JPH08198875A

JPH08198875A - インドリジノン誘導体

Info

Publication number: JPH08198875A
Application number: JP7046083A
Authority: JP
Inventors: Toru Ezaki; 徹江崎; Hidekazu Hoshino; 英一星野; Yoshinori Aso; 良典麻生
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-01-27
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 1996-08-06

Abstract

(57)【要約】【構成】式（１）式（１）で示される化合物またはその塩。【効果】上記化合物は、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用に
起因する副作用が弱く、ガストリン受容体に選択的な拮
抗作用を有し、消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消化器疾患
治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の治療に有
用であり、また、ＣＣＫ−Ｂ受容体に選択的な拮抗作用
を有し、食欲調節系のＣＣＫ関連障害の治療、オピエー
ト及び非オピエートを介する鎮痛の増強・持続の延長さ
らには麻酔または痛覚の消失、不安及び恐慌性を含む精
神病症状の予防、あるいは治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗
作用に起因する副作用が弱く、ガストリン受容体に選択
的な拮抗作用を有し、消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道
炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消
化器疾患治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の
治療効果を示し、また、ＣＣＫ−Ｂ受容体に選択的な拮
抗作用を有し、食欲調節系のＣＣＫ関連障害の治療、オ
ピエート及び非オピエートを介する鎮痛の増強・持続の
延長さらには麻酔または痛覚の消失、不安及び恐慌性を
含む精神病症状の予防、あるいは治療に効果を示すイン
ドリジノン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ガストリンはＣＣＫ，セクレチン等と並
ぶ代表的な消化菅ホルモンであり、胃酸分泌およびペプ
シン分泌を促進するとともに、胃粘膜特にヒスタミン分
泌細胞の増殖促進作用を有する事が知られている。胃酸
分泌はヒスタミン，アセチルコリンおよびガストリンに
より刺激されるが、これらの生体内物質の中でガストリ
ンが最も強い作用を示す。現在、胃酸分泌を抑制する薬
剤としては、ピレンゼピンに代表されるムスカリニック
受容体拮抗剤、シメチジンに代表されるヒスタミンＨ_２
受容体拮抗剤、あるいはオメプラゾールに代表されるＨ
^＋−Ｋ^＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤が知られているが、その強
力な胃酸分泌抑制作用に起因する投薬中の高ガストリン
血症および高ガストリンにより惹起される胃粘膜内ヒス
タミン値の増加が生じ、投薬中止後にリバウンドとよば
れる酸分泌の増加が生ずるとともに、再発率が高いこと
が報告されている

【０００３】近年、ガストリンに関する研究が進めら
れ、各種疾患におけるガストリンの関与について解明さ
れてきた。その結果、選択的ガストリン受容体拮抗剤
は、ガストリンにより制御される生理学的機能障害によ
って誘発される疾患、特に消化性潰瘍、胃炎、逆流性食
道炎、Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の
消化器疾患、Ｈ_２受容体拮抗剤、Ｈ^＋−Ｋ^＋ＡＴＰａｓ
ｅ阻害剤治療後の再発、あるいは胃腸起源の新生物の治
療および予防に有用であることが示唆されている。

【０００４】現在、いくつかのガストリン受容体拮抗剤
が報告されている。即ち、プログルミト゛に代表される
アミノ酸（グルタミン酸）誘導体、あるいはＬ−３６
５，２６０に代表されるベンゾジアゼピン誘導体（特開
昭６３−２３８０６９号公報）が知られているが、プロ
グルミドはガストリン受容体への結合能が非常に弱く、
Ｌ−３６５，２６０はガストリン受容体への結合能は高
いものの生体へ投与した場合の胃酸分泌抑制作用は必ず
しも強いものではない。

【０００５】一方、ＣＣＫは消化管及び中枢神経系に広
く分布し、末梢において主としてＣＣＫ−Ａ受容体を介
して膵酵素分泌、消化管運動、胆嚢収縮の促進及び胃排
出の抑制作用、さらに、ある種の腫瘍に対して増殖促進
作用を有することが知られている。また、中枢において
は主としてＣＣＫ−Ｂ受容体を介して、食欲調節、オピ
エートを介する鎮痛、不安または恐慌性障害を含む精神
病症状への関与が知られている。従って、ＣＣＫ−Ｂ受
容体に選択的な拮抗作用を示す薬剤は、食欲調節系のＣ
ＣＫ関連障害の治療、オピエート及び非オピエートを介
する鎮痛の増強・持続の延長さらには麻酔または痛覚の
消失、不安、及び恐慌性を含む精神症状の予防あるいは
治療に有用であると期待できる

