JPH0819083B2

JPH0819083B2 - スルホンアミド誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤

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Publication number: JPH0819083B2
Application number: JP20972787A
Authority: JP
Inventors: 斉生沼; 基資山中; 一俊三宅; 知範星子; 法夫南; 忠夫庄司; 嘉治大工; 光平澤田; 研一野本
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-08-24
Filing date: 1987-08-24
Publication date: 1996-02-28
Anticipated expiration: 2011-02-28
Also published as: JPS6452752A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、医薬として優れた作用を有するスルホンア
ミド誘導体並びにその薬理学的に許容できる塩、その製
造方法及びそれを含有する医薬に関する。

従来技術不整脈は、心筋梗塞、心不全などの心疾患に伴って起
こり、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因
となる。

現在、種々の抗不整脈剤が市場にあるが、有効性、安
全性の両面で満足のいくものはない。例えばボーン−ウ
ィリアムス（Vaughan−Williams）の分類におけるクラ
スＩの抗不整脈剤は心室細動の予防には効果が十分でな
く、更に安全性の点でも心筋抑制がかかり易い上に、伝
導抑制による不整脈の誘発が問題となっている。その他
Ｂ−ブロッカーやカルシウム拮抗剤も使用されている
が、これらは安全性はクラスＩの抗不整脈剤より高いが
効果の発現が不確実である。

一方、クラスIIIの抗不整脈剤（活動電位持続時間を
延長）は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、ま
た心臓内伝導抑制作用が少ないことから、これらによっ
て誘発される不整脈の発生も少ないものと考えられ、こ
のクラスIIIに分類される抗不整脈剤の開発が期待され
ている。

発明の目的本発明の目的は、新規なスルホンアミド誘導体及びそ
の薬理学的に許容できる塩を提供することであり、更に
それらの誘導体又はその塩の製造方法を提供することで
あり、更にそれらの誘導体又はその塩を有効成分とする
医薬を提供することである。

発明の構成及び効果本発明の目的化合物は、次の一般式（１）で示される
スルホンアミド誘導体及びその薬理学的に許容できる塩
である。

〔式中、R¹は低級アルキル基を意味し、Ｘは式で示される基を意味する。ｎは１〜４の整数を意味す
る。

R²は水素原子、又は低級アルキル基を意味する。

Ｙは式−(CH₂)_m−Ａ（式中、ｍは１又は２の整数を意
味し、Ａは置換基として低級アルキル基、低級アルコキ
シ基あるいはハロゲン原子を有していてもよいフェニル
基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シアノ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい
ピリジル基を意味する。）で示される基を意味する。

更にR²とＹは一緒になって置換基としてフェニル基を
有していてもよいピペリジン環を形成することができ
る。

R¹，R²の定義にみられる低級アルキル基とは、炭素数
１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピ
ル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミル、ｎ−
ヘキシル基などを意味するが、R¹としてはメチル基が最
も好ましく、R²としてはメチル基、エチル基が最も好ま
しい。

Ａの定義において、フェニル基の置換基としては、上
記に示した炭素数１〜６の低級アルキル基、この低級ア
ルキル基から誘導された低級アルコキシ基、ハロゲンな
どをあげることができる。これらのフェニル基の置換基
は、１〜３個同一若しくは異なってフェニル基に置換さ
れていてもよい。

また、置換されているピリジル基は具体的には、（式中、R³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、シア
ノ基、又はハロゲン原子を意味する）で示される基を意
味するが、最も好ましい例としては、メチルピリジル基
をあげることができる。

また、R²とＹは一緒になって置換基としてフェニル基
を有していてもよいピペリジン環を形成することができ
るが、最も好ましい例としては、式で示される基などをあげることができる。

薬理学的に許容できる塩とは、具体的には塩酸塩、硫
酸塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩など
の無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の
付加塩を挙げることができる。

