JPH0820570A

JPH0820570A - アルファ置換プロピオン酸エステル化合物

Info

Publication number: JPH0820570A
Application number: JP18872194A
Authority: JP
Inventors: Toshiji Yanagi; 利治柳; Hiroyuki Tagami; 廣幸田上; Yasuko Sakata; 泰子坂田; Shinichi Abe; 慎一阿部
Original assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1994-07-06
Filing date: 1994-07-06
Publication date: 1996-01-23

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式（式中Ｒは−ＣＨ_３又は−Ｃ_２Ｈ_５を示す）で表される
消化管吸収可能なアルファ置換プロピオン酸エステル化
合物。【効果】これらの化合物は、蛋白分解酵素就中トリプシ
ン更には血中トリプシンの活性を阻害する性質をもって
いる。従って、血中トリプシンの活性が異常となって惹
起される諸症状の治療に供することのできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明はアルファ置換プロピオ
ン酸エステル化合物、さらに詳しくはグアニジノ基を置
換した安息香酸フェニルエステル基をアルファ位に置換
しているプロピオン酸エステル化合物に係るものであ
る。この発明により提供される化合物は、蛋白分解酵素
就中トリプシン更には血中トリプシンの活性を阻害する
性質をもっている。従って、血中トリプシンの活性が異
常となって惹起される諸症状の治療に供することのでき
る化合物を提供する。

【従来の技術】トリプシン、プラスミン、トロンビンな
ど蛋白分解酵素の異常な活性によって、症状が現れる膵
炎の治療に使用されている薬物には、メシル酸ガベキサ
ート、メシル酸ナファモスタット、メシル酸カモスタッ
トなどがあり、その後に続く新薬の開発のために更なる
研究、例えばＥ３１２３が続けられているところであ
る。ところで、これら薬物の中には優れた蛋白分解酵素
阻害作用をもっているけれども、消化管からの吸収が行
われないために、投与方法において制限を受けているも
のがある。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、蛋白分
解酵素を阻害する性質があって、経口投与ができるも
の、即ち、消化管からの吸収が可能な性質を備え、且つ
血液中で蛋白分解酵素阻害作用をあらわす化合物の追及
を行い、式（Ｉ）におけるＲによって消化管からの吸収
が左右されることを見いだし、この知見に基づいて、本
発明は成し遂げられたものである。因に、かかる知見は
本発明の化合物の構造式における−ＣＨ_２−ＣＯ−Ｒの
部分が−ＣＨ_２−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ_２Ｈ_５、−
ＣＨ_２−ＣＯＯ−ＣＨ_３は消化管から吸収されるけれど
も、−ＣＨ_２−ＣＯＮ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＯＯ−Ｃ_２Ｈ_５は消化管から吸
収されないとの知見も得られている。よって本発明は、
前記両性質を備えている化合物を提供するものである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明によって、次の式
（Ｉ）で示される化合物が提供される。即ち、

【化１】（式中Ｒは、−ＣＨ_３又は−Ｃ_２Ｈ_５を示す。＊は不斉
炭素原子を意味す）の化合物又はその酸付加塩を提供す
るものである。

【０００４】本発明によって提供される化合物は次のよ
うにして造られる。即ち、グアニジノ安息香酸又はその
酸付加塩、これらの反応性誘導体と式（ＩＩ）

【化２】（式中Ｒ、＊は前記と同じ）で示される化合物とをエス
テル化反応させることによって造られる。

【０００５】ここにおいて、エステル化反応は、グアニ
ジノ安息香酸又はその酸付加塩、これらの反応性誘導体
と式（ＩＩ）で示される化合物とを適宜溶媒中、混合撹
拌することによって達成される。グアニジノ安息香酸又
はその酸付加塩を−ＣＯＯＨ遊離の状態で反応に供する
ときは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩化水素、
硫酸などの縮合剤を使用するとよい。グアニジノ安息香
酸又はその酸付加塩の反応性誘導体を使用に供する時の
反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマイドな
どの酸ハライド、クロル炭酸エチル、アセチルクロライ
ドなどとの混合酸無水物、１，１′−スルフィニルジイ
ミダゾール、１，１′−カルボニルジイミダゾールとの
反応生成物などが挙げられる。

【０００６】反応に使用される適宜溶媒としては、使用
する原料と反応しないものであれば何でもよいが、エチ
ルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジクロルエタン、ジクロルメタン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタ
ミド、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミノベ
ンゼンなどの有機溶媒が挙げられる。反応は使用する原
料の状況に応じ、冷却ないし加熱下に進行させることが
できる。

【０００７】尚、式（ＩＩ）で示される原料化合物は２
−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸とハロゲノ
プロパノン又はハロゲノブタノンとを通常行われている
方法に従い反応させることによって造ることができる。