【０００６】現在、ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤としてプロ
グルミドに代表されるアミノ酸（グルタミン酸）誘導体
が報告されているが、ＣＣＫ−Ｂ受容体への結合能は非
常に弱い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＣＣ
Ｋ−Ａ受容体拮抗作用が弱く、選択的にガストリン受容
体拮抗作用を有し、さらに生体において胃酸分泌を抑制
することにより消化性潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、Ｚｏ
ｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群等の消化器疾患
の治療および予防、あるいは胃腸起源の新生物の治療効
果を示し、また、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗作用が弱く、選
択的にＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を有し、食欲調節系の
ＣＣＫ関連障害の治療、オピエート及び非オピエートを
介する鎮痛の増強・持続の延長さらには麻酔または痛覚
の消失、不安及び恐慌性を含む精神病症状の予防、ある
いは治療に効果を示す化合物、およびその化合物を製造
するために有用な中間体を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、選択的ガ
ストリン受容体拮抗剤ならびに選択的ＣＣＫ−Ｂ受容体
拮抗剤の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、一般
式（１）

【０００９】

【化４】

【００１０】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ
_５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニ
ル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル
基、カルボキシル基、または、シアノ基を示し、Ｒ_６、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、同一または異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、または、カルボキシル基を示す。）で表
される化合物またはその塩が当初の目的を達成すること
を見いだし本発明を完成させた。さらに一般式（２）

【００１１】

【化５】

【００１２】（式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０
は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロゲ
ン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置
換基を有していてもよい低級アルコキシ基、または、カ
ルボキシル基を示す。）で表される化合物またはその
塩。および、一般式（３）

【００１３】

【化６】

【００１４】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ
_５は、同一または異なっていてもよく、水素原子、ハロ
ゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、水酸基、
ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニ
ル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル
基、カルボキシル基、または、シアノ基を示し、Ｒ_６、
Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、同一または異なっていて
もよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて
もよい低級アルキル基、直換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、または、カルボキシル基を示す。）で表
される化合物が、一般式（１）で表される化合物を合成
する際に有用な合成中間体であることを見いだした。

【００１５】本発明において、ハロゲン原子とは、塩素
原子、臭素原子、フッ素原子を意味する。低級アルキル
基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１から６のアルキ
ル基を示し、たとえばメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、
ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等があげられ
る。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が好ましい。
低級アルコキシ基とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１
から６のアルキルオキシ基を示し、たとえばメチルオキ
シ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｉ−プ
ロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキ
シ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシ
ルオキシ基等があげられる。メチルオキシ基、エチルオ
キシ基が好ましい。アルキルカルボニル基とは、アセチ
ル基、ホルミル基、プロピオニル基等があげられる。ア
リールカルボニル基とは、ベンゾイル基、ナフトイル
基、トルオイル基等があげられる。置換基を有していて
もよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級
アルコキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカル
ボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニ
ル基における置換基とは、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基等
があげられる。

【００１６】Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５としては、
水素原子、低級アルキル基が好ましい。特に、Ｒ_２、Ｒ
_４の少なくとも１つが水素原子ではないものが好まし
い。また、Ｒ_３が水素原子ではないものが好ましい。Ｒ
_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０としては、水素原子、低
級アルキル基が好ましい。

【００１７】本発明の化合物は文献未記載の新規化合物
であり例えば以下のようにして合成できる。本発明の化
合物、インドリジノン誘導体（１）は文献未記載の新規
化合物であり例えば以下に示されるように合成できる。

