提供することである。

さらに本発明の他の目的は、ヒトを含めた動物に有効
剤を投与する投与系であつて、熱可塑性組成物と膨張可
能な組成物ならびに反芻動物に用いる場合のち密要素を
含有する内部カプセル体から成り、水性環境に不溶性ま
たは可溶性の有効剤を含む組成物を動物への投与が可能
な非水性キヤリヤに含めて収容する投与系を提供するこ
とである。

本発明の他の目的、特徴及び利点は、添付図面と特許
請求の範囲に関連した、明細書の次の詳細な説明から当
業者に明らかであろう。

図面の詳細な説明 次に、本発明の新規で有利な投与系の実施例である
が、本発明を限定するものとは解釈すべきではない実施
例を示す添付図面を詳細に参照する。最初に投与装置の
１実施例（参照数字10）を図１で説明する。図１におい
て、投与装置10は内腔（図示せず）を囲繞し限定する壁
部材12から成るボデイ11を含む。投与系10は投与系10か
ら有効剤組成物を放出するための（図１に部分孔によつ
て示す）薬剤放出口部材13を含む。

図２は図１の有利な投与系10の断面図である。図２の
有利な投与系10はボデイ11、壁部材12及び放出口部材13
を含む。外壁12は内部カプセル壁14と内部コンパートメ
ントまたは内腔15を囲繞する。この好ましい実施態様で
は、壁12は外部液体の通過に対しては実質的に透過性で
あるが投与系10に含まれる有効剤と他の成分の通過に対
しては実質的に不透過性である半透過性壁形成組成物か
ら成る。他の実施態様では、壁12がカプセルを部分的に
囲繞する半透過性組成物から形成され、壁12の残部が異
なる壁形成組成物から構成される。壁12は無毒性かつ不
活性であり、その物理−化学的完全性を維持する、すな
わち投与期間中に腐食されない。本発明の好ましい実施
態様での系10は、最終的には単一の単位カプセル体要素
として仕上げられる内壁14を含有する。図２では、カプ
セル壁14が内腔15を囲繞する。内腔15は点によつて示さ
れる有効剤17を含有する熱反応性熱感受性組成物（汲線
によつて示す）16を含有し、さらに層19によつて熱反応
性熱感受性組成物16から分離されている膨張可能な駆動
部材18を含有する。層19は活性剤組成物16と膨張可能な
要素18の間に位置し、活性剤17の膨張可能部材18中への
拡散，移動，陥入等を実質的に減ずる。層19はまた活性
剤組成物16と膨張可能要素18との可能な相互作用を阻止
することによつて、活性剤組成物16の安定性を改良す
る。さらに、本発明の好ましい実施態様では、層19が柔
いまたはフレキシブルなポリマー組成物から製造されて
おり、組成物16がち密要素20と接触したときに系10か
ら、有効剤17含有組成物16の最大量の押出しを容易にす
る。熱反応性組成物16と膨張可能な要素18はカプセル壁
14と内腔15の内側形状に相応する形状を有する。内腔15
はまた、熱反応性組成物16と接触しているち密要素20ま
たはち密体を含み、ち密要素20は内腔15内で膨張可能要
素18から離れて存在する。この実施態様で通路13として
説明する部材13は壁12、内部カプセル14を通つて伸び、
投与装置10の外部と投与装置10の内部、主として内腔15
を結合させる。ち密要素20は孔21を有し、この孔を通し
て組成物が内腔15から放出口部材13まで運ばれて、投与
系10から放出される。ち密要素20は投与系10に任意に存
在する重要な要素であり、これが存在する場合には、動
物のこぶ胃中に投与系10を長期間保持するために用いら
れる。

図３は本発明による他の製品を説明する。図３は図１
の投与系10の断面図であり、この投与系10はボデイ11、
均一な厚さの外壁12,内壁14,内部コンパートメント15,
及び放出口部材13から成る。系10はさらに、有効剤17を
含む熱反応性熱感受性組成物16を含有する。この製品で
は、熱反応性熱感受性組成物16が直接放出口部材13に達
する。コンパートメント15は第１層19と第２層22によつ
て熱反応性組成物16から分離した膨張可能な駆動要素18
を含有する。駆動要素はち密要素20とともに層状配置、
またはち密要素20に隣接して配置されている。図３のち
密要素20は放出口部材13から離れて配置されている。図
３において、投与装置10はさらに層22を含有する。層22
はコンパートメント15内の好ましくない汚染の発生を減
ずるために、不浸透性の硬い材料から形成するのが好ま
しい。層22は有効剤17を含む熱反応性組成物16に対して
加えられる、膨張可能要素18によつて生ずる総合圧力を
保証することによつて、投与装置10の投与効率を高め
て、組成物16を放出口部材13から押し出すための部材で
ある。層22はピストンに似た機能を有し、コンパートメ
ント15内の活性剤相と膨張可能な相との間に堅いピスト
ンヘツド配置を可動に提供し維持するように構成されて
いる。層22は摩擦的に作動するが、同時に投与装置10の
有効性を維持しながら滑動することによつて、投与装置
10内で自由に移動可能である。

図４は本発明による他の実施態様を示す。図４はボデ
イ11、すなわち内壁14を囲繞する外壁12から成る投与系
10の断面図である。内壁14は内部コンパートメント15を
部分的に囲繞し、開放端部または開口23を装置10の端部
に有する。開口23は、有効剤17含有熱反応性組成物16,
ち密要素20,任意の層22と膨張可能な駆動要素18を収容
する内腔15に容易に接近するための部材である。層22は
膨張可能要素18の完全な駆動力をち密要素20に伝えて、
有効剤17含有熱反応性組成物16を投与装置10の放出口部
材13から押し出す。

図５は本発明による他の実施態様を示す。図５はボデ
イ11すなわち、内壁14を囲繞する外壁12から成る投与系
10の断面図である。内壁14は開口23を除いて、内部コン
パートメント15を部分的に囲繞する。この投与装置10
は、ち密要素20が放出口部材13に直接隣接すること、有
効剤17含有熱反応性組成物16がち密要素20に接触して配
置されていること、第１層19が熱感受性組成物16と層状
に配置されていること及び膨張可能要素18が層19の自由
面と層状に配置されていることから例示されるように、
異なる内部配置を有している。さらに、外壁12の厚さは
放出端部から装置の末端にかけて増加する。

図６は本発明による他の実施態様を示す。図６はち密
要素20、有効剤17含有熱反応性組成物16、第２層と層状
に配置した第１層19及び膨張可能要素18を収容する内部
コンパートメント15を囲繞する壁12から成る投与系10の
断面図である。

図７は本発明による他の実施態様の断面図を示す。こ
の実施態様の投与系10は内部コンパートメント15内のち
密要素20、有効剤17含有熱反応性組成物16、第１層19と
膨張可能要素18から成る。

図８は本発明による他の実施態様の断面図を示す。こ
の実施態様の投与系10は放出口部材13に隣接する、第１
層と接触した状態の有効剤17含有熱反応性組成物16,第
２層22,膨張可能要素18と、投与装置10の後端部にち密
要素20を収容する内部コンパートメント15を囲繞する壁
12から成る。

図９は本発明による他の実施態様を示す。図９では投
与装置10の断面図を図示する。この投与装置10はボデイ
11,すなわち内部コンパートメント15を囲繞し限定する
壁12から成る。この好ましい実施態様において壁12は外
部液体の通過に対しては透過性であるが、コンパートメ
ント15内に存在する有効剤と他の成分の通過に対しては
実質的に不透過性である半透過性壁形成組成物から成
る。内部コンパートメント15は有効剤17を均質または不
均質に含有する熱感受性熱反応性組成物16を含有する。
コンパートメント15はさらに、層19によつて熱感受性組
成物から分離されている膨張可能な駆動要素18を含有す
る。層19は熱感受性組成物16と膨張可能要素18の混合を
減ずるポリマー組成物から成り、コンパートメント15の
内部形状に対応し、フレキシブルであることが好まし
い。図９の投与装置10はち密要素なしに製造したもので
あり、温血動物の体内導管内での使用のような、非反芻
動物での使用に適したサイズと形状を有する。

図10は本発明による他の実施態様を示す。図10に示す
実施態様では、壁12の少なくとも一部は半透過性組成物
から成り、壁12の他の部分は壁形成組成物からなり、投
与系10から有効剤17を放出する放出口部材13である。図
10では、放出口部材13は投与系10から有効剤17を放出す
る通路である孔を少なくとも１個有する微孔性要素から
成る。

図11は本発明による他の実施態様を示す。図11の投与
装置10は図９の装置に類似しているが、図11の投与装置
10は第２層22が挿入されているという付加的特徴を有す
る。

図12は本発明による他の実施態様を示す。図12の投与
装置10は図10の装置10に類似しているが、図12の実施態
様は挿入された第２層22という付加的構造を有する。

図13は有効剤17の投与装置10を示す。この投与装置10
は微孔性外壁形成組成物24を含有する。壁24は使用環境
において腐食，浸出等によつて除去されて，少なくとも
１個の孔25を形成する孔形成剤を含有する。他の製品で
は、複数の微小孔を含む微孔性壁24を予め形成する。い
ずれの実施態様においても、孔25が通路13から受け取つ
た有効剤17を装置10から放出する部材である。

図１から図13までの投与装置10は作用時に熱力学的及
び動力学的に総合された複合活性によつて有効剤組成物
17を動物の液状使用環境へ放出する。すなわち、熱感受
性熱反応性組成物16は作用時に動物レシピエントの体温
に応じて、熱エネルギーを吸収し、溶融または軟化し、
あるいは溶解して、または半ペースト様組成物を形成し
て有効剤17を放出口部材13から放出される。組成物16が
熱エネルギーを吸収して変化すると同時に、外部液体が
壁12の液体透過要素を通つて投与装置10内に侵入し、膨
張可能な親水性層18によつて吸収すなわち摂取される。
親水層18は外部液体を吸収して絶えず膨張・膨潤し、体
積を増大させて、第１層19と第２層22を押し進める。膨
張する層18がコンパートメント15内の空間を占めると、
層19は押し進められて有効剤17含有組成物16を動かし、
部材13から投与系10の外部へ押し出す。さらに、腐食
性，溶解性等の材料から形成された内部カプセル壁を含
む投与系では、作用中に、内部の薄壁水溶性カプセル要
素が37℃以上の体温で溶解して、外壁12を有する投与装
置10から放出される。通常はゼラチンまたはゼラチン混
合物から成る壁は溶解すると組成物16と混合するが、壁
12の内面を潤滑することもできる。