本発明の目的化合物（Ｉ）又はその薬理学的に許容で
きる塩は、優れた抗不整脈活性を有し、かつ安全性が高
いので、抗不整脈剤として有用であり、特に、他剤無効
の不整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待でき
る。

製造方法本発明化合物（Ｉ）の製造方法については種々考えら
れるが、代表的な方法について述べれば以下の通りであ
る。

製造方法Ａ製造方法Ｂ式（Ｉ）において、ｎが２及び３の場合は以下に示す
方法によっても製造することができる。

製造方法Ｃ式（Ｉ）においてR²が水素以外の低級アルキル基の場
合は、以下の方法によっても合成することができる。

第１工程本工程は公知又は公知の方法によって得られるベンゾ
イル誘導体（II）を公知又は公知の方法によって得られ
るアミン誘導体（III）と反応させ、本発明の目的化合
物の一つであるアミン誘導体（IV）を得る工程である。

常法によるが、例えばベンゾイル誘導体（II）を、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、メタノ
ール、エタノール、プロパノールの如き低級アルキルア
ルコール、アセトンなどの溶媒中、塩基の存在下に（II
I）で表されるアミン誘導体と反応温度約50〜120℃で反
応せしめて目的物質の一つである化合物（IV）を得る。
この場合、塩基としては、例えば炭酸カリ、炭酸ソー
ダ、重曹、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムメトキ
サイド、水素化ナトリウムなどを挙げることができる。

第２工程本工程は公知又は公知の方法によって得られるカルボ
ン酸誘導体（Ｖ）とアミン誘導体（III）を縮合反応に
処し、アミド誘導体（VI）を得る工程である。

常法によるが、カルボン酸誘導体（Ｖ）から誘導され
る活性誘導体、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混酸
無水物、イミダゾリド（即ちカルボン酸誘導体（Ｖ）と
1,1′−カルボニルジイミダゾールから調製される）、
或いは活性エステル（例えば、カルボン酸誘導体（Ｖ）
と、ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキ
シベンズトリアゾールから調製される）を、適当なアミ
ン誘導体（III）と処理する。

第３工程本工程は第２工程で得られた酸アミド誘導体（VI）を
還元し、アミン誘導体（III）を得る工程である。

常法によるが、好ましくは水素化アルミニウムリチウ
ム、ジボランなどの還元剤を用いてテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、エーテルなどの不活性溶媒中、室温か
ら還流温度で還元する。

第４工程本工程は第３工程で得られたアミン誘導体（VII）を
適当な酸化剤を用いて酸化し、本発明の目的化合物の一
つである（VIII）を得る工程である。

ジョーンズ試薬、コリンズ試薬などのクロム酸試薬、
スワン酸化剤（即ちシュウ酸クロライドとジメチルスル
ホキサイド）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジエ
チルアザジカルボキシレートなどを用いて酸化するのが
好ましい。

第５工程本工程はカルボン酸誘導体（Ｖ）と公知若しくは公知
の方法によって得ることのできる一級アミン誘導体（I
X）を縮合し、アミド誘導体（Ｘ）を得る工程である。
例えば第２工程に示した方法と同様に反応せしめる。

第６工程第３工程と同様な方法で反応を行う。

第７工程本工程は第６工程で得られたアミン誘導体（XI）をＮ
−アルキル化し、アミン誘導体（XIII）を得る工程であ
る。

常法によるが、例えば化合物（XI）を、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド、メタノール、エタ
ノール、プロパノールの如き低級アルキルアルコール、
アセトンなどの溶媒中、塩基の存在下に（XII）で表さ
れるハロゲンなどの脱離基を有する化合物と反応温度約
50〜120℃で反応せしめて目的物質の一つである化合物
（XIII）を得る。この場合、塩基としては、例えば、炭
酸カリ、炭酸ソーダ、重曹、ナトリウムエトキサイド、
ナトリウムメトキサイド、水素化ナトリウムなどを挙げ
ることができる。

