JPH0820539A - 循環器系障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】持続性の薬効を有し、認容性と安全性が明らか
にされている抗不安薬ロフラゼプ酸エチルを、循環器系
障害治療剤として用いること。 【構成】式［Ｉ］ 【化３】 で示されるロフラゼプ酸エチル又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩を有効成分とする循環器系障害治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はロフラゼプ酸エチル又は
その薬理的に許容しうる酸付加塩を有効成分とする循環
器系障害治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ロフラゼプ酸エチル（Ethyl 7-chloro-5
-(o-fluorophenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-1,4-benzodi
azepine-3-carboxylate）又はその薬理的に許容しうる
酸付加塩が、精神不安症治療作用を有することは知られ
ている（特公昭６１−３７２４９) 。本剤の薬理作用
は、行動薬理学的および一般薬理学的に検討され、従来
のベンゾジアゼピン系抗不安薬と比較し、抗痙攣作用、
抗葛藤作用（抗コンフリクト作用）が強く、鎮静作用、
筋弛緩作用、協調運動阻害作用は弱く、呼吸・循環器
系、平滑筋、末梢神経系、肝・腎機能に及ぼす影響はジ
アゼパムとほぼ同等か若干弱いことが知られている（米
子医学雑誌 33(2),189-200,1982）。また本剤は吸収さ
れ、体内でより活性が強い持続性の代謝物に変化するた
め、他剤に比較し効果の持続性が期待できるとの報告も
ある(日薬理誌 82,395-409,1983)。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】心理社会的ストレスが
血圧の上昇や心拍数の増加に深く関与していることを１
９２０年代にＣａｎｎｏｎが指摘して以来、多数の研究
がなされ、現在ではストレスと循環器系疾患とが深く関
わっていることに関しての薬理学的メカニズムとして、
ストレス→大脳皮質→辺縁系→視床・視床下部→自律神
経と進み、とくに交感神経の興奮に併せて分泌されるカ
テコラミン（主にアドレナリン、ノルアドレナリン）の
増加により末梢臓器に影響を与えるものと推定されてい
る。

【０００４】またストレスによる循環器系疾患の発症要
因として遺伝的要因とタイプＡ行動パターンが深く関与
しているとされ、心血管系の臓器は消化管と並んでスト
レスによる影響を受けやすい代表的器官系と考えられて
いる。ベンゾジアゼピン系抗不安薬が各種心身症の治療
に広く用いられているのは心身症の治療と同時に心身症
に併発する循環器系障害の治療効果も期待し得る点にあ
る。実際の治療に携わる者として、より抗不安作用が強
く、しかも選択的でかつ持続性を有し、副作用の少ない
薬剤の出現が望まれる。

【０００５】以上の観点より、本発明者らは、薬理的に
抗痙攣作用、抗葛藤作用（抗コンフリクト作用）が他の
ベンゾジアゼピン系抗不安薬に比較し強く、血中濃度の
半減期が平均１２２時間と長いため、持続性の薬効が期
待され、かつ認容性と安全性が明らかにされているロフ
ラゼプ酸エチルに注目した。循環器系障害、例えば本態
性高血圧症、神経循環無力症、不整脈、心臓神経症等の
疾患は器質的障害による循環器そのものの疾患と精神的
因子による機能的な症状に分けられることが古くから知
られている。本発明者らは、ロフラゼプ酸エチルの循環
器系障害に対する有効性を検討した結果、本態性高血圧
症、神経循環無力症、不整脈、心臓神経症等の循環器系
障害の中でも精神的因子による循環器系障害の治療、特
に本態性高血圧症に有効であることを見いだした。本発
明はこの事実に基づき完成したものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式［Ｉ］

【０００７】

【化２】 で示されるロフラゼプ酸エチル又はその薬理的に許容し
うる酸付加塩を有効成分とする循環器系障害治療剤に関
する。

【０００８】本発明の有効成分であるロフラゼプ酸エチ
ルの薬理的に許容しうる酸付加塩としては、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸付加塩；シュウ酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩
があげられる。

