JPH08193076A - Ｎ−アシル助剤を合成する方法 - Google Patents
Ｎ−アシル助剤を合成する方法Info
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- JPH08193076A JPH08193076A JP7190300A JP19030095A JPH08193076A JP H08193076 A JPH08193076 A JP H08193076A JP 7190300 A JP7190300 A JP 7190300A JP 19030095 A JP19030095 A JP 19030095A JP H08193076 A JPH08193076 A JP H08193076A
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- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
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- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 アシル側鎖が反応性置換基を有する場合にも
有用であり、かつ反応の完了までにさほど時間の掛から
ないＮ−アシル助剤合成方法の提供。 【解決手段】 式（１）のＮ−アシル助剤化合物を合成
する方であって、リチウム塩及びアミン塩の存在下に式
（２）の化合物を式（３）の酸無水物と反応させること
を含む方法。 〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２，−ＯＨ，
−ＣＯＯＲ１，−ＯＲ２，−ＣＯ−Ｒ３，−ＮＨ−
Ｒ４、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいヘテロアリール等であり、Ｒ１は水素またはＣ１
〜Ｃ３アルキル、Ｒ２，Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ
４はＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する〕
有用であり、かつ反応の完了までにさほど時間の掛から
ないＮ−アシル助剤合成方法の提供。 【解決手段】 式（１）のＮ−アシル助剤化合物を合成
する方であって、リチウム塩及びアミン塩の存在下に式
（２）の化合物を式（３）の酸無水物と反応させること
を含む方法。 〔式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２，−ＯＨ，
−ＣＯＯＲ１，−ＯＲ２，−ＣＯ−Ｒ３，−ＮＨ−
Ｒ４、置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいヘテロアリール等であり、Ｒ１は水素またはＣ１
〜Ｃ３アルキル、Ｒ２，Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ
４はＣ１〜Ｃ６アルキルを意味する〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−アシル助剤を
合成する方法に関する。より具体的には、本発明は有機
化合物の不斉合成に有用なキラル助剤を合成する方法に
関する。かかるキラル助剤は、例えばペネム系もしくは
カルバペネム系抗生物質の全合成もしくは半合成に際し
て使用することができる。
合成する方法に関する。より具体的には、本発明は有機
化合物の不斉合成に有用なキラル助剤を合成する方法に
関する。かかるキラル助剤は、例えばペネム系もしくは
カルバペネム系抗生物質の全合成もしくは半合成に際し
て使用することができる。
【０００２】
【従来の技術】キラル助剤は不斉合成法において広く用
いられている。従来、ＮａＨで脱プロトン化し、その後
塩化アシルでＮ−アシル化することによってＮ−アシル
スルタムが合成されている。スルタムをトリメチルシリ
ル誘導体に変換してから還流トルエン中で過剰量の塩化
アシルと反応させる二段階操作も用いられている。これ
らの合成法はいずれも、アシル側鎖が反応性置換基を有
する場合はさほど有用でない。また、反応が完了するま
でに甚だしく時間が掛かる。
いられている。従来、ＮａＨで脱プロトン化し、その後
塩化アシルでＮ−アシル化することによってＮ−アシル
スルタムが合成されている。スルタムをトリメチルシリ
ル誘導体に変換してから還流トルエン中で過剰量の塩化
アシルと反応させる二段階操作も用いられている。これ
らの合成法はいずれも、アシル側鎖が反応性置換基を有
する場合はさほど有用でない。また、反応が完了するま
でに甚だしく時間が掛かる。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよ
うな従来方法の欠点を克服することを目的とする。
うな従来方法の欠点を克服することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】式
【０００５】
【化８】
【０００６】のＮ−アシル助剤化合物を合成する方法が
ここに開示される。
ここに開示される。
【０００７】上記式中Ｒは、（ａ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、（ｂ）
−ＮＨ2； −ＯＨ； −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル； −Ｃ（Ｏ）−
Ｃ1〜Ｃ4アルキル； −ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルケニル）； −ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルキニル）； −Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2； −Ｎ
（Ｃ2〜Ｃ6アルケニル）2； −Ｎ（Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル）2； −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2； −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ1