図１から図13までは本発明によつて製造される種々の
投与系10を説明するが、投与装置10は広範囲な形状，サ
イズ及び使用環境への有効剤17放出形式をとり得るの
で、これらの装置が本発明を限定するものと解釈すべき
でないことは理解されよう。例えば、投与装置10を胃腸
管内で長時間にわたつて局所作用剤または全身作用剤を
放出するための径口用に設計することもできる。径口投
与系は例えば直径3.2mm〜23.8mmの円形のような、種々
な形状とサイズをとり得る、またはトリプル０から０ま
で及び１から８までのサイズ範囲を有するカプセルのよ
うに成形される。また、投与装置10は頬頚，子宮内，直
腸，膣，鼻，皮膚，皮下及び人工腺用装置として使用
し、形状及びサイズを定めて構成することができる。ま
た、温血哺乳類，ヒト，鳥類，爬虫類及び魚類を含めた
動物に有効剤を投与するために、この投与系を用いるこ
とができる。この投与系は病院，クリニツク，ナーシン
グホーム，農場，動物園，獣医クリニツク，病室等で用
いることができる。この他、この投与系を非医学的な用
途，例えば農業等に用いることもできる。

発明の詳細な説明 本発明の実施に伴つて、壁12が有効剤17,動物または
その他のホストへ不利な影響を与えない壁形成組成物か
ら製造することができることが判明した。この壁12の全
体または少なくとも一部は例えば水及び生物学的液体の
ような、外部の水性液体の通過に対して透過性である
が、薬物を含めた薬剤等の通過に対しては実質的に不透
過性である。不透過性壁12を形成するための典型的な材
料には浸透膜及び逆浸透膜として技術上周知な半透過性
ポリマーがある。このような材料は半透過性ホモポリマ
ー，半透過性コポリマー等である。１つの実施態様で
は、典型的な材料がセルロースエステル，セルロースエ
ーテル及びこれらの混合物等である。これらのセルロー
スポリマーはその無水グルコース単位上に０以上３まで
の置換度（D.S）を有する。置換度とは置換基によつて
代えられるまたは他の基に転化する、無水グルコース単
位上に最初存在するヒドロキシル基の平均数を意味す
る。無水グルコース単位は部分的または全体的に、アシ
ル，アルカノイル，アロイル，アルキル，アルケニル，
アルコキシ，ハロゲン，カルボアルキル，アルキルカル
バメート，アルキルカーボネート，アルキルスルホネー
ト，アルキルスルフアメート等の半透過性ポリマー形成
基のような基によつて置換されることができる。

半透過性材料は典型的に、セルロースアセテート，セ
ルロースジアセテート，セルローストリアセテート，モ
ノ−，ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート，モノ
−，ジ−及びトリ−アルケニレート，モノ−，ジ−及び
トリ−アロイレート等である。典型的なポリマーには、
D.S.1.8〜2.3とアセチル含量32〜39.9％を有するセルロ
ースアセテート、D.S.1〜２とアセチル含量21〜35％を
有するセルロースジアセテート、D.S.2〜３とアセチル
含量34〜44.8％を有するセルローストリアセテート等が
ある。さらに特殊なセルロースポリマーには、D.S.1.8
とプロピオニル含量30.5％を有するセルロース・プロピ
オネート；アセチル含量1.5〜７％とプロピオニル含量3
9〜45％を有するセルロースアセテート・プロピオネー
ト；アセチル含量2.5〜３％、平均プロピオニル含量39.
2〜45％及びヒドロキシル基含量2.8〜5.4％を有するセ
ルロース・アセテート・プロピオネート;D.S.1.8、アセ
チル含量13〜15％及びブチリル含量34〜39％を有するセ
ルロースアセテートブチレート；アセチル含量２〜29.5
％、ブチリル含量17〜53％及びヒドロキシル含量0.5〜
4.7％を含有するセルロース・アセテート・ブチレー
ト；例えばセルロース・トリバレレート、セルロースト
リラウレート、セルローストリパルミテート、セルロー
ストリオクタノエート、及びセルローストリプロピオネ
ートのような、D.S.2.9〜３を有するセルローストリア
シレート；例えばセルロースジサクシネート，、セルロ
ースジパルミテート、セルロースジオクタノエート，セ
ルロースジカルピレートのような、D.S.2.2〜2.6を有す
るセルロースジエステル；セルロースプロピオネートモ
ルホリノブチレート；セルロースアセテートブチレー
ト；セルロースアセテートフタレート等；例えばセルロ
ースアセテートバレレートのような混合セルロース・エ
ステル；セルロース・アセテートサクシネート；セルロ
ースプロピオネートサクシネート；セルロースアセテー
トオクタノエート；セルロースバレレートパルミテー
ト；セルロースアセテートヘプトネート等がある。半透
過性ポリマーは米国特許第4,077,407号から公知であ
り、エンサイクロペデイア オブ ポリマー サイエン
ス アンド テクノロジー（Encyclopedia of Polymer
Science and Technollogy）３巻、325〜354頁（1964）
（インターサンエンス出版社、ニユーヨーク、から出
版）に述べられている。

壁形成性を有するために用いることのできる他の半透
過性ポリマーには、セルロースアセトアルデヒドジメチ
ルセルロースアセテート；セルロースアセテートエチル
カルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメー
ト；セルロースジメチルアミノアセテート；セルロース
アセテートとヒドロキシプロピルメチルセルロースから
成るセルロース組成物；セルロース・アセテートとセル
ロースアセテート・ブチレートから成る組成物；セルロ
ース・アセテート・ブチレートとヒドロキシプロピルメ
チルセルロースから成るセルロース組成物；半透過性ポ
リアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性ポリスルフ
アン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米国特許第3,
173,876号、第3,276,586号、第3,541,005号、第3,641,0
06号と第3,546,142号に開示されているような、多価陰
イオンと多価陽イオンの共沈によつて形成される選択的
半透過性ポリマー；選択的半透過性シリコーンゴム；米
国特許第3,133,132号にロエブ（Loeb）とスリラヤン（S
ourirayan）によつて開示されている半透過性ポリマ
ー、半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性（ポリスチ
レンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ（ビニルベ
ンジルトリメチル）アンモニウムクロリド;1気圧あたり
として表現して10^-1〜10^-10（CC.mil/cm²・時・気圧）
の液体透過性すなわち半透過性膜を横切る静水圧差また
は浸透圧差を有する半透過性ポリマーがある。これらの
ポリマーは米国特許第3,845,770号，第3,916,899と第4,
190,020号，及びシー・アール・シー・プレス（CRC Pre
ss）（オハイオ州、クリーブランド）から出版された、
ジエイ・アール・スコツト（J.R.Scott）とダブル・ジ
エイ・ロフ（W.J.Roff）によるハンドブツク オブ カ
モン ポリマース（Handbook of Common Polymers）（1
971）から技術上周知である。

放出口部材13または微孔性壁24の形成に用いる微孔性
材料は相互連結した孔または空隙を支持する構造である
スポンジ様外観を有するものとして、一般的に述べるこ
とができる。この材料は横断面を通して均質な構造を有
する等方性，または横断面を通して不均質な構造を有す
る異方性であり得るが、この両方の構造を有することも
できる。微孔性材料は連続気泡状であり、孔が連続して
いるすなわち連続した孔が微孔性壁24の両面に開口して
いる。微小孔は曲線状，直線状，曲線一直線状の無作為
に配置された孔、連結を阻止された孔及び顕微鏡検査に
よつて識別可能な他の相互連結した孔を含めて、規則的
または不規則的な形状の曲つた通路を通して相互連結し
ている。

一般に微孔性材料は微孔性材料に対応する非孔質前駆
物質のかさ密度に比べて小さいかさ密度を有することを
特徴とする。微孔性材料全体の形態学的構造は非孔質材
料よりも大きい割合の総表面積を有する。微孔性材料は
さらに、孔度、孔数、微孔性通路のねじれ、及び孔度と
孔数に関係する気孔率によつて特徴づけられる。微孔性
材料の孔度は電子顕微鏡を用いて材料表面に観察される
孔の直径を測定することによつて容易に確認することが
できる。一般に５〜95％の孔を有し、10オングストロー
ムから100ミクロンの孔度を有する材料を壁手段13と14
の製造に用いることができる。上記のような関係はエヌ
・ラクシユミナタヤニア（N.Lakschminatania）による
「膜における輸送現象（Transport Phenomena in Membr
anes）」（アカデミツク・プレス社，ニユーヨーク，か
ら出版）第６章（1969）に考察されている。微孔性材料
はサイエンス（Science）170巻、1302〜1305頁（197
0）；ネイチヤー（Nature）214巻、285頁（1967）；ポ
リマーエンジニヤリング アンド サイエンス（Polyme
r Engineering ＆ Science）11巻、284〜388頁（197
1）；米国特許第3,567,809号と第3,751,537号；アール
・イー・ラセイ（R.E.Racey）とロエブ，シドニー（Loe
b,Sidney）による膜による工業的処理（Industrial Pro
cessing With Membranes）（ウイリー・インターサイエ
ンス、ニユーヨーク、から出版）131〜134頁（1972）に
おいて考察されている。