【００１８】

【化７】

【００１９】まず、α−ピコリン（４）を脱プロトン化
しアリールニトリル（５）と反応させエナミン（６）と
し、これをグリシンエステル（７）とアミン交換してグ
リシン付加体（８）を得る。次に、（８）を塩基で３−
ヒドロキシピロールに環化させそのまま亜硝酸イソアミ
ルで処理することによりオキシム体（２）を合成し、さ
らに（２）をアミンに還元しイソシアナート（１０）と
反応させアシルアミジン（３）に変換する。これを含水
溶媒中酸化剤で処理することにより脱水素、加水分解に
よる開環、ピリジン窒素原子の分子内求核攻撃による再
環化反応が進行しインドリジノン誘導体（１）を得る。

【００２０】本発明のインドリジノン誘導体（１）を好
適に製造するには、まずα−ピコリン（４）を不活性溶
媒、好ましくは乾燥テトラヒドロフランに溶解し窒素雰
囲気化低温で１当量の塩基、例えばアルキルリチウムや
リチウムアミド、好ましくはｎ−ブチルリチウムを加え
数分から１時間攪拌し、これと等モルないしやや過剰モ
ルの各種アリールニトリル（５）を加えてさらに数分か
ら１時間攪拌する。反応終了後、反応液を飽和重曹水に
あけ適当な溶媒、例えば酢酸エチルで抽出しこれを乾
燥、濃縮する。残留物を適当な方法で精製してエナミン
（６）を得る。

【００２１】このエナミン（６）と等モルないし過剰モ
ルの塩酸グリシンエステル（７）を適当な溶媒、例えば
乾燥エタノールに溶解し数時間加熱還流する。反応液を
放冷後、減圧下濃縮する。残渣を適当な溶媒、例えばエ
ーテルで希釈し適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄後、有機層を乾燥、濃縮する。この粗生成物
を適当な方法で精製してグリシン付加体（８）を得ても
よいし、未精製のまま次反応に用いてもよい。

【００２２】次に後に加えるグリシン付加体（８）に対
し２当量以上の適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、
金属アルコキシド好ましくは、カリウム−ｔ−ブトキシ
ドを適当な溶媒、例えば乾燥ジメチルスルホキシド、乾
燥Ｎ’Ｎ−ジメチルホルムアミド、好ましくは乾燥テト
ラヒドロフランとｔ−ブタノールの混合溶媒に溶解し、
窒素雰囲気化低温でグリシン付加体（８）を加え、混合
物を氷冷下から室温で１０分から数時間撹拌する。この
反応液に低温で等モルないしやや過剰モルの亜硝酸イソ
アミル（９）を滴下し、全混合物を０°Ｃから室温で１
０分から数時間撹拌する。これを濃炭酸カリウム水溶液
に注ぎテトラヒドロフラン層を分離する。水層を数度テ
トラヒドロフランで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥、濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフ等の適当な方法で精製してオキシ
ム体（２）を得る。

【００２３】このオキシム体（２）を適当な溶媒、好ま
しくは乾燥テトラヒドロフランに溶解し、適当な触媒、
例えばラネーニッケル、パラジウム炭素、ロジウム炭
素、好ましくはラネーニッケルを加え、混合物を１−５
気圧の水素雰囲気下１０−４８時間攪拌する。触媒を除
き、濃縮後、残渣を反応に影響を及ばさない溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフランに溶解し、これに氷冷下から
室温で２当量以上の各種イソシアナート（１０）を滴下
する。混合物を同温で１時間撹拌し、濃縮する。残留物
を適当な方法で精製してアシルアミジン（３）を得る。

【００２４】アシルアミジン（３）を適当な溶媒、例え
ばジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、好ましくはジオキサンに溶解し、等モ
ルから過剰モルの適当な酸化剤、好ましくはジクロロジ
シアノ−ｐ−ベンゾキノンを加え開放系室温で１−１０
時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣を適当な溶
媒、例えば酢酸エチルで希釈する。これを塩基、例えば
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を乾燥
後、濃縮した。残渣を適当な方法で精製して目的とする
インドリジノン誘導体（１）を得る。

【００２５】以下の実施例により、本発明をさらに詳細
に説明する。なお、本発明はこれら実施例により何ら限
定されるものではない。また、試験例により、本発明化
合物の優れた選択的ガストリン受容体拮抗作用および選
択的ＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗作用を示す。

