JPH0819095B2 - インドロキノン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なインドロキノン化合物およびその製造
方法に関する。

マイトマイシンは、多年にわたって知られているよう
に、強力な抗菌活性と細胞塞栓活性を有する抗生物質で
ある（後記文献１を参照）。特に次式（１）のマイトマ
イシンＣが乳腺ガン、膵腺ガン、前立腺ガン、とりわけ
注目すべきは結腸ガン、膀胱ガン、肺ガンや胃腸ガンに
対して有効に作用すると確認されている。

しかしながら、マイトマイシンＣにはいくつかの弊害
のあることが臨床治療を通じて判明したため、マイトマ
イシンＣより腫瘍阻止性の高い、しかも毒性の低い抗腫
瘍剤の開発を意図として、多様のマイトマイシンＣの誘
導体が合成されてきた。これらの誘導体の中でも、次式
（２）の７−メトキシマイトセンが試験管実験とマウス
実験において重要な抗菌活性能を有すると究明され（文
献２）、これを機に次式（３）で表わされるインドロキ
ノン関連化合物が数多く合成されるに至った（文献
３）。

上述のインドロキノン化合物群は抗菌的に作用すると
はいえ、いずれのものも有毒投与量以下では腫瘍抑制効
果を示さないことが見い出されている。同化合物群の構
造上の変形度合は多分にその合成法により制約されてい
る。

マイトマイシン抗生物質はキノイド系抗腫瘍化合物
（文献９）に属しており、アントラサイクリン（文献
４）、アジリジニルキノン（文献５）、ストレプトニグ
リン（文献６）、サフラマイシン（文献７）やミトキサ
トロン（文献８）と並び称される。キノイド化合物はそ
の主要な細胞毒素作用を発揮するには還元反応されねば
ならない。この反応に適用可能なメカニズムとして、酸
化還元環化反応（文献10）と生物還元アルキル化反応
（文献11）を挙げることができる。

酸化還元環化反応 キノイド系細胞塞栓剤は一電子酵素還元により半キノ
ン基のアニオンに転換される。NADPH−サイトクロムＰ
−45レダクターゼが、無数の細胞間や細胞室内に広汎に
分布している点で、その還元反応を接触する主酵素とみ
なされる。半キノン基アニオンの酸還電位に依存し、酸
素との反応が発生する。このようにして形成された過酸
化物アニオンは多様の反応を受ける一方で、過酸化水素
と一重項酸素（¹O₂）に自然に不同変化する。その際、
過酸化物デスムターゼの介在を伴うと、重質状態の二酸
素が生起する。過酸化物アニオン基は過酸化水素分子と
一体になって図表IAに示すハーバー・ワイス（Haber−W
eiss）の金属接触循環において、細胞毒素作用のある水
酸基を産生する。

最も反応性の高い酸素代謝産物である水酸基は、例え
ば脂質過酸化、酸素不活性化、DNA分割等の酵素環化反
応時に発生する重大損害に対し、多少なりとも加担する
といわれる。図表IAから理解できるように、NADPHの欠
乏もまた危険である。

細胞を遊離基害から正常に保護する酵素類が癌細胞に
は不足しており、このことから抗腫瘍キノン類の選択的
細胞毒性をある程度説明することができる（文献12）。
細胞保護のメカニズムは、過酸化物デスムターゼとカタ
ラーゼの共作用または過酸化物デスムターゼとグルタチ
オンパーオキシダーゼの共作用を含むものである。

生物還元アルキル化反応 還元されたキノイド系細胞塞栓剤には不安定なものも
あるが、その大部分は分解することで、生物学的に重要
な求核物質と、求核付加反応を起こす反応性中間体とに
転化する。同薬剤の作用上のメカニズムに適用される
「生物還元アルキル化反応」とは、1972年にリン（Li
n）らにより、メチル置換のベンゾキノン類とナフトキ
ノン類に由来する誘導体の生物学活性を究明する際に編
み出された反応である（文献11a）。図表IBに示したご
とく、細胞塞栓剤を含有するキノンの生物還元賦活化は
本質的にはキノン（４）をジヒドロ形状（５）に還元さ
せ、HXの放出後にα−メチレンカルボニル構造体（６）
を形成せしめる反応を含む。後者の形状はミハエルのア
クセプターとして作用し、求核物質を結合すると考えら
れる。

キノイド化合物の効能向上のために、残基を有する別
のメチル置換基を結合させることができる。図表ICから
明らかなように、還元反応後の構造体（８）には２個ま
たはそれ以上の不飽和基が存在することからして、DNA
分子が架橋可能なことを示している。かくしてキノイド
化合物の腫瘍阻止効果が補強される。

生物還元アルキル化インドロキノン化合物は低酸素細
胞の選択化学療法剤として機能すると思われることか
ら、その重要性が高まっている。このような低酸素の悪
性細胞は、遅速的に増殖するような充実性腫瘍に発達す
るものであるが、酸素に富む腫瘍細胞または正常細胞よ
りは効率の良い還元環境を呈するので、キノン−ハイド
ロキノン型還元賦活化がより効果的に進行する。

生物還元アルキル化反応は、マイトマイシン、アント
ラサイクリンやアジリジニルキノンの作用上のメカニズ
ムとして潜在的に重要な意義を有している。これらの物
質は１個または２個の電子を取り込んで還元賦活化され
る。

マイトマイシン抗生物質の作用上の分子メカニズムに
ついては、過去５年間に広範な研究が行われてきた（文
献14）。還元賦活化により誘導される反応性中間体（10
〜12）は図表IDのとおりである（文献15,16）。

当業界において定着した所見であるが、この種の抗癌
薬剤の原型であるマイトマイシンＣ（MMC）は、化学還
元または酵素還元により、そのＣ−１炭素原子を経てDN
AやRNA等の適切な求核物質に共有結合する（文献15）。
MMCはＣ−１とＣ−10の炭素原子を経て二元アルキル剤
として作用することも認められている（文献16）。この
ようにしてDNAとの交互反応が行われると、架橋付加物
が形成される、一元、二元いずれのアルキル化反応が生
起するかは、還元条件、求核物質性状および環境pHに大
きく左右される。還元賦活化したMMCを介してDNAを蛋白
質で架橋することが報告されている（文献17）。哺乳動
物の腫瘍細胞培養物を用いたドール（Dorr）らの最近の
研究から（文献18）、MMCが投与量依存法によりDNA線維
を迅速に架橋させると判明している。DNA架橋物と細胞
毒性は適正な相関関係にあるとの報告もある（文献18,1
9）。ハシモト（Hashimoto）らによると（文献15d,15
e）、子牛の胸腺DNAの存在下でMMCの接触水素化反応に
より得た一官結合付加物の化学構造が示されている。そ
の付加物とは３種の変性求核物質、つまりMMCのＣ−１
をグアニンのＯ−６位置とＮ−２位置で、またアデニン
のＮ−６位置でそれぞれ変性したアルキル化反応生成物
である。MMCをNADPHサイトクロムＰ−450レダクターゼ
とキサンチンオキシダーゼにより嫌気的に還元賦活化さ
せたあと、DNAのアルキル化反応を行うことがパン（Pa
n）らによって報告されている（文献20）。この報告に
よれば、一官能結合の好適部位はグアニンのＯ−６位置
であると究明されている。このことは接触水素化の場合
と相反しており、DNAのアルキル化部位が還元条件に影
響されることを意味する。

MMCを分子活性化させる際の第一工程はMMCのハイドロ
キノン（９）への転換である（文献11c,21）。ハイドロ
キノン中間体は、マイトセン（文献22）を還元賦活化し
て得られる中間体と構造上同類である。Ｃ−10位置より
優位のＣ−１位置でMMCを活性化するに必要な推進力
は、アジリジンの開環によって発生し、キノンメチド
（10）の形成時に応力エネルギーを放出させる。もので
なければならない第二の求電子点（Ｃ−10）の活性化
は、HOCONH₂元素の除去を経てモノキノンメチド（10）
をビスキノンメチド（11）に転換させる法と、キノンメ
チド（10）を求核補足し、得られた付加物からHOCONH₂
を取り除くことにより、求電子と求核物質の両トラップ
として作用するイミニウム誘導体（12）を生起させる法
のどちらかを通じて行われる。

イミニウム径路を支持する確証がホーンマン（Hornem
ann）らによって、また最近ではコーン（Kohn）らによ
って公表されている（文献16a,23）キノンメチド（10）
の二岐反応性も議論の余地のないまでに確立されている
（文献15a,15g,24）。極く最近ではバーチャー（Bachu
r）らが電気化学的技術を使用し、一電子還元によりキ
ノンメチドを十分に活性化できることを立証している
（文献25）。それ以前にパン（pan）らやカルヤナラマ
ン（Kalyanaraman）らにより、MMCの酵素還元から得た
半キノン代謝産物の赤血球沈降反応（ESR）による確証
が公表されている（文献26,27）。MMCは、一電子黄色酵
素還元によりキノン核に転換されたあと、嫌気条件下で
細胞中で一次の分子活性を受けると提案されている（文
献25）。このようにして生じたアニオン基はDNAや他の
求核物質と一体になって一官能付加物を形成し、その付
加物が二次的に黄色酵素活性化して新たな嫌気性遊離基
を導く。この二次活性を経て一官能付加物が例えばDNA
架橋物質の二官能付加物に転換される。

別の作用上のメカニズムは、好気条件下で酸還環化反
応により反応性の酸素種を生起させるものである。酸素
の存在下で、過回旋された共有密閉円形状（CCC）のDNA
と還元剤でMMCを培養させると、単線錐の断線物が得ら
れる（文献28）。還元MMCを使用しての円形DNAの線維断
線は酸素に依存し、カタラーゼ、過酸化物デスムターゼ
および遊離基食細胞により抑制される。文献29,30に
は、好気条件下でNADPHサイクロム、Ｐ−45レダクター
ゼとキサンチンオキシダーゼによるMMCの還元時に水酸
基を形成させることが、さらに文献30には、腫瘍細胞内
で過酸化物アニオンと水酸基の双方を形成させることが
それぞれ報告されている。MMCの致死作用、特にその毒
性は多少は反応性酸素種の発生と相関するといえる。

前掲の文献を以下に列挙する。

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528（1986） 抗菌活性および細胞塞栓活性に優れるマイトマイシン
同族体を合成するに当り、本発明者らは次の要件を重視
した。

1.キノン環の存在を必須とし、ベンゾキノン環の置換基
を変えることにより、その分子の還元電位を、その結果
として生物還元アルキル化細胞塞栓剤を目的に応じて選
択可能であること。

2.同族体には、Ｃ−１および／またはＣ−10に、または
Ｃ−１とＣ−10のビニル基類似位置の炭素原子に１個ま
たは２個の残基が結合されていなければならないこと。

3.分子全体の親油性は追加の置換基を導入することで調
節できること。

本発明者らは、上記要件を満たす多様構造インドロキ
ノン類の製造方法を開発した。本発明の目的は、無毒投
与量で抗菌、細胞塞栓活性の向上したインドロキノン化
合物を提供することにある。

本発明の一態様によれば、次の一般式（Ｉ）の 式中、R₂とR₃はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、アルコキシ基、アリロキシ基、アルキルチオ
基、アルルチオ基、一級または二級アミノ基、水酸基ま
たはアミノ基、 R₅は水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルキル基また
は、 R₆とR₇はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子またはアルキ
ル基、 R₈は−CH₂X₁基、−CO₂ ^-M⁺基（式中、Ｍは金属イオ
ン）、−CO₂R₁₀基（式中、R₁₀は水素原子またはアルキ
ル基）または−CONR′Ｒ″基（式中、Ｒ′とＲ″はそれ
ぞれ水素原子またはアルキル基、 R₉は−CR₁₁R₁₂X₂基、−CO₂ ^-M⁺基（式中、M⁺は前記定義
に同じ）、−CO₂R₁₃基、ここでR₁₁、R₁₂とR₁₃はそれぞ
れ水素原子またはアルキル基を示し、または−CONR′
Ｒ″基（式中、Ｒ′とＲ″は前記定義に同じ）、 X₁とX₂が存在する場合、それぞれ水素原子またはOH、OR
−OC＝OR、−OCO₂R、−OC＝ONRR、SH、SR、−SC＝OR、
−SC＝SR、−SCO₂R、−SC＝SOR、−SC−ONRR、−SC＝SN
RR、−NRR、ここでＲは水素原子またはアルキル基を示
し、−OSOR、−OSO₂RおよびOP(OR)₂、ここでＲは水素原
子、アルキル基、置換されてもよいアリール基または炭
水化物基を示す群から選ばれる基を示し、X₁とX₂は同じ
でも異なってもよいインドロキノン化合物が提供され
る。

本発明の別の様態によると、好適な生物還元アルキル
化インドロキノン化合物は次の一般式（II）の 式中、R₂は−OCH₃基または一級または二級アミノ基、 R₃は水素原子またはメチル基、 R₅はメチルまたはブチル基、 X₁とX₂はそれぞれ水素原子または−OH、−OAc、−OCO
OCH₃、−CONH₂、−OCONHCH₂CH₂Cl、−OCOC₆H₅、−OCOC₄
H₉、−NHC₆H₅、SC＝OOC₂H₅および−OCH₃の群から選ばれ
る基を示し、X₁とX₂は同じでも異なってもよい化合物で
ある。