第８工程本工程は第７工程で得られたアミン誘導体（XIII）を
酸化して、本発明の目的化合物の一つであるベンゾイル
誘導体（XIV）を得る工程である。

例えば第４工程で示した方法と同様にして合成するこ
とができる。

本発明によって得られるスルホンアミド誘導体は、心
筋の伝導速度に対して影響を与えず、活動電位を特異的
に延長させることにより不応期を延長させ、不整脈を抑
制する性質を有し、前述のボーン−ウィリアムスの分類
におけるクラスIIIの抗不整脈剤に位置するものであ
る。

以下に、本発明の化合物の効果を説明するために、具
体的な実験例を示す。

薬理実験例実験例１モルモット摘出心筋における活動電位延長作用ハートレイ系モルモット（雄300〜400g）の右室乳頭
筋を摘出し、アクリル製恒温槽の底部でピンに固定し、
37℃のタイロード溶液で灌流した。タイロード液には95
％酸素と５％炭酸ガスの混合ガスを飽和させた。乳頭筋
を1Hz,1msec,最大刺激の刺激条件で電気刺激し、駆動さ
せた。3MKclを満たしたガラス微小電極を用いて活動電
位を記録し活動電位持続（APD₉₀）を測定すると共に、
微分器を用いてその最大立上り速度（V_max）を測定し
た。各試験化合物はタイロード液に10^-6M及び10^-5Mの濃
度で溶解し灌流させた。

試験化合物の10^-6Mの濃度における作用を10分間観察
した後、10^-5Mの濃度に切り換え、更に10分間観察し
た。

結果を表１に示す。

表１における試験化合物は、以下の通りである。

なお、対照化合物として、現在β遮断剤として使用さ
れ、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有すると
されているソタロールを選択した。

化合物A:実施例１の化合物Ｎ−〔４−｛Ｎ−メチル−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチルアミノ｝アセチルフェニル〕メタンスルホン
アミド・２シュウ酸塩化合物B:実施例２の化合物Ｎ−〔４−〔３−｛Ｎ−メチル−（６−メチル−２−
ピリジル）エチルアミノ｝プロピオニル〕フェニル〕メ
タンスルホンアミド・２シュウ酸塩化合物C:実施例４の化合物Ｎ−〔４−〔４−｛Ｎ−メチル−２−（６−メチル−
２−ピリジル）エチルアミノ｝ブチリル〕フェニル〕メ
タンスルホンアミド・２シュウ酸塩化合物D:実施例５の化合物Ｎ−〔４−〔４−｛Ｎ−エチル−２−（６−メチル−
２−ピリジル）エチルアミノ｝ブチリル〕フェニル〕メ
タンスルホンアミド・２シュウ酸塩化合物E:実施例６の化合物Ｎ−〔４−〔５−｛２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチルアミノ｝バレリル〕フェニル〕メタンスルホ
ンアミド・２シュウ酸塩上記実験例により、本発明化合物が優れた抗不整脈作
用を有していることが明らかとなった。

また、別に本発明化合物の代表化合物（上記化合物
（Ａ〜Ｅ）について急性毒性試験を、雄性ddyマウス
（体重20〜30g）を用い、静脈内投与によって行ったと
ころ、いずれもLD₅₀値は100〜400mg/kgであった。

従って本発明化合物は、クラスIIIの抗不整脈剤とし
て、例えば心室性不整脈、心房性（上室性）不整脈など
あらゆるタイプの不整脈の治療・予防に有効であると予
測される。ヒトにおける再発不整脈のコントロール、及
び心室細動による突然死の予防に有利に使用することが
可能である。

