JPH08208478A

JPH08208478A - 抗エイズ薬製剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH08208478A
Application number: JP29190595A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Muto; 章弘武藤; Naohito Takeuchi; 尚人竹内; Naoki Fujisawa; 直樹藤澤
Original assignee: Japan Energy Corp
Current assignee: Eneos Corp
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 1996-08-13

Abstract

(57)【要約】【解決手段】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は５−イソキノリル基または３−ピリジル
基、Ｒ₂はメチルチオメチル基またはイソプロピル基、
Ｘは硫黄原子またはメチレン基を示す) で表される化合
物又はその薬理的に許容される塩の非晶質体と薬理的に
許容される結合剤とを含有する固体状組成物を、薬理的
に許容される核粒子にコーティングしてなる抗エイズ薬
製剤、並びに該抗エイズ薬製剤を湿式コーティング法に
より製造する方法。【課題】消化管で吸収されやすく、バイオアベイラビ
リティーが高く、かつ、経口投与に適した抗エイズ薬製
剤の提供。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、経口投与に適した
抗エイズ薬製剤及びその製造方法に関する。特に、ヒト
免疫不全ウイルスＨＩＶ(Human immunodeficiency viru
s)由来プロテアーゼ（ＨＩＶプロテアーゼ）の酵素活性
を阻害するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤を有効成分とする
経口投与に適した抗エイズ薬製剤及びその製造方法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】エイズの原因ウイルスであるヒト免疫不
全ウイルスＨＩＶ (Human immunodeficiency virus)
は、増殖に際して、先ず前駆体蛋白質を複合蛋白質とし
て産出する。この複合蛋白質は、ウイルス由来のプロテ
アーゼ（ＨＩＶプロテアーゼ）によって特定のサイズに
切断されて初めてそれぞれの機能を発揮するようにな
る。そのため、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプ
ロテアーゼの酵素活性を阻害することにより、感染性ウ
イルス粒子の形成と成熟をブロックすることによって抗
ウイルス活性を示す化合物となる。複数の種類のＨＩＶ
プロテアーゼ阻害剤が既に報告されており、その一つ
に、基質遷移状態疑似ペプチドと呼ばれる合成ペプチド
化合物類がある(T. Robins, J. Plattner, J. Acquir.
Immun. Defic. Syndr., 6, 162 (1993) などを参照) 。
本出願人も、先に、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸をその骨格構造に含む基質遷移状態疑
似ペプチド類である、新規な一群の合成ペプチド化合物
類がＨＩＶプロテアーゼの活性を非常に強く阻害し、抗
エイズ薬として有用であることを見出し、ＨＩＶプロテ
アーゼ阻害剤として提案した（特開平５−１７０７２２
号公報を参照）。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、特には基
質遷移状態疑似ペプチドは、既に抗エイズ薬として臨床
使用されているＡＺＴ、ジデオキシシチジン（ＤＤ
Ｃ）、ジデオキシイノシン(ＤＤＩ) などの核酸誘導体
系逆転写酵素阻害剤に次ぐ、次世代の抗エイズ薬として
最も有望視され、臨床試験や研究が進められている。

【０００３】しかしながら、これら合成ペプチド化合物
類は、多くの場合、水に対して難溶性、或は低い経口吸
収率といった問題を有すると報告されている（満屋裕
明、科学 Vol.64, No.7 p462-470 (1994) を参照）。即
ち、難溶性であるペプチド系の薬物は、通常の製剤にお
いて使用される添加剤と混合してなる製剤として、経口
投与を行った場合、一般に消化管で吸収され難く、バイ
オアベイラビリティーが低いとされている。特には、抗
エイズ薬は長期且つ連用される投与形態をとる薬剤であ
るので、特に経口投与において使用する場合、よりバイ
オアベイラビリティーの向上する製剤剤形が要望されて
いる。

【０００４】一般に、難溶性薬物の経口吸収性を高める
手段として、微粉末化し比表面積を増すことや、更に
は、非晶質化することが有効であるとされている。しか
しながら、難溶性薬物の個々に付いて、いかなる条件に
おいて非晶質化するか、また、いかなる非晶質化によ
り、或いは製剤剤形において、経口製剤として望ましい
崩壊性、溶出性が達成されるかは、不明であった。即
ち、薬物固有の性質に大きく依存する崩壊性、溶出性を
向上させ、経口吸収性に優れる抗エイズ薬製剤とその製
造方法が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決するためになされたもので、その目的は、消化管で
吸収されやすく、バイオアベイラビリティーを高め、経
口投与に適したＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となる合成ペ
プチド化合物類を有効成分とする抗エイズ薬製剤及びそ
の製剤の製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、先にＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害剤として提案した（特開平５−１７
０７２２号公報を参照）一連の合成ペプチド化合物類を
非晶質化する手段を研究し、特に、次の一般式（Ｉ）で
表される化合物類は、予め溶媒に溶解したのち、噴霧乾
燥することで、非晶質化した微粉末が得られることを見
出した。この非晶質化した微粉末の性質を検討したとこ
ろ、該微粉末自体は水に対する「濡れ」が不十分で、溶
出性も不足すること、更には、該微粉末自体をカプセル
に充填したカプセル剤では、水に触れると該微粉末相互
が凝結固結することを見出した。即ち、該微粉末自体を
カプセルに充填したカプセル剤では、崩壊性、溶出性の
向上は達成されず、優れた経口吸収性を得ることができ
ないことを見出した。

