JPH0819091B2 - 新規なペナム化合物の中間体またはその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グラム陽性菌およびグ
ラム陰性菌に対して強力な抗菌作用を示す、一般式
（２）

【化３】 ［式中、Ｒ¹ は、水素原子、アミノ保護基またはアシル
基を；Ｒ² は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ³
は、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキル、アルアルキル、アリールまたは複
素環式基を；Ｒ⁴は、水素原子またはカルボキシル保護
基を；Ｒ⁵ は、水素原子、低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオまたはホルムアミド基を；およびｎは、０または
１を示す。］で表わされるペナム化合物またはその塩の
重要な中間体である、一般式（１）

【化４】 ［式中、Ｒ’がＲＣＯＮＨ−（Ｒは、ベンジルまたはフ
ェノキシメチル基を示す。）のとき、Ｒ''は、水素原子
を；またはＲ’とＲ''が一緒になって

【化５】 （Ｒは、ベンジルまたはフェノキシメチル基を示す。）
を形成する基を；Ｒ²は、水素原子または低級アルキル
基を示す。］で表わされる化合物またはその塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来知られているペナム化合物は比較的
広範囲な抗菌スペクトルを有しているが、耐性菌に対す
る効果が弱く、かならずしも満足すべきものではない。
一般式（２）で表わされるペナム化合物またはその塩
は、特開昭62−228083号において、広範囲な抗菌スペク
トル、すなわち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対
して優れた抗菌活性を発揮し、特にβ−ラクタマーゼに
対し安定で、耐性菌に対しても優れた抗菌活性を発揮す
るとともに、人および動物に対する医薬として有用な新
規化合物であることが示されている。しかし、これらの
化合物を製造する方法として、一般式（１）で表わされ
る新規な化合物またはその塩を中間体として経由する方
法は全く知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一般
式（２）で表わされるペナム化合物またはその塩を製造
するための新規な中間体を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】かかる状況下において、
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、一般式（１）で
表わされる化合物またはその塩が、一般式（２）で表わ
される新規な化合物またはその塩の中間体として有用で
あることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特にことわらないかぎり、低級アルキルと
は、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチ
ル、ペンチルなどの直鎖または分岐鎖状Ｃ₁〜₅ アルキ
ルを；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、ブテニル、２−ペンテニルなどの
Ｃ₂〜₅ アルケニルを；シクロアルキル基とは、たとえ
ば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシルなどのＣ₃ 〜₇ シクロアルキルを；アル
アルキル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４
−メチルベンジル、ナフチルメチルなどを；アリール基
とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニルな
ど；複素環式基とは、たとえば、チエニル、フリル、ピ
ロリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、テトラゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾ
［ｂ］チエニルなどの酸素、窒素および硫黄原子から選
択された１〜４の異項原子を含有する５員、６員または
縮合複素環式基を意味し、また、低級とは炭素原子数が
１〜５であることを意味する。

【０００６】Ｒ¹におけるアミノ保護基としては、たと
えば、ホルミル、tert-ブトキシカルボニル、tert-アミ
ルオキシカルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベ
ンジリデン、ｐ−ニトロベンジリデンなどの通常知られ
たアミノ保護基が挙げられ、また、アシル基としては、
ペニシリンおよびセファロスポリン分野で通常知られて
いるもの、たとえば、ホルミル、４−アミノメチルフェ
ニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、１−テトラゾリルアセチル、シアノメチルチオアセ
チル、カルボキシエチルチオアセチル、２−チエニルア
セチル、α−ブロモ−２−チエニルアセチル、５−メト
キシ−２−チエニルアセチル、フェニルアセチル、α−
アミノフェニルアセチル、α−ヒドロキシフェニルアセ
チル、α−カルボキシフェニルアセチル、α−スルホフ
ェニルアセチル、３−ブロモフェニルアセチル、α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）フェニルアセチル、α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
ｐ−ヒドロキシフェニルアセチル、α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
３，４−ジヒドロキシフェニルアセチル、α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−３，４−ジアセトキシフェニルアセチル、α−
（４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）フェニルアセチル、α−［４−（ｏ，ｐ
−ジクロロフェニル）−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド］フェニルアセチル、α−（４−オ
キソ−４Ｈ−チオピラン−３−イルカルボキサミド）−
α−フェニルアセチルなどが挙げられる。