【０００８】本発明において、消化管からの吸収が起こ
っていることの判定は、以下の通りにして行った。即
ち、一夜絶食したウィスター系雄性ラットに、本発明化
合物をメチルセルロース水溶液に懸濁して、経口投与
し、１時間後に採血し、血漿を分離して、アセトンにて
除蛋白し、クロロホルムを加えて夾雑物を取り除き、上
清を試料とし、これを、定法に従い、ＤＬ−ＢＡＰＡを
基質としトリプシンを分解酵素とする試験系に添加し、
インキュベートし、基質の分解の阻止された程度を、当
該試料を添加しないもののそれと比較して、基質の分解
の阻止が見られるものを消化管からの吸収が起こったも
のであるとした。

【０００９】かくて、本発明によって提供される化合物
は経口投与されるとき、消化管から吸収され、血漿中に
含まれることが明らかとなった。投与に適した剤型は錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エリキシル剤等が上げ
られるところ、これらは日本薬局方日本薬局方登載され
ているところに従い作ることができる。一方、本発明化
合物と同族でありながら、式（Ｉ）において、Ｒがｔ−
ブチルカルボニルメチル基である化合物の場合は上記の
テストにおいてトリプシンの基質の分解阻止が見られな
かった。

【００１０】本発明化合物は不斉炭素原子をその構造中
にもっているので一対の光学対掌体が存在するところ、
いづれも本発明の目的に適うものであり、両者の等量混
合物であるラセミ対も亦、しかりである。

【００１１】以下実施例を記述して本発明を具体的に説
明する。

【実施例】

実施例１一夜絶食した体重約２００ｇのウィスター系雄性ラット
に実施例２又は実施例３で得た化合物を０．５％メチル
セルロース水溶液に懸濁して、１００ｍｇ／ｋｇ／５ｍ
ｌの投与量を経口投与し、投与１時間後に腹部大動脈か
らクエン酸採血した。これを３０００ｒｐｍで５分遠心
分離して血漿を分離した。血漿１．０ｍｌにアセトン
３．０ｍｌを加えて、除蛋白を行い、３０００ｒｐｍで
１０分遠心分離した。得られた上澄み液３．５ｍｌにク
ロロホルム４．５ｍｌを加えて震盪し、アセトン及び脂
溶性夾雑物を取り除いた。得られた上清を抗トリプシン
活性測定の試料とした。

【００１２】得られた試料０．３ｍｌに５０ｍＭのトリ
ス塩酸バッファー（ｐＨ８．０，ＮａＣｌ１００ｍ
Ｍ及びＣａＣｌ_２１０ｍＭを含む）１．５ｍｌと１ｍＭ
ＤＬ−ＢＡＰＡ１ｍｌを加えた。次いで０．０３％
トリプシン溶液０．２ｍｌを加え、２５℃で１０分イン
キュベートした。３０％酢酸１．０ｍｌを加えて反応を
止め、波長４１０ｎｍで吸光度を測定して、試料の活性
を測定した。

【００１３】上記試料を加えないで、その分（０．３ｍ
ｌ）だけバッファーの量を増やして、上記と同様にして
トリプシン活性を測定し、この値を１００として、試料
について阻害活性を測定し、阻害の程度をパーセント表
示した。結果は実施例２の化合物につき１５±０％実施例３の化合物につき１９±４％参考例１の化合物につき０尚、ナファモスタットやＥ３１２３についても同様の測
定を行ったがいづれも０であった。

【００１４】実施例２（Ｓ）−（＋）−２−［４−（４−グアニジノベンゾイ
ルオキシ）フェニル］プロピオン酸エチルカルボニルメ
チルエステルの合成：（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸エチルカルボニルメチル
エステル（［α］^２０ _Ｄ＝＋７６．０^０Ｃ＝１．０
０，ＥｔＯＨ）２．００ｇをピリジン２０ｍｌに溶か
し、氷冷下４−グアニジノベンゾイルクロリド・塩酸塩
２．１８ｇを加えた。反応液を減圧濃縮し、水５０ｍ
ｌ，重炭酸カリウム２．５４ｇを水に溶かして添加し、
一夜冷却放置した。析出した結晶を濾取し、水、アセト
ンにて洗浄した。題記化合物の炭酸塩３．３６ｇを得
た。この炭酸塩３．１１ｇをアセトンに懸濁し、メタン
スルホン酸０．６８ｇを加えた。不溶物を取り除き、濃
縮した後、エチルエーテルを加えた。析出した結晶を取
り出して、題記化合物のメタンスルホン酸塩を得た。得
量３．１７ｇｍｐ８３−８５℃ ［α］^２０ _Ｄ＝＋２７．９°（Ｃ
＝１．００，ＤＭＦ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ０．９４（３Ｈ，ｔ），１．４９（３Ｈ，ｄ），２．３
８（２Ｈ，ｑ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．９６（１
Ｈ，ｑ），４．７５（２Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，
ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），
７．８３（４Ｈ，ｂｓ），８．１７（２Ｈ，ｄ），１
０．２５（１Ｈ，ｂｓ）