本発明の特に好ましいインドロキノン化合物として
は、次の化合物を挙げることができる。

（１）３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチ
ル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−イルーアセテート（化合物EO1） （1A）３−ヒドロキシメチル−５−メトキ−１−メチル
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−
β−エン−α−イルーアセテート（化合物EO1A） （1B）３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチ
ル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−オール（化合物EO1B） （２）メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル
メチル−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−
ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル−カルボネート
（化合物EO2） （３）３−カルバモイロキシメチル−５−メトキシ−１
−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−
プロプ−β−エン−α−イル−カルバメート（化合物EO
3） （４）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−イル−アセテート（化合物EO4） （4A）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−オール（化合物EO4A） （５）３−アセトキシメチル−５−（２−ヒドロキシエ
チル−１−アミノ）−１−メチル−２−［１Ｈ−インド
ール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル−
アセテート（化合物EO5） （６）３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキ
シプロピル−１−アミノ）−１−メチル−２［１Ｈ−イ
ンドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イ
ル−アセテート（化合物EO6） （７）３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−メチ
ル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−オール（化合物EO7） （８）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−プロピ
レンアミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］
−プロプ−β−エン−α−オール（化合物EO8） （９）５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−メ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−オール（化合物EO9） （10）５−メトキシ−３−メトキシメチル−１−メチル
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−
β−エン−α−イル−Ｎ−［２−クロロ−１−エチル］
−カルバメート（化合物EO10） （11）３−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,
7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−オール（化合物E
O11） （12）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−モルホ
リノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−オール（化合物EO12） （13）３−（Ｎ−クロロエチルカルバモイロキシメチ
ル）−５−メトキシ−１−メチル−２−［１Ｈ−インド
ール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル
Ｎ−クロロエチルカルバメート（化合物EO13） （14）３−ヒドロキシメチル−５−フェニルアミノ−１
−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−
プロプ−β−エン−α−オール（化合物EO15） （15）３−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−１−ブチ
ル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−オール（化合物EO16） （16）５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−ブ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−オール（化合物EO17） （17）1,6−ジメチル−５−ヒドロキシメチル−５−メ
トキシ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プ
ロプ−β−エン−α−オール（化合物EO18） （18）５−アジリジノ−1,6−ジメチル−３−ヒドロキ
シメチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−
プロプ−β−エン−α−オール（化合物EO19） （19）３−アセトキシメチル−1,6−ジメチル−５−メ
トキシ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プ
ロプ−β−エン−α−イル アセテート（化合物EO33） （20）３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−1,6−
ジメチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−
プロプ−β−エン−α−イル アセテート（化合物EO3
5） （21）３−ベンズオキシメチル−５−メトキシ−１−メ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−イル ベンゾエート（化合物EO36） （22）３−［Ｎ−ブチルカルバモイロキシメチル］−５
−メトキシ−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,
7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル Ｎ−ブチ
ルカルバメート（化合物EO37） （23）５−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ−フェニル
カルバモイロキシメチル］−２−［１Ｈ−インドール−
4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル Ｎ−フ
ェニルカルバメート（化合物EO38） （24）５−メトキシ−１−メチル−３−（Ｎ−フェニル
アミノエチル）−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］−プロプ−β−エン−α−イル アセテート（化合
物EO39） （25）５−メトキシ−1,3−ジメチル−２−［１Ｈ−イ
ンドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イ
ル アセテート（化合物EO41） （26）３−アセトキシメチル−５−［２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−エチル−１−アミノ］−１−メチル−２
−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−
エン−α−イル アセテート（化合物EO47） （27）３−アセトキシメチル−５−［２−（N,N−ジメ
チルアミノ）−エチル−１−アミノ］−１−メチル−２
−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−
エン−α−オール（化合物EO48） （28）３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［２−
ピリジルエチル−１−アミノ］−２−［１Ｈ−インドー
ル−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−オール
（化合物EO51） （29）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−
ピリジルエチル−１−アミノ］−２−［１Ｈ−インドー
ル−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル ア
セテート（化合物EO52） （30）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−プロピ
レンアミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］
−プロプ−β−エン−α−イル アセテート（化合物EO
53） （31）５−エチルアミノ−３−ヒドロキシメチル−１−
メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プ
ロプ−β−エン−α−オール（化合物EO56） （32）３−アセトキシメチル−５−エチルアミノ−１−
メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プ
ロプ−β−エン−α−イル アセテート（化合物EO58） （33）３−アセトキシメチル−５−エチルアミノ−１−
メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プ
ロプ−β−エン−α−オール（化合物EO59） （34）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−モルホ
リノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−イル アセテート（化合物EO60） （35）３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−
ピリジルエチル−１−アミノ］−２−［１Ｈ−インドー
ル−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−オール
（化合物EO62） （36）０−エチル ５−メトキシ−１−メチル−２−
［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エ
ン−α−イル ジチオカルバメート（化合物EO64） これらの好適化合物の中で、化合物EO1〜EO6とEO6〜E
O15は化合物EO7から簡便に誘導可能であると判明した。
EO1〜EO3,EO10およびEO13は、EO7の水素基X₁とX₂を良好
な残基性能を有する所望の官能基により置き換えれば、
EO7から直接調製できる。またEO8、EO9、EO11およびEO1
2は、EO7を過剰の適切な二級アミンで処理することによ
り、EO7から直接調製し得る。一方、EO4〜EO6は、EO7の
無水酢酸処理により導いたEO1を過剰の所定の一級また
は二級アミンで処理して調製できる。

各種化合物の合成法と収率を図表IIで説明し、合成の
具体例を後掲の実施例２〜13に示す。

EO36〜EO38、EO47、EO48、EO51〜EO53、EO56、EO58〜
EO60、EO62の各化合物をEO1またはEO7から誘導する場
合、その合成反応は前述の化合物群におけるのと同様に
進行する。EO39、EO41それにEO64は還元アルキル化条件
下でEO1から得られ、実施例14〜16に例示してある。EO3
3とEO35はEO18から得られる。EO1とEO4のインドキシノ
ン化合物中の酢酸塩基群の１基を選択的に加水分解せし
めると、EO1AとEO1B、EO4Aをそれぞれ産生する。

化合物EO7自体は、ｍ−クロロフェノールを出発物質
として、図表IIIに示す反応式に基づいて誘導できる。

以下、本発明を実施例に基づいて詳述する。

実施例１ 化合物EO7（20）の合成 ３−クロロ−４−ニトロフェノール（３） ａ）ｍ−クロロフェノール（１）のニトロ化 ｍ−クロロフェノール（１）をニトロ化して３−クロ
ロ−４−ニトロソフェノール（２）を得た。反応はホジ
ソン（Hodgson）らのｍ−フルオロフェノールのニトロ
化法に従った［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ー（J.Chem.Soc.）、1940、1270］。

NaNO₂ 265.5gを濃H₂SO₄（2.54l）に撹拌下、５℃に冷
却しながら添加した。この溶液に砕氷（1.2kg）を入れ
て５℃に保ち、ピリジン（400ml）に溶解したｍ−クロ
ロフェノール 227.5g（1.77mol）を加えた。反応混合
物を氷水に投入し、濾集、水洗して風乾した。

ｂ）３−クロロ−４−ニトロソフェノール（２）の酸化 ３−クロロ−４−ニトロソフェノール（２）を３−ク
ロロ−４−ニトロフェノール（３）に酸化した。反応に
はホジソン（Hodgson）らの方法を使用した（同上文
献、1925、1579）。

５％KOH水溶液（22l）にK₃Fe(CN)₆1.65kgを加えた溶
液に、撹拌下で粗３−クロロ−４−ニトロソフェノール
を添加した。撹拌は室温で７日間行った。反応混合物に
H₂SO₄を滴下して酸性にしたあと、エーテルで抽出し
た。このエーテル抽出物を飽和NaCl水で洗浄後、MgSO₄
で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、粗製３−クロロ−４
−ニトロフェノール（固体）199.5g（65％）を得た。こ
の生成物は３−クロロ−４−ニトロアニゾールに転換す
るに十分な純度を有した。

mp:121〜122℃。

３−クロロ−４−ニトロアニゾール（４） NaH31gと無水THF（2.2l）の懸濁液に、窒素雰囲気中
で撹拌しながら３−クロロ−４−ニトロフェノール
（３）を添加し、ついでジメチルスルフェート（575m
l）を加え、混合物全体を1.5時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物をNH₄OHの希釈冷液（０℃）に投入し、
過剰ジメチルスルフェートを消失させたあと、２時間撹
拌した。生成物をジエチルエーテル抽出にて単離した。
エーテル抽出物をMgSO₄で乾燥して減圧蒸発させ、３−
クロロ−４−ニトロアニゾール156g（72.4％）を得た。

¹H NMR δ（CDCl₃）： 8.07（d,1H,J＝9.5Hz,H−５）， 7.05（d,1H,J＝2.5Hz,H−２）， 6.99（d.d,1H,J＝9.5Hz,J＝2.5Hz,H−６）， 3.92（s,3H,OCH₃）。

エチル５−メトキシ−２−ニトロフェニル シアノアセ
テート（５） NaH44.2gとDMF（870ml）の懸濁液に、エチルシアノア
セテート（197.7g）と無水DMF（162ml）の溶液を加え、
10分間撹拌後、３−クロロ−４−ニトロアニゾール156g
（0.83mol）を添加した。得られた暗色溶液を50〜55℃
で16時間加熱した。反応混合物を冷却したあと、KOHの
５％水溶液（０℃）に投入した。このようにして得た溶
液をエーテルで３回洗浄し、ついで砕氷を加えて冷却し
ながら30％HCl水溶液で酸性にした。その溶液は酸性化
の過程で暗赤色から淡黄色に変色した。コロイド溶液を
1,1,1−トリクロロエタンで５回抽出し、生成物を単離
した。結合有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸発させた
ところ、赤色油状残留物が得られた。この油状物は精製
を要することなく次工程に使用できた。収量は218.5g
（99.5％、少量のDMF含）であった。シリカゲルとCH₂Cl
₂溶出液を用いる瞬間カラムクロマトグラフィーにより
サンプルの精製を行った結果、冷蔵庫内に放置すると析
出するような淡黄色油を得た。

（収率95〜100％）。

mp:44〜47℃。

IR（CHCl₃）： 2220（CEN）， 1740（エステルＣ＝Ｏ）， 1580（NO₂）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.28（d,1H,J＝9Hz,H−３）， 7.27（d,1H,J＝2.5Hz,H−６）， 7.04（dd,1H,J＝2.5Hz,J＝9Hz,H−４）， 5.68（s,1H,CHCNCO₂C₂H₅）， 4.33（q,2H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）， 3.98（s,3H,OCH₃）， 1.33（t,3H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）。

精密質量分析：C₁₂H₁₂N₂O₅として264.0759,理論値26
4.0772（4.9）。

ジエチル ５−メトキシ−２ニトロフェニル マロネー
ト（６） エチル ５−メトキシ−２−ニトロフェニルシアノア
セテート（５）85g（0.32mol）とエタノール（510ml）
の混液を氷冷しながらHClガスで飽和させ、反応混合物
を室温で２日間撹拌した。ついで氷水（500ml）を加
え、撹拌を24時間続行した。析出物を濾集したあと、エ
タノール水溶液で再結晶し、標題化合物（６）を白色結
晶として得た（85g,85.4％）。

mp:92〜93℃。

IR（CHCl₃）： 1725（エステルＣ＝Ｏ）， 1580（NO₂）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.28（d,1H,J＝10Hz,H−３）， 6.9−7.05（m,2H,H−4,H−６）， 5.44（s,1H,CHCO₂C₂H₅）， 4.30（q,4H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）， 3.92（s,3H,OCH₃）， 1.31（t,3H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）。

精密質量分析：C₁₂H₁₇NO₇として311.1004,理論値311.
1004（0.0） メチル3,3−ジエトキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−５
−メトキシ−２−インドールアクリレート（９） ａ）ジエチル５−メトキシ−２−ニトロフェニルマロネ
ート（６）の接触還元によるジエチル２−アミノ−メト
キシフェニルマロネート（７）への転換溶媒としてトル
エン（250ml）と無水エタノール（15ml）の混液を、ま
た触媒としてPtO₂（300mg）を使用することで、ジエチ
ル５−メトキシ−２−ニトロフェニルマロネート（６）
（20g,64.3mol）をH₂で常圧還元した。理論値量の水素
が消費された時点で、反応混合物を高速濾過し、濾液を
30℃以下の浴温で真空乾燥した。得られた淡緑色の油状
混合物は不安定であるため、精製せずに次工程に移送し
た。

IR（CHCl₃）： 3440,3350（NH）， 1730（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.7〜6.9（m,3H,芳香族,H′ｓ）， 4.69（s,1H,CHCO₂C₂H₅）， 4.27（q,4H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）， 3.77（s,3H,OCH₃）， 3.5〜4.0（br s,2H,NH₂）， 1.30（t,3H,J＝7Hz,CO₂CH₂CH₃）， ジエチル２−アミノ−５−メトキシフェニルマロネート
（７）とメチル３−ホルミルアクレートの縮合 粗製ジエチル２−アミノ−５−メトキシフェニルマロ
ネート（７）をメタノール（350ml）に溶解し、これに
室温下で、メタノール（50ml）に溶解したメチル３−ホ
ルミルアクリレート（7.33g）を加えた［ボールマン（B
ohlmann），ベリヒテ（Ber.）,1276（1956）］。緑色反
応混合物を15分間撹拌した。ね イシン（８）のスペク
トル性状を測定するために、ジエチル２−アミノ−５−
メトキシフェニルマロネートとメチル３−ホルミルアク
リレートをトルエンを溶媒として縮合させ、溶媒蒸発
後、残留物のIRスペクトルと1H NMRスペクトルを記録し
た。

IR（CHCl₃）： 1730（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.23（d,1H,J＝9Hz,N＝CH）， 7.47（dd,1H,J＝16Hz,J＝9Hz,CHCO₂Me）， 6.7〜7.3（m,2H,芳香族,H′ｓ）， 6.41（d,1H,J＝16Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.51［s,1H,CH＝CH（CO₂C₂H₅)₂］， 4.24（q,4H,J＝7Hz,OCH₂CH₃）， 3.84（s,3H,OCH₃）， 1.27（t,6H,J＝7Hz,OCH₂CH₃）。

ｃ）1,5−電気環化反応 イミン（８）のメタノール溶液にZn(OAc)₂・2H₂O（4.
5g）を添加し、イミンのメチル、3,3−ジエトキシカー
ボニル−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２−インドー
ルアクリレート（ａ）への環化反応を行った。１時間撹
拌後、溶媒を真空除去し、残留物に2NHCl（300ml）とCH
₂Cl₂（100ml）を加えた。有機層を分解し、水相をCH₂Cl
₂で抽出したあと、結合有機層を2NHCl,NaHCO₃飽和水溶
液およびNaCl飽和水溶液で洗浄、MgSO₄で乾燥した。溶
媒を蒸発させ、23.9g（98.6％）の赤色油を得た。次工
程ではこの生成物を精製せずに用いた。同生成物の試料
を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセ
トン95/5）にて精製したところ、淡黄色油が得られた。

IR（CHCl₃）： 3375（NH,w）， 1730（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.6〜7.15（m,4H,CH＝CHCO2Me,芳香族Ｈ′ｓ）， 6.17（dd,1H,J＝15.5Hz,J＝1Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.15（dd,1H,J＝6.5Hz,N−CH）， ４〜4.5（m,4H,OCH₂）， 3.78（s,3H）， 3.73（s,3H）（OCH₃，CO₂CH₃）， 3.44（br s,1H,NH）， 1.31（t,3H）， 1.20（t,3H）（Ｊ＝7Hz,OCH₂CH₃）。

精密質量分析：C₁₉H₂₃N₁O₇として377.1452、理論値37
7.1430（5.8）。

メチル Ｎ−アセチル−3,3−ジエトキシカルボニル−
2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２−インドールアクリ
レート（10） 粗製インドリン（９）を無水酢酸（35ml）に溶解し、
室温で１時間撹拌後、溶媒を真空除去した。残留物は次
の工程に適用するのに十分な純度を有した。その試料を
瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセト
ン95/5）により精製したところ、淡黄色油状物が得られ
た。