【０００７】上述のアシル基が、アミノ基、ヒドロキシ
ル基、カルボキシル基などの活性な基を有している場
合、これらの基は、通常知られている保護基で保護され
ていてもよい。アミノ基の保護基としては、たとえば、
前述したアミノ基の保護基が挙げられ、ヒドロキシル基
の保護基としては、たとえば、テトラヒドロピラニル、
ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル基などが
挙げられる。また、カルボキシル保護基としては、後述
するＲ⁴のカルボキシル保護基と同様のものが挙げられ
る。

【０００８】Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を
示す。

【０００９】Ｒ³における各基は、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；低級アルキル基；−Ｏ
−低級アルキル基で表わされる低級アルコキシ基；−Ｓ
−低級アルキル基で表わされる低級アルキルチオ基；−
Ｏ−ＣＯ−低級アルキル基で表わされる低級アルカノイ
ルオキシ基；−ＣＯ−Ｏ−低級アルキル基で表わされる
低級アルコキシカルボニル基；ヒドロキシメチル、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒド
ロキシ低級アルキル基；アミノメチル、２−アミノエチ
ル、３−アミノプロピルなどのアミノ低級アルキル基；
カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボ
キシプロピルなどのカルボキシ低級アルキル基；メトキ
シカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−
エトキシカルボニルエチルなどの低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル基；シアノメチルアミノメチル、２
−シアノエチルアミノメチルなどのシアノ低級アルキル
アミノ低級アルキル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルなどのＮ，
Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基；スルファモ
イルメチル、２−スルファモイルエチルなどのスルファ
モイル低級アルキル基；カルボキシル基；ニトロ基；シ
アノ基；アミノ基；メチレンジオキシ基などから選ばれ
る１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【００１０】Ｒ⁴のカルボキシル基の保護基としては、
従来ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野
で通常知られているものが挙げられ、たとえば、接触還
元、化学的還元またはその他の緩和な条件で処理する事
により脱離するエステル形成基、または、生体内におい
て容易に脱離するエステル形成基、または水もしくはア
ルコ―ルで処理することにより容易に脱離する有機シリ
ル基、有機リン基もしくは有機スズ基などのエステル形
成基が挙げられる。これらの保護基のうち、好適な保護
基としては、具体的には、たとえば、メチル、プロピ
ル、tert-ブチルなどの低級アルキル基；ベンジル、４
−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、３，４−ジ
メトキシベンジル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ（tert
- ブチル）ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ト
リチル、ビス（メトキシフェニル）メチルなどのアルア
ルキル基；フタリジル基；２−ヨードエチル、２，２，
２−トリクロロエチルなどのハロ低級アルキル基；アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオ
キシメチル、イソブチリルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル、１−ピバロイルオキシエチル、１−アセトキシ−
n-プロピル、１−ピバロイルオキシ−n-プロピルなどの
アシルオキシ−低級アルキル基；５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの低
級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−
イル−低級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチルなどのア
ルコキシ−低級アルキル基；メトキシカルボニルオキシ
メチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エ
トキシカルボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボ
ニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシ−
低級アルキル基などが挙げられる。

【００１１】Ｒ⁵の低級アルコキシ基および低級アルキ
ルチオ基としては、Ｒ³の置換基で説明したと同様の低
級アルコキシおよび低級アルキルチオ基が挙げられる。

【００１２】一般式（２）の化合物の塩としては、通常
知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシ
ル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸など
の鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸など
のスルホン酸類との塩を、また、酸性基における塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ
金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ´−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩を挙げることができる。

【００１３】一般式（２）の化合物において、好ましい
ものとしては、一般式（２ａ）

【化６】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、前記と同じ意味を
有する。］で表わされる立体配置を有する化合物または
その塩が挙げられ、さらに、一般式（２ａ）の化合物に
おいて、Ｒ³が置換されていてもよいアリールまたは複
素環式基のものが好ましい。

【００１４】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。一般式（１）の化合物またはその塩は、たとえ
ば、以下の製造ルートにしたがって製造することができ
る。