〜Ｃ4アルキル； −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）2； アリール； ヘテロアリール； Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル； ヘテロシクリル； ハロゲン； −Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ6アルキル； Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ6アルキル； 並びに、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルアミノ及びジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中か
ら選択された１〜３個の基で置換されていないかまたは
置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
アルキルまたはヘテロシクリルの中から選択された１〜
３個の基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アル
ケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、及び（ｃ）ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ
1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ及び
ジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中から選択された１〜３
個の基で置換されていないかまたは置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘ
テロシクリルの中から選択される。
Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、（ｂ）
−ＮＨ2； −ＯＨ； −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキル、−ＯＣ1〜Ｃ4アルキル； −Ｃ（Ｏ）−
Ｃ1〜Ｃ4アルキル； −ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）；
−ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルケニル）； −ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6ア
ルキニル）； −Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2； −Ｎ
（Ｃ2〜Ｃ6アルケニル）2； −Ｎ（Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル）2； −ＯＣ（Ｏ）ＮＨ2； −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ1
〜Ｃ4アルキル； −ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）2； アリール； ヘテロアリール； Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル； ヘテロシクリル； ハロゲン； −Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ6アルキル； Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ1〜Ｃ6アルキル； 並びに、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキ
シ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3
アルキルアミノ及びジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中か
ら選択された１〜３個の基で置換されていないかまたは
置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロ
アルキルまたはヘテロシクリルの中から選択された１〜
３個の基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アル
ケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、及び（ｃ）ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ
1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ及び
ジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中から選択された１〜３
個の基で置換されていないかまたは置換されたアリー
ル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘ
テロシクリルの中から選択される。
【０００８】本発明の方法によれば、リチウム塩及びア
ミン塩基の存在下に式
ミン塩基の存在下に式
【０００９】
【化９】
【００１０】の化合物を式
【００１１】
【化１０】
【００１２】〔式中各Ｒは先に規定したとおりのもの
で、互いに同じであるかまたは異なる〕によって表わさ
れる無水物と反応させて
で、互いに同じであるかまたは異なる〕によって表わさ
れる無水物と反応させて
【００１３】
【化１１】
【００１４】を生成させる。
【００１５】
【発明の実施の形態】本明細書中に用いた次の語は、特
に断らないかぎり以下のような定義を有する。
に断らないかぎり以下のような定義を有する。
【００１６】“アルキル”という語は、特に断らないか
ぎり１〜６個の炭素原子を有する、一価のアルカン（炭
化水素）由来の基を意味する。この基は直鎖状、分枝鎖
状または環状であり得る。好ましいアルキル基には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ
る。置換のある場合のアルキル基は４個以下の置換基
で、任意の利用可能な結合点において置換され得る。ア
ルキル基が“アルキル基で置換された”と言われる時、
これは“分枝鎖アルキル基”と相互に同義である。
ぎり１〜６個の炭素原子を有する、一価のアルカン（炭
化水素）由来の基を意味する。この基は直鎖状、分枝鎖
状または環状であり得る。好ましいアルキル基には、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれ
る。置換のある場合のアルキル基は４個以下の置換基
で、任意の利用可能な結合点において置換され得る。ア
ルキル基が“アルキル基で置換された”と言われる時、
これは“分枝鎖アルキル基”と相互に同義である。
【００１７】“アルコキシ”という語は、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ基：−ＯＣ1〜Ｃ4アルキルを意味する。好ましい
アルコキシ基はメトキシ基である。
コキシ基：−ＯＣ1〜Ｃ4アルキルを意味する。好ましい
アルコキシ基はメトキシ基である。
【００１８】“シクロアルキル”は、炭素原子同士の交
互もしくは共鳴二重結合を伴わずに３〜１５個の炭素原
子を有する一種のアルキルである。シクロアルキルは１
〜４個の縮合する環を含み得る。好ましいシクロアルキ
ル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
互もしくは共鳴二重結合を伴わずに３〜１５個の炭素原
子を有する一種のアルキルである。シクロアルキルは１
〜４個の縮合する環を含み得る。好ましいシクロアルキ
ル基はシクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１９】“アルケニル”という語は、２〜６個の炭
素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合を有する直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素基を意
味する。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニ
ル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合を有する直鎖状、分枝鎖状または環状炭化水素基を意
味する。好ましいアルケニル基にはエテニル、プロペニ
ル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
【００２０】“アルキニル”という語は、２〜６個の炭
素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結
合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味す
る。好ましいアルキニル基にはエチニル、プロピニル及
びブチニルが含まれる。
素原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素−炭素三重結
合を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味す
る。好ましいアルキニル基にはエチニル、プロピニル及
びブチニルが含まれる。
【００２１】“アリール”とは、例えばフェニル、置換
フェニル及び類似基、並びに例えばナフチル、フェナン
トレニル等の縮合環などの芳香族環のことである。即
ち、アリール基は少なくとも６個の原子を有する環を少
なくとも１個含み、その際前記環は５個以下の数で存在
し、これらの環が有する原子の数は２２以下であり、互
いに隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子の間には
交互（共鳴）二重結合が存在する。好ましいアリール基
はフェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。ア
リール基は、先に規定したように置換されていてもよ
い。好ましい置換アリールにはフェニル及びナフチルが
含まれる。
フェニル及び類似基、並びに例えばナフチル、フェナン
トレニル等の縮合環などの芳香族環のことである。即
ち、アリール基は少なくとも６個の原子を有する環を少
なくとも１個含み、その際前記環は５個以下の数で存在
し、これらの環が有する原子の数は２２以下であり、互
いに隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子の間には
交互（共鳴）二重結合が存在する。好ましいアリール基
はフェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。ア
リール基は、先に規定したように置換されていてもよ
い。好ましい置換アリールにはフェニル及びナフチルが
含まれる。
【００２２】“ヘテロ原子”という語は、独立に選択さ
れたＯ、ＳまたはＮを意味する。
れたＯ、ＳまたはＮを意味する。
【００２３】“ヘテロアリール”という語は、少なくと
も１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを有する、５個また
は６個の環構成原子を有する単環式芳香族炭化水素基か
または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基であっ
て、その炭素原子または窒素原子が結合点であり、その
１個または２個の炭素原子がさらにヘテロ原子Ｏまたは
Ｓによって任意に置換され、かつ１〜３個の炭素原子が
さらに窒素原子によって任意に置換されている基を意味
する。ヘテロアリール基は場合によっては、本明細書中
に述べたように置換されている。
も１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを有する、５個また
は６個の環構成原子を有する単環式芳香族炭化水素基か
または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基であっ
て、その炭素原子または窒素原子が結合点であり、その
１個または２個の炭素原子がさらにヘテロ原子Ｏまたは
Ｓによって任意に置換され、かつ１〜３個の炭素原子が
さらに窒素原子によって任意に置換されている基を意味
する。ヘテロアリール基は場合によっては、本明細書中
に述べたように置換されている。
【００２４】即ち、ヘテロアリールは１個以上のヘテロ
原子を有する芳香族基及び部分芳香族基を包含する。こ
の種の例にはピロール、ピリジン、オキサゾール、チア
ゾール及びオキサジンが有る。追加の窒素原子が第一の
窒素及び酸素または硫黄と共に存在して、例えばチアジ
アゾールをもたらし得る。好ましいヘテロアリール基は
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルであ
る。
原子を有する芳香族基及び部分芳香族基を包含する。こ
の種の例にはピロール、ピリジン、オキサゾール、チア
ゾール及びオキサジンが有る。追加の窒素原子が第一の
窒素及び酸素または硫黄と共に存在して、例えばチアジ