IR（CHCl₃）： 1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1655（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.07（br d,1H,J＝7.5Hz,H−７）， 7.13（d,1H,J＝2.5Hz,H−４）， 6.92（dd,1H,J＝2.5Hz,J＝7.5Hz,H−６）， 6.75（dd,1H,J＝15.5Hz,J＝7Hz,CH＝CHCO₂Me）， 6.03（dd,1H,J＝15.5Hz,J＝1Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.68（br d,1H,J＝7Hz N−CH）， ４〜4.5（m,4H,OCH₂CH₃）， 3.83（s,3H）， 3.72（s,3H），（OCH₃，CO₂CH₃）， 2.25（s,3H,NCOCH₃）， 1.30（s,3H）， 1.23（s,3H）（CO₂CH₂CH₃）。

Ｎ−アセチル−３−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−５−
メトキシ−２−インドール酢酸（11） 粗製Ｎ−アセチルインドール（10）をエタノール（27
0ml）に溶解し、これに氷冷下で、KOH（21.6g）と水（1
80ml）の冷液（０℃）を加えた。冷却しながら18時間撹
拌後、反応混合物を氷水に投入した。得られた溶液をエ
ーテルで３回抽出したあと、HClを用いて酸性にした。C
HCl₃による抽出を６回反復し、インドリン酸（11）を水
溶液から単離した。結合有機層をMgSO₄で乾燥後、揮発
物を蒸発させ、18.8g（生成物（６）基準で96％）の気
泡物を得た。

IR（KBr）： 2700−3600（カルボン酸OH）， 1710（カルボン酸Ｃ＝Ｏ）。¹ H NMR（アセトン−d6）： 8.1（br s,1H,H−７）， 6.8〜7.2（m,3H,CH＝CHCO₂Me,H−4,H−６）， 6.5〜7.5（br s,2H,カルボン酸OH）， 5.95（d.d,1H,J＝15.5Hz,J＝1.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.6（br s,1H,H−２）， 4.07（br s,1H,H−３）， 3.81（s,3H,OCH₃）， 2.25（br s,3H,COCH₃）。

メチル Ｎ−アセチル−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ
−３−メトキシカルボニル−２−インドールアクリレー
ト（12） インドリン酸（11）（18.8g）と無水DMF（250ml）の
溶液にK₂CO₃（19.6g）とジメチルフェート（52ml）を加
え、混合物を室温で４時間撹拌したあと、過剰の2NHCl
中に投入した。1,1,1−トリクロロエタンによる抽出を
４回繰り返し、インドリンエステル誘導体（12）を単離
した。有機質抽出物をNaCl飽和水溶液で洗浄後、MgSO₄
で乾燥した。溶媒を乾燥させたところ、20g（少量のDMF
含）の赤色油状物質が得られた。この生成物は精製せず
に次工程で使用できるものであった。その試料を瞬間カ
ラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセトン95/
5）に付して精製した。

IR（CHCl₃）:1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1650（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.13（br d,1H,J＝8Hz,H−７）， 6.75−8.05（m,3H,H−4,H−6,CH＝CHCO₂Me）， 5.96（dd,1H,J＝15.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.45（br d,1H,NCH）， 3.87（br s,1H,CHCO₂C₂H₅）， 3.81（s,3H）， 3.77（s,3H）， 3.73（s,3H）（OCH₃，CO₂CH₃）， 2.24（s,3H,NCOCH₃）。

精密質量分析：C₁₇H₁₉N₁O₆として333.1240,理論値33
3.1212（8.4）。

メチル５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−イ
ンドールアクリレート（14） 粗製インドリン（12）のトルエン溶液と1.05当量のDD
Qを18時間加熱環流した。得られたDDQH₂の灰色析出物を
濾集したあと、トルエンを減圧で蒸発させ、メチルＮ−
アセチル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２
−インドールアクリレート（13）を含む暗色の強い残留
物を得た。

同残留物の試料を瞬間カラムクロマトグラフィー（Si
O₂，CH₂Cl₂／アセトン95/5）に付し、IR,1H,質量分光分
析によって特質化された赤色油状物質を得た。

IR（CHCl₃）： 1710（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 8.25（d,1H,J＝16Hz,CH＝CHCO₂Me）， 7.94（d,1H,J＝9Hz,H−７）， 7.60（d,1H,J＝2.5Hz,H−４）， 7.02（dd,J＝9Hz,J＝2.5Hz,H−６）， 6.22（d,1H,J＝16Hz,CH＝CHCO₂Me）， 4.98（s,3H）， 4.91（s,3H）， 4.87（s,3H）（OCH₃，CO₂CH₃）， 2.60（s,3H,NCOCH₃）。

精密質量分析：C₁₇H₁₇N₁O₆として331.1056,理論値33
3.1056（0.0）。

Al₂O₃（塩基性）と、溶出液としてCH₂Cl₂とアセトン
の混液（8/2〜5/5）を使用し、上記残留物をカラムクロ
マトグラフィーにより精製したところ、11.07g（生成物
（６）基準で59％）のＮ−脱アセチル化インドール誘導
体（13）が黄色結晶として得られた。mp:206〜207℃。

IR（KBr）： 3290（NH,vs）， 1690（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 12.32（br s,1H,NH）， 8.44（d,1H,J＝16Hz,CH＝CHCO₂Me）， 7.51（d,1H,J＝2.5Hz,H−４）， 7.42（d,1H,J＝8.5Hz,H−７）， 6.99（dd,1H,J＝8.5Hz,J＝2.5,H−６）， 6.78（d,1H,J＝16Hz,CH＝CHCO₂CH₂Me）， 3.93（s,3H）， 3.84（s,3H）， 3.81（s,3H）（CO₂Me，OCH₃）。

精密質量分析：C₁₅H₁₅N₁O₆として289.0950,理論値28
9.0950（0.0）。

メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−４−
ニトロ−インドールアクリレート（15） メチル ５メトキシカルボニル−２−インドールアク
リレート（14）（9.2g,31.8mol）と酢酸（123ml）の溶
液を氷水溶中で冷却し、発煙硝酸（16.5ml）と酢酸（64
ml）の冷混液（０℃）を加え、混合物全体を室温で2.5
時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を氷水中に入れ、結
晶を濾集、水洗し、50〜60℃で減圧乾燥した。

収量:9.34g（88％）。

mp:243〜245℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3290（インドールNH）， 1700（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 12.88（br s,1H,NH）， 8.21（d,1H,J＝16.4Hz,CH＝CHCO₂Me）， 7.70（d,1H,J＝9.1Hz,芳香族,H）， 7.39（d,1H,J＝9.1Hz,芳香族,H）， 6.06（d,1H,J＝16.4Hz,CH＝CHCO₂Me）， 3.93（s,3H）， 3.79（s,3H）， 3.73（s,3H）。

精密質量分析：C₁₅H₁₄N₂O₇として334.0805,理論値33
4.0801（1.2）。

メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−
メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート（1
6） 合成は乾燥窒素雰囲気中で行った。NaH（2.9g）とDMF
（145ml））の懸濁液に撹拌下、メチル５−メトキシ−
３−メトキシカルボニル−４−ニトロ−２−インドール
アクリレート（15）（9.34g,28mmol）を加え、混合物全
体を45〜50℃に加熱した。H₂の発生が止んだ時点で、暗
赤色溶液に沃化メチル（25ml）を添加した。反応混合物
を60℃で加熱を続行したところ（１時間）、溶液は黄色
に変った。この反応混合物を冷却後、10％NaHSO₄の冷水
溶液（０℃）に入れ、析出した黄色結晶を濾集、水とエ
タノールで洗浄し、50〜60℃で減圧乾燥した。

収量:9.23g（95％）。

mp:211〜213℃。

IR（KBr）： 1700（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 8.06（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 7.96（d,1H,J＝9Hz,芳香族Ｈ）， 7.43（d,1H,J＝9Hz,芳香族Ｈ）， 6.68（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 3.93（s,6H）， 3.83（s,3H）， 3.71（s,3H）。

精密質量分析：C₁₆H₁₆N₂O₇として348.0946,理論値34
8.0957）（3.2）。

メチル ４−アミノ−５−メトキシ−３−メトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル−２−インドールアクリレート（1
7） メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ
−メチル−４−ニトロ−２−インドールアクリレート
（16）（9.23g,26.5mol）とエタノール（745ml）の懸濁
液に錫（14.9g）と3NHCl（200ml）を加え、30分間加熱
環流した。デカンテーションにより過剰の錫を分別した
あと、溶液をNaHCO₃飽和水溶液で中和し、得られた赤色
懸濁液に当量の水を加えた。水相をCHCL₃で、５回抽出
し、結合有機層をNaCl飽和水溶液で２回洗浄、MgSO₄で
乾燥後、減圧濃縮した。7.94gの赤色結晶質の残留物が
得られ、精製せずに次工程に適用可能であった。

mp:164.5〜165.5℃（MeOH,赤色結晶）。

IR（KBr）:3470,3350（NH₂）， 1710（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 8.08（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 7.05（d,1H,J＝8.8Hz,芳香族Ｈ）， 6.75（d,1H,J＝8.8Hz,芳香族Ｈ）， 6.44（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.83（br s,2H,NH₂）， 3.85（s,3H）， 3.81（s,3H）， 3.80（s,3H）， 3.77（s,3H）。

精密質量分析：C₁₆H₁₈N₂O₅として318.1227,理論値31
8.1216（3.5）。

メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ−
メチル−4,7−ジオキソ−２−インドールアクリレート
（18） メチル ４−アミノ−５−メトキシ−３−メトキシカ
ルボニル−Ｎ−メチル−インドールアクリレート（17）
とエタノール（1.0l）の溶液に、フリミー塩（33.65g）
とNaH₂PO₄緩衝液（1.0l,0.3M,pH6）の溶液を加え、混合
物全体を室温で１時間撹拌した。析出した橙褐色結晶を
濾集、水とメタノールで洗浄し、50〜60℃で減圧乾燥し
た。5.75gのインドロキノン（18）を得た。

別の収量を得るために、濾液をCH₂Cl₂で４回抽出し
た。結合有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾
燥した。溶媒を蒸発させ、暗赤色残留物を得た。同残留
物を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂l₂／ア
セトン95/5）に付した結果、さらに1.1gのインドロキノ
ン（18）を単離することができた。

全収量:6.85g（82％）。

mp:235〜236℃。

IR（KBr） :1715（エステルＣ＝Ｏ）， 1680（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｏ），¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 7.63（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 6.38（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 5.96（s,1H,H−６）， 4.05（s,3H）， 3.84（s,3H）， 3.81（s,3H）， 3.76（s,3H）。

精密質量分析：C₁₆H₁₅N₁O₇として333.0843,理論値33
3.0938（1.5）。

メチル 4.7−ジヒドロキシ−５−メトキシ−３−メト
キシカルボニル−Ｎ−メチル−２−インドールアクリレ
ート（19） メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ
−メチル−4,7−ジオキソ−２−インドールアクリレー
ト（18）（6.64g,20mmol）をクロロホルム（600ml）と
エタノール（215ml）の混液中に溶解し、Na₂SO₂O₄（42
g）の水溶液（260ml））を加え、撹拌下に室温で30分間
還元させた。有機層を分離、NaCl飽和水溶液で洗浄し、
MgSO₄で乾燥したあと減圧濃縮した。残留物（6.6g,99
％）は次工程で使用するのに十分な純度を有した。

IR（KBr）： 3200〜3500（OH）， 1720（エステルＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 10.60（s,1H,OH）， 9.48（br s,1H,OH）， 8.04（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 6.53（s,1H,H−６）， 6.44（d,1H,J＝16.5Hz,CH＝CHCO₂Me）， 4.06（s,3H）， 3.90（s,3H）， 3.83（s,3H）， 3.76（s,3H）。

メチル 4.7−ジヒドロキシ−５−メトキシ−３−メ
トキシカルボニル−Ｎ−メチル−２−インドールアクリ
レート（19）（6.6g,19.7mmol）と無水CH₂Cl₂（700ml）
の懸濁液に乾燥窒素雰囲気中で撹拌下に−30℃以下の温
度を維持し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（DIBA
L−Ｈ）（1.5M）とトルエン（119ml）を添加した。混合
物全体を０℃で2.5時間撹拌したあと、ドライアイス／
エタノール浴中で０℃に冷却しながら1wFeCl₃（198m
l）,0.1NHCl）を加えた。反応混合物を０℃で10分間撹
拌後、高速濾過した。フィルターケーキの暗色上層を加
温CHCl₃で６回抽出し、濾液有機層と結合CHCl₃抽出物を
NaCl飽和水溶液で２回洗浄したあと、MgSO₄で乾燥し
た。揮発物を蒸発させ、4.4gの黒色結晶質残留物を得
た。瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂Cl₂／ア
セトン7/3）に付したところ、3.g（55％）のEO7が紫色
結晶として得られた。

IR（KBr）： 3100〜3600（OH）， 1690（キノンＣ＝Ｏ）。

1600（キノンＣ＝Ｏ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.48（s,1H,J＝16.1Hz,CH＝CHCH₂OH）， 6.14（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝6.4Hz CH＝CH₂OH）， 5.66（s,1H,H−６）， 4.68（d,2H,J＝6.4Hz,CH＝CHCH₂OH）， 4.38（s,2H,芳香族，CH₂OH）， 3.9（br s,1H,OH）， 3.91（s,3H）， 3.82（s,3H）， 精密質量分析：C₁₄H₁₅N₁O₅として277.0950,理論値22
7.0950（0.0）。

注記 IRスペクトルの記録にはパーキン−エルマー257（Per
kin−Elmer257）の装置を使用し、1H NMRスペクトルは
バリアン・エー10（Varian A−10）とブルッカー・ダブ
リュー・エム250（Brucker WM250）の装置により記録し
た。化学シフトはTMSに対するppm単位のδ値として報告
されている。（δTMS＝0.0ppm）。質量スペクトルの全
データはエー・イー・アイ−902（AEI−902）またはバ
リアン・マット711（Varian Mat711）の質量分光計にて
記録した。精密質量分析の末尾にカッコで示した数字は
理論質量（ppm）と実測質量（ppm）の絶対値である。融
点（mp）は未修正の値である。

本発明の新規な生物還元アルキル化インドロキノン類
は細胞塞栓剤として作用し、DNAの複製を干渉するもの
と考えられる。（図表IV）。

ベンゾキノン環を還元させる一方、２個の残基Ｘを除
去すれば、反応性の高い両ビニレン同族系のオルトーキ
ノンメチド（Ｄ）が誘導される。この化合物にミカエル
付加反応を介してDNAの両補助繊維を結合すると、架橋
反応が発生し、DNA複製過程を阻害する。