【００２６】

【実施例】

【参考例１】α−アミノ−β−（２−ピリジル）−スチ
レンの合成 α−ピコリン（７４．５ｇ，０．８ｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に窒素気流化、−７８℃で
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン溶液，０．８ｍｏ
ｌ）を１時間かけて滴下した。この懸濁液を同温で１０
分間攪拌後、ベンゾニトリル（８２．５ｇ，０．８ｍｏ
ｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を同
温で１時間かけて加え、この溶液をさらに３０分間撹拌
した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水に注ぎ、生成
物をエーテルで２度抽出した。有機層をあわせ、飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム上で乾燥、
濃縮した。残渣を減圧下蒸留（３ｍｍＨｇ，１７８−１
８０℃）して１４３ｇの表題化合物を黄色結晶として得
た（収率９１％）。

【００２７】ｍｐ５２−５３℃^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：５．４
９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，
４．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝
１．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４
（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４
５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９５．
８，１１７．３，１２２．２，１２６．０，１２８．
６，１２８．７，１３５．５，１４０．１，１４７．
５，１５０．３，１５９．９ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３４７０，１６２０，１
５９２，１４７４ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ７０ｅＶ）１９６，１１９，９２，
７７

【００２８】

【実施例１】２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ
−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）−
ピロールの合成参考例１で得たα−アミノ−β−（２−ピリジル）−ス
チレン（１４２ｇ，０．７３ｍｏｌ）と塩酸グリシンエ
チルエステル（３０５ｇ，２．２ｍｏｌ）の乾燥エタノ
ール（２Ｌ）溶液を４時間加熱還流した後、減圧下濃縮
した。残渣をエーテルで希釈し、氷冷した５％水酸化ナ
トリウムで洗浄した。有機層を分取し硫酸マグネシウム
上で乾燥、濃縮した。残渣をアセトンを溶媒としてＬＨ
−２０カラムを通し、２１５ｇの粗α−エトキシカルボ
ニルメチルアミノ−β−（２−ピリジル）−スチレンを
褐色油状物として得た。

【００２９】^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ：１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），
３．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３
（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１
Ｈ），６．８４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９４
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．５４
（ｍ，６Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
Ｈ），９．９２（ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１４．
１，４６．９，６０．８，９９．４，１１７．６，１２
２．０，１２８．２，１２８．３，１３５．５，１３
７．８，１４７．３，１５３．８，１５９．４，１７
１．３ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ７０ｅＶ）２８２，２０９，１８０

【００３０】乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）と
ｔ−ブタノール（４５０ｍＬ）の混合溶媒中のカリウム
−ｔ−ブトキシド（１０１ｇ，０．９ｍｏｌ）に窒素雰
囲気化−７８°Ｃでα−エトキシカルボニルメチルアミ
ノ−β−（２−ピリジル）−スチレン（８４．６ｇ，
０．３ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍ
Ｌ）溶液を加え、混合物を０°Ｃで１時間撹拌した。こ
れを−７８°Ｃに冷却し、亜硝酸イソアミル（４５．７
ｇ，０．３９ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）溶液を滴下した。全混合物を０°Ｃで１時間撹
拌したのち、濃炭酸カリウム水溶液に注ぎテトラヒドロ
フラン層を分離した。水層を３度テトラヒドロフランで
抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フに付し、クロロホルム／メタノール（２０／ｌ）画分
を分取した。これをクロロホルムから再結晶して、２
５．２５ｇの表題化合物を赤色針状結晶として得た（α
−アミノ−β−（２−ピリジル）−スチレンからの収率
３３％）。

【００３１】ｍｐ２１３−２１５℃（ｄｅｃｏｍｐ．）^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，４．９，７．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．７５
（ｄｔ，Ｊ＝１．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３
（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，
１Ｈ），１２．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）^１３ＣＮＭＲ（５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１
１１．６，１２０．７，１２３．３，１２７．２，１２
８．２，１２９．０，１３０．５，１３５．１，１４
４．２，１４８．０，１５０．１，１６３．８，１８
１．１ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３２５０，１６８１，１
６２８，１５９２，１５０１，１４３８ＥＩＭＳ（ｍ／ｚ７０ｅＶ）２６５，２４８，２４
６，１８０Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１１Ｎ
_３Ｏ_２：Ｃ，６７．９２；Ｈ，４．１８；Ｎ，１５．８
４Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．７３；Ｈ，４．１０；Ｎ，１
５．７３．