本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、
経口投与若しくは非経口投与（筋肉内、皮下静脈内）に
より投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、
患者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はそ
の種類、処置頻度、所望の効果の性質などによって異な
り特に限定はされないが、成人１日あたり経口では約1m
g〜100mg、好ましくは約5mg〜50mg、更に好ましくは約5
mg〜15mg程度を１日１回若しくはそれ以上の回数で投与
される。また注射剤の場合は、約0.01mg/kg〜1mg/kg、
好ましくは約0.03mg/kg〜0.1mg/kgである。

投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤などが挙げられる。製剤
化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、主剤に賦形
済、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形済としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊
剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香
酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの
錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により
適宜コーティングすることは勿論差し支えない。

注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。

次に本発明の実施例を掲載げるが、本発明がこれらの
みに限定されることがないことは言うまでもない。

実施例１Ｎ−〔４−〔Ｎ−メチル−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチルアミノ〕アセチルフェニル〕メタンスルホン
アミド・２シュウ酸塩（１）Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル（６−メチル−２−
ピリジル）エチルアミンの合成６−メチル−２−ビニルピリジン10.0g（84.0ミリモ
ル）、Ｎ−メチルベンジルアミン10.2g（84ミリモル）
のメタノール−水（1:1）100ml溶液に氷酢酸0.5mlを加
え、８時間還流する。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製する（クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水＝97:3:0.3）。目的の
フラクションを濃縮すると、標題化合物がオイルとして
得られる。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.27（3H,s）,2,51（3H,s）,2.64〜3.12 （4H,m）,5・55（2H,s）,6.94（2H,d,J＝8Hz）， 7.25（5H,s）,7.46（1H,t,J＝8Hz）（２）Ｎ−メチル−（６−メチル−２−ピリジル）エ
チルアミンの合成（１）で得られたＮ−メチル−Ｎ−ベンジル−〔（６
−メチル−２−ピリジル）エチル〕アミンをメタノール
200ml及び濃塩酸17.2mlの混合溶液に溶解し、含水パラ
ジウム−炭素（10％）2.0gを加えて水素１気圧雰囲気
下、50℃で６時間接触還元する。触媒を濾別し、濾液を
完全に濃縮する。残渣にアセトニトリル（200ml）を加
えて激しく攪拌しながら水20mlを加えた後、過剰の炭酸
水素ナトリウムを粉末のまま加える。１時間激しく攪拌
した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣に熱ア
セトニトリルを加え、不溶の無機塩を濾別し、再び濾液
を濃縮すると、ほぼ純粋な標題化合物11.2g（６−メチ
ル−２−ビニルピリジンからの収率87％）が結晶として
得られる。

融点（℃）;88〜90¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.52（6H,s）,3.03（3H,s）,6.98（2H,d,J＝ 8Hz）,7.48（1H,t,J＝8Hz）（３）Ｎ−〔４−〔Ｎ−メチル−（６−メチル−２−
ピリジル）エチルアミノ〕アセチルフェニル〕メタンス
ルホンアミド・２シュウ酸塩の合成（２）で得られたＮ−メチル−（６−メチル−２−ピ
リジル）エチルアミン0.26g（1.73ミリモル）、炭酸水
素ナトリウム0.44g（5.20ミリモル）のジメチルホルム
アミド10mlの懸濁液にＮ−〔４−（２−ブロモアセチ
ル）フェニル〕メタンスルホンアミド0.35g（1.73ミリ
モル）を加え、室温で５時間攪拌する。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製する（クロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝97:3:0.3）。目的フラクションを濃
縮し、残渣0.18g（収率29％）をエタノールに溶解し、
シュウ酸0.09gのメタノール溶液を加えて結晶化する
と、標題化合物が白色結晶として得られる。