微孔性材料は市販されており、先行技術で公知の方法
によつて製造することができる。微孔性材料は腐食原子
核飛跡法によつて；流動性ポリマーを凝固点以下に冷却
することによつて、ポリマー中に分散した結晶形状の溶
液から溶媒を蒸発させ、ポリマーを硬化させた後に溶媒
結晶を除去することによつて；孔が形成されるまで低温
または高温において冷延伸または熱延伸することによつ
て；適当な溶媒によつて可溶な成分をポリマーから浸出
させることによつて；イオン交換反応によつて及び多価
電解質法によつて製造することができる。本発明の好ま
しい実施態様では、微孔性部材または孔を使用環境にお
いて、微孔性部材または壁形成前駆物質から形成する。
後者の物質は孔形成剤を含んでおり、、孔形成剤の腐
食、溶解または浸出によつて前駆物質から除去されて、
使用可能な微孔性部材または壁を形成する。このために
有用な孔形成剤は固体孔形成剤（約１〜50重量％または
それ以上）、液体孔形成剤（約0.5〜20重量％）及びこ
れらの混合物から成る群から選択した要素である。他の
実施態様では、微孔性部材及び／または壁を圧縮塗装法
によつて形成することができる。この後者の実施態様で
は、使用環境に存在する液体によつて可溶なまたは膨潤
し得る物質を実質的に含まない堅い微孔性部材をコンパ
ートメント形成成分の周囲に微孔性材料を圧縮塗装する
ことによつて形成することができる。一般に、微孔性部
材及び／または壁を通常回転装置内の500〜5000kg/cm²
の圧縮圧力下で形成する。微孔性部材及び壁を製造する
方法は、アール・オー・ケステイング（R.E.Kesting）
による合成ポリマー膜（Synthetic Polymer Membrane
s）第４章と第５章（1970）（マグローヒル社から出
版）；ケミカルレヴユース，ウルトラフイルター メン
ブラン アンド ウルトラフイルトレーシヨン（Chemic
al Reviews,Ultrafilter Membrane and Ultrafiltratio
n）18巻、373〜455頁（1934）；ポリマーエンジニヤリ
ング アンド サイエンス（Polymer Engineering and
Science）11巻,284〜288頁（1971）；ジエイ．アプル
ン．ポリ．サイ（J.Appln.Poly.Sci）15巻、811〜829頁
（1971）；米国特許第3,565,259号，第3,615,024号，第
3,751,536号，第3,801,692号，第3,852,224号，第3,84
9,528号と第3,929,509号；及び英国特許第1,459,356号
に述べられている。

微孔性部材及び／または壁の形成に適した材料には、
例えばビスフエノールのようなジヒドロキシ芳香族化合
物のホスゲン化によつてポリマー鎖中にカーボネート基
が生じたカルボン酸の線状ポリエステルから成るポリカ
ーボネート；微孔性ポリ（塩化ビニル）；例えばポリヘ
キサメチレンアジパミドのような微孔性ポリアミド；ポ
リビニルとアクリロニトリルからのコポリマーを含めた
モダクリルコポリマー；スチレン−アクリル酸コポリマ
ー、直鎖部分にジフエニレンスルホン基が存在すること
を特徴とする微孔性ポリスルホン，ポリフツ化ビニリデ
ン，ポリフツ化ビニルとポリフルオロハロカーボンのよ
うなハロゲン化ポリマー；ポリクロロエーテル；セルロ
ースエステル，セルロースエーテル，セルロールアシレ
ート；ポリホルムアルデヒドのようなアセタールポリマ
ー；ジカルポン酸またはその無水物のポリオールによる
エステル化によつて製造されるポリエステル；ポリ（ア
ルキレンスルフアイド）；フエノール；ポリエステル；
置換した及び置換しない無水グルコース単位を有する微
孔性多糖類；非対称性孔質ポリマー；架橋したオレフイ
ンポリマー；かさ密度の小さい疎水性及び親水性の微孔
性ホモポリマー，コポリマーまたはインターポリマー；
及び米国特許第3,595,792号，第3,643,178号,;第3,654,
066号，第3,709,774号，第3,718,532号，第3,803,061
号，第3,852,224号，第3,852,388号，第3,853,631号と
第3,948,254号及び英国特許第1,126,849号ならびにケミ
カル・アブストラクト（Chem.Abst.）７巻、4274F,2257
2Fと22573F（1969）に述べられている物質である。

この他の微孔性材料には、使用環境に存在する液体に
実質的に不溶性であり、不活性非分解性、非腐食性であ
る材料、圧縮されて粉状になり、エアーサスペンジヨ
ン，浸漬法等によつて塗布される材料がある。典型的な
材料には、ポリ（ウレタン）；ジビニルクロリドとアク
リロニトリルのコポリマー；架橋した長鎖ポリ（ウレタ
ン）；米国特許第3,524,753号の微孔性ポリ（ウレタ
ン）；ポリ（イミド）；ポリ（ベンズイミダゾール）；
コロジオン（窒素11％を含むセルロースニトレート）；
再生蛋白質；米国特許第3,565,259号に述べられている
ように、多価電解質ゾル中に多価陽イオンを拡散するこ
とによつて製造した微孔性材料；イオン的に会合した多
価電解質の異方性微孔性材料；米国特許第3,276,589
号、第3,541,006号と第3,546,142号に述べられているよ
うに、多価陽イオンと多価陰イオンの共沈によつて形成
した微孔性コポリマー；ポリ（スチレンスルホン酸ナト
リウム）とポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウ
ムクロリド）のようなポリ（スチレン）の誘導体；米国
特許第3,615,024号，第3,640,178号及び第3,852,224号
に述べられている微孔性材料；米国特許第3,948,254号
に述べられているような、複数の微小孔を有する微孔性
材料等がある。

「孔形成剤」なる表現は固体孔形成剤と液体孔形成剤
を含むものである。後者の表現すなわち「液体」は半固
体、ペースト，及び粘性液体を総称して含むものであ
る。孔形成剤は無機または有機である。固体と液体の両
方に対する「孔形成剤」なる用語は、微孔性部材または
壁の前駆物質から使用環境に存在する液体によつて溶
解，腐食，抽出または浸出されて、作用可能な連続気泡
状の微孔性部材または壁を形成する物質を含むものであ
る。さらに、本発明に適した孔形成剤は、ポリマーに物
理的または化学的変化を起させることなく、溶解，浸
出，腐食または抽出され得るような孔形成剤を含有す
る。固体孔形成剤は約0.1〜200ミクロンのサイズをとる
ことができ、塩化リチウム，炭酸リチウム，塩化ナトリ
ウム，シユウ化ナトリウム，炭酸ナトリウム，塩化カリ
ウム，硫酸カリウム，リン酸カリウム，安息香酸ナトリ
ウム，酢酸ナトリウム，クエン酸ナトリウム，硝酸カリ
ウム等のようなアルカリ金属塩；ならびに例えばリン酸
カルシウム，硝酸カルシウム，塩化カルシウム等のよう
なアルカリ土金属塩；塩化第二鉄，硫酸第一鉄，硫酸亜
鉛，塩化第二銅，フツ化マンガン，フルオロケイ酸マン
ガン等のような遷移金属塩；スクロース，グルコース，
フラクトース，マンニトール，マンノース，ガラクトー
ス，アドヘキソース，アルトローズ，タロース，ソルビ
トール等を含めた多糖類のような有機化合物；ジオール
とポリオールを含めた有機脂肪族オール；ジオールとポ
リオール，及び多価アルコール，ポリアルキレングリコ
ール，ポリグリコール，ポリ（α−ω）−アルキレンジ
オール等のような他のポリオールを含めた有機オールで
ある。孔形成剤は無毒であり、これらを該部材または壁
から除去すると、該部材または壁を貫通するチヤンネル
が形成され、液体で満たされる。１つの実施態様では、
このチヤンネルが投与装置から有効剤を放出するための
部材すなわち通路になる。孔は内部部材または壁からそ
れらの外側にまで達し、投与装置10の外部に有効剤17を
効果的に放出する。本発明の好ましい実施態様では、該
部材または壁が孔形成剤のポリマー重量に基づいて１〜
50％の孔形成剤を含有する。この孔形成剤は無機塩，有
機塩，炭水化物及び水酸基含有物質から成る群から選択
したものであり、このような孔形成剤を用いると、生物
学的環境ので投与系の使用中に孔が形成される。

内壁14の形成に用いる材料はカプセル形成に用いる材
料である。カプセル壁要素14は一般に、１体構造または
２部式構造であり、本発明の好ましい実施態様では、カ
プセル壁要素14は管状であり、１端に開口を有し、それ
から離れた他端は半球状またはドーム形状端部として閉
塞している。カプセル要素は、カプセル外部との連絡を
保証しカプセルに充填するための開口を備えた内部空間
を囲繞し限定する壁を有する中空体として役立つ。１つ
の実施態様では、ステンレス鋼マンドレルのようなマン
ドレルをカプセル壁形成材料の溶液含有溶に浸漬して、
マンドレルを該材料で被覆することによつて、カプセル
を製造する。マンドレルは抜き出し、冷却して、空気流
中で乾燥させる。カプセルはマンドレルから取り出し、
仕上げをして、内腔を備えたマンドレルを得る。カプセ
ル形成に用いる物質は市販されている材料であり、例え
ばゼラチン;15〜30ミリポアズの粘度と150gまでのブル
ーム値を有するゼラチン;160〜250gのブルーム値を有す
るゼラチン；ゼラチン，グリセリン水と二酸化チタンか
ら成る組成物；ゼラチン，エリスロシン，酸化鉄と二酸
化チタンから成る組成物；ゼラチン，グリセリン，ソル
ビトール，ソルビン酸カリウムと二酸化チタンから成る
組成物；ゼラチン，アカシア，グリセリンと水から成る
組成物；水を透過させるがカプセルに形成可能な水溶性
ポリマー等である。

コンパートメント15に含まれる膨張可能部材18は、本
発明の好ましい態様では、一般にヒドロゲル組成物であ
る。ヒドロゲル組成物は非架橋性または任意に架橋性で
あり、壁の半透過性要素を通して外部液体を吸収及び／
または摂取する能力のような性質を有する。浸透性を有
するヒドロゲルは投与系10の外部の液体に対して該半透
過性壁12を横切る浸透圧勾配を有する。膨張及び膨潤可
能なヒドロゲル部材形成材料はニートポリマー材料及び
浸透剤を混和したポリマー材料である。いずれの場合に
も、これらの材料は水または重物学的水性液体と相互作
用して、液体を吸収及び／または摂取して、平衡状態に
達するまで膨潤または膨張する。これらのポリマーはポ
リマー分子構造中にかなりの液体部分を保持する能力を
有している。本発明の好ましいポリマーはゲル，すなわ
ち非常に高度に膨潤または膨張して、通常２〜５倍の体
積増加を示すポリマーである。液体を吸収して膨潤，膨
張する親水性ポリマーは浸透性ポリマーとしても知られ
ている。浸透性ポリマーは、他の親水性ポリマーと同様
に、非架橋性であるか、または弱架橋性である。架橋は
共有結合またはイオン結合であり、ポリマーは液体の存
在下で膨潤する能力を有している。親水性ポリマーが加
水分解不能な結合で架橋した場合には、液体中に溶解は
しないが、液体の存在下で膨潤，膨張はする。このよう
なポリマーは植物性，動物性または合成起源である。本
発明のために有用なポリマー材料には、分子量5,000〜
5,000,000のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレー
ト）；分子量10,000〜360,000のポリ（ビニルピロリド
ン）；陰イオン及び陽イオンのヒドロゲル；ポリ（電解
質）複合体；アセテート残基の少ないポリ（ビニルアル
コール）；寒天とカルボキシメチルセルロースの膨潤可
能な混合物；弱架橋性寒天を混合したメチルセルロース
を含む膨潤可能な組成物；無水マレイン酸とスチレン，
エチレン，プロピレンまたはイソブチレンの微細に分割
したコポリマーを分散させて得られた、水に膨潤可能な
コポリマー;N−ビニルラクタムの水に膨潤可能なポリマ
ー等がある。