アゾールをもたらし得る。好ましいヘテロアリール基は
チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル及びピロリルであ
る。
【００２５】“ヘテロシクロアルキル”という語は、環
を構成する炭素原子のうちの１個がヘテロ原子によって
置換されており、かつ３個以下の炭素原子がさらにヘテ
ロ原子によって置換され得るシクロアルキル基（非芳香
族）を意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基には
ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニル
が含まれる。
を構成する炭素原子のうちの１個がヘテロ原子によって
置換されており、かつ３個以下の炭素原子がさらにヘテ
ロ原子によって置換され得るシクロアルキル基（非芳香
族）を意味する。好ましいヘテロシクロアルキル基には
ピペリジニル、ピロリジニル及びテトラヒドロフラニル
が含まれる。
【００２６】“ハロゲン”及び“ハロ”とは、臭素、塩
素、フッ素及びヨウ素のことである。
素、フッ素及びヨウ素のことである。
【００２７】“リチウム塩”という語は通常の意味で用
いてあり、実質的に非塩基性のリチウム塩を意味する。
好ましい塩は塩化リチウム塩及び臭化リチウム塩であ
る。
いてあり、実質的に非塩基性のリチウム塩を意味する。
好ましい塩は塩化リチウム塩及び臭化リチウム塩であ
る。
【００２８】本明細書中に用いた“アミン塩基”という
語は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ルチジン、１，８−ジアゾビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エンを意味する。
語は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエ
チルアミン、ルチジン、１，８−ジアゾビシクロ［５．
４．０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシク
ロ［４．３．０］ノン−５−エンを意味する。
【００２９】官能基が“保護されている”と言われる
時、これは前記官能基が、保護された部位における望ま
しくない副反応を予防するべく改変された形態に有ると
いう意味である。本発明の化合物に適した保護基は、当
分野の技術レベルを勘案すれば本出願から認識されよう
し、またＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ等， Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１などの標準的な教本からも明らかとなろう。
適当な保護基の例は本明細書中に示してある。
時、これは前記官能基が、保護された部位における望ま
しくない副反応を予防するべく改変された形態に有ると
いう意味である。本発明の化合物に適した保護基は、当
分野の技術レベルを勘案すれば本出願から認識されよう
し、またＴ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ等， Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
１９９１などの標準的な教本からも明らかとなろう。
適当な保護基の例は本明細書中に示してある。
【００３０】本明細書中に述べた合成で用い得る適当な
ヒドロキシル保護基の例には、ｔ−ブチルメトキシフェ
ニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及
びアリルオキシカルボニルが有る。好ましいヒドロキシ
ル保護基はトリメチルシリル及びトリエチルシリルであ
る。
ヒドロキシル保護基の例には、ｔ−ブチルメトキシフェ
ニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、トリメチ
ルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及
びアリルオキシカルボニルが有る。好ましいヒドロキシ
ル保護基はトリメチルシリル及びトリエチルシリルであ
る。
【００３１】適当なカルボキシル保護基は、ベンズヒド
リル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−
ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシ
ル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシ
フェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルなどであ
る。好ましいカルボキシル保護基はｐ−ニトロベンジル
である。
リル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−
ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニル
シリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシ
ル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシ
フェニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルなどであ
る。好ましいカルボキシル保護基はｐ−ニトロベンジル
である。
【００３２】本発明の方法の一特定例では、スルタム出
発物質を混合無水物と反応させる。この場合、無水物の
特徴をＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2〔式中Ｒ1と
Ｒ2とは異なる基Ｒである〕と表記することができる。
好ましい具体例において、Ｒ1及びＲ2の一方はピバル酸
残基（ＣＨ3）3Ｃ−である。
発物質を混合無水物と反応させる。この場合、無水物の
特徴をＲ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ2〔式中Ｒ1と
Ｒ2とは異なる基Ｒである〕と表記することができる。
好ましい具体例において、Ｒ1及びＲ2の一方はピバル酸
残基（ＣＨ3）3Ｃ−である。
【００３３】スルタム出発物質を上述の混合無水物と反
応させる際にはリチウム塩及びアミン塩基を存在させ
る。この特定例において用い得るリチウム塩にはハロゲ
ン化物塩、例えばＬｉＣｌ及びＬｉＢｒが含まれる。
応させる際にはリチウム塩及びアミン塩基を存在させ