【０００９】本発明の循環器系障害治療剤は、経口的に
も非経口的にも、投与することができ、経口及び非経口
投与に適した賦形剤と共に、投与することもできる。

【００１０】本発明の循環器系障害治療剤は、経口及び
非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な
製剤とすることができる。医薬担体としては、例えば結
合剤、賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等をあげること
ができる。結合剤としては、例えばアラビアゴム、ゼラ
チン、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコール、エチルセルロース、メチルセルロース等が
用いられる。賦形剤としては例えば、乳糖、砂糖、コー
ンスターチ、ソルビット等が用いられる。潤滑剤として
は例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエ
チレングリコール、シリカ等が用いられる。崩壊剤とし
ては例えば、デンプン、寒天、結晶セルロース、デキス
トリン、ペクチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、クエン酸カルシウム等が用いられる。湿潤剤として
は例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。

【００１１】また、これら医薬製剤を経口投与する場合
には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の固形製剤として投
与することができ、一方、非経口投与する場合には、懸
濁液、分散液、乳剤等の液剤として投与することができ
る。

【００１２】本発明の有効成分であるロフラゼプ酸エチ
ル又はその薬理的に許容しうる酸付加塩の投与量は、投
与経路、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類等によ
って異なるが、通常成人１日あたり０．１〜５０ｍｇ、
好ましくは０．５〜１０ｍｇであり、さらに好ましくは
１〜５ｍｇである。

【００１３】なお、本発明の有効成分であるロフラゼプ
酸エチルは、例えば、特公昭４７−３７９５５号公報記
載の方法により製造することができる。

【００１４】

【実施例】以下実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するも
のではない。

【００１５】実施例１ 不安、緊張、抑うつ、睡眠障害等の精神症状を少なくと
も一つ以上有する心身症としての本態性高血圧症を有す
る２０歳以上の患者７８名を対象に臨床試験を行った。
ロフラゼプ酸エチルとして２ｍｇを１日１〜２回に分割
経口投与することを原則とし、年齢、症状に応じて適宜
増減してもよいこととした。投与期間は原則として４週
間とし、投与開始前と投与終了時の血圧値と脈拍数を測
定した。結果を図１に示す。血圧値は、試験開始前と比
較し、収縮期、拡張期共試験終了時には有意（Ｐ＜０．
００１) に低下し、脈拍についても同様の結果であっ
た。

【００１６】また、投与開始前の血圧と投与終了時の血
圧を比較し、下記の４段階で判定した。 １：よくコントロールされている ２：比較的コントロールされている ３：あまりコントロールされていない ４：悪化している

【００１７】本剤の血圧コントロール効果について表１
にまとめた。血圧が「よくコントロールされている」６
０．３％（４７／７８) 、「比較的コントロールされて
いる」３３．３％（２６／７８) 、「あまりコントロー
ルされていない」５．１％（４／７８) 、「悪化してい
る」１．３％（１／７８) で、「比較的コントロールさ
れている」以上は９３．６％（７３／７８) であった。

【００１８】 表１ 血圧コントロール よく 比較的 あまり コントロール コントロール コントロール 悪化している 合 計 されている されている されていない 47 26 4 1 78 （60.3) （33.3) (5.1) (1.3) （ ）：％

【００１９】実施例２ 不安、緊張、抑うつ、睡眠障害等の精神症状を少なくと
も一つ以上有する心身症としての不整脈症を有する２０
歳以上の患者１４名、神経循環無力症を有する２０歳以
上の患者５９名を対象に臨床試験を行った。投与条件は
実施例１と同様とした。試験開始前および終了時に１２
誘導心電図測定を行い得た症例は、不整脈で１２例及び
神経循環無力症で２７例の計３９症例であった。このう
ち投与開始前に期外収縮のみられたものが９例あった
が、投与終了時には７例で減少し、２例が不変であり増
加したものはなかった。

【００２０】実施例３ 不安、緊張、抑うつ、睡眠障害等の精神症状を少なくと
も一つ以上有する２０歳以上の循環器系障害患者を対象
に用法・用量に関する検討を行った。７４名にはロフラ
ゼプ酸エチルとして１ｍｇ×２／日投与とし、７４名に
は２ｍｇ×１／日投与とした。投与期間は原則として４
週間とした。精神症状改善度、血圧コントロール、心電
図の推移、自覚症状改善度を総合的に評価し、投与終了
後に下記の５段階で判定した。結果を表２に示す。 １：著明改善 ２：中等度改善 ３：軽度改善 ４：不変 ５：悪化