親水性の膨張可能な押し要素の形成に有用な、他の液
体吸収／摂取及び液体保持ポリマーは分子量30,000〜30
0,000の範囲のペクチン，例えば寒天，アカシア，カラ
ヤ，トラガカント，アルギン及びグアーのような多糖；
酸性カルボキシポリマーとその塩誘導体；ポアクリルア
ミド；水に膨潤し得るインデン無水マレイン酸ポリマ
ー；分子量80,000〜200,000のポリアクリル酸；分子量1
00,000〜5,000,000のポリエチレン オキシド ポリマ
ー；殿粉グラフトコポリマー；その最初の重量の約400
倍の吸水力を有するアクリレート ポリマー；ポリグル
カン・ジエステル；架橋性ポリビニルアルコールとポリ
（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）の混合物；プロラミン
として入手されるゼイン；分子量4,000〜100,000のポリ
（エチレングリコール）等である。好ましい実施態様で
は、膨潤可能要素を熱変形可能なポリマー及びポリマー
組成物から形成する。親水性を有する典型的なポリマー
は、米国特許第3,865,108号，第4,002,173号，第4,207,
893号，第4,327,725号から、及びスコツト（Scott）と
ロフ（Roff）による「一般的ポリマーのハンドブツク
（Handbook of Common Polymers）」（オハイオ州，ク
リーブランドのクリーブランドラバー社から出版）にお
いて公知である。

膨潤・膨張可能なポリマーは、投与装置10から有効剤
を放出するための駆動源となる他に、浸透的に有効な溶
質の支持マトリツクスとして作用するのに役立つ。浸透
性溶質にポリマーを均質または不均質に混和して望まし
い膨張可能要素18を得ることができる。本発明の好まし
い実施態様の組成物は互いに混和した少なくとも１種類
のポリマーと少なくとも１種類の浸透性溶質から成る。
一般に、組成物はポリマー約20〜90重量％と浸透性溶質
80〜10重量％から成り、本発明の好ましい組成物はポリ
マー35〜75重量％と浸透性溶質65〜25重量％から成る。

膨潤可能なポリマーと均質または不均質に混合して押
し要素すなわち駆動要素を形成することのできる、浸透
的に有効な化合物は、半透過性壁を通つて膨潤なポリマ
ー中に吸収される液体に可溶な、浸透的に有効な溶質で
ある。浸透的に有効な化合物は外部液体に対して、半透
過性壁を横切つて浸透圧勾配を示す。浸透的に有効な化
合物は浸透的に有効な溶質としても、また浸透剤として
も知られている。本発明のために有用な浸透的に有効な
浸透剤には、硫酸マグネシウム，塩化マグネシウム，塩
化ナトリウム，塩化リチウム，塩化カリウム，硫酸カリ
ウム，硫酸ナトリウム，マンニトール，尿素，ソルビト
ール，イノシトール，スクロース，グルコース等があ
る。本発明に適した浸透剤の大気中での浸透圧（ATM）
は、零ATMより大きく、一般には8ATMから500ATMまたは
これ以上である。浸透圧測定の標準方法は米国特許第4,
331,728号と第4,519,801から公知である。

均質または不均質に分散または溶解した有効剤17を含
む熱反応性組成物16は、本発明の好ましい実施態様で
は、24℃まで及びこの温度から数℃の範囲内で、貯蔵性
と固体様の性質を示し、25℃〜45℃の放出範囲を有する
熱感受性の親水性または疎水性物質である。また、好ま
しい実施態様では、放出可能点は37℃〜45℃の哺乳類の
体温及びこれから数℃の範囲内に大体相当する。

本発明では、熱反応性組成物が熱エネルギーまたは熱
を吸収して溶融，溶解またはペースト様リボン形成ある
いは溶解して、投与装置10から有効剤17の放出に用いる
ことができるような放出可能キヤリヤ16を形成する温度
を示すために、「融点」，「溶融範囲」，「軟化点」，
「流動点」または「液化」なる用語を用いる。

「熱反応性組成物」なる用語は、本発明のために用い
るかぎり、有効剤含有部材と有効剤用キヤリヤを形成す
る部材とから成る熱可塑性組成物を意味する。熱可塑性
組成物は熱に反応して軟化するすなわち放出可能にな
り、冷却すると再び凝固するすなわち濃密化する部材を
示す。この用語はまた、エネルギー投与に応じて徐々に
変化し得るサーモトロピー組成物をも含む；このような
組成物は熱エネルギーの投与または撤回に反応する温度
感受性組成物である。好ましい実施態様としての本発明
のために用いることのできる「熱反応性」なる用語は、
24℃までの温度では固体、または固体に似た性質を示
し、25℃からの加熱温度に接すると、通常25℃〜45℃の
温度において液体，半固体または粘性になる有効剤用キ
ヤリヤの物理−化学的性質を意味する。熱反応性キヤリ
ヤは熱感受性であり、最初から無水物であることが好ま
しく、昇温及び高温下において溶融，溶解，軟化または
液化して、有効剤17と均質または不均質に混和した熱反
応性キヤリヤ16を投与装置10に放出させ得る性質を有す
る。熱反応性キヤリヤは一般に親油性及び疎水性である
が、水と混和しない親水性キヤリヤを除外するわけでは
ない。キヤリヤ16の他の重要な性質は貯蔵中及び薬剤17
投与中に包含する薬剤17の安定性を維持し得ることであ
る。熱可塑性組成物の例には、モノグリセリド，ジグリ
セリド，トリグリセリド，脂肪酸モノグリセリド，脂肪
酸ジグリセリド，脂肪酸トリグリセリド，乳化剤含有グ
リセリド，モノ−，ジ−及びトリ−グリセリドの共融混
合物，エトキシル化グリセリド，一部水素化した植物脂
と動物脂，水素化した植物脂と動物脂，アルキレングリ
コール脂肪酸エステル，ポリアルキレングリコール脂肪
酸エステル，炭素数12〜18の脂肪酸トリグセリド、モノ
グリセリドを含む植物性脂肪酸トリグリセリド，ジグリ
セリドを含む植物性脂肪酸トリグリセリド，石油からの
食品等級ワツクス等がある。この熱可塑性組成物は動物
組織に対して無毒性、非刺激性であり、広範囲の活性剤
と適合性であり、貯蔵安定性であり、有効剤放出パター
ンを示し、手または機械による製造方法に用いることが
できる。

典型的な熱反応性組成物とその融点を次に示す：カカ
オバター32〜34℃；カカオバター＋２％みつろう35〜37
℃；プロピレングリコールモノステアレートとジステア
レート32〜35℃；水素化植物油のような水素化油、36〜
37.5℃;80％水素化植物油＋20％ポリソルベート60、36
〜37℃;77.5％水素化植物油＋20％ソルビタントリオレ
ート＋2.5％みつろう35〜36℃;72.5％水素化植物油＋20
％ソルビタントリオレート＋2.5％みつろう＋5.0％蒸留
水37〜38℃；例えばパルミチン酸，ステアリン酸，オレ
イン酸，リノール酸，リノレン酸とアラキドン酸のよう
な、飽和酸と不飽和酸を含めた炭素数８〜22の酸のモノ
−，ジ−及びトリ−グリセリド，やし油，オリーブ油等
から得た炭素数10〜18の植物脂肪酸のモノグリセリド，
ジグリセリド及びトリグリセリドのような、融点が少な
くとも32℃の脂肪酸グリセリド；不完全水素化綿実油35
〜39℃；硬化した脂肪アルコールと脂肪33〜36℃；ヘキ
サジエノールと無水ラノリンチオエタノールアミン グ
リセリルモノステアレート,38℃；モノ−，ジ−及びト
リ−グリセリドの共融混合物,35〜39℃（融点）；モノ
グリセリドを含む飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、3
3.5〜35.5℃（融点）；ヒドロキシル基を含まない飽和
植物脂肪酸のトリグリセリド、31〜33℃（融点）；ケン
化価が220〜240の飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、ケ
ン化価が220〜230の飽和植物脂肪酸のトリグリセリド37
〜39℃（融点）；ポリエチレングリコール1000,エチレ
ンオキシドの線状ポリマーのようなポリアルキレン・グ
リコール38〜41℃；ポリエチレングリコール1500,融点3
8〜41℃；ポリエチレングリコールモノステアレート39
〜42.5℃;33℃ポリエチレングリコール1500＋47％ポリ
エチレングリコール6000＋20％蒸留水39〜41℃;30％ポ
リエチレングリコール1500＋40％ポリエチレングリコー
ル4000＋30％ポリエチレングリコール400 33〜38℃；
炭素数11〜17の飽和脂肪酸のモノ−，ジ−及びトリ−グ
リセリド混合物33〜35℃;1.2−ブチレンオキシドとエチ
レンオキシドのブロツクコポリマー；プロピレンオキシ
ドとエチレンオキシドのブロツクコポリマー；ポリオキ
シアルキレンとプロピレングリコールのブロツクポリマ
ー；熱の存在下で連続的に軟化する食品等級ワツクス組
成物等。熱反応性組成物は、熱反応性の膨潤可能な界面
に非混和性境界を維持して24℃までの温度において有効
剤を貯蔵可能な組成物として貯蔵し、25℃より高い温度
において、好ましくは25℃〜45℃の範囲において流動性
組成物として有効剤を放出するための部材である。熱反
応性組成物は生物学的使用環境へ投与すると、容易に排
泄され、代謝され、同化される等して、有効剤が有効に
利用されることになる。