る。この特定例において用い得るリチウム塩にはハロゲ
ン化物塩、例えばＬｉＣｌ及びＬｉＢｒが含まれる。
【００３４】本発明で用いるのに適したアミン塩基には
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ルチジン、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エンが含まれる。好ましいア
ミン塩基はトリエチルアミンである。
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ルチジン、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．
０］ウンデク−７−エン及び１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エンが含まれる。好ましいア
ミン塩基はトリエチルアミンである。
【００３５】本発明の別の具体例において、無水物は反
応性基を含む対称無水物である。このような合成の際の
無水物の一例に、任意の助剤と反応してＮ−アシル化を
行ない得るアクリル酸無水物が有る。
応性基を含む対称無水物である。このような合成の際の
無水物の一例に、任意の助剤と反応してＮ−アシル化を
行ない得るアクリル酸無水物が有る。
【００３６】典型的には、無水物とキラル助剤出発物質
との反応は約−２０℃から約２０℃までの温度において
約４時間で完了し得る。
との反応は約−２０℃から約２０℃までの温度において
約４時間で完了し得る。
【００３７】アシル化反応は任意の適当な有機溶媒中で
実現可能である。本発明で好ましく用いる溶媒はテトラ
ヒドロフランである。
実現可能である。本発明で好ましく用いる溶媒はテトラ
ヒドロフランである。
【００３８】
【実施例】本発明を、以下の非限定的実施例との関連で
更に詳述する。
更に詳述する。
【００３９】調製例１：アクリル酸無水物の調製 アクリル酸（１．３当量）及びＥｔ3Ｎ（２．５当量）
をＴＨＦに溶解させた溶液に、−２０℃において塩化ア
クリロイル（１．２当量）を添加した。白色固体が生じ
た。混合物を約−２０℃で１時間攪拌して反応を完了さ
せ、生成したアクリル酸無水物１ａを回収した。
をＴＨＦに溶解させた溶液に、−２０℃において塩化ア
クリロイル（１．２当量）を添加した。白色固体が生じ
た。混合物を約−２０℃で１時間攪拌して反応を完了さ
せ、生成したアクリル酸無水物１ａを回収した。
【００４０】調製例２：対称及び混合無水物の調製
【００４１】
【化１２】
【００４２】調製例１に示した操作を用いて、無水物を
次表に従い調製し得る。
次表に従い調製し得る。
【００４３】
【表１】
【００４４】実施例１ （−）−Ｎ−プロペノイルボルナン−２，１０−スルタ
ム
ム
【００４５】
【化１３】
【００４６】調製例１により調製したアクリル酸無水物
１ａを−２０℃で１時間攪拌し、これに塩化リチウム
（１当量）を添加し、続いてボルナン−２，１０−スル
タム（ｄ′）（１．７２ｇ）を添加して反応させた。粗
生成物をトルエン／ヘキサンから晶出させて標記化合物
４を白色結晶質固体（１．７１ｇ）として得た。濾液を
蒸発させ、かつ沸騰ヘキサンの存在下に粉砕を行なって
第二の収穫物（０．２１５ｇ）を得た。
１ａを−２０℃で１時間攪拌し、これに塩化リチウム
（１当量）を添加し、続いてボルナン−２，１０−スル
タム（ｄ′）（１．７２ｇ）を添加して反応させた。粗
生成物をトルエン／ヘキサンから晶出させて標記化合物
４を白色結晶質固体（１．７１ｇ）として得た。濾液を
蒸発させ、かつ沸騰ヘキサンの存在下に粉砕を行なって
第二の収穫物（０．２１５ｇ）を得た。
【００４７】ｍ．ｐ． １８４℃（分解）； 文献値
ｍ．ｐ． ＞１７０℃； ［α］D（ｃ） −９８．５°（１．０５）； 文献値
［α］D（ｃ） −１００．９°（０．９８３）。
ｍ．ｐ． ＞１７０℃； ［α］D（ｃ） −９８．５°（１．０５）； 文献値
［α］D（ｃ） −１００．９°（０．９８３）。
【００４８】実施例２ （−）−Ｎ−プロピオニル−ボルナン−２，１０−スル
タム
タム
【００４９】
【化１４】
【００５０】ボルナン−２，１０−スルタム（ｄ′）
（１．０８ｇ； ５．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム
（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．３当量）を
ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させた溶液に、−２０℃にお
いてプロピオン酸無水物４ａ（１．２当量）を添加し
た。混合物の温度を室温まで上昇させ、該混合物を４時
間攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、残留物をＥｔＯ
Ａｃと０．２Ｎ水性ＨＣｌとに分配した。その後、有機
層をブライン、１Ｍ ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄
した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。
酢酸エチルを真空下に除去し、残留物を沸騰ヘキサン存
在下での粉砕により結晶化して、白色結晶質固体状の標
記化合物７（１．２９ｇ）を製造した。
（１．０８ｇ； ５．０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム
（１．０当量）及びトリエチルアミン（１．３当量）を
ＴＨＦ（０．２Ｍ）に溶解させた溶液に、−２０℃にお
いてプロピオン酸無水物４ａ（１．２当量）を添加し
た。混合物の温度を室温まで上昇させ、該混合物を４時
間攪拌した。ＴＨＦを真空下に除去し、残留物をＥｔＯ
Ａｃと０．２Ｎ水性ＨＣｌとに分配した。その後、有機
層をブライン、１Ｍ ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄
した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。
酢酸エチルを真空下に除去し、残留物を沸騰ヘキサン存
在下での粉砕により結晶化して、白色結晶質固体状の標
記化合物７（１．２９ｇ）を製造した。
【００５１】ｍ．ｐ． １５１〜１５２℃； 文献値
ｍ．ｐ． １５３〜１５４℃； ［α］D（ｃ） −１１３°（１．３４）； 文献値
［α］D（ｃ） −１０８．４°（２．６５）。
ｍ．ｐ． １５３〜１５４℃； ［α］D（ｃ） −１１３°（１．３４）； 文献値
［α］D（ｃ） −１０８．４°（２．６５）。
