JPH08198754A - 脳機能改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、コスト面や供給面で問題がなく、
脳機能改善を行なうことのできる脳機能改善剤を得る。 【構成】 ウシ脳以外のホスファチジル−Ｌ−セリン又
はその塩を有効成分とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は例えば脳機能を改善させ
る組成物に関し、アルツハイマー病やパーキンソン病の
ような痴呆症の予防や治療に有効な組成物である脳機能
改善剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ブルニ(A.Bruni) らはウシの脳から抽出
したホスファチジルセリンをマウスの尾静脈に注射する
と、脳内グルコース濃度が対照群の約４倍に上昇するこ
とを報告している(Nature,vol.260,p.331,1976) 。ま
た、このウシの脳から抽出したホスファチジルセリンを
１２週間経口投与することによって、記憶力の低下を示
した老齢ラットの行動を改善することが報告されている
(A.Zanotti et al.,Psychopharmacology Berl.,vol.99,
p316,1989)。

【０００３】更に、ヒトでの臨床試験でも、ウシ脳ホス
ファチジルセリンがアルツハイマー病や老年期の記憶障
害に有効なことが二重盲検−プラセボ試験で報告されて
いる(P.J.Delwaide et al.,Acta Neurol.Scand.,vol.7
3,p.136,1986;R.R.Engel et al.,Eur. Neuropsychophar
macol.,vol.2,p.123,1993) 。

【０００４】このように脳内グルコース濃度の増加を示
すウシ脳ホスファチジルセリンはラットやヒトの脳機能
改善効果を示す。従って、脳内グルコース濃度の上昇は
脳機能改善作用物質を選ぶ際の指標と考えられるが、一
方では先程上げたブルニらの論文によれば大豆から抽出
されたホスファチジルセリンには、このような作用はな
いと報告されており、脳機能の改善作用の発現にはホス
ファチジルセリン中の脂肪酸組成が重要と考えられてい
る。

【０００５】即ち、ウシ脳から抽出されたホスファチジ
ルセリンは、その構成脂肪酸鎖について、１位にステア
リン酸鎖，２位にオレイン酸鎖が多いと言う極めて特異
的な脂肪酸鎖の構成を有しており、この特異な構成脂肪
酸鎖を有することが脳機能の改善作用の発現に必要であ
ると考えられていた。

【０００６】一方、最近、合成法で得られた特定の脂肪
酸組成を有するホスファチジルセリンがプロテインキナ
ーゼＣアイソザイムの活性化作用に基づき、老人性痴呆
症に対しての用途が期待できるとした特許出願が行われ
ているが、インビボ(in vivo) で有効性を確認したもの
ではない（特開平６−２７９３１１号公報）。

【０００７】一方、リゾ型のホスファチジルセリンにつ
いては、ウシ脳ホスファチジル−Ｌ−セリンから誘導さ
れた、リゾホスファチジル−Ｌ−セリンが、脳内或いは
血中グルコース上昇作用を示すことが報告されている
(H.W.Chang et al.,Br.J.Pharmacol.,vol.93,p.611,198
8)。

【０００８】このように、従来は、ウシ脳から抽出され
たホスファチジルセリンがその特徴的な構成脂肪酸の組
成に基づき、脳内グルコース上昇作用を示すと考えられ
ていた。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】前述のように、従来の
文献等では、ウシ脳から抽出されたホスファチジルセリ
ン或いはそのリゾ型についてしか脳内グルコース上昇作
用は知られていなかった。しかしながら、ウシ脳から抽
出されたホスファチジルセリンはウシ１頭分の脳から約
１ｇしか得られないので、コスト面でも、量的供給面で
も大きな制限があることは明白である。

【００１０】本発明者らは、鋭意研究の結果、ウシ脳由
来のホスファチジルセリン以外にも、ウシ以外の動物の
脳由来、獣肉や魚肉由来、内臓由来、植物由来、或いは
微生物由来のホスファチジル−Ｌ−セリンにも脳機能改
善効果（記憶障害回復効果）があることを見出し、ウシ
脳以外に由来するホスファチジルセリンも抗痴呆物質と
して利用できることを明らかにして、本発明を完成し
た。