有効剤17含有熱反応性組成物16と膨張可能要素18の明
確な分離を維持する第１層部材19を形成する典型的な材
料は、フイルム形成性を有し、好ましくは柔く、フレキ
シブルであり、投与装置10の内面形状に適合する組成物
を意味する。本発明の好ましい実施態様では、層19はワ
ツクスである。こゝで用いる「ワツクス」なる用語は、
石油からの食品等級ワツクスまたは高分子量脂肪酸と高
分子量アルコールのエステルを意味する。このために有
用な物質は、熱反応性組成物から成るワツクス以外のワ
ツクス組成物である様なワツクスを含むものである。例
えば、このようなワツクスは高融点ワツクスである。こ
のために受容できるワツクスは約45℃〜110℃の融点ま
たは凝固点を有するものであり、鉱物性，植物性，動物
性，石油系及び合成ワツクスから成る群から選択するこ
とができる。典型的なワツクスには、次に融点範囲とと
もに記載したワツクスから成る群から選択した要素があ
る： モンタンワツクス、80〜90℃；オゾケライト ワツク
ス55〜110℃、通常70℃；カルヌバ ワツクス84〜86
℃；ミリエル セロテート ワツクス85℃；みつろう63
℃鯨ろう45℃；セレシン48℃；ガマワツクス47℃；木ろ
う63℃；オーリキユリー83℃；セレシンワツクス、68〜
72℃カスターワツクス85℃;Witcoワツクス、72℃等．さ
らに、カボシルのような強化剤をワツクスに加えて、構
造的統一性を改良することができる。

有効剤17含有熱反応性組成物16に対して膨張可能ポリ
マー18の膨張力を伝える層22を形成する典型的材料に
は、オレフインポリマー，ビニルポリマー，合成縮合ポ
リマー，天然ポリマー及び有機ケイ素ポリマーのよう
な、加えられた力を受容し、伝達することのできるフイ
ルム形成ポリマーである。代表的な特定ポリマーには、
ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリテトラフルオロエ
チレン，ポリスチレン，ポリビニルアセテート，ポリビ
ニルフオルマル，架橋したポリビニルアセテート，ポリ
ビニルブチラール，ポリアクリレート，ポリメタクリレ
ート，ポリビニル クロリド，セルロースアセテート，
ポリアミド，ポリエステル，ゴム，スチレンブタジエン
ゴム，ポリウレタン，ポリシリコーン等がある。この層
はインビボブで生じた力を効果的に伝えるために、0.02
5mm〜15mmの範囲の厚さまたはこれ以上の厚さを有する
ことができる。

こゝで用いる「有効剤」なる用語は、装置10から放出
されて有益で有効な結果を生ずる有効剤17または化合物
を意味する。有効剤は熱感受性キヤリヤ手段16中で不溶
性〜非常に溶解性である。「有効剤」なる用語には、殺
菌剤，駆虫薬，殺真菌薬，幼虫撲滅薬，殺吸虫薬，薬剤
または薬物，栄養物，ビタミン，食品補充物，無機質，
駆虫剤，体外寄生虫防止剤，成長促進剤，イオン透過担
体及び使用環境に利する他の薬剤がある。

明細書と特許請求の範囲の中で、「有効剤」なる用語
には温血動物，ヒト及び霊長類，家庭内，スポーツ用，
農場及び動物園の動物を含めた動物において局所効果ま
たは全身効果を生ずる生理学的及び薬理学的に活性な物
質を含める。こゝで用いる「生理学的」なる用語は、通
常濃度及び機能を生ずるための薬物投与を意味する。
「薬理学的」なる用語は宿主に投与した薬物量に応じた
変化を意味する。ウイリアムス（Williams）とウイルキ
ンス（Wilkins）（メリーランド州，バルチモア）によ
つて刊行された、ステツドマン医学辞典（Stedman′s M
edical Dictionary）,1966参照、装置10から放出される
有効剤17には、中枢神経系に作用する薬物，抑うつ薬，
催眠薬，鎮静薬，精神賦活薬，トランキライザー，鎮
薬，筋肉弛緩薬，抗パーキンソン病薬，鎮痛薬，抗炎症
薬，麻酔薬，筋肉収縮薬，抗菌薬，抗マラリア薬，ホル
モン剤，避妊薬，利尿薬，交感神経作用薬，駆虫薬，腫
瘍薬，低血糖薬，眼薬，電解質，心血管薬等がある。

投与装置から投与される代表的な薬物には、プロクロ
ルベラジンエデイシレート，硫酸第１鉄，アニモカプロ
ン酸，塩化カリウム，塩酸メカミラミン，塩酸プロカイ
ンアミド，硫酸アンフエタミン，塩酸ベンズフエタミ
ン，硫酸イソプロテレノール，塩酸メタムフエタミン，
塩酸フエンメタラジン，塩化ベタネコール，塩化メタコ
リン，塩酸ピロカルピン，硫酸アトロピン，シユウ化メ
タスコポラミン，ヨウ化イソプロパミド，塩化トリデヘ
キセチル，塩酸フエンホルミン，塩酸メチルフエニデー
ト，塩酸オクスプレノロール，洒石酸メトロプロロー
ル，塩酸シメチジン，ジフエニドール，塩酸メクリジ
ン，マレイン酸プロクロルペラジン，フエノキシベンズ
アミン，マレイン酸チエチルペラジン，アニシンドン，
ジフエナジドン，四硝酸エリスリチル，ジゾキシン，イ
ソフロフエート，レゼルピン，アセタゾールアミド，メ
タゾールアミド，ベンドロフルメチアジド，クロルプロ
パミド，トラザミド，酢酸クロルマジノン，クエナグリ
コドール，アロプリノール，アスピリンアルミニウム，
メトトレキセート，アセチルスルフイソキサゾール，エ
リスロマイシン，プロゲスチン，エストロゲン・ステロ
イド，プロゲステロン・ステロイド，コルチコステロイ
ド，ヒドロコルチゾン,17β−エストラジオール，エテ
ニルエストラジオール，エチニルエストラジオール,3−
メチルエステル，プレドニゾロン，酢酸ヒドロコルチコ
ステロン，トリアムシノロン，メチルテステロン，酢酸
17β−ヒドロキシプロゲステロン,19−ノル−プロゲス
テロン，ノルゲストレル，ノルエチンドン，ノルエチデ
ロン，プロゲステロン，ノルゲステロン，ノルエチノド
レル等である。

投与装置によつて放出される、他の有効剤の例には、
アスピリン，インドメタシン，ナプロキセン，フエノプ
ロフエン，スリンダク，ジクロフエナク，インドプロフ
エン，ニトログリセリン，プロパノロール，バルプロエ
ート，チモロール，アテノロール，アルプレノロール，
シメチジン，クロニジン，イミプラミン，レボドーパ，
クロロプロマジン，レゼルピン，メチル−ドーパ，ジヒ
ドロキシフエニルアラニン，塩酸α−メチルドーバのプ
ルバロキシルオキシエチルエステル，テオフイリン，グ
ルコン酸カルシウム，乳酸第１鉄，ヴインカミン，ジア
ゼパム，フエノキシベンズアミン，遮断薬等である。こ
のような有効剤は、レミントン（Remington）による薬
剤科学（Pharmaceutical Sciences）14版（1979）〔Mac
k Publishing Co.（ペンシルバニア州イーストン）から
出版］；ザ・ドラック・ザ・ナース・ザ・ペイシャン
ト，インクルーディング・カレント・ドラック・ハンド
ブック（The Drug,The Nurse,The Patient,Inxluding C
urrent Drug Handbook）1974〜1976,ファルコーナー（F
alconer）等著、〔Sunder Co.（ペンシルバニア州、フ
イラデルフイア）から出版〕及びメデイカル・ケミスリ
ー（Medical Chemistry）３版、１巻と２巻、バーガー
（Burger）著〔Wiley−Interscience（ニユーヨーク）
から出版〕から、技術上周知である。

本発明の投与装置を用いて、反芻動物によつて代表さ
れる温血動物に投与される典型的な有効剤には、メベン
ダゾール，レバミゾール，アルベンダゾール，カムベン
ダゾール，フエンベンダゾール，オクスフエンダゾー
ル，オキシベンダゾール，チアベンダゾール，チクロフ
オン，プラジクアンテル，モランテルとバランテル等の
ような駆虫薬；米国特許第4,199,569号と第4,389,397号
（両方ともMerck ＆ CO.に譲渡）及びサイエンス（Scie
nce）,211巻、823〜828頁（1983）に開示されているア
ベルメクチンとイベルメクチンのような駆虫薬（この文
献では、該イベルメクチン駆虫薬は回虫，肺虫等のよう
な、動物に通常発生する体外寄生の抑制補助に有効であ
り、ウジ，シラミ，ダニ等の体外寄生虫の駆除にも有効
であると述べられている）；例えばクロルテトラサイク
リン，オキシテトラサイクリン，テトラサイクリン，ス
トレプトマイシン，ゲンタマイシン，ジヒドロストレプ
トマイシン，バシトラシン，エルスロマイシン，アンピ
シリン，ペニシリン，セフアロスポリン，等のような抗
菌剤；例えばスルフアメタジン，スルフアチアゾール等
のようなスルフア剤;Monesin （リリィ・アンド・カン
パニー）ナトリウムとElfazepam （スイス・クライン
・フレンチ・カンパニー）のような成長刺激剤；デキサ
メタゾンとフルメタゾンのような抗炎症薬；例えばラサ
ロシド，ヴアジニアマイシン，サリノマイシンとロンネ
ルのような，こぶ胃発酵処置剤とイオン透過担体；無機
質及び無機塩；例えばオルガノポリシロキサンのような
鼓脹防止剤；例えばスチルベストロールのような、成長
ホルモン補充薬；ビタミン；フラゾリドンのような腸炎
防止薬；例えばβ−アゴニスト，エレンブテロール，一
塩酸リシンのような栄養補充物，メチオニン，炭酸マグ
ネシウム，第１鉄と第II鉄化合物，酸化銅，硫酸コバル
ト，亜セレン酸ナトリウム，ヨウ化カリウム，酸化亜鉛
及び硫酸マグネシウム等のような成長促進因子；例えば
酸化クロム，イツテルビウムとエルビウムの塩のような
化学マーカーがある。