【００３２】

【実施例２】２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
［（４−メチルフェニル）アミ／カルボニルイミノ］−
５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロールの合成実施例１で得た２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミ
ノ−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）
−ピロール（５．８３ｇ，０．０２２ｍｏｌ）をテトラ
ヒドロフラン（７００ｍＬ）に溶解し、ラネーニッケル
（５ｇ）を加え、混合物を５気圧の水素雰囲気下室温で
２４時間震盪した。大部分のラネーニッケルを磁石で除
き、濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（３００ｍ
Ｌ）を加え、０゜Ｃでパラトリルイソシアナート（１
３．８６ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）を滴下した。混合物を
同温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで精製（ジクロロメタン／酢酸
エチル＝３／１で溶離）して１０．８２ｇの表題化合物
を黄色粉体として得た（収率９５％）。

【００３３】^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ：２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３
Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１７
（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．
５０−７．５６（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝
７．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ），９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．０
４（ｂｒｓ，１Ｈ）^１３ＣＮＭＲ（６７．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）
δ：２０．２５，２０．３４，５９．９，１１８．１，
１１８．６，１１８，８，１１９．２，１１９．４，１
２７．６，１２８．１，１２８．９，１２９．３，１３
１．１，１３２．５，１３５．０，１３７．２，１４
０．５，１４１．２，１４８．９，１４９．０，１５
５．１，１５７．９，１５９．１ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３４５０，１７０３，１
６３５，１６０２，１５１４ＦＡＢＭＳ５１８（Ｍ＋１）^＋，３８５，２８７Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３
・０．２Ｈ_２Ｏ：Ｃ，７１．４４；Ｈ，５．２６；Ｎ，
１３．４４Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４４；Ｈ，５．２
３；Ｎ，１３．４３．

【００３４】

【実施例３】１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−３，
３−ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレイド］−
インドリジン−２−オンの合成実施例２で得た２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１
−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニルイミノ］−
５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロール（８．
６９ｇ，０．０１６８ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン溶液
（３４０ｍＬ）にジクロロジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
（５．３４ｇ，０．０２３５ｍｏｌ）の乾燥ジオキサン
溶液（１００ｍＬ）を滴下し、開放系、室温で４時間撹
拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで希
釈した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１で溶離）して２．５９
ｇの表題化合物を黄色粉体として得た（収率２９％）。

【００３５】^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６）δ：２．２２（ｓ，６Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，
６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．
７Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８，６．
８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝０．
８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．
８，６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２
Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．８６（ｓ，２Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝
０．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：
２０．２，８４．０，９９．１，１１５．０，１１７．
９，１１８．２，１２７．１，１２８．６，１２９．
２，１３０．２，１３１．２，１３６．３，１３７．
０，１４０．７，１４３．０，１５３．１，１６０．
０，１８３．４，１８７．３ＩＲ（ＫＢｒ）ν ｃｍ^−１：３３５１，１７０２，１
６２７，１５５４，１４８８ＨＲＦＡＢＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋５３４．２１４７Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄｆｏｒＣ_３１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_４
・０．６Ｈ_２Ｏ：Ｃ，６８．４０；Ｈ，５．１１；Ｎ，
１２．８６Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３８；Ｈ，５．０
７；Ｎ，１２．７７．

【００３６】

【試験例】

【試験例１】モルモット遊離胃腺におけるガストリンレ
セプター結合試験遊離胃腺の調製チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３４，８９５
（１９８６）］に準じてモルモット遊離胃腺を調製し
た。ハートレー系雄性モルモットより胃粘膜を剥離し、
洗浄の後緩衝液Ａ（Ｅａｇｌｅ’ｓＭＥＭ、２ｍＭ
Ｌ−ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ
７．４）中ではさみにより細断した。細断された組織を
洗浄した後、０．０２５％Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ、
０．０１％Ｓｏｙｂｅａｎｔｒｉｐｓｉｎｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒ、０．１％ＢＳＡを含む９５％Ｏ_２、５
％ＣＯ_２ガスを通気された緩衝液Ａ中でインキュベーシ
ョンした（３７℃、６０分間）。組織からピペットによ
り胃腺を遊離させ、緩衝液Ａで２回洗浄した後メッシュ
に通し濾過した。濾過された遊離胃腺を含む緩衝液Ａを
遠心分離することにより遊離胃腺を得た。