インドロキノンIIの還元アルキル化メカニズムについ
ては綿密な研究が行われており、これまでに多数のイン
ドロキノン化合物が種々の条件下で還元反応されてきた
（図表Ｖ）。外部弱求核物質（アミノベンゼンのパラ置
換誘導体）の存在下でパラ−インドロキノン誘導体（2
1）（R₂＝OCH₃）をNa₂S₂O₄で処理したところ、Ｃ−１炭
素原子にアシル基の残置したＣ−10付加物（22）が得ら
れた。最も有意なことは、弱求核物質に代えてEt₃Nの存
在下で反応を行った場合、３−メチル誘導体（23）が生
成されると思われることである。Na₂S₂O₄の存在下でイ
ンドロキノン（21）（R₂＝OCH₃またはNHC₂H₅）を硫黄求
核物質つまりエチルキサンテートカリウム アニオンま
たはN,N−ジエチルカルバメート アニオンで還元して
得られる反応性中間体を捕捉すると、Ｃ−10付加物が形
成されることも認められた。以上の事実から見て、Na₂S
₂O₄不存では反応は進行しないと理解できる。

上記結果から結論を引き出せば、、インドロキノン
（21）はNa₂S₂O₄還元によりＣ−10炭素原子において活
性を呈する。一方、マイトマイシン類はＣ−１付加物を
主体に形成する点で、インドロキノンとは活性化過程を
異にする。Ｃ−10炭素原子の活性メカニズムを図表VIに
示した。反応性中間体（26）は求核、求電子の両付加反
応を受容できる。

反応性イミニウム種の形成に加え、H₂／pto₂還元反応
の実験結果から、キノンメチド類（27,28）とインドロ
ジヒドロキノン（29）の中間体としての確証が得られて
イる。その際、キノンメチドの捕捉に求電子（H⁺または
D⁺が使用された。反応条件を適切に選択したならば、キ
ノンメチドの求核付加反応も可能である（図表VII）
［イーエー・オーストベーン（E.A.Oostveen）とダブリ
ュー・エヌ・スペッカンプ（W.N.Speckamp）、テトラヘ
ドロン（Tetrahedron）、43、255〜262（1987）］。

R₂キノン置換基の影響については、インドロキノン類
（30a,306）のH₂／PtO₂還元反応により実証されている
（図表VIII）。OAc基は電子供与置換基の刺激を受けて
除去されるが、このことは生物還元活性化メカニズムと
首尾一貫している。活性化過程のNHEt基は内部プロトン
受容体としても作用する。またプロトン受容体の役割は
外部塩基(Et₃N)によって達成することが観察されている
（前掲文献30）。

現在までに仮定されてきたことによれば、インドロキノ
ン類（式II）からキノンメチド類やイミニウム化合物を
形成する場合、二電子／2H⁺還元反応が必要であった。
しかし、一電子還元したインドロキノシンIIつまり半キ
ノン基アニオンが分解によりアルキル化中間体に転化可
能である（図表IX）。後者の賦活化は、MMCおよびマイ
トセンの還元反応を通じて最近になって究明されたプロ
セスである（前掲文献25）。

インドロキノンの一般式中のR₂は、半波還元電位、ひ
いては生物還元アルキル化細胞塞栓剤の選択性に大きな
影響を及ぼす基であり、分子全体の親油性も少なからず
R₂基の性状に左右される。メトキシ基のほか、多様の一
級、二級アミン類から誘導されるアルキコシ基やアミノ
基の使用が可能である。アミノ基以外の適例基として、
CH₃OCH₂CH₂NH−HSCH₂CH₂NH−C₂H₅SCH₂CH₂NH−,3−ピリ
ジルアミノ−1,C−N(CH₂CH₂)₂NCHO,F,Cl,Br,3−ピラゾ
イルおよび を挙げることができる。

図表IVの反応において、ハイドロキノン（Ｂ）から反
応性中間体（Ｃ）と（Ｄ）を形成する際の容易性は、置
換基Ｘ（X₁とX₂）に含まれる残基の性状によって決ま
る。EO1からEO64の化合物に使用された基以外に、特筆
できる基は、−OCONHCH₃，−OSO₂CH₃，−OSOCH₃,NHAr,
−SC＝SN(Et)₂および−OSO₂C₆H₅−Ｐ−CH₃である。

図表IIIの反応に従い、適切なアルキル置換アルキル
ベンゼンを用いて化合物（式Ｉ）を合成すれば、R₃にア
ルキル基を有するインドロキノン類を容易に生成でき
る。同様にしてR₂＝OCH₃，R₃＝CH₃，X₁＝X₂＝OHの化合
物EO18を得ることができ、５−アジリジノ化合物EO19へ
の転化も簡単に行える。

R₂が−Ｏ−アルキル基の場合、気質に２−アルキル−
５−クロロ−４−ニトロフェノールを使用すれば、各種
アルキル基の導入が可能である。

図表IIIの反応において、適切に置換したＯ−クロロ
ニトロベンゼン類を使用することにより、R₂に−Ｏ−ア
ルキル以外の、および／またはR₃にＨやアルキル以外の
置換基を結合できる。

Ｎ−置換基R₅は、メチル以外のアルキルでもよく、そ
の場合には図表IIIの反応に従い、適切な塩基の存在下
でインドール誘導体（15）をR₅X（式中、Ｘ＝ハロゲ
ン、R₅＝所定のアルキル）で処理する。かくして、還元
電位にさほど影響せずに、分子の親油性を変えることが
できる。一例として、EO7とEO9の親油性を向上させるた
めに、EO7のＮ−CH₃をＮ−C₄H₉で置換したEO16を導くこ
とができ、R₅＝C₄H₉であることを除いてEO9と同じEO17
をEO16から、EO7からEO9を調製するのと同様にして生成
させてもよい。

アルキル置換基R₆、R₇、R₁₁およびR₁₂の導入に当って
は、図表IIIの反応に次の（ａ）と（ｂ）のいずれか一
方を適用できる。

（ａ）電気環化反応前の段階で、適切に選択したアルデ
ヒドとアニリン誘導体（７）を縮合反応する方法。

（ｂ）1,5−電気環化後に、適切な反応順序を経て、所
定のR₆〜R₉基を−CH＝CHCO₂CH₃置換基（または［誘導体
（７）の置換基］に導入する法。

酸還環化反応に加え、生物還元アルキル化反応も可能
である。このアルキル化反応とは、R₈とR₉にそれぞれ−
CO₂R₁₀と−CO₂R₁₃を、またはCO₂ ^-M⁺（M⁺は金属イオン）
を有するインドロキノン化合物の細胞毒性メカニズム群
の一つである。同反応は、EO14とEO57のインドロキノン
化合物をEtOD中で接触還元（H₂／pto₂）したことで確立
されたものである（図表Ｘ）。細胞毒性中間体のキノン
メチド（34）の捕捉はデュテリウムイオンによる。

EO22が細胞毒性的に高活性である理由は、別の生物還
元アルキル化反応点を有しているからである。N,N−ジ
エルジチオカルバメート アニオンを求核物質ととして
使用したアルキル化反応の実験結果から、第二反応点の
存在が裏付けられた。（図表XI）。

細胞塞栓活性を有すると判明したのは一般式（III）
の化合物である。

（式中、R₂、R₃およびR₅は一般式（Ｉ）に同じ） 特に好ましい化合物を以下に列記する。

（37）メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル
−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（化合物EO14） （38）メチル ５−アジリジノ−３−メトキシカルボニ
ル−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（化合物EO22） （39）メチル ５−（2,3−ジヒドロキシプロピル−１
−アミノ）−３−メトキシカルボニル−１−メチル−２
−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］アクリレート
（化合物EO22） （40）メチル ５−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ル−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（化合物EO24） （41）メチル ３−メトキシカルボニル−１−メチル−
５−プロビレンアミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7
−ジオン］アクリレート（化合物EO28） （42）メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］アクリレー
ト（化合物EO29） （43）メチル 1,6−ジメチル−５−メトキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジ
オン］アクリレート（化合物EO32） （44）メチル ５−アジリジノ−1,6−ジメチル−３−
メトキシボニル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（化合物EO34） （45）メチル ３−メトキシカルボニル−１−メチル−
５−モルホリノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（化合物EO55） （46）メチル ５−エチルアミノ−３−メトキシカルボ
ニル−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジ
オン］アクリレート（化合物EO57） これらの化合物は、EO29を除いては、EO7の中間体と
して図表IIIに示した化合物（18）（EO14）から容易に
導き得るものである。EO29はインドール誘導体（15）の
還元（NO₂基）と酸化（フレミー塩）を経て合成可能で
ある。EO29は各種のR₅置換基を導入するのに適した出発
インドロキノンであると判明した。

EO7からのEO1〜EO6とEO8〜EO13の調製法およびその特
性値を実施例２〜13に、さらにEO39,EO41とEO64の合成
法およびその特性値を実施例14〜16にそれぞれ記載し
た。化合物（18）（EO14）からのEO22の合成法とその特
性値は実施例17に示した。

実施例２〜16をＡ〜Ｄのグループに区分けした。

A:EO7の２個の水酸基を残基性の良好な官能基により置
換したEO1〜EO3、EO10およびEO13の合成。

B:EO1を過剰の一級または二級アミンで処理するEO4〜EO
6の合成。

C:EO7を過剰の二級アミンで処理するEO8,EO9,EO11およ
びEO12の合成。

D:EO1を基質として使用する還元アルキル化反応によるE
O39,EO41およびEO64の合成。

グループＡ 実施例２ ３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−２
−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−
エン−α−イル−アセテート（EO1） EO7（0.24g、0.87mmol）とCH₂Cl₂（35ml）の溶液のピ
リジン（7ml）と無水酢酸（5ml）を加え、室温で６時間
撹拌後、反応混合物を氷中に投入した。水相をCHCl₃で
３回抽出した。結合有機層を冷却3N HCl（０℃）で３
回、NaHCO₃飽和水溶液で１回洗浄し、MgSO₄で乾操後、
減圧下で蒸発させた。残留物を瞬間カラムクロマトグラ
フィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン95/5）に付したとこ
ろ、0.205g（65％）のEO1が橙色結晶として得られた。

mp:167〜168℃（MeOH）。

IR（KBr）： 1725（エステルＣ＝０）， 1680（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。

1H NMR δ（CDCl₃）： 6.49（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 6.11（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.8Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 5.66（s,1H,H−６）， 5.23（s,2H,芳香族CH ₂）， 4.74（dd,2H,J＝5.8Hz,J＝1.4Hz）， 3.93（s,3H）， 3.80（s,3H）， 2.10（s,3H,COCH₃）， 2.04（s,3H,COCH₃）。

精密質量分析：C₁₈H₁₉N₁O₇として361.1133,理論値36
1.1105（7.8）。

実施例３ メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル
−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］−プロプ−β−エン−α−イル−カルボネート（EO
2） EO7（72mg、0.26mmol）と、無水ピリジン（12ml）と
無水CH₂Cl₂（45ml）の混液の冷却溶液（−10℃）に撹拌
下で、CH₂Cl₂（5ml）に溶解したメチルクロロホルメー
ト（2.5ml）を加えた。添加時の温度は−10℃以下に保
持した。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。EO1と実
質的に同一の処理と生成を行い、60mg（59％）のEO2を
橙色結晶として得た。

mp:156〜157℃（MeOH）。

IR（KBr）： 1740（エステルＣ＝０）， 1680（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.54（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 6.17（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.6Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 5.65（s,1H,H−６）， 5.32（s,2H,芳香族CH ₂）， 4.81（dd,2H,J＝1.4Hz,J＝5.6Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 3.93（s,3H）， 3.81（s,3H）， 3.79（s,3H）， 3.77（s,3H）。

精密質量分析：C₁₈H₁₉N₂O₉として393.1097,理論値39
3.1134（9.4）。

実施例４ ３−カルバモイロキシメチル−５−メトキシ−１−メチ
ル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−イル−カルバメート（EO3） 粗製EO7（0.150g、0.54mmol）と、無水ピリジン（30m
l）と無水CH₂Cl₂（75ml）の混液の冷却溶液（０℃）に
撹拌下、０℃以下の温度を保ちながら、フェニルクロロ
ホルメート（6ml）を加えた。混合物全体を室温で１時
間撹拌したあと、反応混合物をEO1とEO2と同じ手法によ
り処理した。得られた粗製生成物から揮発物を蒸発さ
せ、瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／ア
セトン95/5）に付して精製後、181mg（65％）のフェニ
ル4,7−ジオキソ−５メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェ
ノキシカルボキシメチル−２−インドール−プロプ−β
−エン−α−イル−カルボネートを得た。この生成物を
CH₂Cl₂（40ml）に溶解し、ドライアイス／エタノール浴
中で冷却しながら、アンモニヤガスを0.5時間吹き込ん
だ。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌
した。過剰のアンモニヤを水浴中で加温除去し、析出し
た赤色結晶を濾集、CH₂Cl₂と無水エタノールで洗浄し
た。50℃で減圧乾燥後、60mg（EO7基準で47％）のEO3を
得た。

mp:300℃。

IR（KBr）： 1740（エステルＣ＝０）， 3440,3380,3340, 3280と3210（NH₂）， 1720と1695（カルバメートＣ＝Ｃ）， 1675（キノンＣ＝Ｏ）， 1605（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（DMSO−d₆）： 6.68（dt,1H,J＝16.1Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 6.49（dr s,4H,NH₂）， 6.20（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.5Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 5.86（s,1H,H−６）， 5.04（s,2H,芳香族CH ₂）， 4.67（d,2H,J＝5.5Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 3.92（s,3H）， 3.79（s,3H）。

精密質量分析：C₁₆H₁₇N₃O₇として363.1047,理論値36
3.1066（5.2）。

実施例５ ３−（Ｎ−クロロエチルカルバモイロキシメチル）−５
−メトキシ−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,
7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル Ｎ−クロ
ロエチルカルバメート（EO13） EO7（94mg、0.34mmol）と無水CH₂Cl₂（30ml）の溶液
をＮ−クロロエチルイソシアネート（10ml）で48時間還
流した。溶媒と過剰Ｎ−クロロエチルイソシアネートを
減圧蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロマロマトグラフ
ィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン95/5）により精製し、95
mg（60％）のEO13を紫色結晶として得た。

mp:171〜172℃。

IR（KBr）： 3300（NH）， 1690（カルバメートＣ＝Ｏ）， 1670（肩、キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.51（d,1H,J＝16.1Hz,CＨ＝CHCH₂OH）， 6.16（dt,1H,J＝5.4Hz,J＝16.1Hz）， 5.65（s,1H,H−６）， 5.27（s,2H,芳香族CH ₂）， 5.16（br s,2H,NH）， 3.93（s,3H）， 3.80（s,3.4〜3.7）m,8H）））。