薬剤及び薬物は例えば無電荷分子，分子複合体，例え
ば塩酸塩，シユウ化水素酸塩，硫酸塩，ラウリン酸塩，
パルミチン酸塩，リン酸塩，硝酸塩，ホウ酸塩，酢酸
塩，マレイン酸塩洒石酸塩，オレイン酸塩，サリチル酸
塩等のような薬剤学的に受容できる塩のような、種々な
形態のものである。酸性薬物としては、金属，アミンま
たは有機陽イオン（例えば第４アンモニウム）の塩を用
いることができる。エステル，エーテル，アミド等のよ
うな薬物の誘導体を用いることができる。非脂溶性の薬
剤または薬物もニートまたは脂溶性誘導体として用いる
ことができ、装置から放出されると、身体の作用によつ
て生物学的に活性な形に転化することができる。水に不
溶な薬物は酵素による転化、生体pHによる加水分野また
はその他の代謝過程によつて、本来の生物学的に活性な
形態になる。装置内に存在する薬物量は、本発明の１実
施態様では、熱感受性組成物中で溶解し得る量よりも最
初は過剰である。一般に、装置は0.05ngから5g以上まで
含有することができ、各装置は例えば25ng,1mg,5mg,125
mg,250mg,500mg,750mg,1.5g,10g,25g,50g等を含有す
る。この装置は0.1〜1500mg/時を放出可能である。例え
ば、イベルメクチンのようなアベルメクチンに関して
は、この装置は1mg/日〜50mg/日等の投与範囲にわたつ
て放出することができる。この装置は１日から６か月以
上まで薬剤を放出することができる。

こゝで用いる「動物」なる用語は一般に、次にその正
常平均体温（℃，通常直腸測定）とともに挙げるような
動物を意味する：ヒト37℃；ラクダ37〜38℃；ウシ38〜
39℃；イヌ38〜39℃；ヤギ38〜39℃；ヒツジ39〜40℃；
ブタ37〜38℃；シカ38〜39℃；野牛39℃；キリン37〜38
℃；ウマ38℃及びゾウ36〜37℃． こゝで用いる「有効剤放出部材」なる表現は予め形成
された、少なくとも１個の通路、または装置の使用時に
形成された少なくとも１個の通路を意味する。いずれの
態様であつても通路は壁を貫通してコンパートメントと
連通して、装置から有効剤を放出する。「有効剤放出部
材」なる表現は、有効剤が移動し得る通路，間隙，孔，
孔質要素，中空繊維，毛細管，微孔性膜等を含む。薬剤
放出手段は使用環境での腐食等によつて使用中に壁から
除去されて、装置に少なくとも１個の通路を形成するよ
うな物質を含む。通路形成に適した代表的な材料は壁中
の腐食性ポリグリコール酸エステル，ポリ乳酸エステ
ル，ゼラチン状フイラメント，ポリビニルアルコール等
である。ソルビトールのような物質を壁から浸出するこ
とによつて、通路を形成することができる。通路は円
形，三角形，方形，長円形，不規則形等の形状をとり得
る。装置は特に広範囲に放出薬剤を投与するために、１
個より多い通路を備えて構成される。好ましい実施態様
では、１個より多い通路を有する装置を製造する場合
に、単一通路と機能的に等しいように通路を形成するこ
とができる。壁に機械的に穿孔またはレーザー穿孔する
ことによつても通路を形成することができる。こゝに述
べるような有効剤放出手段の説明は米国特許第3,845,77
0号と第3,906,899号に開示されている。セルロース壁の
ような壁から浸出によつて少なくとも１個の、孔度を調
節した、通路を形成する方法は米国特許第4,200,098
号，第4,235,236号，第4,309,996号及び第4,344,929号
に述べられている。壁形成材料から孔形成剤の浸出また
は溶解は米国特許第4,256,108号，第4,265,874号及び第
4,344,929号からも公知である。装置内側の所定部分と
連通する通路を穿孔する面を選択するために、装置の位
置を決める光検出部材を備えたレーザー穿孔装置は米国
特許第4,063,064号と第4,008,864号から公知である。

半透過性壁，微孔性壁と層状壁を含めた壁は、壁形成
組成物の成形，吹付け塗装，浸漬またははけ塗りによつ
て形成される。壁形成材料の塗付に用いることのでき
る、本発明による他の好ましい方法は、エアーサスペン
ジヨン方法とパンコーチング方法である。エアーサスペ
ンジヨン方法はコンパートメント形成材料を空気流と壁
形成組成物中に壁がコンパートメント形成材料を囲繞し
被覆するまで吊して回転させることから成る。種々な壁
形成組成物にこの方法をくり返すことによつて、層状壁
が形成される。エアーサスペンジヨン方法は米国特許第
2,799,241号、ジエイ・アム・フアーム・アソク（J.Am.
Pharm Assoc.）48巻、451〜459頁；同誌49巻、82〜84頁
（1960）に述べられている。他の標準製造方法はモダー
ン・プラスチツクス・エンサイクロペデイア（Modern P
lasties Encyclopedia）46巻、62〜70頁（1969）と、レ
ミトン（Remington）によるフアーマシユーテイカル・
サイエンス（Pharmaceutical Science）14版、1626〜16
78頁（1970）〔Mack Publishing Co.ペンシルバニア
州、イーストンから出版〕 壁の製造に適した典型的な溶媒は材料，壁，有効剤，
熱反応性組成物，膨張可能要素及び最終の投与装置に不
利な影響を与えない不活性な、無機及び有機の溶媒を含
む。このような溶媒は広範囲に、水性−溶媒，アルコー
ル，ケトン，エステル，エーテル，脂肪族炭化水素，ハ
ロゲン化溶媒，環式脂肪族炭化水素，芳香族，複素環式
溶媒及びこれらの混合物から成る群から選択した要素を
含む。典型的な溶媒にはアセトン，ジアセトンアルコー
ル，メタノール，エタノール，イソプロピルアルコー
ル，ブチルアルコール，メチルアセテート，エチルアセ
テート，イソプロピルアルコール,n−ブチルアセテー
ト，メチル イソブチルケトン，メチルプロピルケト
ン,n−ヘキサン,n−ヘプタン，エチレン・グリコール・
モノエチルエーテル，エチレングリコール モノエチル
アセテート，メチレンジクロリド，エチレン ジクロ
リド，プロピレン ジクロリド，四塩化炭素，ニトロエ
タン，ニトロプロパン，テトラクロロエタン，エチルエ
ーテル，イソプロピルエーテル，シクロヘキサン，シク
ロオリタン，ベンゼン，トルエン，ナフサ,1,4−ジオキ
サン，テトラヒドロフラン，ジグリム，水ならびにアセ
トンと水，アセトンとメタノール，アセトンとエチルア
ルコール，メチレンジクロリドとメタノール，及びエチ
レンジクロリドとメタノールのような混合物がある。一
般に、本発明のための壁は熱反応性組成物の融点よりも
2,3℃低い温度で塗付する。さもなくば、壁を塗布した
後に、熱可塑性組成物を投与装置中に装填することがで
きる。

本発明の実施例の説明 次の実施例は単に本発明を説明するものであるが、本
発明の説明、図面及び特許請求の範囲を参照するとこれ
らの実施例及びこれらの実施例の他の等価物が当業者に
より明確に理解されるように、これらの実施例は本発明
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

実施例Ｉ イベルメクチンを制御投与するために投与装置の形状
に製造した投与系は、次の通りに製造する：コスメデイ
ツク アンド トレイツトリー（Cosmetics and Toilet
aries）97巻、61〜66頁（1982）に報告されているよう
な、Butronic Ｌ−１（BASF）ポリオール、1,2−ブチ
レンオキシドとエチレンオキシドの重合によつて形成さ
れるブロツクポリマー193gを最初に加える（このポリマ
ーは流動点39℃を有し、55℃で溶融する）、次に高せん
断超音波ミキサーを用いて、これにイベルメクチン13.9
8gを加える。生成した混合物を55℃の真空デシケータに
入れ、水銀柱10mmより低く減圧する。イベルメクチンBu
tronic 組成物を約10分間真空中に放置して、含まれて
いる空気を除去する。次に、貫通孔を有するステンレス
鋼ち密要素33gを予め装入したゼラチンカプセル中に、
生成した熱可塑性薬物4gを注入する。次に、63℃で溶融
したみつろう2gを熱可塑性組成物上に装入して接触層を
形成する。みつろうは水の通過に対して実質的に不透過
性であり、膨張可能ポリマーによつて投与装置中に吸収
される水性液体による活性剤の抽出を実質的に制限す
る。次に、塩化ナトリウム2.1gと、ポリアクリル酸のナ
トリウム塩4.9gから成る膨張可能な駆動要素を錠剤に圧
縮成形する。錠剤は18.2mm製錠機と3 1/2トンの圧縮力
を用いて成形する。錠剤はカプセル開口の内部形状に相
当する最終形状を有する。次にこの錠剤要素をカプセル
開放端部内に薬物ポリオール組成物と接触するまで挿入
する。次にパン・コーター中でカプセルに、91％セルロ
ース・アセテート・ブチレートと９％ポリエチレングリ
コール400の1.8gから成る放出速度制御壁を被覆する。
壁はメチレンクロリド メタノール90:10v/v溶媒系中の
５％wt/wt溶液から被覆する。壁で被覆した投与系を次
に30℃で24時間乾燥させる。次に半透過性壁に高速度機
械ドリルを用いて、30mil（0.76mm）放出路を穿孔し
て、放出路と孔を連通させる。放出路−孔配置は熱反応
性薬物組成物との連通を確立し、投与系からその放出を
保証した。この実施例によつて製造した投与装置は480
時間にわたつて0.6mg/時の平均放出速度を有する。

実施例２ 実施例１に述べた方法に従つて、前述の条件によつて
投与系を製造するが、この実施例では熱反応性組成物が
イベルメクチン46.6gとポリエチレングリコール400ジス
テアレート200gから成り、中間層としてオーリキユリー
ワツクス（Ouricurywax）を約82〜84℃の温度において
層形成量で加える。膨張−膨潤可能な組成物は分子量3,
000,000のポリエチレンオキシド70重量％と塩化ナトリ
ウム30重量％から成る。

実施例３ 実施例１に述べた方法に従つて、前述の条件によつて
投与系を製造するが、この実施例では熱反応性組成物が
35℃の温度で軟化する食品等級のWitcoマルチワツクス
から成り、35℃〜40℃の昇温の存在下で軟化し、0.56〜
0.84kg/cm²の静水圧下で投与系から放出される。