【００１５】実施例３（Ｓ）−（＋）−２−［４−（４−グアニジノベンゾイ
ルオキシ）フェニル］プロピオン酸メチルカルボニルメ
チルエステルの合成：（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸メチルカルボニルメチル
エステル（［α］^２０ _Ｄ＝＋７４．１^０Ｃ＝１．０
０，ＥｔＯＨ）４．３２ｇ、ピリジン３０ｍｌ、４−グ
アニジノベンゾイルクロリド・塩酸塩５．００ｇを使用
し、反応後、重炭酸カリウム５．８４ｇを使って、実施
例２に倣って操作を行い、題記化合物の炭酸塩７．３３
ｇを得た。この炭酸塩６．８８ｇとメタンスルホン酸
１．５４ｇとから実施例２に倣って操作を行い、題記化
合物のメタンスルホン酸塩を得た。得量７．３３ｇｍｐ１５０−１５２℃ ［α］^２０ _Ｄ＝＋３０．９°（Ｃ＝１．００，Ｈ_２Ｏ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．４９（３Ｈ，ｄ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５
０（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｑ），４．７１（２
Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，
ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．７７（４Ｈ，ｂ
ｓ），８．１２（２Ｈ，ｄ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）

【００１６】実施例４実施例３で得た化合物３００ｇ、乳糖７５ｇ、馬鈴薯デ
ンプン２９ｇをよく混合し、流動層造粒機に入れ、ヒド
ロキシプロピルセルロース２０ｇを５％の水溶液にし
て、噴霧し、顆粒を造粒した。次いで崩壊剤カルボキシ
メチルセルロースカルシウム１５ｇ、滑沢剤ステアリン
酸マグネシウム１１ｇを添加した。得られた混合物を一
錠の重さが１５０ｍｇとなるようにして、加圧成型し、
錠剤を得た。

【００１７】参考例１（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフェニル）プロ
ピオン酸ｔ−ブチルカルボニルメチルエステル（［α］
^２０ _Ｄ＝＋７２．８^０Ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）２．０
０ｇ、ピリジン２０ｍｌ、４−グアニジノベンゾイルク
ロリド・塩酸塩１．９５ｇを使用し、反応後、実施例２
に倣って操作を行い、題記化合物の炭酸塩２．７０ｇを
得た。この炭酸塩２．５４ｇとメタンスルホン酸０．５
３ｇとから実施例２に倣って操作を行い題記化合物のメ
タンスルホン酸塩を得た。得量２．４７ｇｍｐ１４４−１４６℃ ［α］^２０ _Ｄ＝＋２７．４°（Ｃ＝１．００，ＤＭＦ）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．１０（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ），２．４
９（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｑ），４．９６（２
Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，
ｄ），７．４１（２Ｈ，ｄ），７．７６（４Ｈ，ｂ
ｓ），８．１１（２Ｈ，ｄ），１０．１９（１Ｈ，ｂ
ｓ）

【００１８】参考例２１−ブロモ−２−ブタノン４．４５ｇにジメチルホルム
アミド２５ｍｌを加え、（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸（［α］^２０ _Ｄ＝＋７
０．４°（Ｃ＝１．００，ＥｔＯＨ）４．００ｇから作
ったそのナトリウム塩を反応させた。反応液からトルエ
ンにて抽出し、後処理し、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液トルエン−酢酸エチ
ル）に付し、（Ｓ）−（＋）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸エチルカルボニルメチルエステル
を得た。得量４．２９ｇｍｐ７４−７５℃ ［α］^２０ _Ｄ＝＋７６．０°（Ｃ−１．００，ＥｔＯ
Ｈ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．０２（３Ｈ，ｔ），１，５１（３Ｈ，ｄ），２．３
７（２Ｈ，ｑ），３．８０（２Ｈ，ｑ），４．６４（２
Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，
ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者阿部慎一伊丹市千僧５丁目41番地帝国化学産業株式会社伊丹工場内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中Ｒは−ＣＨ_３又は−Ｃ_２Ｈ_５を示す）で表される
消化管吸収可能なアルファ置換プロピオン酸エステル化
合物
【請求項２】請求項１においてＲが−ＣＨ_３である請求
項１記載の化合物
【請求項３】請求項１においてＲが−Ｃ_２Ｈ_５である請
求項１記載の化合物
【請求項４】活性成分として請求項２又は請求項３記載
の化合物を含んでなる経口投与製剤