【００５２】実施例３ （−）−Ｎ−［（Ｅ）−２−ブテノイル］−ボルナン−
２，１０−スルタム
２，１０−スルタム
【００５３】
【化１５】
【００５４】実施例２に示した操作においてプロピオン
酸無水物４ａの代わりに（Ｅ）−２−ブテン酸無水物５
ａを用いて、白色結晶質固体状の標記化合物９（１．２
３ｇ）を製造した。
酸無水物４ａの代わりに（Ｅ）−２−ブテン酸無水物５
ａを用いて、白色結晶質固体状の標記化合物９（１．２
３ｇ）を製造した。
【００５５】ｍ．ｐ． １８２〜１８３℃； 文献値
ｍ．ｐ． １８６〜１８７℃； ［α］D（ｃ） −８２．３°（１．１５）； 文献値
［α］D（ｃ） −９９．５°（１．０４）。
ｍ．ｐ． １８６〜１８７℃； ［α］D（ｃ） −８２．３°（１．１５）； 文献値
［α］D（ｃ） −９９．５°（１．０４）。
【００５６】実施例４ （−）−Ｎ−（２−メチルプロペノイル）−ボルナン−
２，１０−スルタム
２，１０−スルタム
【００５７】
【化１６】
【００５８】実施例２に示した操作においてプロピオン
酸無水物４ａの代わりに２−メチル−２−プロペン酸無
水物６ａを用いて、白色結晶質固体状の標記化合物
（１．３５ｇ）を製造した。
酸無水物４ａの代わりに２−メチル−２−プロペン酸無
水物６ａを用いて、白色結晶質固体状の標記化合物
（１．３５ｇ）を製造した。
【００５９】ｍ．ｐ． １４７〜１４８℃； ［α］D（ｃ） −９５．６°（１．２３）； 文献値
［α］D（ｃ） −９３°（１．００）；1 Ｈ ＮＭＲ： δ ５．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０５
（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．００（ｓ，
３Ｈ）、１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。
［α］D（ｃ） −９３°（１．００）；1 Ｈ ＮＭＲ： δ ５．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０５
（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、
３．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．００（ｓ，
３Ｈ）、１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．４０（ｍ，２
Ｈ）、１．２１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・ジエー・メイサー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08558、スキルマン、グランビユー・ロー ド・317
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 〔式中Ｒは（ａ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、（ｂ）−ＮＨ2； −Ｏ
Ｈ； −ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−
ＯＣ1〜Ｃ4アルキル； −Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル； −ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）； −ＮＨ（Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル）； −ＮＨ（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）；
−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2； −Ｎ（Ｃ2〜Ｃ6アル
ケニル）2； −Ｎ（Ｃ2〜Ｃ6アルキニル）2； −ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ2； −ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ1〜Ｃ4アルキル；
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2； アリー
ル； ヘテロアリール； Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル；
ヘテロシクリル； ハロゲン； −ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ1
〜Ｃ6アルキル； Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｃ1〜Ｃ6アルキル； 並びに、ハロゲン、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ヒドロキシ−
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ及
びジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中から選択された１〜
３個の基で置換されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロシクリル基の中から
選択された１〜３個の基で置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＣ2〜Ｃ6アルキニル、及
び（ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、
ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ3アルキル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アル
キルアミノ及びジ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノの中から選
択された１〜３個の基で置換されていないかまたは置換
されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キルまたはヘテロシクリルの中から選択される〕のＮ−
アシル助剤化合物を合成する方法であって、リチウム塩
及びアミン塩基の存在下に式 【化２】 の化合物を式 【化３】 〔式中各基Ｒは先に規定したとおりのもので、互いに同