実施例４ 投与装置を次のように製造する：先ず、第一にカプセ
ルのボデイ部分をその開口とともに直立状態に位置づ
け、ち密なステンレス鋼要素をカプセルの半球状端部に
挿入する。ち密要素を切削して、カプセルの内部形状に
適合させる。次に、膨張・膨潤可能な組成物層をち密要
素の上に挿入する。この組成物は塩化ナトリウム25重量
％とポリエチレンオキシド（分子量200,000）75重量％
から成る。膨張可能な組成物形成成分を市販のプレンダ
ー内で熱を加えて20分間混合して、均質な組成物を得
る。熱い組成物を、カプセルの約1/3を占める層を形成
するように、カプセル中に挿入する。次に、カプセルの
内部形状に相応する形状を有するようにスタンピング・
カツトした、ポリエチレンから成る層を膨張可能な層上
に接触する配置で挿入する。溶融したみつろう2gを含む
層をカプセル内に、予め存在する層と層状配置に挿入
し、製品を室温（約22℃）に冷却する。次に、中性脂肪
（融点35〜37℃）77％とパラフイン（融点52℃）19.5％
の共融混合物から成る熱感受性の薬物組成物を加熱し、
これにレバミゾール3.5％を加える。次に加熱した混合
物を約40℃に冷却し、カプセル内に膨張可能層と接触さ
せて注入し、カプセルを室温に冷却する。

次に、アセチル含量39.8％のセルロースアセテートの
溶液（15重量％）をメチレンクロリド−メタノール溶媒
中に調製し、カプセルを半透過性壁で被覆する。カプセ
ルをコーチング溶液中に15回浸漬することによつて壁を
塗付する。最初は５秒間浸漬、次の２回は10秒間浸漬、
次に30秒間浸漬、次に１分間浸漬を５分間の乾燥時間を
介在させて行う。浸漬後に、投与装置を室温（72゜F，
約22℃）で５日間乾燥させる。この方法によつて約2mm
厚さの半透過性壁が塗付される。投与装置の外部と熱感
受性薬物組成物を連絡させて、組成物を制御された速度
で長時間にわたつて放出するための通路を、半透過性壁
にレーザー穿孔する。

実施例５ 温血反芻動物に有効栄養物を投与する投与系を次のよ
うに製造する：最初に、広口カプセルの内径と閉じた半
球状端部に相当する大きさと形態を有する型に、エチレ
ングリコールジメタクリレート0.12部を含むエチレング
リコールモノメタクリレート30部と水性エタノール中0.
13％二硫酸ナトリウム水溶液10部から成る膨張可能な組
成物を充填する。この組成物は30℃で重合し、室温との
平衡に達した20分後に、固体層を型から取り出す。次に
固体の膨張可能層をカプセルの口からカプセルの半球状
部分に挿入する。次に、約52℃の融点を有するパラフイ
ンワツクス層をサブアセンブリに加え、冷却後に錠剤の
形状に切削したステンレス鋼製のち密要素をカプセルの
内部に膨張可能な層に接した層状配置で挿入する。次
に、カプセルの残部にＬ−リシンHcl2.5％,DL−メチオ
ニン1.5％，グリセルゼラチン21％とカカオ脂（ステア
リン酸，パルミチン酸及びラウリン酸のグリセリド）75
％から成る溶融した組成物を充填して、室温まで冷却し
て、ち密要素と層状配置した熱反応性組成物を形成す
る。次に充填したカプセルに、10％ポリエチレングリコ
ール400を含むセルロースアセテートから成る周囲壁を
被覆する。パン型Hiコーター中で半透過性壁を塗布す
る。壁形成に用いる溶媒は本質的にメチレンクロリドと
メタノール（95重量部対５重量部）から成る。カプセル
の外面にセルロースアセテート・プチレートの12mil
（0.3mm）厚さの壁を塗付する。最後に栄養物含有の熱
反応性組成物と連通してこれを使用環境に放出するため
の通路としての放出口手段を、半透過性壁にレーザー穿
孔する。

実施例６ 実施例１に述べた方法に従つて、前述の条件と材料を
用いて、投与系を製造するが、この実施例では、セルロ
ースアセテート・ブチレートとポリエチレングリコール
400から成る、厚さが変化する放出速度制御壁を系に塗
付する。速度制御壁の厚さは通路から離れた端部におけ
る30mil（0.76mm）から均一なテーパー状にち密要素に
隣接した15mil（0.38mm）まで変化する。添付図18は480
時間の長期間にわたつて系から放出されるイベルメクチ
ン駆虫薬の量を示し、図19は480時間にわたつて放出す
るイベクメクチンの累積量を示す。バーは測定時の放出
速度の最小と最大の変化を示す。

実施例７ 実施例１に述べた方法に従つて、前述の全ての条件及
び材料を用いて投与系を製造するが、この半透過性壁は
セルロースアセテートブチレート50％、ポリ（スルホ
ン）45％と、アセチルトリブチルアセテートとアセチル
トリ−２−エチルヘキシルシトレートから成る群から選
択したシトロフレツクス クエン酸エステル５％から成
る。

実施例８ 実施例１に述べた方法に従つて、前述の全ての条件を
用いて投与系を製造するが、壁の少なくとも１部はセル
ロース アセテート・ブチレート80％とポリ（スルホ
ン）20％とから成る、または壁はセルロース アセテー
ト ブチレート20％とポリ（スルホン）80％から成る。

実施例９ インドメタシンを制御投与するための径口用投与装置
の形状に製造した投与装置は次のように製造する：コス
メテイツクス アンド トイレツトリー97巻、61〜66頁
（1982）に報告されているような、Butronic Ｌ−１ポ
リオール、エチレン オキシドを加えた1,2−ブチレン
オキシドの重合によつて形成されたブロツクポリマー
（流動点39℃，融点55℃）300mgを最初に加え、次に高
せん断超音波ミキサーを用いて、これにインドメタシン
200mgを加える。生成した混合物を55℃の真空デシケー
ターに入れ、圧力を水銀柱10mm未満にまで減ずる。イン
ドメタシンButronic 組成物は真空中に約10分間放置し
て、含まれている空気を除去する。次に、生成した熱感
受性熱可塑性薬物組成物をゼラチンカプセルの開口に注
入する。次に、中間層形成組成物を含有する溶融パラフ
インを熱感受性薬物組成物上に直接挿入する。次に塩化
ナトリウム100mgと、ポリアクリル酸ナトリウム塩200mg
から成る膨張可能駆動要素を錠剤形に圧縮成形する。錠
剤は10mm製錠機と3 1/2tonの圧縮力を用いて、形成す
る。錠剤はカプセル開口の内部形状に相当する最終形状
を有する。次にこの錠剤要素をカプセル開放端部内に薬
物ポリオール組成物と接触するまで挿入する。次にパン
・コーター中でカプセルに91％セルロース アセテート
ブチレートと９％ポリエチレングリコール400の1.8g
から成る放出速度制御壁を被覆する。この壁はメチレン
クロリド／メタノール（90:10v/v）溶媒系中の５％wt/w
t溶液から被覆する。壁で被覆した投与系を次に30℃で2
4時間乾燥させる。次に熱反応性薬物組成物と連通し
て、これを投与装置から放出するための出口手段を30mi
l放出路の形状に、半透過性壁に高速度機械ドリルで穿
孔する。

実施例10 実施例８に述べた方法に従つて、前述の条件によつ
て、投与系を製造する。この実施例では熱反応性組成物
がポリエチレン グリコール400ジステアレートから成
り、膨張・膨潤可能な組成物がポリエチレンオキシド
（分子量3,000,000）70重量％と塩化ナトリウム30重量
％から成る。

実施例11 投与系を次のように製造する：最初に、カプセルのボ
デイ部分をその開口とともに直立状態に位置づけ、次に
膨張・膨潤可能な組成物層をカプセルの半球状端部に挿
入する。組成物は浸透性溶質の塩化ナトリウム25重量％
と浸透性ポリマー，ポリエチレンオキシド（分子量200,
000）75重量％から成る。膨張可能な組成物形成成分を
市販のブレンダー中で30℃に熱して20分間混合して、均
質な組成物を得る。加熱した組成物をカプセルに挿入し
て、カプセルの約1/3を占める層を形成する。次に、カ
ンデリラろうの層（融点67℃）を冷却した膨張可能な組
成物上に挿入する。次に、中性脂肪（融点35〜37℃）77
％とパラフイン（融点52℃）19.5％の共融混合物を含む
熱感受性の薬物組成物を加熱し、これに２−アセトキシ
安息香酸3.5％を加える。次に、加熱した混合物を約40
℃に冷却し、膨張可能層と接触するようにカプセル中に
挿入し、カプセルを室温に冷却する。

次に、アセチル含量39.8％のセルロースアセテートの
溶液（15重量％）をメチレンクロリド−メタノール溶媒
系中に調製し、カプセルを半透過性壁で被覆する。カプ
セルをコーチング溶液中に15回浸漬することによつて、
壁を塗付する。最初５秒間浸漬、次に２回10秒間浸漬、
次に30秒間浸漬，次に１分間浸漬を５分間の乾燥時間を
介在させて行う。浸漬後に、投与装置を室温（72゜F，
約22℃）において５日間乾燥させる。この方法によつ
て、約2mm厚さの半透過性壁が塗付される。投与装置の
外部と熱感受性薬物組成物を連絡させて、組成物を制御
された速度で長時間にわたつて放出するための通路を半
透過性壁にレーザー穿孔する。

実施例12 温血動物に有効剤を投与するための投与系を次のよう
に製造する：最初に、エチレングリコールジメタクリレ
ート0.12部を含有するエチレングリコールモノメタクリ
レート30部と水性エタノール中0.13％二硫酸ナトリウム
水溶液10部から成る膨張可能な組成物を型に充填する。
この組成物は30℃で重合し、室温との平衡に達した20分
後に、固体層を型から取り出す。次に、膨張可能な組成
物と同じ形状とサイズを有するパラフイン層を膨張可能
な組成物と層状配置に挿入する。次にみつろう２％と塩
酸オクスプレノロール250mgを加えたカカオ脂から成る
熱感受性キヤリヤの層を膨張可能な組成物と接触するよ
うに配置して挿入する。次にこの層状配置に迅速浸漬に
よつて、セルロースアセテート（アセチル含量39.8％）
45重量％、ソルビトール45重量％とポリエチレングリコ
ール400 10重量％から本質的に成る壁形成微孔性組成
物を被覆する。次に、微孔性壁の部分に、被覆しない薬
物放出面を除いて、半透過性壁を被覆する。半透過性壁
はセルロースアセテート（アセチル含量39.8％）50重量
％とセルロースアセテート（アセチル含量32％）50重量
％）から成る。