【００１５】

【化７】 ［式中、Ｒは、ベンジルまたはフェノキシメチル基を示
し、Ｒ²は、前記したと同様の意味を有する。］

【００１６】（１）ヒドロキシアルキル基の導入 一般式（１ａ）の化合物は、一般式（３）の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式（４）の化合物を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒
が好ましく、これらの溶媒は、２種類以上混合してもよ
い。また、この反応で使用される塩基としては、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エ
ン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリ
メチルシリルアミドなどが挙げられる。一般式（４）の
化合物および塩基の使用量は、それぞれ一般式（３）の
化合物に対して１〜２倍モル、好ましくは1.0〜1.1倍モ
ルである。また、この反応は、０〜50℃、好ましくは室
温で、30分〜５時間実施すればよい。

【００１７】（２）開環 一般式（１ｂ）の化合物は、一般式（１ａ）の化合物
に、水の存在下、酸を反応させることによって得ること
ができる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響
をおよぼさないものであれば特に限定されないが、たと
えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、アセトン、アセトニトリルなどの親水性溶媒が好ま
しく、これらの溶媒は２種類以上混合してもよい。ま
た、この反応で使用される酸としては、塩酸、臭化水素
酸、過塩素酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸などの有機酸などが挙げられる。酸の
使用量は、一般式（１ａ）の化合物に対して0.1〜1倍モ
ル、好ましくは0.2〜0.5倍モルである。また、この反応
は、０〜50℃、好ましくは20〜30℃で、30分〜５時間実
施すればよい。

【００１８】つぎに、一般式（２）の化合物の製造法に
ついて説明する。一般式（２）の化合物またはその塩
は、たとえば、以下の製造ルートにしたがって製造する
ことができる。

【００１９】

【化８】 ［式中、ＸおよびＹは、同一または異なって塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子を；Ｒ^1aは、Ｒ¹のアシ
ル基を；Ｒ^3aは、Ｒ³の置換基を有していてもよい低級
アルキルまたはアルアルキル基を；Ｒ^4aは、Ｒ⁴のカル
ボキシル保護基を示し、Ｒ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ
⁵は、前記したと同様の意味を有する。］

【００２０】（１）

【化９】 （Ｒ³およびＲ^4aは前記したと同様の意味を有する）で
表わされる基の導入 一般式（６）の化合物は、一般式（１ｂ）の化合物に、
塩基の存在下または不存在下、一般式（５）の化合物を
反応させることによって得ることができる。この反応を
溶媒中で行う場合、反応に悪影響をおよぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒が好ましく、これらの溶媒
は、２種類以上混合してもよい。また、この反応で使用
される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−
エンなどが挙げられる。一般式（５）の化合物および塩
基の使用量は、一般式（１ｂ）の化合物に対して1.0〜
1.5倍モル、好ましくは1.05〜1.10倍モルである。ま
た、この反応は、０〜50℃、好ましくは５〜10℃で、５
分〜２時間実施すればよい。

【００２１】（２）ハロゲン化 一般式（７）の化合物は、一般式（６）の化合物に、塩
基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤を反応させる
ことによって得ることができる。この反応は、無水の条
件下で行うのが好ましく、この反応を溶媒中で行う場
合、反応に悪影響をおよぼさないものであれば特に限定
されないが、たとえば、塩化メチレン、クロロホルム、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
ような非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒
は２種類以上混合してもよい。また、この反応で使用さ
れるハロゲン化剤としては、たとえば、塩化チオニル、
臭化チオニルなどが挙げられ、塩基としては、トリエチ
ルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エンなどが挙げられる。ハロ
ゲン化剤および塩基の使用量は、一般式（６）の化合物
に対して１〜５倍モル、好ましくは1.05〜1.20倍モルで
ある。また、この反応は、０〜50℃、好ましくは０〜10
℃で、５分〜１時間実施すればよい。

【００２２】（３）閉環 一般式（２ａ）の化合物は、塩基の存在下、一般式
（７）の化合物を閉環反応に付すことによって得ること
ができる。この反応を溶媒中で行う場合、反応に悪影響
をおよぼさないものであれば特に限定されないが、たと
えば、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの溶媒
は２種類以上混合してもよい。また、この反応で使用さ
れる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノン−５−エン、カリウム tert-ブトキシド、
ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙
げられる。塩基の使用量は、一般式（７）の化合物に対
して１〜２倍モル、好ましくは1.0〜1.2倍モルである。
また、この反応は、−50〜30℃、好ましくは−10〜５℃
で、５分〜１時間実施すればよい。この反応において使
用される一般式（７）の化合物は、前述のハロゲン化に
おいて単離することなくそのまま使用することもでき
る。