【００１１】即ち、本発明は、コスト面や供給面で問題
がなく、脳機能改善を行なうことのできる脳機能改善剤
を得ることを目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本請求項１に記載された
発明に係る脳機能改善剤では、ウシ以外の動物の脳由来
のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成分と
するものである。

【００１３】本請求項２に記載された発明に係る脳機能
改善剤では、請求項１に記載されたウシ以外の動物が、
豚、羊、鶏であるものである。

【００１４】本請求項３に記載された発明に係る脳機能
改善剤では、綿実由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又
はその塩を有効成分とするものである。

【００１５】本請求項４に記載された発明に係る脳機能
改善剤では、酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又
はその塩を有効成分とするものである。

【００１６】本請求項５に記載された発明に係る脳機能
改善剤では、鶏肉，鶏内臓，魚体，魚肉の何れか由来の
ホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成分とす
るものである。

【００１７】

【作用】本発明の脳機能改善剤では、ウシ以外の動物の
脳由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効
成分とするものであるため、脳内グルコース濃度を増加
させることができる。従って、投与された被験体の脳機
能を改善する効果を有する。また、具体的なウシ以外の
動物としては、豚、羊、鶏等が上げられる。

【００１８】また別の本発明の脳機能改善剤では、綿実
由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成
分とするもの、酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリン
又はその塩を有効成分とするもの、更に、鶏肉，鶏内
臓，魚体，魚肉の何れか由来のホスファチジル−Ｌ−セ
リン又はその塩を有効成分とするものであるため、同じ
く、脳内グルコース濃度を増加させることができる。従
って、投与された被験体の脳機能を改善する効果を有す
る。

【００１９】具体的には、鶏内臓としては、鶏肝臓が上
げられる。また、魚体，魚肉としては、イワシ，マグ
ロ，サバ等の魚体，魚肉，血合肉，また、魚油の絞り
粕，魚の内臓，魚の内臓から肝油を絞った残渣等が上げ
られる。

【００２０】以上のように、本発明に係る脳機能改善剤
では、ウシ以外の動物の脳由来、獣肉や魚体，魚肉由
来、内臓由来、植物由来、或いは微生物由来のホスファ
チジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成分とするもので
ある。このウシ脳以外のホスファチジル−Ｌ−セリン
は、後述する脂肪酸鎖の組成を有しており、脂肪酸鎖の
組成と脳機能改善効果（脳内グルコース濃度の上昇効
果）との関係は必ずしも明確でないが、少なくとも、後
述する実施例で効果を確認した範囲では、有効であるこ
とが認められた。

【００２１】また、本発明のウシ脳以外のホスファチジ
ル−Ｌ−セリンの塩は、薬学上許容し得る塩の形で用い
ればよい。具体的には、ナトリウム塩，カリウム塩，マ
グネシウム塩，アンモニウム塩，リン酸塩，塩酸塩，硫
酸塩等があるが、ナトリウム塩，カリウム塩が好まし
い。

【００２２】更に、本発明のウシ脳以外のホスファチジ
ル−Ｌ−セリン又はその塩の投与は、静脈内投与でも経
口投与でも有効である。また、他の脂質、糖、タンパク
質等の賦形剤を混ぜて、扱い易さや保存性を向上させた
カプセル状や顆粒剤に加工しても良い。更に、安全性の
点でも問題がないので、日常摂取する飲食品中に配合
し、脳機能障害の軽減や予防に使用することもできる。

【００２３】本発明に係るウシ脳以外のホスファチジル
−Ｌ−セリン又はその塩は、原料となる各種動物組織
や、綿実レシチン，酵母等から常法の有機溶媒を用いた
精製操作によって、ホスファチジル−Ｌ−セリンを製造
することができる。原料として用いる各種動物組織や、
綿実レシチン，酵母等については、何れもウシ脳に比べ
てはるかに大量にまた安価に提供可能であり、また供給
面での量的問題も少ない。

【００２４】また、用いる各種動物組織や、綿実レシチ
ン，酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリンは適当な精
製処理工程に付し、不純物を除いて用いることが望まし
いが、投与上の問題や効果を阻害するような問題がない
限り、原料由来や生成工程での不純物を含んだまま用い
ても良い。