【００３７】結合試験上記のように調製されたモルモット遊離胃腺を緩衝液Ｂ
（Ｈａｎｋ’ｓｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０ｍＭＨＥＰ
ＥＳ、０．２％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した（モ
ルモット１匹あたり１０ｍｌの緩衝液Ｂ）。再懸濁され
た遊離胃腺懸濁液２００μｌに２０μｌの^１２５Ｉ−Ｇ
ａｓｔｒｉｎＩｈｕｍａｎ（最終濃度２２．５ｐ
Ｍ）および１０μｌの被験化合物あるいはその溶媒（全
結合用）または、１０μＭのＰｅｎｔａｇａｓｔｒｉｎ
（非特異的結合用）を添加し、緩衝液Ｂを加えて全量１
ｍｌとした。２５℃で４５分間インキュベーションした
後、１２０００ｇで遠心分離し、上清を吸引除去した後
遊離胃腺中の放射活性をγ−カウンターにより測定し
た。ガストリンレセプターへの特異的結合は全結合量と
非特異的結合量の差より求め、被験化合物による特異的
結合量の阻害率よりＩＣ_５０値を算出した。実施例３の
化合物のＩＣ_５０値は１．８ｎＭであった。

【００３８】

【試験例２】ラット膵臓におけるＣＣＫ−Ａレセプター
結合試験膵臓膜画分の調製チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３，４９２３（１９８
６）］に準じてラット膵臓膜画分を調製した。スプラグ
ドーリー系雄性ラットより膵臓を取り出し、氷冷５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中でハサミ
により細切の後ポリトロンによりホモジナイズした。ホ
モジネートを２，５００ｇで遠心分離し、得られた上清
を５０，０００ｇで再度遠心分離した。沈査を反応緩衝
液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ，５ｍＭＭｇＣｌ_２，５ｍ
Ｍｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ，０．２％ｂｏｖｉ
ｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎｐＨ７．４）に再浮遊
させた。

【００３９】結合試験上記のように調製されたラット膵臓膜画分浮遊液１００
μｌに、２０μｌの^１２５Ｉ−ＣＣＫ−８ｓｕｌｆａ
ｔｅｄ（最終１５ｐＭ）および１０μｌの被験薬物ある
いはその溶媒（全結合用）または１μＭのＣＣＫ−８
ｓｕｌｆａｔｅｄ（非特異的結合用）を添加し、反応緩
衝液を加えて全量１ｍｌとした。２５℃で１２０分間イ
ンキュベーションした後ＧＦ／Ｂフィルター（Ｗｈａｔ
ｍａｎ）により濾過し、フィルターに吸着した膜画分の
放射活性をγ−カウンターにより測定した。ＣＣＫ−Ａ
レセプターへの特異的結合は全結合量と非特異的結合量
の差より求め、被験薬物による特異的結合量の阻害率よ
りＩＣ_５０値を算出した。実施例３の化合物のＩＣ_５０
値は３３００ｎＭであった。

【００４０】

【試験例３】ラット大脳皮質におけるＣＣＫ−Ｂレセプ
ター結合試験大脳皮質膜画分の調製チャン（Ｃｈａｎｇ）等の方法［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８３，４９２３（１９８
６）］に準じてラット大脳皮質膜画分を調製した。スプ
ラグドーリー系雄性ラットより脳を取り出し、氷冷下５
０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に浸し
た後、大脳皮質を剥離した。同緩衝液中ではさみにより
細断後、ポリトロンによりホモジナイズした。ホモジネ
ートを２，５００ｇで遠心分離し、得られた上清を５
０，０００ｇで再度遠心分離した。沈渣を反応緩衝液
（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭ
ＥＧＴＡ、１３０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ６．５）に
再浮遊させた。