融点（℃）;122〜123 m/e（FAB）;362（MH⁺）元素分析値； C₁₈H₂₃N₃O₃S・2(COOH)₂・1.5H₂OとしてＣＨＮ理論値（％） 46.48 5.31 7.39 実測値（％） 46.49 4.92 7.27 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 2.46（3H,s）,2.91（3H,s）,3.14（3H,s,）， 3.00〜3.66（4H,m）,4,93（2H,s）,7.15 （2H,d,J＝8Hz）,7.33（2H,d,J＝8Hz）,7.66 （1H,t,J＝8Hz）,7.96（2H,d,J＝8Hz）実施例２Ｎ−〔４−〔３−〔Ｎ−メチル−（６−メチル−２−ピ
リジル）エチルアミノ〕プロピオニル〕フェニル〕メタ
ンスルホンアミド・２シュウ酸塩ヨウ化カリウム2.12g（6.54ミリモル）のジメチルホ
ルムアミド10ml溶液にＮ−〔４−〔３−〔ブロモプロピ
オニル）フェニル〕メタンスルホンアミド2.04g（6.67
ミリモル）、実施例１−（２）で得られたＮ−メチル−
（６−メチル−２−ピリジル）エチルアミン1.00g（6.6
7ミリモル）、及び炭酸水素ナトリウム1.68（20.0ミリ
モル）を加え、室温で４時間攪拌する。混合物を濾過
し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製する（クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水＝97:3:0.3）。目的フラクション
を濃縮して得られる残渣1.21gに２当量のショウ酸メタ
ノール溶液を加え、エタノール：メタノールから再結晶
すると、標題化合物0.90g（収率32％）が白色結晶とし
て得られる。

融点（℃）;142〜144 m/e（FAB）;376（MH⁺）,163 元素分析値； C₁₉H₂₅N₃O₃S・2(COOH)₂としてＣＨＮ理論値（％） 49.72 5.26 7.56 実測値（％） 49.72 5.42 7.36 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 2.46（3H,s）,2.80〜3.70（8H,m）,3.13（3H, ｓ）,7.15（2H,brd,J＝8Hz）,7.33（2H,d,J＝８ Hz）,7.67（1H,t,J＝8Hz）,8.00（2H,d,J＝8Hz）実施例３Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−４−〔２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチル〕フェニル〕メ
タンスルホンアミド・シュウ酸塩（１）Ｎ−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチ
ル〕フタルイミドの合成２−（６−メチル−２−ピリジル）エタノール30.0g
（219ミリモル）、フタルイミド38.6g（262ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン68.6g（262ミリモル）の
テトラヒドロフラン300ml溶液にジエチルアザジカルボ
キシレート（DEAD）45.6g（262ミリモル）を15〜25℃の
温度で滴下する。混合物を一晩攪拌した後、水を加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄した後、２規
定塩酸水で抽出し、水層に３規定水酸化ナトリウムを０
℃で加えてアルカリ性とする。析出する白色結晶を濾取
し、標題化合物39.04g（収率67％）を得る。

融点（℃）;81〜83¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.42（3H,s）,3.11（2H,t,J＝7Hz）,4.06 （2H,t,J＝7Hz）,6.95（2H,d,J＝8Hz）,7.45 （1H,t,J＝8Hz）,7.62〜7.88（4H,m）（２）２−（６−メチル−２−ピリジル）エチルアミ
ンの合成（１）で得られたＮ−〔（２）−（６−メチル−２−
ピリジル）エチル〕フタルイミド39.0g（147ミリモル）
のエタノール300ml溶液にヒドラジン１水和物28.5ml（2
9.4g,586ミリモル）を加え、混合物を室温で1.5時間攪
拌する。炭酸ナトリウム飽和水溶液300mlに注いだ後、
クロロホルムで抽出する。有機層を濃縮して得られた残
渣オイルを蒸留により精製する（75〜80℃/0.01mmH
g）。標題化合物12.6g（収率63％）が無色オイルとして
得られる。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 2.53（3H,s）,2.77〜3.18（4H,m）,6.96 （2H,d,J＝8Hz）,7.48（1H,t,J＝8Hz）（３）Ｎ−〔４−〔４−〔２−（６−メチル−２−ピ
リジル）エチルアミノ〕−1,4−ジオキソブチル〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミドの合成４−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−４−
オキソ酪酸7.02g（29.4ミリモル）のジメチルホルムア
ミド60ml溶液に１−ヒドロキシベンズトリアゾール4.76
g（35.3ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミ
ド7.27g（35.3ミリモル）を０℃で加え、同温で１時間
攪拌する。（２）で得られた２−（６−メチル−２−ピ
リジル）エチルアミン4.80g（35.3ミリモル）を加えた
後、混合物を室温で12時間攪拌する。混合物を濾過し、
濾液を濃縮して得られる残渣固体をクロロホルム−酢酸
−エタノール混合溶媒で洗浄すると、標題化合物9.39g
（収率89％）が白色結晶として得られる。