実施例６ ５−メトキシ−３−メトキシメチル−１−メチル−２−
［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エ
ン−α−イル−Ｎ−［２−クロロ−１−エチル］−カル
バメート（EO10） EO7（90mg、0.325mmol）と無水CH₂Cl₂（30ml）をＮ−
クロロエチルイソシアネート（10ml）で48時間還流し
た。溶媒と過剰Ｎ−クロロエチルイソシアネートを真空
蒸発し、残留物をメタノールで析出させた。橙色結晶を
濾集して減圧乾燥した。

収量:56mg（48％）。

mp:176〜177℃。

IR（KBr）： 3300（NH）， 1700（カルバメートＣ＝Ｏ）， 1675（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.35〜6.55（m,2H,CＨ＝CHCH₂）， 5.64（s,1H,H−６）， 5.18（br s,1H,NH）， 4.78（d,2H,J＝3.7Hz,CH＝CHCH₂）， 4.61（s,2H,芳香族OCH ₂）， 3.94（s,3H）， 3.80（s,3H）， 3.45〜3.7（m,4H,ONHCH ₂CH ₂Cl）， 3.39（s,3H,CH ₂OCH ₃）。

グループＢ 実施例７ ３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メチル−
２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β
−エン−α−イル−アセテート（EO4） EO2（90mg、0.25mmol）と無メタノールの懸濁液をア
ジリジン（3.5ml）とともに40〜45℃で２時間加熱し
た。溶媒と過剰アジリジンを真空蒸発させたあと、残留
物を瞬間カラムクマロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／
アセトン7/3）に付して精製し、78mg（84％）のEO4を赤
色結晶として得た。

mp:195〜196℃（MeOH）。

IR（KBr）： 1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1667（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.49（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CＨ＝CH−CH₂）， 6.10（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.8Hz,CＨ＝CH−CH₂）， 5.24（s,2H,芳香族CH ₂）， 4.74（dd,2H,J＝1.4Hz,J＝5.8Hz, 3.92（s,3H,N−CH₃）， 2.19（s,4H,−CH₂N）， 2.10,2.06（s,3h,OCOCH₃）。

精密質量分析：C₁₉H₂₀N₂O₈として372.1345,理論値37
2.1369（6.5）。

実施例８ ３−アセトキシメチル−５−（２−ヒドロキシエチル−
１−アミノ）−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−
4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル−アセテ
ート（EO5） EO1（40mg、0.3111mmol）と無水メタノール（60ml）
の溶液にエタノールアミン（1ml）を加え、混合物を室
温で６時間撹拌後、水中に投じ、CHCl₃で３回抽出し
た。結合有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄、Na₂SO₄で乾燥
した。揮発物を蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロマト
グラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン7/3）により精製
した。

収量:30mg（48％），紫色結晶。

mp:198〜200℃。

IR（KBr）： 3200〜3600（OH）， 3360（NH）， 1710（エステルＣ＝Ｏ）， 1650（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.49（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz）,CＨ＝CHCH₂）， 7.16（br t,1H,NH）， 6.09（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CH＝CHCH₂）， 5.23（s,3H,H−6,芳香族CH ₂）， 4.74（dd,2H,J＝5.9Hz,J＝1.4Hz,CH＝CH−CH ₂）， 3.96（s,3H,N−CH₃）， 3.80〜3.95（m,2H,CH ₂−Ｏ）， 3.25〜3.35（m,2H,CH₂N）， 2.11,2.06（s,3H,OCOCH ₃）， 1.79（br t,1H,OH）。

精密質量分析：C₁₉H₂₂N₂O₇として390.1385,理論値39
0.1344（10.5）。

実施例９ ３−アセトキシメチル−５−（2,3−ジヒドロキシプロ
ピル−１−アミノ）−１−メチル−２［１Ｈ−インドー
ル−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル−ア
セテート（EO6） EO3（90mg、0.25mmol）と無水メタノール（100ml）の
溶液に１−アミノ−2,3−ジヒドロキシプロパン（0.45
g）を加え、混合物全体を45〜50℃で10時間加熱した。E
O5と同様に処理し、瞬間カラムクマロマトグラフィー
（SiO₂、CHC₂／アセトン6/4）に付したところ、65mg（6
2％）のEO6が紫色結晶として得られた。

mp:180〜181℃。

IR（KBr）： 3100〜3600（NH,OH）， 1720（エステルＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR δ（CDCl₃）： 6.47（dt,1H,J＝16.0Hz,J＝5.8Hz,CHCH₂）， 5.21（s,1H,H−６）， 5.19（s,2H,芳香族CH₂）， 4.74（dd,2H,J＝5.8Hz,J＝1.3Hz）， 3.87〜4.07（m,1H,CＨOH）， 3.93（s,3H,N−CH₃）， 3.53〜3.83（m,2H,CH ₂OH）， 3.10〜3.30（m,2H,CH ₂N）， 2.79（d,1H,J＝4.2Hz,CHOＨ）， 2.18（br t,1H,CH₂OH）， 2.11と2.05（s,3H,OCOCH₃）。

グループＣ 実施例10 ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−プロピレンア
ミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロ
プ−β−エン−α−オール（EO8） EO7（55.5mg、0.20mmol）と無水メタノールの溶液
と、プロピレンイミン（1ml）を60〜65℃で１時間加熱
した。一昼夜撹拌を行ったあと、溶媒と過剰プロピルイ
ミンを減圧除去し、残留物の瞬間カラムクマロマトグラ
フィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン7/3）によりEO8を単離
した。

収量:44mg（73％），赤色結晶。

mp:122.5〜124℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3100〜3600（OH）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMR（100MHz）σ（CDC1₃）： 6.49（dt,1H,J＝1.4Hz,J＝16 CＨ＝CHCH₂OH）， 6.13（dt,1H,J＝4.5Hz,J＝16Hz,CH＝CHCH₂OH）， 5.77（s,1H,H−６）， 4.71（br d,2H,J＝6.5Hz,芳香族CH ₂OH）， 4.4（br s,2H,CH＝CHCH ₂OH）， 4.25（br t,1H,J＝6.5Hz,芳香族CH₂OH）， 3.91（s,3H,N−CH₃）， ２〜2.5（m,4H,CH＝CHCH₂OH，CH₂N,CH−Ｎ）， 1.43（d,3H,J＝5Hz,CHCH ₃）。

精密質量分析：C₁₆H₁₈N₂O₄として302,1294,理論値30
2,1267（ａ）。

実施例11 ５−アジリジノ−３−ヒドロキシメチル−１−メチル
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−
β−エン−α−オール（EO9） EO7（80mg、0.289mmol）と無水メタノール（30ml）の
溶液と、アジリジン（1ml）を40〜45℃で１時間加熱し
た。EO8と同様に処理したあと、カラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂，CH₂C1₂／アセトン6/4）に付した結果、58m
g（70％）のEO9を紫色結晶として得た。

mp:160〜169℃。

IR（KBr）： 3100〜3600（OH）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（CDC1₃）： 6.4〜6.55（m,1H,CＨ＝CHCH₂）， 6.12（dt,1H,J＝4.6Hz,J＝16.0Hz,CH＝CHCH₂）， 5.79（s,1H,H−６）， 4.68（d,2H,J＝7.1Hz,芳香族CH ₂OH）， 4.39（m,2H,CH＝CHCH ₂OH）， 4.13（t,1H,J＝7.1Hz,芳香族CH₂OH）， 3.90（s,3H,N−CH₃）， 2.20（s,4H,CH ₂V）， 1.76（t,1H,J＝5.6Hz,CH＝CHCH₂OH）。

精密質量分析：C₁₅H₁₆N₂O₄として288,1082,理論値28
8,1110（9.9）。

実施例12 ３−ヒドロキシメチル−５−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−
ジオン］−プロプ−β−エン−α−オール（EO11） EO7（92mg、0.33mmol）と無水メタノール（30ml）の
溶液に４−ヒドロキシピペリジン（100mg），トリエチ
ルアミン（2ml）および炭酸カリウム（7mg）を加え、混
合物を16時間還流した。揮発物を減圧除去後、残留物に
シリカゲルを混合し、瞬間カラムクロマトグラフィー
（（SiO₂，CH₂C1₂／アセトン6/4）により精製してEO11
を得た。

収量:72mg（63％），黒色結晶。

mp:180〜191℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3100〜3600（OH）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（DMSO−d₆）： 6.35〜6.6（m,2H,CＨ＝ＣＨ）， 5.50（s,1H,H−６）， 5.04（t,1H,J＝5.3Hz,CH＝CHCH₂OH）， 4.79（d,1H,J＝4.1Hz,CHOＨ）， 4.72（t,1H,J＝5.1Hz,芳香族CH₂OH）， 4.56（d,2H,J＝5.0Hz,芳香族CH ₂OH）， 4.20（m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.90（s,3H,NCH₃）， 3.6〜3.8［m,3H,CＨOH,NCH₂（ａ）：］， 3.0〜3.2［m,2H,NCH₂（ｅ）］， 1.7〜1.9［m,2H,CH ₂CHOH（ａ）］， 1.4〜1.6［m,2H,CH ₂CHOH（ｅ）］。

実施例13 ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−モルホリノ
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−
β−エン−α−オール（EO12） EO7（90mg、0.325mmol）と無水メタノール（30ml）の
溶液にモルホリン（86mg），トリエチルアミン（2ml）
および炭酸カリウム（10mg）を加え、混合物を16時間還
流した。EO11と同様に処理して精製した。

収量:56mg（52％），クラレット色結晶。

mp:204〜205℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3100〜3600（OH）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）。¹ H NMRσ（DMSO−d₆）： 6.4〜6.6（m,2H,CＨ＝CH）， 5.50（s,1H,H−６）， 5.05（t,1H,J＝5.3Hz,CH＝CHCH₂OH）， 4.71（t,1H,J＝5.1Hz,芳香族CH₂OH）， 4.55（d,2H,J＝5.0Hz,芳香族CH₂OH）， 4.20（m,2H,CH＝CH₂OH）,3.89（s,3H,NCH₃）， 3.72（m,4H,O−CH₂）。

精密質量分析：C₁₇H₂₀N₂O₅として332.1344,理論値33
2.1372（8.6）。EO6,EO10,EO11およびEO13の化合物に関
しては、低揮発性、高温不安定性のいずれもの理由で、
電子衝撃質量分光分析が不可能であった。したがって、
同化合物の正確な質量分析値は得られなかった。

EO6の界磁脱離質量スペクトル（FDMS）はm/e420で分
子イオンピーク（M⁺）を示し同じく、EO13でm/e487とm/
e489に極めて強いピークが発現した。

グループＤ 実施例14 ５−メトキシ−１−メチル−３−（Ｎ−フェニルアミ
ノエチル）−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］
−プロプ−β−エン−α−イル アセテート（EO39） EO1（81mg、0.22mmol）と、アニリン（800mg、8.6mmo
l）と塩化メチレン（24ml）−メタノール（16ml）混液
を激しく攪拌し、この溶液にNa₂SO₂O₄（2.4g）と水（20
ml）の溶液を加え、攪拌を２分間続けた。有機層を分離
し、NaCl飽和水溶液で２回洗浄したあと、Na₂SO₄で乾燥
して減圧下で蒸発させた。残留物を瞬間カラムクロマト
グラフィーに付した。固定相にSiO₂を、溶出液として塩
化メチレンとアセトン混液（95/5）を使用した。過剰ア
ニリンは塩化メチレンで除去した。71mg（80％）のEO39
を赤色結晶として得た。

mp:153〜154℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3350（NH）,1735（エステルＣ＝Ｏ）， 1670（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（CDC1₃）： 7.06〜7.13（m,2H,フェニル１−Ｈ）， 6.5〜6.7（m,4H,フェニル１−H,−ＣＨ＝CHCH₂−）， 6.15（dt,J＝16Hz,J＝5.8Hz,−CH＝CHCH₂−）， 5.64（s,1H,H−６）， 4.88（br s,1H,NH）， 4.79（dd,2H,J＝1.3Hz,5.8Hz,−CH＝CHCH ₂）， 4.37（s,2H,芳香族CH ₂−）， 3.88（s,3H）， 3.81（s,3H）， 2.12（s,3H,−COCH ₃）。

精密質量分析：C₂₂H₂₂N₂O₅として394.1527,理論値39
4.1529（0.5）。

実施例15 メトキシ−1,3−ジメチル−２−［１Ｈ−インドール
−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−イル アセ
テート（EO41） EO1（86mg、0.24mmol）と、塩化メチレン（18ml）−
メタノール（9ml）−トリエチルアミン（3ml）混液を激
しく攪拌し、この溶液にNa₂S₂O₂（1.5g）と水（15ml）
の溶液を加え、５分間攪拌を続けた。有機層の分離、Na
Cl飽和水溶液での２回の洗浄、MgSO₄による乾燥、減圧
蒸発を順次行った。残留物を瞬間カラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセトン95/5）により精製した。
58mg（80％）のEO41をクラレット色結晶として得た。

mp:166〜167℃（MeOH）。

IR（CHCl₃）： 1735（エステルＣ＝Ｏ）， 1670（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（CDC1₃）： 6.51（dt,1H,J＝16Hz−ＣＨ＝CHCH₂）， 6.10（dt,1H,J＝16,6H,−CH＝CHCH₂−）， 5.63（s,1H,H−６）， 4.75（d,2H,J＝6Hz,−CH＝CHCH ₂−）， 3.94（s,3H）， 3.80（s,3H）， 2.39（s,3H,芳香族−CH₃）， 2.12（s,3H,COCH₃）。

精密質量分析：C₁₆H₁₇NO₅として303.1044,理論値3.3.
1107（4.2）。

実施例16 Ｏ−エチル 5−メトキシ−１−メチル−２−［１Ｈ−
インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−エン−α−
イル ジオチルカーボネート（EO64） EO1（61mg、0.17mmol）と、エチレンキサンテートカ
リウム（272mg、1.7mmol）と、塩化メチレン（18ml）混
液を激しく攪拌し、この溶液にNa₂S₂O₂（1.8g）と水（1
5ml）の溶液を加え、10分間攪拌を続けた。有機層を分
離し、NaCl飽和水溶液での２回の洗浄、MgSO₄で乾燥し
て減圧蒸発させた。残留物を瞬間カラムクロマトグラフ
ィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセトン95/5）により精製した。
65mg（89％）のEO64を赤色油状結晶として得た。