【００２５】

【実施例】

実施例１．動物組織からのホスファチジル−Ｌ−セリン
の精製 動物組織からのホスファチジル−Ｌ−セリンの精製は、
「新生化学実験講座４脂質II リン脂質（東京化学同
人，1991）8.3 ホスファチジルセリン（新井洋由）」を
参考に行った。動物組織（ブタ脳，ヒツジ脳，鶏肉，鶏
肝臓、イワシ魚体，サバ血合肉）を細かく切断し、 200
ｇ当り、60mlのアセトンを加え、ワーリングブレンダー
でホモジナイズした。これにアセトン 200mlを加え、上
清を吸引濾過して除いた残渣を800mlのアセトン、 400m
lのエタノールで洗浄後、 800mlの石油エーテルで一晩
攪拌しながら脂質を抽出した。抽出物を減圧乾固して、
10mlのエチルエーテルに溶解し、ここに 100mlのエチル
アルコールを徐々に加え、吸引濾過により沈殿を回収し
た。回収した沈殿物を減圧乾固し、そのうちの５ｇに対
してクロロホルムを加えて溶解したものをシリカゲル
（Silica gel 60, MERCK社製）を充填したカラム（φ32
mm× 300mm）にホスファチジル−Ｌ−セリンを含む画分
を分取した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより
分析した結果、各精製品のホスファチジル−Ｌ−セリン
含量は90％以上であった。

【００２６】実施例２．綿実レシチンからのホスファチ
ジル−Ｌ−セリンの精製 綿実からのホスファチジル−Ｌ−セリンの精製も、「新
生化学実験講座４ 脂質II リン脂質（東京化学同人，
1991）8.3 ホスファチジルセリン（新井洋由）」を参考
に行った。綿実レシチン５ｇに対してクロロホルムを加
えて溶解したものをシリカゲル（Silica gel 60, MERCK
社製）を充填したカラム（φ32mm× 300mm）を用いて精
製してスファチジル−Ｌ−セリンを含む画分を分取し
た。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより分析した
結果、各精製品のスファチジル−Ｌ−セリン含量は90％
以上であった。

【００２７】実施例３．各種ホスファチジル−Ｌ−セリ
ンの脂肪酸鎖の組成 実施例１，２で得られた各種ホスファチジル−Ｌ−セリ
ンの脂肪酸鎖の組成の分析を行った。具体的には、「生
物化学実験法９脂質分析法入門（藤野康彦著、学会出版
センター）」に従って、メチルエステル化した試料をキ
ャピラリーＧＬＣにより分析した。結果を以下の表１に
示す。尚、表中、「ＰＳ」はホスファチジル−Ｌ−セリ
ンを、「16:0」はパルミチン酸，「18:0」はステアリン
酸，「18:1」はオレイン酸，「18:2」はリノール酸，
「20:4」はアラキドン酸を示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】表１に示すように、ウシ脳から抽出された
ホスファチジル−Ｌ−セリンの脂肪酸はステアリン酸と
オレイン酸とが大半を占める。これに対して、ブタ脳及
びヒツジ脳由来のホスファチジル−Ｌ−セリンの脂肪酸
も同様な構成であり、このステアリン酸とオレイン酸と
が大半を占める構成は、動物の脳自体に特有の脂肪酸の
構成であることが推測された。

【００３０】ところが、鶏肉，鶏肝臓，サバ血合肉，綿
実酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリンの脂肪酸は、
ウシ脳及び他の動物脳由来及び酵母由来のホスファチジ
ル−Ｌ−セリンの脂肪酸の構成とはかなり異なることが
判った。

【００３１】鶏肉及び鶏肝臓由来のホスファチジル−Ｌ
−セリンの脂肪酸では、リノール酸が多く、サバ血合肉
由来のホスファチジル−Ｌ−セリンの脂肪酸では、パル
ミチン酸，ステアリン酸，オレイン酸，リノール酸，ア
ラキドン酸以外の脂肪酸が大半を占める。また、綿実由
来のホスファチジル−Ｌ−セリンの脂肪酸は鶏肝臓由来
のものと似て、リノール酸とパルミチン酸とが大半を占
める。更に、酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリンの
脂肪酸は、パルミチン酸とオレイン酸とが大半を占め
る。