融点（℃）;155〜156¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 2.35〜3.60（8H,m）,2.43（3H,s）,3.10 （3H,s,）,7.02（2H,dd,J＝7Hz,3Hz）,7.27 （2H,d,J＝8Hz）,7.57（1H,t,J＝8Hz）,7.94 （2H,d,J＝8Hz）（４）Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−４−〔２−（６
−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチル〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミド・シュウ酸塩の合成（３）で得られたＮ−〔４−〔４−〔２−（６−メチ
ル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−1,4−ジオキソブ
チル〕フェニル〕メタンスルホンアミド5.38g（15.1ミ
リモル）を水素化リチウムアルミニウム（LAH）のテト
ラヒドロフラン１モル溶液94.2mlに少しずつ加えた後、
混合物を室温で３日間攪拌する。炭酸水素ナトリウム飽
和溶液25mlを０℃で滴下した後、酢酸エチル300ml、水1
00mlを加え、更に濃塩酸を滴下してpH8.0に調製し酢酸
エチルで抽出する。水層を更にクロロホルムで抽出し、
有機層を合して溶媒を濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製する（クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝90:9:1）。目的のフラクシ
ョンを濃縮して得られる残渣オイル3.60g（収率64％）
のうち、0.17gに２当量のシュウ酸を加え、エタノール
−メタノールから再結晶することにより、標題化合物0.
18gが白色結晶として得られる。

融点（℃）;137〜147 m/e（FAB）;378（MH⁺）元素分析値； C₁₉H₂₇N₃0₃S・(C00H)₂・H₂OとしてＣＨＨ理論値（％） 51.94 6.43 8.65 実測値（％） 51.94 6.27 8.12 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 1.50〜1.90（4H,m）,2.15〜3.60（6H,m）， 2.43（3H,s）,2.95（3H,s,）,6.90〜7.40 （6H,m）,7,63（1H,t,J＝8Hz）実施例４Ｎ−〔４−〔４−〔Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２
−ピリジル）エチルアミノ〕ブチリル〕フェニル〕メタ
ンスルホンアミド・シュウ酸塩（１）Ｎ〔４−〔１−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−メチル
−２−（６−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブ
チル〕フェニル〕メタンスルホンアミドの合成実施例３−（４）で得られたＮ−〔４−〔１−ヒドロキ
シ−４−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチルア
ミノ〕ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド2.12g
（フリー体,6.12ミリモル）のメタノール20ml溶液にホ
ルマリン5.19mlを加え30分還流する。混合物を０℃に冷
却し、水素化ホウ素ナトリウム0.81gを少しずつ加えた
後、０℃で20分攪拌する。１規定塩酸36mlを加えて酸性
とし、この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液100ml中
に注ぐ。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を濃縮
すると、標題化合物2.16g（収率94％）が得られる。¹ H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.50〜2.00（4H,m）,2.30〜3.12（6H,m）， 2.34（3H,s）,2.51（3H,s）,2.91（3H,s）， 4,53（1H,m）,6.98（2H,d,J＝8Hz）,7.00〜 7.32（4H,m）,7.48（1H,t,J＝8Hz）（２）Ｎ−〔４−〔４−〔Ｎ−メチル−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチリル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミド・２シュウ酸塩の合成（１）で得られたＮ−〔４−〔１−ヒドロキシ−４−
〔Ｎ−メチル−２−（６−メチル−２−ピリジル）エチ
ルアミノ〕ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド0.
10g（0.27ミリモル）のアセトン−水（1:1）6ml溶液に
ジョーンス試薬0.42mlを加え、室温で５時間攪拌する。
２−プロパノール1mlを加えた後、混合物を炭酸水素ナ
トリウム飽和溶液50ml中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
する。有機層を濃縮して得られる残渣0.10gに２当量の
シュウ酸を加え、メタノール−エタノールから再結晶す
ると、標題化合物0.06g（収率40％）が得られる。