IR（CHCl₃）： 1740（エステルＣ＝Ｏ）， 1672（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（CDC1₃）： 6.52（dt,1H,J＝16.2Hz,−ＣＨ＝CHCH₂）， 6.17（dt,1H,J＝16,2,Hz,J＝5.7Hz,−CH＝CHCH
₂−）， 5.65（s,1H,H−６）， 4.76（dd,2H,J＝5.7Hz,J＝1.1Hz,−CH＝CHCH ₂）， 4.6〜4.8（m,4H）， 3.93（s,3H）， 3.80（s,3H）， 2.12（s,3H,−COCH ₃）， 1.42（t,3H,J＝7.1Hz,CH₂CH ₃）。

実施例17 メチル ５−アジリジノ−３−ヒドロキシピカルボニ
ル−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］アクリレート（EO22） メチル ５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−Ｎ
−メチル−4,7−ジオキソ−２−インドールアクリレー
ト（18）（600mg,1.8mmol）と無水メタノール（200mlの
懸濁液とアジリジン（5ml）を45〜50℃で５時間加熱し
た。溶媒と過剰アジリジンを減圧蒸発させたあと、残留
物を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／ア
セトン95/5）により精製した。570mg（92％）のEO22を
橙色結晶として得た。

mp:204〜206℃（MeOH）。

IR（KBr）： 1720（エステルＣ＝Ｏ）， 1690（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ H NMRσ（CDC1₃）： 7.60（d,1H,J＝16.2Hz,−ＣＨ＝CHCO₂Me）， 6.40（d,1H,J＝16,2Hz,CH＝CHCO₂Me） 5.85（s,1H,H−６）， 4.04（s,3H）， 3.94（s,3H）， 3.79（s,3H）， 2.21（s,4H,−CH₂N）。

精密質量分析：C₁₇H₁₆N₂O₆として344.0992,理論値34
4.1008（4.6）。

元素分析値（（％）：C₁₇H₁₆N₂O₆としてC59.17,H4.6
9,理論値C59.29,H4.69。

実施例18 ３−ヒドロキシメチル−５−メトキ−１−メチル−２
−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β−
エン−α−イル−アセテート（EO1A） EO1（40mg、0.11mmol）とアセトン（15ml）の溶液に1
0N H₂SO₄（20ml）を慎重に加え、混合物を室温で15分間
攪拌した。EO1AとEO7を主体に含む反応混合物をNaHCO₃
飽和水溶液中に投じた。水相をCHCl₃で抽出し、結合抽
出物をMgSO₄で乾燥した。溶液を減圧後残留物を瞬間カ
ラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH₂Cl₂／アセトン95/
5）により精製し、7mg（20％）のEO1Aを赤色結晶として
得た。

mp:168〜169℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3360（OH）、 1735（エステルＣ＝Ｏ）， 1670（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.48（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CＨ＝CHCH₂OAc）， 6.05（dt,1H,J＝16.0,Hz,J＝5.8Hz,CH＝CHCH₂OH）， 5.67（s,1H,H−６）， 4.75（dd,2H,J＝5.8Hz,J＝1.1Hz,CH＝CHCH ₂）， 4.66（d,2H,J＝7Hz,芳香族CH₂−）， 3.96（t,1H,J＝7Hz,OH）， 3.90（s,3H）， 3.82（s,3H）， 2.10（s,3H,−COCH₃）。

精密質量分析：C₁₆H₁₇NO₆として319.1095,理論値319.
1056（0.9）。

実施例19 ３−アセトキシメチル−５−メトキシ−１−メチル−
２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］−プロプ−β
−エン−α−オール（EO1B） EO1（100mg、0.275mmol）とメタノール（70ml）−NEt
₃（1ml）混液の溶液を35分間還流した。溶媒を減圧除去
し、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂，CH
₂Cl₂／アセトン7/3）に精製した。61mg（70％）のEO1B
を得た。

mp:183〜185℃（MeOH）。

IR（KBr）： 3480（OH）、 1715（エステルＣ＝Ｏ）， 1670（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.51（d,1H,J＝16.1Hz,CＨ＝CHCH₂OAc）， 6.19（dt,1H,J＝16,1,Hz,J＝4.6Hz,CH＝CHCH₂OH）， 5.65（s,1H,H−６）， 5.24（s,1H,芳香族CH₂−）， 4.39（m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.93（s,3H）， 3.80（s,3H）， 2.04（s,3H,−COCH₃）。

3.93（t,1H,J＝5.Hz,OH）。

精密質量分析：C₁₆H₁₇NO₆として319.1095,理論値319.
1056（0.9）。

実施例20 ３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−１−メチル
−２−［１Ｈ−インド ール−4,7−ジオン］−プロプ
−β−エン−α−オール（EO4A） EO4（155mg、0.42mmol）と無水メタノール（120ml）
−NEt₃（2ml）混液の溶液を50℃で１時間加熱した。つ
いで冷媒を蒸発させ、大部分がEO4AとEO9の混合物であ
る残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂C
l₂／アセトン7/3）により精製し、90mg（64％）のEO4A
を赤色結晶として得た。

mp:193〜195℃（MeOH,分解）。

IR（KBr）： 3360（OH）、 1725（エステルＣ＝Ｏ）， 1665（キノンＣ＝Ｏ）， 1575（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.51（d,1H,J＝16.1Hz,J＝4.6Hz,CH＝CHCH₂OH）， 5.79（s,1H,H−６）， 5.25（s,2H,芳香族CH₂−）， 4.38（m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.92（s,3H,NCH₃）。

2.19（s,4H,−CH₂N_-）， 2.06（s,3H,−COCH₃）， 1.78（t,1H,J＝5.5Hz,OH）。

精密質量分析：C₁₇H₁₈N₂O₅として330.1305,理論値33
0.1216（26）。

実施例21 ３−アセトキシメチル−1,6−ジメチル−５−メトキ
シ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ−
β−エン−α−イル アセテート（EO33） EO18からのEO33の合成法は、EO7からEO1を合成するの
と同様の手順を経た。

収量:85％，橙赤色結晶。

mp:185〜187℃。

IR（KBr）： 1725（エステルＣ＝Ｏ）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.50（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.3Hz,CＨ＝CHCH₂OAc）， 6.10（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.8Hz,CH＝CHCH₂OH）， 5.23（s,2H,芳香族CH₂−）， 4.74（dd,2H,J＝5.8Hz,J＝1.3Hz,CH＝CHCH ₂）， 4.00（3.92,2.10, 2.05,1.94（s,3H）。

精密質量分析：C₁₉H₂₁NO₇として375.1317,理論値375.
1318（0.3）。

実施例22 ３−アセトキシメチル−５−アジリジノ−1,6−ジメ
チル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ
−β−エン−α−イル アセテート（EO33） EO33からのEO35の合成法は、EO1からEO4を合成するの
と同様の手順を経た。

収量:82％，紫色結晶。

mp:200〜202℃（MeOH）。

IR（KBr）： 1725（エステルＣ＝Ｏ）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.51（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.3Hz,CＨ＝CHCH ₂−）， 6.11（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.8Hz,CH−CHCH₂−）， 5.26（s,2H,芳香族CH₂−）， 4.76（dd,2H,J＝5.8Hz,J＝1.3Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.94（s,3H,NCH₃）， 2.31（s,4H,−CH₂N−）， 2.12,2.07,2.06（s,3H）。

精密質量分析：C₂₀H₂₂N₂₆₇として386.1478,理論値38
6.1478（0.0）。

実施例23 ３−ベンズロキシメチル−５−メトキシ−１−メチル
−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ−β
−エン−α−イル ベンゾエート（EO36） EO7（70mg,0.253mmol）と、塩化ベンゾイル（80mg,0.
63mmol）と、無水CH₂Cl₂（10ml）−ピリジン（1ml）混
液の溶液を３時間還流した。反応混合物を冷却し、追加
量のCH₂Cl₂で希釈したあと、3NHCl冷水溶液で５回洗浄
した。MgSO₄で乾燥後、溶媒を減圧除去し、残留物を瞬
間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン
95/5）により精製した。52mg（43％）のEO36を赤色結晶
として得た。

mp:166〜168℃（MeOH）。

IR（CHCl₃）： 1715（エステルＣ＝Ｏ）， 1670（キノンＣ＝Ｏ）， 1595（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 7.9〜8.1（m,4H,フェニル−Ｈ） 7.2〜7.6（m,6H,フェニル−Ｈ） 6.67（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.4Hz,CＨ＝CHCH₂−）， 6.34（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.6Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.68（s,1H,H−６）， 5.55（s,2H,芳香族CH ₂−）， 4.99（dd,2H,J＝5.6Hz Ｊ＝1.4Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.97（s,3H）， 3.80（s,3H） 実施例24 ３−［Ｎ−ブチルカルバモイロメチル］−５−メトキ
シ−１−メチル−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオ
ン］プロプ−β−エン−α−イル ブチルカルバメート
（EO37） EO7（70mg,0.253mmol）と、CH₂Cl₂（15ml）の溶液にK
₂CO₃（1g）とｎ−ブチルイソシアネート（2ml）を加
え、混合物を４時間還流した。反応混合物を室温に冷却
後、過剰のK₂CO₃を濾去した。溶媒と過剰ｎ−ブチルイ
ソシアネートを減圧蒸発させ、残留物を瞬間カラムクロ
マトグラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂／アセトン95/5）により
精製し、76mg（63％）のEO37を赤色結晶として得た。

mp:190〜191℃（MeOH）。

IR（CHCl₃）： 3300（NH）， 1685（br,カルバメートＣ＝O,キノンＣ＝Ｏ） 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.51（br,d,1H,J＝16.2Hz,CＨ＝CHCH₂−）， 6.34（dt,1H,J＝16.2Hz,J＝5.4Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.65（s,1H,H−６）， 5.24（s,2H,芳香族CH ₂−）， 4.7〜4.8（br,2H,NH）， 4.73（br,m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.93（s,3H）， 3.80（s,3H） 3.1〜3.3（m,4H,NHCH₂）， 1.2〜1.6（m,8H,−CH ₂CH ₂−CH₃）， 0.8〜1.0（m,6H,−CH ₂CH₃）。

FDMS:m/e475（M⁺）。

実施例25 ５−メトキシ−１−メチル−３−［Ｎ−フェニルカル
バモイロキシメチル］−２−［１Ｈ−インドール−4,7
−ジオン］プロプ−β−エン−α−イル Ｎ−フェニカ
ルバメート（EO38） EO7（70mg,0.253mmol）と、CH₂Cl₂（15ml）の溶液にK
₂CO₃（1g）とｎ−フェニルイソシアネート（400mg）を
加え、全体を17時間還流した。反応混合物を室温に冷却
したあと、過剰のK₂CO₃を濾去した。溶媒と過剰ｎ−フ
ェニルイソシアネートを減圧蒸発後、残留物をメタノー
ル中に濾集し、瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、
CH₂Cl₂／アセトン95/5）に付して精製した。85mg（50
％）のEO38を暗赤色結晶として得た。

mp:177〜178℃。

IR（CHCl₃）： 3300（NH）， 1690（br,カルバメートＣ＝O,キノンＣ＝Ｏ） 1600（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 7.2〜7.4（m,10H,フェニル）， 6.4〜6.6（br.m,1H,CＨ＝CHCH₂−）， 6.1〜6.3（br.m,1H,CH＝CHCH₂−）， 5.65（s,1H,H−６）， 5.30（s,2H,芳香族CH ₂−）， 5.0〜5.3（br,m,2H,NH）， 4.7〜4.8（br,m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.9と3.80（s,3H）。

元素分析（％）：C₃₀H₂₉N₃O₇としてC66.38、H5.39、N
7.60、理論値C66.29、H5.38、N7.73。

実施例26 ３−アセトキシメチル−５−［２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチル−１−アミノ］−１−メチル−２−［１
Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ−β−エン−α
−イル アセテート（EO47） ａ）３−ヒドロキシメチル−５−［２−（N,N−ジメチ
ルアミノ）エチル−１−アミノ］−１−メチル−２−
［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ−β−エン
−α−オール EO7（206mg,0.744mmol）と、メタノール（60ml）−H₂
NCH₂CH₂N(CH₃)₂（1g）混合物の溶液を２時間還流した。
溶媒と過剰試薬を蒸発させたところ、結晶質塊が得られ
た。この反応生成物を精製せずに次工程に使用した。

ｂ）EO47の合成 ａ）の粗製生成物をDMAP（20mg）とAc₂O（4ml）を含
むCH₂Cl₂（28ml）−ピリジン（5.6ml）混液中に溶解し
た。室温で１時間攪拌後、溶媒と過剰試薬を減圧除去
し、残留物を瞬間カラムクロマトグラフィー（SiO₂、CH
₂Cl₂/MeOH8/2）により精製した。260mg（84％）のEO47
を紫色結晶として得た。

mp:149〜150℃ IR（KBr）： 3310（NH）， 1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1660（キノンＣ＝Ｏ） 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.4〜6.6（m,2H,NH,CＨ＝CHCH₂−）， 6.10（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.9Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.24（s,2H,芳香族CH ₂−）， 5.17（s,1H,H−６）， 4.75（dd,2H,J＝5.9,J＝1.4,Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.97（s,3H,NCH₃）， 3.05〜3.2（m,3H,CH ₂NH）， 2.55［t,2H,J＝6.1Hz,−CH ₂N(CH₃)₂］， 2.23［s,6H,N(CH₃)₂］， 2.21と2.06（s,3H）。

元素分析（％）：C₂₁H₂₇N₃O₆としてC60.37、H6.55、N
10.05、理論値C60.42、H6.52、N10.07。

実施例27 ３−アセトキシメチル−５−［２−（N,N−ジメチル
アミノ）エチル−１−アミノ］−１−メチル−２−［１
Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロプ−β−エン−α
−オール アセテート（EO48） EO47（50mg,0.120mmol）と無水メタノール（20ml）−
NEt₃（0.5ml）混合の溶液を50℃で１時間加熱した。溶
媒を減圧蒸発させたあと、残留物を瞬間カラムクロマト
グラフィー（SiO₂、CH₂Cl₂/MeOH8/2）により精製した。
25mg（57％）のEO48を紫色結晶として得た。

mp:153〜155℃。

IR（KBr）： 3100〜3500（NH,OH）， 1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1660（キノンＣ＝Ｏ） 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDC1₃）： 6.50（dt,1H,16.1Hz,1.5Hz,CＨ＝CHCH₂−）， 6.42（m,1H,NH）， 6.16（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝4.7Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.24（s,2H,芳香族CH ₂−）， 5.16（s,1H,H−６）， 4.37（dd,2H,J＝4.7,J＝1.6,Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.96（s,3H,NCH₃）， 3.05〜3.2（m,2H,CH ₂NH）， 2.55［t,2H,J＝6.1Hz,−CH ₂N(CH₃)₂］， 2.24［s,6H,N(CH₃)₂］， 2.06（s,3H）。