【００２３】（４）脱アシル化 一般式（２ｂ）の化合物またはその塩は、一般式（２
ａ）の化合物を、五塩化リンで処理して、イミノクロリ
ドとし、ついで、アルコールと反応させてイミノエーテ
ルとし、さらに加水分解する通常の脱アシル化に付すこ
とによって得ることができる。この脱アシル化として
は、通常ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用
いられる脱アシル化を用いることができ、具体的方法と
しては、ラキュエ・デ・トラボ・シミク・デ・ペイバ
（Recl.Trav.Chim.Pays-Bas)第89巻、第1081頁（1973
年）、特公昭55−38954号などに記載の方法またはそれ
に準じた方法が挙げられる。

【００２４】（５）アシル化 一般式（２）の化合物は、一般式（２ｂ）の化合物また
はその塩もしくはそれらのアミノ基における反応性誘導
体に、一般式（８）のカルボン酸またはその反応性誘導
体を反応させて得ることができる。また、一般式（２
ｂ）の化合物またはその塩のアミノ基における反応性誘
導体としては、たとえば、イソシアネート、一般式（２
ｂ）の化合物またはその塩とアルデヒド、ケトンなどの
カルボニル化合物との反応により生成するシッフ塩基
（イミノ型もしくはそのエナミン型の異性体）、一般式
（２ｂ）の化合物またはその塩とビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、ト
リメチルシリルクロリドなどの有機シリル基；

【化１０】 （ＣＨ₃ＣＨ₂Ｏ）₂ＰＣｌ、（ＣＨ₃ＣＨ₂）₂ＰＣｌ、三
塩化リンなどのリン化合物または（Ｃ₂Ｈ₅）₃ＳｎＣｌ
などのスズ化合物との反応により生成するシリル誘導
体、リン誘導体またはスズ誘導体などのアシル化におい
て繁用されるものはすべて包含される。一般式（８）の
化合物の反応性誘導体としては、具体的には、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性
エステル並びに一般式（８）の化合物のビルスマイヤー
試薬との反応性誘導体などが挙げられる。その混合酸無
水物としては、たとえば、炭酸モノエチルエステル、炭
酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノアルキルエス
テルとの混合酸無水物、ピバリン酸やトリクロロ酢酸な
どのハロゲンで置換されていてもよい低級アルカン酸と
の混合酸無水物などが挙げられる。活性酸アミドとして
は、たとえば、Ｎ−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベ
ンゾイルアミド、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシル−Ｎ−ア
シル尿素、Ｎ−アシルスルホンアミドなどが挙げられ
る。つぎに活性エステルとしては、たとえば、シアノメ
チルエステル、置換フェニルエステル、置換ベンジルエ
ステル、置換チエニルエステルなどが挙げられる。ま
た、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニル、
三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、トリクロロメチル−クロロホルメート、塩化オキザ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマ
イヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。一般式
（８）の化合物を遊離酸の状態で使用する場合は、適当
な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、たとえ
ば、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよう
なＮ，Ｎ´−ジ置換カルボジイミド；カルボニルジイミ
ダゾール；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシキノリン、オキシ塩化リン、アル
コキシアセチレンのような脱水剤；および２−クロロピ
リジニウムメチルアイオダイド、２−フルオロピリジニ
ウムメチルアイオダイドのような２−ハロゲノピリジニ
ウム塩などが挙げられる。このアシル化は、一般に適当
な溶媒中、塩基の存在下または不存在下で実施される。
溶媒としては、たとえば、塩化メチレン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセ
トン、水などが挙げられ、これらの溶媒は２種類以上混
合してもよい。この反応で使用される塩基としては、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸
アルカリ、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミンなどが挙
げられる。一般式（８）の化合物の使用量は、一般式
（２ｂ）の化合物に対して、1.0〜1.5倍モルである。ま
た、この反応は、−50〜40℃で10分〜48時間実施すれば
よい。