【００３２】実施例４．スコポラミン誘発記憶障害の改
善 各群10頭の雄性ラット（ＳＤ系，体重約 300ｇ）にスコ
ポラミン溶液（ 3.0mg/ml 緩衝液）及び各種ＰＳ溶液
（60mg/ml 緩衝液）をそれぞれ 1.0ml/kg ずつ腹腔内に
投与し、投与20分後にラット用ステップスルー・ケージ
（室町機械（株））の明室におき、約10秒後に明室と暗
室とを仕切るドアを開けてラットが暗室に入った直後に
２秒間の電気刺激（４mA,100Ｖ，直流）を与えた。そし
て、投与後24時間後に再びラットを明室におき、四肢が
暗室に入るまでの時間（反応潜時）を最大５分間まで計
測した。この反応潜時が長いほど、電気刺激を受けた経
験を良く記憶していると判断される。

【００３３】

【表２】

【００３４】表２に示すように、対象群（緩衝液を投
与）では、全ての個体の反応潜時は、５分以上であった
のに対し、スコポラミン単独投与群では１０頭中９頭の
個体が５分以内に暗室に入り、記憶障害の誘発が確認さ
れた。一方、スコポラミンとＰＳとを両方投与したもの
では全ての個体が暗室に留まっており、ウシ脳以外から
抽出したＰＳもウシ脳ＰＳと同様に抗痴呆効果（スコポ
ラミン誘発記憶障害の改善効果）を持つことが確認され
た。尚、同様の抗痴呆効果はこれらのＰＳのリゾ体でも
確認された。

【００３５】以上のように、ウシ脳から抽出されたホス
ファチジル−Ｌ−セリン以外でも、脳機能改善効果があ
るとの本発明の知見により、 (1) 脳機能改善に有効なホスファチジル−Ｌ−セリンを
経口で摂取できるため、苦痛なく容易に連続摂取が可能
となった。 (2) 安価に入手できる原料材料から脳機能改善に有効な
ホスファチジル−Ｌ−セリンを安価に、大量に製造でき
るようになった。

【００３６】

【発明の効果】本発明は以上説明したとおり、ウシ以外
の動物の脳由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその
塩を有効成分とするものであるため、脳内グルコース濃
度を増加させることができる。従って、投与された被験
体の脳機能を改善する効果を有する。また、具体的なウ
シ以外の動物としては、豚、羊、鶏等が上げられる。

【００３７】また別の本発明の脳機能改善剤では、綿実
由来のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成
分とするもの、酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリン
又はその塩を有効成分とするもの、更に、鶏肉，鶏内
臓，魚体，魚肉の何れか由来のホスファチジル−Ｌ−セ
リン又はその塩を有効成分とするものであるため、同じ
く、脳内グルコース濃度を増加させることができる。従
って、投与された被験体の脳機能を改善する効果を有す
る。

【００３８】以上のように、本発明に係る脳機能改善剤
では、ウシ脳以外のホスファチジル−Ｌ−セリンは、何
れもウシ脳に比べてはるかに大量にまた安価に提供可能
であり、また供給面での量的問題も少ない。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ウシ以外の動物の脳由来のホスファチジ
   ル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成分とする脳機能改善
   剤。
2. 【請求項２】 前記ウシ以外の動物が、豚、羊、鶏であ
   る請求項１に記載の脳機能改善剤。
3. 【請求項３】 綿実由来のホスファチジル−Ｌ−セリン
   又はその塩を有効成分とすることを特徴とする脳機能改
   善剤。
4. 【請求項４】 酵母由来のホスファチジル−Ｌ−セリン
   又はその塩を有効成分とする脳機能改善剤。
5. 【請求項５】 鶏肉，鶏内臓，魚体，魚肉の何れか由来
   のホスファチジル−Ｌ−セリン又はその塩を有効成分と
   する脳機能改善剤。