【００２１】 表２ 用法用量別全般改善度 改 善 率（％） 投与量 症例 著明 中等度 軽度 不変 悪化 中等度 軽 度 (mg/日) 数 改善 改善 改善 改善以上 改善以上 1mg×2 74 26 22 17 8 1 64.9 87.8 2mg×1 74 28 28 10 1 2 82.4 96.0 以上の結果よりロフラゼプ酸エチルは循環器系心身症の
治療に対し、１日量２ｍｇを１〜２回に分割投与するこ
とによって充分その治療効果が期待でき、また安全性、
認容性の高い薬剤であると考えられた。

【００２２】実施例４ 一般的に循環器系心身症では臨床的に罹病期間の長いケ
ースも少なくないことを勘案し、罹病期間別にその改善
率の比較を行った。不安、緊張、抑うつ、睡眠障害等の
精神症状を少なくとも一つ以上有する２０歳以上の循環
器系障害患者のうち、羅病期間が３年以内の患者１１１
名、羅病期間が３年超の患者４８名を対象とした。投与
条件は実施例１と同様とし、評価は実施例３と同様に判
定した。結果を表３に示す。

【００２３】 表３ 罹病期間別全般改善度（３年以内，３年超） 改 善 率（％） 罹病期間 症例 著明 中等度 軽度 不変 悪化 中等度 軽 度 数 改善 改善 改善 改善以上 改善以上 ３年以内 111 42 42 20 6 1 75.7 93.7 ３年超 48 17 17 7 5 2 70.8 85.4 中等度改善以上の改善率は、罹病期間３年以内は７５．
７％（８４／１１１)、３年超は７０．８％（３４／４
８）であった。罹病期間の長い症例においてもその効果
は認められ、本剤の使用上のメリットが示唆された。

【００２４】実施例５ 不安、緊張、抑うつ、睡眠障害等の精神症状を少なくと
も一つ以上有する２０歳以上の循環器系障害患者を対象
に行った臨床試験について、疾患別にその全般改善度を
まとめた。結果を表４に示す。

【００２５】 表４ 疾患別全般改善度 最 終 全 般 改 善 度 改善率（％） 症例 著明 中等度 軽度 不変 悪化 中等度 軽 度 診 断 名 数 改善 改 善 改善 改 善 改 善 以 上 以 上 本態性高血圧症 78 31 28 13 4 2 75.6 92.3 神経循環無力症 59 20 24 10 5 0 74.6 91.5 不 整 脈 14 2 6 4 2 0 57.1 85.7 心臓神経症 6 4 1 0 0 1 83.3 83.3 合 計 157 57 59 27 11 3 73.9 91.1 中等度改善以上の改善率は本態性高血圧症では７５．６
％（５９／７８) 、神経循環無力症では７４．６％（４
４／５９) 、不整脈では５７．１％（８／１４) 、心臓
神経症では８３．３％（５／６) を示した。

【００２６】

【発明の効果】ロフラゼプ酸エチルは、本態性高血圧
症、神経循環無力症、不整脈、心臓神経症等の循環器系
障害に対しても消化器系疾患、自律神経失調症と同様、
有用な薬剤であると結論した。一般的に循環器系心身症
では臨床的に罹病期間の長いケースも少なくないことを
勘案し、罹病期間別にその改善率の比較を行ったとこ
ろ、罹病期間の長い症例においてもその効果は認めら
れ、本剤の使用上のメリットが示唆された。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ロフラゼプ酸エチル投与前後の血圧値、脈拍
数の推移

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式［Ｉ］ 【化１】 で示されるロフラゼプ酸エチル又はその薬理的に許容し
   うる酸付加塩を有効成分とする循環器系障害治療剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の式［Ｉ］で示されるロフ
   ラゼプ酸エチル又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を
   有効成分とする高血圧症治療剤。