【００２５】以上説明した各工程において得られる（２
ａ）、（２ｂ）、（２）、（６）または（７）の化合物
もしくはそれらの塩に異性体などが存在する場合、通常
の方法でそれぞれ単離および精製することができる。さ
らに、Ｒ⁴がカルボキシル保護基である一般式（２）の
化合物またはその塩は、Ｒ⁴が水素原子である一般式
（２）の化合物またはその塩に、Ｒ⁴が水素原子である
一般式（２）の化合物またはその塩は、Ｒ⁴がカルボキ
シル保護基である一般式（２）の化合物またはその塩
に、それぞれ常法にしたがって変換することができる。
また、Ｒ¹がアミノ保護基である一般式（２）の化合物
またはその塩は、Ｒ¹が水素原子である一般式（２）の
化合物またはその塩に、Ｒ¹が水素原子である一般式
（２）の化合物またはその塩は、Ｒ¹がアミノ保護基で
ある一般式（２）の化合物またはその塩に、それぞれ常
法にしたがって変換することができる。また、脱アシル
化またはアシル化において、Ｒ^1a、Ｒ³およびＲ^4aの基
中に反応に活性な基が存在するときは、反応に際し、通
常の保護基で保護しておくこともでき、反応後常法によ
りその保護基を脱離させることもできる。また、Ｒ⁵が
アルコキシ基である一般式（２）の化合物またはその塩
は、常法にしたがって変換することができる。Ｒ⁵が低
級アルキルチオ基である一般式（２）の化合物またはそ
の塩は、一般式（２ｂ）の化合物のアミノ基を、たとえ
ば、前述したアミノ基の保護基で保護した後、低級アル
キルチオ基を導入し、ついで、脱保護し、前述したアシ
ル化反応を行うことによって得ることができる。Ｒ⁵が
ホルムアミド基である一般式（２）の化合物またはその
塩は、Ｒ⁵が低級アルキルチオ基である一般式（２）の
化合物またはその塩をホルムアミド化することによって
得ることができる。低級アルキルチオ基の導入およびホ
ルムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開
昭58−38288号に記載の方法またはそれに準じた方法が
挙げられる。

【００２６】一般式（５）の化合物は、それぞれ対応す
る保護されていてもよいカルボン酸またはケトンをハロ
ゲン化、たとえば、オーガニックシンセシス(Organic S
ynthses)第１巻、第115頁（1944年）および第３巻、第6
23頁（1955年）に記載の方法またはそれに準じた方法な
ど；酸化、たとえば、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）第
16巻、第978頁（1973年）に記載の方法またはそれに準
じた方法など；エステル化、たとえば、テトラヘドロン
・レターズ（Tetrahedron Letters)第4475頁（1978年）
に記載の方法またはそれに準じた方法など；還元、たと
えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティ(Journ
al of Chemical Society) 第520頁（1954年）に記載の
方法またはそれに準じた方法あるいは自体公知の方法を
組み合わせることによって製造することができる。以上
のようにして得られた一般式（２）の化合物またはその
塩は、常法によって単離することができる。

【００２７】

【実施例】つぎに本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明はこれに限定されるものでない。な
お、実施例および参考例で使用されている記号は、つぎ
の意味を有する。Ｍｅ；メチル基、ＰＮＢ；ｐ−ニトロ
ベンジル基 また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キー
ゼルゲル60、アート7734(Kieselgel60,Art.7734) （メ
ルク社製）を用いた。さらに混合溶媒における混合比
は、容量比による。

【００２８】実施例１ （１）（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンジル−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ［３．２．０］−２−ヘプテン−７
−オン1.00gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、無水パラ
ホルムアルデヒド140mgおよび１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン0.14mlを順次加え、室
温で30分間反応させる。反応液を水10ml中に１Ｎ塩酸で
pHを3.0〜6.0に保持しながら導入し、導入後pHを3.0に
調整する。有機層を分取した後、水層を塩化メチレン10
mlで２回抽出し、抽出液を有機層と合わせ、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をジエチルエーテルで処理し、結晶
を濾取すれば、（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンジル−６−ヒ
ドロキシメチル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ
［３．２．０］−２−ヘプテン−７−オン1.00g（収率8
7.9%）を得る。 融点；135〜136 ℃( イソプロピルアルコールから再結
晶） IR(KBr)cm^-1；3460,1735 NMR(CDCl₃)δ値；3.97(2H,s),4.25〜5.10(3H,m),5.64(1
H,d,J=4Hz),5.88(1H,d,J=4Hz),7.27(5H,s) （２）（１Ｒ，５Ｒ）−３−ベンジル−６−ヒドロキシ
メチル−４−チア−２，６−ジアザビシクロ［３．２．
０］−２−ヘプテン−７−オン1.00gをイソプロピルア
ルコール７mlに懸濁させ、１Ｎ塩酸0.81mlを加え、室温
で1.2時間反応させる。析出晶を濾取し、イソプロピル
アルコールで洗浄し、乾燥すれば、（３Ｒ，４Ｒ）−１
−ヒドロキシメチル−４−メルカプト−３−フェニルア
セタミドアゼチジン−２−オン880mg（収率82.1%）を得
る。 融点；137〜138 ℃( 分解） IR(KBr)cm^-1；3450,3260,2540,1750,1650 NMR(d₆-DMSO-D₂O)δ値；3.56(2H,s),4.38,4.72(2H,ABq,
J=12Hz),5.05〜5.42(2H,m),7.26(5H,s)