じであるかまたは異なる〕によって表わされる無水物と
反応させて 【化４】 を生成させることを含む方法。 - 【請求項２】 ＬｉＣｌ及びＥｔ3Ｎの存在下に式 【化５】 の化合物を式 【化６】 の無水物と反応させて式 【化７】 の化合物を生成させることを特徴とする請求項１に記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US281394 | 1994-07-27 | ||
| US08/281,394 US5461162A (en) | 1994-07-27 | 1994-07-27 | Process of synthesizing n-acyl auxiliaries |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08193076A true JPH08193076A (ja) | 1996-07-30 |
| JP2708117B2 JP2708117B2 (ja) | 1998-02-04 |
Family
ID=23077117
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7190299A Expired - Fee Related JP2674738B2 (ja) | 1994-07-27 | 1995-07-26 | Ｎ−アシル助剤を合成する方法 |
| JP7190300A Expired - Fee Related JP2708117B2 (ja) | 1994-07-27 | 1995-07-26 | Ｎ−アシル助剤を合成する方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7190299A Expired - Fee Related JP2674738B2 (ja) | 1994-07-27 | 1995-07-26 | Ｎ−アシル助剤を合成する方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461162A (ja) |
| JP (2) | JP2674738B2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5594134A (en) * | 1995-03-31 | 1997-01-14 | Merck & Co., Inc. | Process of synthesizing N-acyl auxiliaries |
| US6159990A (en) * | 1997-06-18 | 2000-12-12 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Oxazolidinones as α1A receptor antagonists |
| US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
| JP4576649B2 (ja) * | 1999-10-29 | 2010-11-10 | 東ソー株式会社 | 新規オキサゾリジノン誘導体及びその用途 |
| US7220881B2 (en) * | 2001-08-01 | 2007-05-22 | Tokuyama Corporation | Process for production of acid anhydride |
| EP1371658B1 (fr) * | 2002-06-13 | 2007-09-12 | L'oreal | Dérivé du glucose et de vitamine F, compositions le comprenant, utilisations et procédé de préparation |
| JP5059355B2 (ja) * | 2006-08-01 | 2012-10-24 | 壽製薬株式会社 | オキサゾリジン誘導体の製造方法 |
| PA8789801A1 (es) * | 2007-07-16 | 2009-02-09 | Wyeth Corp | Procesos e intermadiarios para la preparacion de compuestos de silfonamida heterocíclica |
| TW200911778A (en) * | 2007-07-16 | 2009-03-16 | Wyeth Corp | Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides |
| JP2011140445A (ja) * | 2010-01-05 | 2011-07-21 | Savior Lifetec Corp | キラル補助剤を用い、ステレオ選択的に４−ｂｍａを製造する方法、及びキラル補助剤 |
| CN104387270A (zh) * | 2014-10-31 | 2015-03-04 | 上海博康精细化工有限公司 | 1-异丙基环己醇甲基丙酸酯及其制备方法 |
| EP3524589A1 (en) * | 2018-02-09 | 2019-08-14 | 3M Innovative Properties Company | Process for the manufacturing of a (meth)acrylic anhydride in a flow reactor |
-
1994
- 1994-07-27 US US08/281,394 patent/US5461162A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-26 JP JP7190299A patent/JP2674738B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-26 JP JP7190300A patent/JP2708117B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0841038A (ja) | 1996-02-13 |
| US5461162A (en) | 1995-10-24 |
| JP2674738B2 (ja) | 1997-11-12 |
| JP2708117B2 (ja) | 1998-02-04 |
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|---|---|---|---|
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