実施例13 実施例１に述べた方法に従つて前述の条件と材料を用
いて、投与系を製造するが、この実施例では、投与装置
はセルロースアセテート・ブチレートとポリエチレング
リコール400から成る、厚さが変化する壁から成る。放
出速度制御壁の厚さは装置端部の30mil（0.76mm）から
通路に隣接する15mil（0.38mm）まで均一なテーパー状
に変化する。

本発明の実施態様の１つは、有効剤を含む熱感受性組
成物を調合し、有効剤の投与可能性を高めるための本発
明の投与系を製造することによつて、有効剤の投与可能
性を高める方法に関する。本発明の実施態様の１つは動
物に有効剤を制御された速度で経口投与する方法にも関
係する。この方法は次の工程： （Ａ） 次の要素：（１） 液体の通過に対して透過性
であるが薬物の通過に対しては実質的に不透過性である
半透過性ポリマー組成物から少なくとも１部が成る外
壁；（２） 体温において溶融して投与装置から薬物を
搬出する部材になる熱感受性の薬剤学的に受容できるキ
ヤリヤ中に治療プログラムを実施するための単位用量を
含む有効剤組成物の層を含む、外壁に囲まれる内腔；
（３） 装置からの有効剤の放出可能性を高める部材の
層；（４） 内腔中で膨張可能なヒドロゲル層；（５）
投与装置を反芻動物に投与した場合に長時間にわたつ
てこぶ胃中に投与装置を維持するためのち密要素の任意
の層；及び（６） 熱感受性薬物組成物と連通する壁内
部材から成る投与装置を動物体内に入れる。

（Ｂ） 半透過性壁の透過性と半透過性壁を横切る浸透
圧勾配によつて決定される速度で、壁の半透過性部分を
通して液体を吸収して膨張可能なヒドロゲルを膨張・膨
潤させる； （Ｃ） 有効な薬物組成物を溶融させて、流動性組成物
を形成する、及び （Ｄ） 断続的な層に対して絶えず膨張して従つて溶融
する組成物に対して膨張する膨張可能層によつて、コン
パートメントから有効な薬物組成物を放出し、この組成
物をヒドロゲルの膨張，組成物の溶融及び投与装置の浸
透性に応じた速度で、放出口部材を通して治療的有効量
で長期間にわたつて投与する。

から成る。

以上の説明は発明の好ましい実施態様に関するもので
あるので、開示した本発明の原理に従つて、本発明の範
囲から逸脱することなく、変化及び変動が行われ得るこ
とが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

一定の縮尺に従つて画かれたものではないが、本発明の
種々な実施態様を説明する図面において、各図は次の通
りである： 図１は温血動物に有効剤を経口投与するように考案した
図であり； 図２は図１の投与系の断面図であり、外壁，内壁，熱反
応性組成物，膨張可能な要素、ち密要素及び投与系から
の有効剤放出を保証する要素から成る投与系の構造を説
明する； 図３は図１の投与系を垂直方向に切断した断面図であ
り、投与系の効果を高めるための第１層と第２層から成
る他の実施態様を説明する。 図４は内腔を囲繞する、少なくとも１部が半透過性組成
物である壁を示す投与系の断面図であり、この投与系は
有効剤を長期間にわたり制御投与するために協同作用す
るように設計した上記の全ての要素を含有する。 図５は上記要素の他に、系の放出可能性を高めるために
第１層と第２層を含む内腔を囲繞する、少なくとも１部
が半透過性組成物である壁を示す、投与系の断面図であ
る。 図６は投与系を構成する内部要素の内部構造配置と、そ
の先端から末端にかけて厚さが増大する、厚さの変る外
壁を示す、本発明による投与系の断面図である。 図７は投与系を構成する内部要素の異なる内部配置を示
す、投与系の断面図である。 図８は単一壁と作用時に長期間にわたつて有効剤を放出
する内部要素の組合わせを備えた系を説明する、図７の
投与系の断面図である。 図９は熱感受性組成物、膨張可能要素及び熱感受性組成
物と膨張可能要素の間に位置する層を収容する内腔を囲
繞する壁から成り、ち密要素は任意に省略する投与系の
他の実施態様の断面図である。 図10は系から有効剤組成物を放出するための通路を１個
より多く含有する、図９の投与系に類似した投与系の断
面図である。 図11は第１層と第２層を含む、図９の投与系に類似した
投与系の断面図である。 図12は第１層と第２層を含む、図10に類似した投与系の
断面図である。 図13は系から有効剤を放出する部材として、壁に孔を有
する系を構造的に支持する微孔性外壁を含む投与系の断
面図である。 図14は熱反応性層、層の完全性を保持するための中間層
と膨張可能層から成る、本発明による積層体の断面を説
明する。 図15は熱感受性層、層の完全性を維持するための中間
層、膨張可能層と使用環境に積層体含有装置を維持する
ためのち密層から成る積層体の断面を説明する。 図16は熱感受性層と、脂肪酸とアルコールのエステル、
脂肪酸とアルコール、飽和炭化水素から成る群から選択
した要素から成る層とを含む積層体の断面図である。 図17は、脂肪酸とアルコールのエステル、脂肪酸とアル
コール、または飽和炭化水素から成る層と層状配置した
ヒドロゲルから成る層を説明する。 図18は本発明による系から長時間にわたつて放出される
有効剤量を説明する。 図19は投与系から長時間にわたつて放出される有効剤の
累積量を示す。 図面と説明において、関連する図において類似した部分
は同じ参照番号によつて示す。明細書と図面の説明に前
出した用語ならびにその具体例は、他の個所でさらに詳
細に説明する。 10……投与装置、11……ボデイ 12……壁、13……放出口 14……内壁、15……コンパートメント 16……熱反応性組成物、17……有効剤 18……膨張可能要素、19……第１層 20……ち密要素

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特公 平６−41406（ＪＰ，Ｂ２)

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の要素： （ａ） 内部コンパートメントを囲繞しそして定める壁
   部材、 その壁部材は、少なくとも１部として使用環境に存在す
   る液体の通過に対して透過性の組成物を含む； （ｂ） 使用環境から熱エネルギーを吸収し、有効剤を
   搬出するためのコンパートメント内部材； （ｃ） 熱エネルギーを吸収し、有効剤を搬出するため
   の部材内に存在する有効剤； （ｄ） 液体の吸収によってコンパートメント内の占有
   面積を高めて膨張するコンパートメント内部材であっ
   て、熱エネルギーを吸収してコンパートメントから有効
   剤を搬出する部材を作動させるコンパートメント内部
   材； （ｅ） 熱エネルギー吸収・有効剤搬出部材と、液体の
   吸収によってコンパートメント内占有面積を高めて膨張
   する部材との間に配置された、投与装置からの有効剤放
   出量を高める膜状部材；及び （ｆ） 投与装置から有効剤を使用環境へ長時間にわた
   って放出する壁内部材を含む、使用環境へ有効剤組成物
   を放出する投与装置。
2. 【請求項２】内部コンパートメントを囲繞し限定する壁
   部材の少なくとも１部が、セルロースエステル及びセル
   ロースエーテルから成る群から選択した要素を含有する
   半透過性組成物から成る、特許請求の範囲第１項記載の
   使用環境に有効剤組成物を放出する投与装置。
3. 【請求項３】壁部材がセルロースエステル及びセルロー
   スエーテルから成る群から選択した要素及び該要素と混
   和し得る孔形成剤を含む、特許請求の範囲第１項記載の
   使用環境に有効剤組成物を放出する投与装置。
4. 【請求項４】コンパートメントが、鉄、鋼、鉄マグネシ
   ウム合金及びコバルトと鉄の混合物から成る群から選択
   した要素から成る使用環境に投与系を維持するための部
   材を含有する、特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ
   有効剤組成物を放出する投与装置。
5. 【請求項５】コンパートメント内占有面積を高めて膨張
   する部材が本質的にポリ（エチレンオキシド）、ポリ
   （アクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリ
   レート）、ポリ（アクリル酸）、カルボキシビニルポリ
   マー、親水性ヒドロゲル及び多糖から成る群から選択し
   た要素から成る、特許請求の範囲第１項記載の使用環境
   へ有効剤組成物を放出する投与装置。
6. 【請求項６】コンパートメント内占有面積を高めて膨張
   するコンパートメント内部材が、ポリ（エチレンオキシ
   ド）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（ヒドロキシアル
   キルアクリレート）、ポリ（アクリル酸）、カルボキシ
   ビニルポリマー、親水性ヒドロゲル及び多糖から成る群
   から選択した要素ならびに該要素と混和し得る浸透的に
   有効な溶質から成る、特許請求の範囲第１項記載の使用
   環境へ有効剤組成物を放出する投与装置。
7. 【請求項７】熱エネルギーを吸収するためのコンパート
   メント内部材が、少なくとも31℃の融点を有する脂肪酸
   グリセリド、1,2−ブチレンオキシドとエチレンオキシ
   ドとのブロック・コポリマー、少くとも35℃の融点を有
   する食品等級ワックス、ワックス、脂肪酸エステル及び
   1,2−アルキレンとエチレンオキシドとのブロックコポ
   リマーから成る群から選択した要素から成る、特許請求
   の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組成物を放出する
   投与装置。
8. 【請求項８】有効剤組成物がメベンダゾール、オキシフ
   エンダゾール、レバミゾール、プラジクアンテル、モラ
   ンテル、ピランテル、アベルメクチン、イベルメクチ
   ン、セフアロスポリン、スルフアメタジン、スルフアチ
   アゾール、デキサメタゾン及びフルメタゾンから成る群
   から選択した要素を含有する、特許請求の範囲第１項記
   載の使用環境へ有効剤組成物を放出する投与装置。
9. 【請求項９】投与装置からの有効剤放出量を高める部材
   がオレフインポリマー、ビニルポリマー、縮合ポリマ
   ー、付加ポリマーまたは有機ケイ素ポリマーから成る層
   である特許請求の範囲第１項記載の使用環境へ有効剤組
   成物を放出する投与装置。