【００２９】参考例１ ｐ−メチルフェニル酢酸5.0gを無水ベンゼンに溶解さ
せ、塩化チオニル3.54mlを加え、２時間還流下に反応さ
せた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物を30
mlの無水ベンゼンに溶解させ、臭素1.71mlを加え、６時
間還流下に反応させる。減圧下に溶媒を留去した後、得
られた残留物を50mlの塩化メチレンに溶解させ、氷冷
下、ｐ−ニトロベンジルアルコール3.57gおよびトリエ
チルアミン4.18mlを加え、30分間反応させる。反応液に
水100mlを加え、６Ｎ塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分
取する。分取した有機層に水100mlを加え、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液でpH9.0に調整し、有機層を分取す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；ベンゼン）で精製すれば、結晶状の２
−ブロモ−２−（ｐ−メチルフェニル）酢酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル3.2g（収率26.3%）を得る。 融点；79〜80℃( メタノールより再結晶) IR(KBr)cm^-1；1740 NMR(CDCl₃)δ値；2.35(3H,s),5.28(2H,s),5.43(1H,s),
7.00 〜7.60(6H,m),8.13(2H,d,J=8Hz) 同様にして、表−１の化合物を得る。

【化１１】

【表１】

【００３０】参考例２ （１）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−４−メ
ルカプト−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オ
ン2.00gおよび２−ブロモ−２−（ｐ−クロロフェニ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル3.04gをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、トリエ
チルアミン1.05mlを３分間を要して滴下する。同温度で
20分間反応させた後、酢酸エチル70mlおよび水70mlを加
え、３Ｎ塩酸でpH2.5に調整する。有機層を分取した
後、水層を酢酸エチル30mlで抽出し、抽出液を有機層と
合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をクロロホルムで処理し、結晶を濾取す
れば、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［ｐ−クロロフェニル−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］チオ
−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼ
チジン−２−オン（化合物Ａ）1.72g（収率40.2%）を得
る。 融点；180〜181 ℃ IR(KBr)cm^-1；1755,1740,1645 NMR(d₆-DMSO-D₂O)δ値；3.46(2H,s),4.35,4.64(2H,ABq,
J=12Hz),4.90〜5.40(5H,m),7.10〜7.70(11H,m),8.18(2
H,d,J=9Hz) 一方、減圧下に瀘液を濃縮し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル
＝２：１〜１：１）で精製すれば、無定形晶の（３Ｒ，
４Ｒ）−４−［ｐ−クロロフェニル−（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）メチル］チオ−１−ヒドロキシ
メチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン−２−オン
（化合物Ｂ）1.92g（収率44.8％）を得る。 IR(KBr)cm^-1；1760，1740，1650 NMR(CDCl₃-D₂O)δ値；3.57(2H,s),4.42,4.54(2H,ABq,J=
12Hz),4.75(1H,s),4.96(1H,d,J=4Hz),5.18(2H,s),5.28
(1H,d,J=4Hz),7.00〜7.48(11H,m),8.12(2H,d,J=9Hz)