元素分析（％）：C₂₁H₂₇N₃O₆としてC60.37、H6.55、N
10.05、理論値C60.42、H6.52、N10.07。

FDMS:m/e375（M⁺）。

実施例28 ３−ヒドロキシメチル−１−メチル−５−［２−ピリ
ジルエチル−１−アミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,
7−ジオン］プロプ−β−エン−α−オール（EO48） EO47の先駆物質（実施例26）を合成するのと同様の手
法に従った。

収率:74％，暗紫色結晶。

mp:208〜210℃。

IR（KBr）： 3100〜3500（NH,OH）， 1650（キノンＣ＝Ｏ） 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（DMSO−d₆）： 8.45〜8.55（m,1H,フェニルＨ）， 7.7〜7.85（m,1H,フェニルＨ）， 7.2〜7.45（m,3H,フェニルH,NH）， 6.4〜6.6（m,2H,CＨ＝CHCH₂−）， 5.17（s,1H,H−６）， 5.04と4.77（m,1H,OH）， 4.56（d,2H,芳香族CH ₂−）， 4.2（m,2H,CH＝CHCH ₂）， 3.92（s,3H,NCH₃）， 3.45〜3.6（m,2H,CH ₂NH）， 3.04（t,2H,J＝7Hz,−CH ₂フェニル）。

FDMS:m/e367（M⁺）。

実施例29 ３−アセトキシメチル−１−メチル−５−［２−ピリ
ジルエチル−１−アミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,
7−ジオン］プロプ−β−エン−α−イル アセテート
（EO52） EO47（実施例26）の合成法に準拠した。

収率:86％，紫色結晶。

mp:156〜157℃。

IR（CHCl₃）： 3300（NH）， 1730（エステルＣ＝Ｏ）， 1660（キノンＣ＝Ｏ）， 1590（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDCl₃）： 8.55〜8.6（m,1H,フェニルＨ）， 7.55〜7.65（m,1H,フェニルＨ）， 7.1〜7.2（m,2H,フェニルＨ）， 6.4〜6.6（m,2H,CＨ＝CHCH₂−,NH）， 6.07（dt,1H,J＝16.0Hz,J＝5.9Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.24（s,1H,H−６）， 5.22（s,2H,芳香族CH ₂−）， 4.73（dd,2H,J＝5.9,J＝1.2Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.96（s,3H,NCH₃）， 3.5〜3.6（m,2H,CH ₂NH）， 3.09（t,2H,J＝6.6Hz,−CH ₂−フェニル）， 2.10と2.04（s,3H,−COCH₃）。

FDMS:m/e451（M⁺）。

実施例30 ３−アセトキシメチル−１−メチル−５−プロピレン
アミノ−２−［１Ｈ−インドール−4,7−ジオン］プロ
プ−β−エン−α−イル アセテート（EO53） EO47（実施例26b）と同様の手法に従い、EO7からEO53
を合成した。

収率:70％，紫色結晶。

mp:143〜145℃（MeOH）。

IR（CHCl₃）： 1735（エステルＣ＝Ｏ）， 1665（キノンＣ＝Ｏ）， 1585（キノンＣ＝Ｃ）。¹ NMR σ（CDCl₃）： 6.51（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝1.3Hz,CＨ＝CHCH ₂−）， 6.12（dt,1H,J＝16.1Hz,J＝5.8Hz,CH＝CHCH₂−）， 5.79（s,1H,H−６）， 5.27（s,2H,芳香族CH ₂−）， 4.76（dd,2H,J＝5.8,J＝1.3Hz,CH＝CHCH ₂）， 3.94（s,3H,NCH₃）， 2.25〜2.4（m,1H,CHCH₃）， 2.05〜2.20（m,6H,−COCH₃，CH₂N）， 1.42（d,3H,J＝5.5Hz CHCH ₃）。

生物学データ（生体外実験） フリー・ユニバシテー・オブ・アムステルダム（Free
University of Amsterdam）において、L1210細胞とＲ
−１細胞（横紋筋内腫瘍）に対するインドロキノン化合
物II（式II）の生物液検定法による細胞毒性活性を試験
した（表−１）。一方、テー・エヌ・オー・リースウィ
ーク（TNO Rijswijk）においては、７種の化合物（EO
1、EO2、EO4、EO7、EO9、EO16およびEO17）の技条検定
法によるL1210活性を調べ、さらに４種の化合物（EO1、
EO2、EO4およびEO9）の最小活性服用量をランバーツ（L
amberts）らの方法によって測定した［オンコロジー（O
ncology）、40、301（1983）］（表２）。EO1、EO2、EO
4、EO4A、EO8、EO9、EO33およびEO35の８種について
は、５組のヒト腫瘍線パネルによる試験を行った。（TN
O、表３）。３種のEO1、EO4およびEO9を選択し、５組の
遅速増殖ヒト腫瘍線を含む細胞毒性に付した［ユニバシ
テー・オブ・フライブルグ（University of Freibur
g）］（表４）。

（１）Ｒ−１活性の測定（生物液検定） Ｒ−１活性の測定に際し、横紋筋内腫瘍細胞を、10％
フェート・カーフ・セラム（Foeto Calf Serum,FCS）に
より補充したダルベッコ（Dulbecco）の媒体3mlを含む
ファルコン（Falcon）の多層容器（増殖面積9.6cm²）
（〜10⁶細胞／皿）の中に入れた。その細胞が重合体基
質に付着して単層を形成した時点で（約16時間）、細胞
と、同上媒体に溶解の適正濃度の被験化合物を加湿空気
中、５％CO₂雰囲気、37℃で培養した。ついで薬液を除
去、細胞を新鮮媒体で被覆した。48時間経過後、細胞を
抗トリプシン化し、その数をシスメックス（Sysmex）の
マイクロセルカウンター（CC110）より算出した。

MMCのＲ−１活性も表１に併記した。

（２）L1210活性の測定（生物液検定） L1210細胞を、15％FCSと２−メルカプトエタノール
（60μmol）にて補充したRPMI使用のFalcon容器中で懸
濁液として増殖させた。その細胞と被験化合物を加湿空
気中、５％CO₂雰囲気、37℃で48時間連続培養したあ
と、細胞数をSysmexカウターで計測した。結果を表１に
示した。

（３）L1210活性の測定（技条検定） この検定法は、マーチン（Martin）らの方法［キャン
サー・ヘモセラピー・レポート（Cancer Chemother.Rep
o,51,451 1967）］とエル・エム・ファン・プッテン
（L.M.van Putten）らの方法［同文献、60、373（197
6）］の改良型であり、L1210の細胞集落を軟質寒天中で
増殖させる方法を採用した。L1210細胞の懸濁培養物か
ら100個の細胞（0.1ml）を、軟質寒天増殖媒体1mlと適
正濃度の被験化合物を含む3.5mm培養皿（Falcon）に塗
布した。寒天媒体の組成は、ウマの15.8％血清２−メル
カプトエタノール60μmol、Ｌ−アスパラギン20mg/mlお
よび寒天0.3％［デフコ（Difco）］であった。培養皿を
加湿空気中、10％CO₂雰囲気、37℃で８日間培養したあ
と、細胞集落数を求めることにより、服用量効果曲線を
得た。ID−50の計算値は表１に示したとおりであった。

インドロキノンIII（式III）の生体外L1210とＲ−１
活性を上述の生物液検定法によって測定し、被験化合物
のIR−50値を表1Aに示した。

注）還元電位（E1/2）の測定はユニバシテー・オブ・ア
ンダーシテー（niversity of Undercity）による。最初
の測定電位のみ表示。

（４）最小活性服用量の測定（L1210、生物液検定） 前掲のLambertsらの方法により、EO1、EO2、EO4およ
びEO9について調べた。被験化合物の適正濃度を拡大
し、培養媒体と被験化合物の存在下、L1210細胞を一連
の容量内で増殖させた。所定の培養時間経過後、被験化
合物の最小活性服用量（LAD）を決定した。その決定に
当り、被験化合物の折出点直径と、培養物と細胞懸濁液
のみを含み、したがって増殖抑制値直径の小さい対照品
とを比較した（表２）。

注）LAD2は、 （５）ヒト腫瘍線パネル活性の測定（TNO） 被験化合物の細胞寒栓活性を、後述の５組のヒト腫瘍
線に対して生物液検定するTNOのピー・レリベルト（P.L
elieveld）により確立された新選別法に従って試験し
た。

A204細胞、横紋筋内腫瘍 MCF−７乳腺ガン細胞、腫瘍受容体陽性［ジー・ジェ
ー・ゴールデンバーグ（G.J.Goldenberg）とイー・ケー
・フローゼ（E.K.Froese）、キャンサー・リサーチ（Ca
ner Res.）、42、5147（1982）］ T24細胞、膀胱腫瘍 WiDr細胞、結腸腫瘍［ピー・ノグチ（P.Noguchi）
ら、インビトロ（In Vitro.）、15、401（1979）］ IgR37細胞、色素細胞腫 新TNO選別法を実証するために、次項を適用する。

MCF乳腺ガン細胞を通常のごとく使用し、ホルモン感
性を測定すること。

WiDr腫瘍は、新生体外選別法用の腫瘍細胞線の一集落
として目下NCIで研究中であること。

24個の容量の組織培養集落［コースター3524（Coastar3
524）中で被験化合物とアドリアマイシンに連続暴露し
たあと、細胞を固定、染色する。薬剤濃度を高め、抑制
濃度を定性的に評価する。

実験要領は以下のとおりである。

ヒト腫瘍細胞:10％FCSで補充のDulbecco媒体中に保持 Ａ、ＴおよびＺ細胞懸濁液:5.10⁴細胞/ml ＭおよびＷ細胞懸濁液：10⁵細胞/ml 細胞接植:16mm容量、48時間（0.51ml細胞懸濁液／容
量） 薬剤：ハンクス（Hanks）の緩衝平衝塩溶液とエタノー
ル混液中に適正濃度で溶解、薬剤溶液（0.05ml）を各容
量に添加、各容量中の最終エタノール濃度１％以下 培養：細胞と被験化合物の連続培養、加湿空気、10％CO
₂雰囲気、37℃、72時間 抑制服用量の決定：細胞を固定、クリスタルバイオレッ
トのメタノールホルムアルデヒド溶液で染色 −：細胞増殖抑制効果なし ＋：細胞全面殺傷 ヒト腫瘍線のTNOパネルにおいて、ある種インドロキ
ノン化合物が高度の選択性のある生体外毒性効果を奉し
た（表３）。参照化合物としてアドリアマイシンを、対
照としてマイトマイシンＣ等の細胞寒栓剤を使用した。

（６）遅速増殖ヒト腫瘍線活性の測定 ３種のインドロキノン化合物について、５組のヒト腫
瘍細胞線つまり肺NSCLC、乳腺、腎および２種の結腸の
集落形成抑制能をUniversity of Freiburgにおいて試験
した（表４）。0.01μg/mlの低濃度ではEO9とEO4が肺細
胞に対して活性を有しする一方、0.1μg/mlの高濃度に
なると３種とも全細胞線に活性を呈した。

（７）パラーインドロキノンの電気化学的性状 細胞毒性作用時のインドロキノンIIの生物還元活性メ
カニズムを実証するために、ユニバシテー・オブ・ユト
レヒト（University of Utvercht）におい電気化学的考
察を行った。表５から明らかなように、直流電流の電圧
一電流曲線によると、EO7はベンゾキノン核の可逆還元
を表わす還元波を示した。一方、EO1とEO6の曲線は２波
またはそれ以上の還元波を有することから、電気化学還
元中に電気化学的に還元可能な新たな化合物が形成され
ることを示している。この化合物形成は、１基または両
基のOAc基を除去することに起因すると考えられる。同
様の波がMMCの還元反応においても認められている。後
者の結果は、EO6環状電圧電流実験により確認された。
還元波と酸化波ま形状および寸法は著しく異なるが、第
一サイクル後に化学的に捕捉した中間体ははどちらかと
いう可逆的な電圧電流曲線を呈する。以上の実験から明
らかなごとく、キノン環の還元に引き続いて、試験管内
活性に重要な化学反応が発生する。

（８）インドロキノンIIの構造パラメーターと生体外細
胞毒性の関係 まず置換基R₂とR₃の性状がID−50値に及ぼす影響につ
いて述べる（表６）。一般にインドロキノンは２組の細
胞線に対して異なった毒性を示す。R₂とR₃の電子供与能
が高まると、活性は著しく低下する。EO47とEO52が高活
性（Ｒ−１）を有する理由は、還元活性化時に分子内プ
ロトンが別の窒素原子に奪われるためであろうと思われ
る。Ｃ−７に−Ｎ＝CH−（CH₃）₂を結合した新規なＣ−
7MMC同族体の活性にも多分に同様のことがいえる。

つぎに残基X₁とX₂の性状がIR−50値に及ぼす影響につ
いて述べる（表７）。X₁とX₂の残基能が低下すると、ID
−50値が上昇する。最も顕著なのはＣ−10のX₁であり、
EO39のＲ−１活性に認められる。還元実験（M₂／ptO₂）
から、一電子または二電子還元EO39が分解して反応性の
イミニウムやキノンメチド種に転化する傾向にあると実
証されている（図表XII）。

アジリジニルインドロキノンの生体外活性について述
べれば（表8,第１図）、（キノン核のメチル基をアジリ
ジニル基で置換すると、ID−50値が大幅に低下する。特
にＲ−１において顕著である。この群のインドロキノン
に別のアルキル化点の存在することが、EO4をN₂S₂O₄で
還元し、同時に反応性中間体をN,N−ジエルチジチオカ
ルバメート アニオンで促える実験から明らかになって
いる（図表８）。

実験の結果、Ｒ−１の抑制服用量は一般にL1210にお
けるより低いと判明した。アジリニジル環のいずれかの
炭素原子に、またはインドール核のＣ−６炭素原子にメ
チル基を導入すると、インドロキノンの細胞毒性活性が
極端に低下する。

生物学データ（生体内実験） （１）急性毒性の測定 急性毒性実験をTNOを行った。被験動物として雑種雄
マウスを使用した［シー57・ブラック／リー×シー・ビ
ー・エー／リー・エフ・フル（C57 Black/Rig×CBA/Rig
Fl）］。薬剤はカルボキシチメチルセルロースの懸濁
液（２％）として、第１日目に１回のみの服用で、腹腔
内に投与した。結果を表９に示す。