融点（℃）;142〜151 m/e（FAB）;390（MH⁺）元素分析値； C₂₀H₂₇N₃O₃S・2(C00H)₂としてＣＨＮ理論値（％） 50.61 5.49 7.38 実測値（％） 50.61 5.74 7.26 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 1.80〜2.20（2H,m）,2.46（3H,s）,2.85 （3H,s）,3.11（3H,s）,2.80〜3.60（8H,m）， 7.14（2H,d,J＝8Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 7.64（1H,t,J＝8Hz）,7.95（2H,d,J＝8Hz）実施例５Ｎ−〔４−〔４−〔Ｎ−エチル−２−（６−メチル−２
−ピリジル）エチルアミノ〕ブチリル〕フェニル〕メタ
ンスルホンアミド・２シュウ酸塩（１）Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−エチ
ル−２−（６−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕
ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミドの合成実施例３−（４）で得られたＮ−〔４−〔１−ヒドロ
キシ−４−〔２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル
アミノ〕ブチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド1.0g
（2.77ミリモル）、炭酸水素ナトリウム0.70g（8.31ミ
リモル）のジメチルホルムアミド15ml懸濁液にヨウ化エ
チル0.24ml（3.04ミリモル）を加え、50℃で２時間攪拌
する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール：アンモニア水＝97:3:0.3）で精製する。標
題化合物0.96g（収率89％）が無色オイルとして得られ
る。

（２）Ｎ−〔４−〔４−〔Ｎ−エチル−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチリル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミドの合成実施例４−（２）と同様の操作によって、Ｎ−〔４−
〔１−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−メチル−２−（６−メチ
ル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチル〕フェニル〕
メタンスルホンアミドの代わりに（１）で得られたＮ−
〔４−〔１−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−エチル−２−（６
−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ブチル〕フェ
ニル〕メタンスルホンアミドを用いて合成することがで
きる。

融点（℃）;145〜148 m/e（FAB）;404（MH⁺）元素分析値； C₂₁H₂₉N₃O₃S・2(C00H)₂としてＣＨＮ理論値（％） 51.45 5.70 7.20 実測値（％） 51.40 5.67 6.97 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 1.26（3H,t,J＝7Hz）,0.80〜1.20（2H,m）， 2.46（3H,s）,2.95〜3.65（10H,m）,3.11 （3H,s）,7.16（2H,brd,J＝8Hz）,7.30（2H, d,J＝8Hz）,7.66（1H,t,J＝8Hz）,7.95（2H, d,J＝8Hz）実施例６実施例3,4の方法と同様の操作により、４−（４−メ
チルスルホニルアミノフェニル）−４−オキソ酪酸の代
わりに５−（４−メチルスルホニルアミノフェニル）−
５−オキソペンタン酸を原料として以下の化合物を得る
ことができる。