【００３１】（２）（３Ｒ，４Ｒ）−４−［ｐ−クロロ
フェニル−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）メ
チル］チオ−１−ヒドロキシメチル−３−フェニルアセ
タミドアゼチジン−２−オン（化合物Ａ）1.75gを無水
テトラヒドロフラン35mlに溶解させ、氷冷下、塩化チオ
ニル0.24mlを加え、０〜５℃でトリエチルアミン0.47ml
を２分間を要して滴下し、同温度で30分間反応させる。
ついで、反応液に無水ベンゼン10mlを加え、不溶部を濾
去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、氷冷下、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセ
ン0.44mlを２分間を要して滴下する。同温度で10分間反
応させた後、反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混
合溶液中に３Ｎ塩酸でpHを2.0〜7.0に保持しながら導入
し、導入後pHを2.0に調整する。有機層を分取した後、
水層を酢酸エチル20mlで抽出し、抽出液を有機層と合わ
せ、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；n-
ヘキサン：酢酸エチル＝３：２〜２：３）で精製すれ
ば、無定形晶の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロ
ロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−チ
ア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン1.26g
（収率75.0%）を得る。 IR(KBr)cm^-1；1770，1725，1660 NMR(CDCl₃)δ値；3.24(1H,d,J=12Hz),3.61(2H,s),4.93
(1H,d,J=12Hz),5.05(2H,s),5.41(1H,d,J=4Hz),5.66(1H,
dd,J=4Hz,J=10Hz),6.60〜7.50(12H,m),8.08(2H,d,J=9H
z) 一方、化合物Ｂを用いて同様に反応を行っても同じ生成
物（収率71.0%）が得られる。

【００３２】（３）（ｉ）（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−
（ｐ−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミ
ド−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ
ン300mgを塩化メチレン５mlに溶解させ、−70℃に冷却
した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン0.21mlおよび五塩化
リン150mgを加える。−40〜−30℃で１時間反応させた
後、−20℃まで昇温し、無水メタノール1.54mlを加え、
氷冷下で30分間反応させる。ついで、反応液に水３mlを
加え、氷冷下で10分間反応させ、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でpH7.5に調整する。有機層を分取し、水、飽
和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（ｐ
−クロロフェニル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプタンの塩化メチレン溶液を得る。

【００３３】（ii）一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニ
ル酢酸140mgを塩化メチレン３mlに溶解させ、氷冷下、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド触媒量および塩化オキサ
リル0.05mlを加え、室温で30分間反応させる。ついで、
減圧下に反応液を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フ
ェニル酢酸クロリドを得る。これを塩化メチレン３mlに
溶解させ、（ｉ）で調製した溶液に−30〜−20℃で滴下
する。同温度で15分間、氷冷下で20分間反応させ、反応
液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：アセトン＝９：１）で精製すれば、無定形
晶の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−クロロフェニ
ル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニルアセタミ
ド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプタン300mg（収率75.0%）を得る。 IR(KBr)cm^-1；1775,1705,1675 NMR(CDCl₃)δ値；1.16(3H,t,J=7Hz),3.10〜4.30(7H,m),
4.80〜5.80(4H,m),5.14(2H,s),6.70 〜7.75(12H,m),8.1
0(2H,d,J=9Hz),9.98(1H,d,J=7Hz)

【００３４】（４）（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−
クロロフェニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニ
ルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプタン300mgおよび５％パラジウム炭
素200mgを酢酸エチル10mlおよび水10mlの混合溶液中に
加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間反応させる。つい
で、不溶物を濾去し、瀘液を１Ｎ塩酸でpH2.0に調整す
る。有機層を分取し、水10mlを加え、２〜３％炭酸水素
ナトリウム水溶液でpH7.0に調整する。水層を分取し、
凍結乾燥させれば、無定形晶の（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−
３−カルボキシ−３−（ｐ−クロロフェニル）−６−
［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）フェニルアセタミド］−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプ
タンのナトリウム塩170mg（収率67.1%）を得る。 IR(KBr)cm^-1；1765,1710,1670,1600 NMR(D₂O)δ値；1.15(3H,t,J=7Hz),3.20〜4.10(7H,m),5.
17(1H,d,J=4Hz),5.40(1H,s),5.50(1H,d,J=4Hz),6.80〜
7.50(9H,m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 星野 紹英

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（１）一般式 【化１】 ［式中、Ｒ’がＲＣＯＮＨ−（Ｒは、ベンジルまたはフ
   ェノキシメチル基を示す。）のとき、Ｒ''は、水素原子
   を；またはＲ’とＲ''が一緒になって 【化２】 （Ｒは、ベンジルまたはフェノキシメチル基を示す。）
   を形成する基を；Ｒ²は、水素原子または低級アルキル
   基を示す。］で表わされる化合物またはその塩。