【００４１】結合試験上記のように調製されたラット大脳皮質膜画分浮遊液１
５０μｌに２０μｌの^１２５Ｉ−ＣＣＫ−８ｓｕｌｆ
ａｔｅｄ（最終濃度１５ｐＭ）および１０μｌの被験化
合物あるいはその溶媒（全結合用）または１μＭのＣＣ
Ｋ−８ｓｕｌｆａｔｅｄ（非特異的結合用）を添加
し、反応緩衝液を加えて全量１ｍｌとした。２５℃で１
２０分間インキュベーションした後、ＧＦ／Ｂフィルタ
ー（Ｗｈａｔｍａｎ）により濾過し、フィルターに吸着
した膜画分の放射活性をγ−カウンターにより測定し
た。ＣＣＫ−Ｂレセプターへの特異的結合は全結合量と
非特異的結合量の差より求め、被験化合物による特異的
結合量の阻害率よりＩＣ_５０値を算出した。実施例３の
化合物のＩＣ_５０値は０．５７ｎＭであった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、同一または
異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換基
を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有
していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル
基、または、シアノ基を示し、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、
Ｒ_９、Ｒ_１０は、同一または異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基、または、カルボキシル基を示す。）で表される化合
物またはその塩
【請求項２】一般式（１）において、Ｒ_２、Ｒ_４の少な
くとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求項
１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_５がとも
に水素原子であることを特徴とする請求項２記載の化合
物またはその塩。
【請求項４】一般式（１）において、Ｒ_３が水素原子で
はないことを特徴とる請求項１記載の化合物またはその
塩。
【請求項５】一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_５がとも
に水素原子であることを特徴とする請求項４記載の化合
物またはその塩。
【請求項６】一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_２、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、同一または異なっていてもよく、
水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
または、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で
あり、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０が、同一または
異なっていてもよく、水素原子、置換基を有していても
よい低級アルキル基、または、置換基を有していてもよ
い低級アルコキシ基である化合物またはその塩。
【請求項７】一般式（１）において、Ｒ_２、Ｒ_４の少な
くとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求項
６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_５がとも
に水素原子であることを特徴とする請求項７記載の化合
物またはその塩。
【請求項９】一般式（１）において、Ｒ_３が水素原子で
はないことを特徴とする請求項６記載の化合物またはそ
の塩。
【請求項１０】一般式（１）において、Ｒ_１、Ｒ_５がと
もに水素原子であることを特徴とする請求項９記載の化
合物またはその塩。
【請求項１１】１−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−
３，３−ビス［Ｎ’−（４−メチルフェニル）ウレイ
ド］−インドリジン−２−オンである化合物またはその
塩。
【請求項１２】一般式（２）【化２】（式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０は、同一また
は異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有して
いてもよい低級アルコキシ基、または、カルボキシル基
を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１３】一般式（２）において、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ
_８、Ｒ_９、Ｒ_１０が、同一または異なっていてもよく、
水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、
または、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基で
あることを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項１４】２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミ
ノ−３−オキソ−５−フェニル−４−（２−ピリジル）
−ピロールである化合物またはその塩。
【請求項１５】一般式（３）【化３】（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は、同一または
異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換基
を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有してい
てもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、置換基
を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有
していてもよいアリールカルボニル基、カルボキシル
基、または、シアノ基を示し、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、
Ｒ_９、Ｒ_１０は、同一または異なっていてもよく、水素
原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基、または、カルボキシル基を示す。）で表される化合
物またはその塩。
【請求項１６】一般式（３）において、Ｒ_２、Ｒ_４の少
なくとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求
項１５記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】一般式（３）において、Ｒ_３が水素原子
ではないことを特徴とする請求項１５記載の化合物また
はその塩。
【請求項１８】一般式（３）において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ
_３、Ｒ_４、Ｒ_５が、同一または異なっていてもよく、水
素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、ま
たは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基であ
り、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０が、同一または異
なっていてもよく、水素原子、置換基を有していてもよ
い低級アルキル基、または、置換基を有していてもよい
低級アルコキシ基である化合物またはその塩。
【請求項１９】一般式（３）において、Ｒ_２、Ｒ_４の少
なくとも１つが水素原子ではないことを特徴とする請求
項１８記載の化合物またはその塩。
【請求項２０】一般式（３）において、Ｒ_３が水素原子
ではないことを特徴する請求項１８記載の化合物または
その塩。
【請求項２１】２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１
−［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル］−２−
［（４−メチルフェニル）アミノカルボニルイミノ］−
５−フェニル−４−（２−ピリジル）−ピロールである
請求項１８記載の化合物またはその塩。【０００１】