（１）Ｎ−〔４−〔５−〔Ｎ−メチル−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エチルアミノ〕−1,5−ジオキソ
ペンチル〕フェニル〕メタンスルホンアミド融点（℃）;130〜131¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 1.84〜2.26（4H,m）,2.42（3H,s）,2.60〜 3.00（4H,m）,3.10（3H,s）,3.20〜3.32 （2H,m）,7.01（2H,d,J＝8Hz）,7.28（2H,d, Ｊ＝8Hz）,7.54（2H,d,J＝8Hz）,7.91（2H,d, Ｊ＝8Hz）（２）Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−５−〔２−（６
−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ペンチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.10〜1.80（6H,m）,2.50（3H,s）,2.66 （2H,m）,2.94（7H,s）,4.58（1H,t,J＝7Hz）， 6.96（2H,dd,J＝8Hz,3Hz）,7.21（4H,m）， 7.48（1H,t,J＝8Hz）（３）Ｎ−〔４−〔１−ヒドロキシ−５−〔２−（６
−メチル−２−ピリジル）エチルアミノ〕ペンチル〕フ
ェニル〕メタンスルホンアミド ¹H−NMR（90MHz,CDCl₃）δ； 1.15〜1.80（6H,m）,2.18〜3.03（6H,m）， 2.26（3H,s）,2.49（3H,s）,2.96（3H,s）， 4.60（1H,t,J＝7Hz）,6.94（2H,d,J＝8Hz）， 7.23（4H,m）,7.47（1H,t,J＝8Hz）（４）Ｎ−〔４−〔５−〔Ｎ−メチル−２−（６−メ
チル−２−ピリジル）エチルアミノ〕バレリル〕フェニ
ル〕メタンスルホンアミド・２シュウ酸塩融点（℃）;149〜151 m/e（FAB）;404（MH⁺）元素分析値； C₂₁H₂₉N₃O₃S・2(C00H)₂としてＣＨＮ理論値（％） 51.45 5.70 7.20 実測値（％） 51.24 5.56 7.06 ¹ H−NMR（90MHz,DMSO−d₆）δ； 1.50〜2.20（4H.m）,2.45（3H,s）,2.82 （3H,s）,2.70〜3.60（8H,m）,3.10（3H,s）， 7.15（2H,d,J＝8Hz）,7.29（2H,d,J＝8Hz）， 7.65（1H,t,J＝8Hz）,7.94（2H,d,J＝8Hz）実施例７〜13 実施例２の方法に従い適当な出発原料を用いて表Ｉ−
IIIに示す化合物を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者庄司忠夫茨城県稲敷郡茎崎町宝陽台57−７ (72)発明者大工嘉治茨城県新治郡桜村梅園２−15−３ (72)発明者澤田光平茨城県取手市西２丁目１番取手中央タウンＥ−601号 (72)発明者野本研一茨城県土浦市大字荒川沖110−８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式〔式中、R¹は低級アルキル基を意味し、Ｘは式で示される基、又は式で示される基を意味する。ｎは１〜４の整数を意味する。 R²は水素原子、又は低級アルキル基を意味する。Ｙは式−(CH₂)_m−Ａ（式中、ｍは１又は２の整数を意味
し、Ａは置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を有していてもよいフェニル
基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シアノ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい
ピリジル基を意味する。）で示される基を意味する。更にR²とＹは一緒になって置換基としてフェニル基を有
していてもよいピペリジン環を形成することができ
る。〕で表されるスルホンアミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩。
【請求項２】次の一般式〔式中、R¹は低級アルキル基を意味し、Ｘは式で示される基、又は式で示される基を意味する。ｎは１〜４の整数を意味する。 R²は水素原子、又は低級アルキル基を意味する。Ｙは式−(CH₂)_m−Ａ（式中、ｍは１又は２の整数を意味
し、Ａは置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基あるいはハロゲン原子を有していてもよいフェニル
基、又は置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基、シアノ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい
ピリジル基を意味する。）で示される基を意味する。更にR²とＹは一緒になって置換基としてフェニル基を有
していてもよいピペリジン環を形成することができ
る。〕で表されるスルホンアミド誘導体又はその薬理学
的に許容できる塩を有効成分とする不整脈治療・予防
剤。