（２）生体内のL1210の実験 実験はTNOで行った。被験動物はバルブ／シー×デー
・ビー・エー ２ エフ・エル（Balb/c×DBA 2 Fl）の
雑種雄マウスを使用した。薬剤はカルボキシメチルセル
ロースの懸濁液（２％）として、第１日目に１回のみの
服用で、腹腔内に投与した。結果は表９に示した。

（３）生体内P338実験 実験はブラッセルのインスチチュート・ジュールス・
ボルデット（Institute Jules Bordet）で行った。被験
動物としてシー・デー・エフ（CDF）の雌マウスを使用
した。マウスの腹腔内に１×10⁶P388腫瘍細胞を接種
し、48時間後、薬剤をツィーン80（Tween80）または生
理食塩水の懸濁液として投与した。各服用量の動物群は
６匹とした。投与期間１〜５日間とし、対照として生理
食塩水を注射したマウス18匹を適用した。薬剤中のEO4
とEO35が最適服用量（T/C約130％）で再現性のある最大
活性を示した（表10）。

（４）インドロキノンEO9の膚色マウスによるヒト腫瘍
異植体の腫瘍増殖抑制 生体外実験の結果を総合したうえで、拡大生体内実験
用にEO9を選択した。膚色マウスに異植した４種のヒト
腫瘍異種体について、同化合物の活性を測定した。実験
はUniversity of Freiburgのエッチ・エッチ・フィビグ
（H.H.Fiebig）と［肺−NSCLC（LXGF）線、腎線、乳
線、H.H.Fiebigら、ベヒリング・インスチチュート・ミ
ッテルング（Behring Inst.Mitt.）74、343［、Free Un
iversity HospItal Amsterdamのイー・ボーベン（E.Bov
en）と［オバリアン（Ovarian）（MRI−Ｈ−207）線、
E.Boveら、キャンサー・リサーチ（Cancer Res.）、4
5、86（1985）およびE.Boveら、ユーロピアン・ジャー
ナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Eur.J.Clin.O
ncol.）、24、1253（1985）］の両博士によって行われ
た。

肺−NSCLC（LXFG）線： 生体外実験（表４）と同様に評価した。腫瘍を皮下移
植したあと、EO9を服用量4mg/kgと6mg/kg、服用期間14
日と21日にわたって静脈内に投与した。最適増殖抑制42
％と特異増殖遅延1.03が得られた（第２図）。

腎線： 生体外実線（表４）と同様に評価した。腫瘍の皮下移
植後、EO9を服用量4mg/kgと6mg/kg、服用期間22日と29
日にわたって静脈内に投与した。有意の抑制効果は達成
できなかった。（第３図）。

乳線： 生体内での接種が低いため、生体外実験の評価とは異
なる。腫瘍を皮下に移植し、ついでEO9の静脈投与を行
った。服用量と服用期間はそれぞれ4mg/kgと6mg/kg、22
日と29日とした。51％で最適抑制効果に達した（第４
図）。

オバリアン（MRI−Ｈ−207）線： 実験は上述ののボーベン博士の下で行われた。

動物、物質および方法： マウス：生後８〜10週のC57B1雌マウスを使用し、直径2
mmの腫瘍片を両側移植した。

治療： 投与前のEO9を濃度0.5mg/mlで生理食塩水に溶解し
た。服用量と服用期間は、ネズミの腫瘍系実験と、非腫
瘍接種マウスによる詮索実験から導き出した。腫瘍の大
きさが50〜150mm³のとき、静脈投与により治療を開始し
た。６〜７匹群の腫瘍担持マウスを治療用に、５〜６匹
群の腫瘍マウスを対照用にそれぞれ無作為に供した。

薬効評価： 腫瘍の三元寸法を週当り２回測定した。治療マウスと
対照マウスの相対腫瘍容量の平均値（×100,％ T/C）
として薬効を表示した。最終注射後35日以内に最適値を
算出した。毒性死（最終注射後２週間以内の死）は評価
の対象から除外した。

MRI−Ｈ−207: エー・イー・ボグデン（A.E.Bogden）博士から提供さ
れた無鑑別の、倍増時間３〜５日間の腺ガン腎臓を使用
した。

結果： EO9を服用量5mg/kgと6mg/kgで静脈投与し、98％で最
適抑制効果を得た（第５図）。臨床に適した化合物との
卵巣ガンに対する活性を比較した（表11）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２０３ ２０５ // Ａ６１Ｋ 31/40 31/44 ＡＤＵ 31/445 31/535 (71)出願人 999999999 ウーストビーン、エベラーダス・アーノル ダス オランダ国、アムステルダム 1018 ダブ リュー エス、ニューウェ・アフタグラフ ト 129、ユニバーシティ・オブ・アムス テルダム、ラボラトリィ・オブ・オーガニ ック・ケミストリィ (72)発明者 スペッカンプ、ウィレム・ニコ オランダ国、アムステルダム 1018 ダブ リュー エス、ニューウェ・アフテルグラ フト 129、ユニバーシティ・オブ・アム ステルダム、ラボラトリィ・オブ・オーガ ニック・ケミストリィ (72)発明者 ウーストビーン、エベラーダス・アーノル ダス オランダ国、アムステルダム 1018 ダブ リュー エス、ニューウェ・アフタグラフ ト 129、ユニバーシティ・オブ・アムス テルダム、ラボラトリィ・オブ・オーガニ ック・ケミストリィ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式で表されるインドロキノン化合
   物。 式中、R₂とR₃はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アル
   キル基、アルコキシ基、アリロキシ基、アルキルチオ
   基、アルルチオ基、一級または二級アミノ基、水酸基ま
   たはアミノ基、 R₅は水素原子、水酸基、アルコキシ基、アルキル基、 R₆とR₇はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子またはアルキ
   ル基、 R₈は−CH₂X₁基、−CO₂ ^-M⁺基（式中、Ｍは金属イオ
   ン）、−CO₂R₁₀基（式中、R₁₀は水素原子またはアルキ
   ル基）または−CONR′Ｒ″基（式中、Ｒ′とＲ″はそれ
   ぞれ水素原子またはアルキル基、 R₉は−CR₁₁R₁₂X₂基、−CO₂ ^-M⁺基（式中、M⁺は前記定義
   に同じ）、−CO₂R₁₃基、ここでR₁₁、R₁₂とR₁₃はそれぞ
   れ水素原子またはアルキル基を示し、または−CONR′
   Ｒ″基（式中、Ｒ′とＲ″は前記定義に同じ）、 X₁とX₂が存在する場合、それぞれ水素原子またはOH、OR
   −OC＝OR、−OCO₂R、−OC＝ONRR、SH、SR、−SC＝OR、
   −SC＝SR、−SCO₂R、−SC＝SOR、−SC−ONRR、−SC＝SN
   RR、−NRR、ここでＲは水素原子またはアルキル基を示
   し、−OSOR、−OSO₂RおよびOP(OR)₂、ここでＲは水素原
   子、アルキル基、アリール基または炭水化物基を示す群
   から選ばれる基を示し、X₁とX₂は同じでも異なってもよ
   い。
2. 【請求項２】次の一般式で表わされる請求項１に記載の
   インドロキノン化合物。 式中、R₂は−OCH₃基または一級または二級アミノ基、 R₃は水素原子またはメチル基、 R₅はメチル基またはブチル基、 X₁とX₂はそれぞれ水素原子または−OH、−OAc、−OCOOC
   H₃、−CONH₂、−OCONHCH₂CH₂Cl、−OCOC₆H₅、−OCOC
   ₄H₉、−NHC₆H₅、SC＝OOC₂H₅および−OCH₃の群から選ば
   れる基を示し、X₁とX₂は同じでも異なってもよい。
3. 【請求項３】次の一般式で表わされる請求項１に記載の
   インドロキノン化合物。 式中、R₂、R₃とR₅は前期定義に同じである。
4. 【請求項４】次の一般式で表わされるインドロキノン化
   合物を製造する方法であって、 式中、R₂は−OCH₃基または一級または二級アミノ基、 R₃は水素原子またはメチル基、 X₁とX₂はそれぞれ水素原子または−OAc、−OCOOCH₃、−
   CONH₂、−OCONHCH₂CH₂Cl、−OCOC₆H₅、−OCOC₄H₉、−NH
   C₆H₅、−SC＝OOC₂H₅および−OCH₃の群から選ばれる基を
   示し、X₁とX₂は同じでも異なってもよいが、どちらも−
   OH基を示さず、 次式の化合物と ２個のOH基を所望の官能基X₁とX₂に置き換えるような試
   薬（実施例2,3,4,5,6,7,8,9,21,22,23,24,25参照）とを
   反応させ、および／または所望のアミノ基R₂に相当する
   過剰の一級または二級アミンとを反応させる製造方法。
5. 【請求項５】次の一般式で表わされるインドロキノン化
   合物を製造する方法であって、 式中X₁とX₂はともに−OAc基、−OCOCH₃基、−OCHNH
   ₂基、 または−OCONHCH₂CH₂Cl基、 またはX₁が−OCH₃基で、X₂が−OCONHCH₂CH₂Cl基を示
   し、 次式の化合物EO7 の２個のOH基を適切な試薬（実施例2,3,4,5,6,12参照）
   で処理して所望の官能基X₁とX₂に置き換える製造方法。
6. 【請求項６】X₁とX₂がともにOAc基を示し、化合物EO7を
   無水酢酸と反応させる請求項６に記載の製造方法。
7. 【請求項７】X₁とX₂がともにOCOCH₃基を示し、化合物EO
   7をクロロ蟻酸メチルと反応させる請求項５に記載の製
   造方法。
8. 【請求項８】X₁とX₂がともにOCNH₂基を示し、加工物EO7
   をクロロ蟻酸フェニルと、ついでアンモニアと反応させ
   る請求項５に記載の製造方法。
9. 【請求項９】X₁とX₂がともにOCONHCH₂CH₂Cl基を示し、
   化合物EO7をＮ−クロロエチルイソシアネートと反応さ
   せる請求項５に記載の製造方法。
10. 【請求項１０】X₁がOCH₃基を、X₂がOCONHCH₂CH₂Cl基を
    示し、化合物EO7をＮ−クロロエチルイソシアネートと
    反応させ、その生成物をメタノールで再結晶せしめる請
    求項５に記載の製造方法。
11. 【請求項１１】次の一般式で表わされるインドロキノン
    化合物を製造する方法であって、 式中、R₂は一級または二級アミノ基を示し、次式の化合
    物EP7と 過剰の一級または二級アミンとを反応させる製造方法。
12. 【請求項１２】次の一般式で表わされるインドロキノン
    化合物を製造する方法であって、 式中、R₂は一級または二級アミノ基を示し、次式の化合
    物と 無水酢酸とを反応させることにより、次式の化合物EO1
    を形成せしめ、 ついでその化合物EO1を過剰の一級または二級アミンと
    反応させる製造方法。
13. 【請求項１３】次式で表わされるインドロキノン化合物
    を製造する方法であって、 メチル−５−メトキシ−３−メトキシカルボニル−１−
    メチル−２−［１Ｈ−インドール4,7−ジオン］アクリ
    レートを過剰のアジリジンと反応させる製造方法。
14. 【請求項１４】次式の化合物EO7を製造する方法であっ
    て、 （ａ）ｍ−クロロフェノール（１）を３−クロロ−４−
    ニトロソフェノール（２）にニトロ化する工程、 （ｂ）（２）を３−クロロ−４−ニトロフェノール
    （３）に酸化する工程、 （ｃ）（３）を３−クロロ−４−ニトロアニゾール
    （４）に転換する工程、 （ｄ）（４）にNaOHとシアノ酢酸エチルを反応させたあ
    と、酸性化によりエチル５−メトキシ−２−ニトロフェ
    ニルシアノ酢酸（５）を形成する工程、 （ｅ）（５）とHClをエタノール溶液中で反応させ、ジ
    エチル５−メトキシ−２−ニトロフェニルマロン酸
    （６）に転換する工程、 （ｆ）（６）をジエチル２−アミノ−５−メトキシフェ
    ニルマロン酸（７）に接触転換する工程、 （ｇ）（７）を３−アクリル酸ホルミンと縮合し、２−
    イミン（８）を形成する工程、 （ｈ）（８）の1,5−電気環化により、メチル3,3−ジエ
    トキシカルボニル−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−２
    −インドール酢酸を導く工程、 （ｉ）（９）と無水酢酸と反応させ、Ｎ−アセチル誘導
    体（10）を形成する工程、 （ｊ）（10）とKOHをエタノール溶液中で反応させ、Ｎ
    −アセチル−３−カルボキシ−2,3−ジヒドロ−５−メ
    トキシ−２−インドール酢酸（11）を導く工程、 （ｋ）（11）にK₂CO₃と硫酸ジメチルを反応させ、メチ
    ル−Ｎ−アセチル−2,3−ジヒドロ−５−メトキシ−３
    −メトキシカルボキニル−２−インドール酢酸（12）を
    形成する工程、 （ｌ）（12）とDDQの反応により、Ｎ−アセチル−５−
    メトキシ−３−メトキシカルボキニル−1,2−インドー
    ル酢酸（13）を導く工程、 （ｍ）（13）を瞬間カラムクロマトグラフィーにより精
    製し、メチル５−メトキシ−３−メトキシカルボキニル
    −２−インドール酢酸（14）を導く工程、 （ｎ）（14）を４−ニトロ誘導体（15）にニトロ化する
    工程、 （ｏ）（15）NaHと、ついでメチルハライドと反応さ
    せ、メチル５−メトキシ−３−メトキシカルボキニル−
    Ｎ−メチル−４−ニトロ−２−２−インドール酢酸（1
    6）を導く工程、 （ｐ）（16）を４−アミノ誘導体に還元する工程、 （ｑ）（17）をフレミー塩と反応させ、５−メトキシ−
    ３−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−4,7−ジオキソ
    ーンドール酢酸を形成する工程（18）、 （ｒ）（18）を4,7ジヒドロキシ誘導体（19）に還元す
    る工程、 （ｓ）（19）とジイソブチルアルミニウムハライドを反
    応し、ついでその生成物をFeCl₃と反応させることによ
    り、目的化合物（20）を得る工程 からなる製造方法。
15. 【請求項１５】化合物（20）の６−位置の水素原子を別
    の置換基で置き換えるために、置換されたｍ−クロロフ
    ェノールを工程（ａ）で使用する請求項14に記載の製造
    方法。
16. 【請求項１６】工程（ｏ）において誘導体（15）を式R₅
    X₁のハライド（式中、R₅はメチル基以外のアルキル基）
    と反応させ、化合物（20）のＮ−CH₃をNR₅により置き換
    える請求項14または15に記載の製造方法。