【０００７】本発明者らは、この知見を基に更なる研究
を行った結果、上記する非晶質化した微粉末と薬理的に
許容される結合剤とを含む固体状組成物を、薬理的に許
容される核粒子の表面上にコーティングしてなる製剤と
することにより、極めて高い崩壊性、溶出性が得られ、
また優れた経口吸収性を得られることを見出し、本発明
を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明の抗エイズ薬製剤は、次の一
般式（Ｉ）

【化２】（式中、Ｒ₁は５−イソキノリル基または３−ピリジル
基、Ｒ₂はメチルチオメチル基またはイソプロピル基、
Ｘは硫黄原子またはメチレン基を示す) で表される化合
物又はその薬理的に許容される塩の非晶質体及び薬理的
に許容される結合剤を含んでなる固体状組成物を、薬理
的に許容される核粒子上にコーティングしてなる抗エイ
ズ薬製剤である。更には、本発明の抗エイズ薬製剤の製
造方法は、上記の薬理的に許容される核粒子に、一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩
と薬理的に許容される結合剤とを含む溶液或いは懸濁液
を噴霧し乾燥することを特徴とする該化合物またはその
塩が非晶質体となっている固体状の組成物を該核粒子上
にコーティングしてなる抗エイズ薬製剤を製造する方法
である。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式（Ｉ）で表される化合
物、即ちＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となる合成ペプチド
化合物類の一例としては、Ｎ−tert−ブチル−３−〔２
−ヒドロキシ−３−［２−（５−イソキノリルオキシア
セチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ
−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チアゾリジン−
４−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−１−〔２−ヒ
ドロキシ−３−［２−（５−イソキノリルオキシアセチ
ル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４
−フェニルブタノイル〕ピロリジン−２−カルボキサミ
ド、Ｎ−tert−ブチル−３−〔２−ヒドロキシ−３−
［２−（５−イソキノリルオキシアセチル）アミノ−３
−メチルブタノイル］アミノ−４−フェニルブタノイ
ル］−１, ３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、Ｎ
−tert−ブチル−１−［２−ヒドロキシ−３−［２−
（５−イソキノリルオキシアセチル）アミノ−３−メチ
ルブタノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕ピロ
リジン−２−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−３−
〔２−ヒドロキシ−３−［２−（３−ピリジルオキシア
セチル）アミノ−３−メチルプロパノイル］アミノ−４
−フェニルブタノイル〕−１, ３−チアゾリジン−４−
カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−３−〔２−ヒドロ
キシ−３−［２−（３−ピリジルオキシアセチル）アミ
ノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニ
ルブタノイル〕ピロリジン−４−カルボキサミド、Ｎ'-
tert−ブチル−３−［２−ヒドロキシ−３−［２−（３
−ピリジルオキシアセチル）アミノ−３−メチルブタノ
イル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チ
アゾリジン−４−カルボキサミド、Ｎ−tert−ブチル−
１−〔２−ヒドロキシ−３−［２−（３−ピリジルオキ
シアセチル）アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ−
４−フェニルブタノイル〕ピロリジン−２−カルボキサ
ミドを列挙することができる。

【００１０】これらの化合物は、いずれも、特異的で高
いＨＩＶプロテアーゼの活性阻害を示し、抗エイズ薬と
して有用なものであり、本発明の抗エイズ薬製剤に有効
成分として含有せしめるものである。なかでも、該化合
物が（２Ｓ, ３Ｓ）−アミノ−４−フェニルブタノイル
骨格を含んでなる、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−
［（２Ｓ, ３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−２
−（５−イソキノリルオキシアセチル）アミノ−３−メ
チルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイ
ル］−１, ３−チアゾリジン−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−tert−ブチル−１−［（２Ｓ, ３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２−（５−イソキノリル
オキシアセチル）アミノ−３−メチルブタノイル］アミ
ノ−４−フェニルブタノイル〕ピロリジン−２−カルボ
キサミド、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−［（２Ｓ,
３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（Ｓ）−２−（３−ピ
リジルオキシアセチル）アミノ−３−メチルブタノイ
ル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チア
ゾリジン−４−カルボキサミドなどは、極めて高いＨＩ
Ｖプロテアーゼの活性阻害を示しより好ましく、特に
は、（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）
−２−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−２−（５−イソキノ
リルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノ
イル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チ
アゾリジン−４−カルボキサミドは更に好ましい。或い
は、上記する合成ペプチド化合物類の薬理的に許容され
る塩を用いてもよい。

【００１１】本発明の製剤において、使用される薬理的
に許容される核粒子としては、常温より該製剤が経口投
与に供される温度において、固体であるものであり、ま
た該コーティングを施す温度においても固体であるもの
が用いられる。更には、本発明の製造方法による該湿式
コーティング法において用いる溶媒に対する溶解性が無
い、又は極めて溶解性が低い固体状のものを用いるとよ
い。加えて、該核粒子は、コーティングの際に磨損或い
は崩壊することのない堅固さをもつものがよく、その外
形が球形、又は凡そ球形と見做せる多面体形状を示すも
のが好適に用いられる。

【００１２】該核粒子は、薬効成分とする上記ペプチド
化合物類の種類、結合剤の種類、それにより定めるコー
ティング法、コーティング条件に従い、例えば、乳糖、
白糖、トウモロコシ澱粉、無水ケイ酸、結晶セルロース
などの粒子より適宜選択するものであるが、結晶セルロ
ースを球形とするものなどを好適に用いることができ
る。例えば、該湿式コーティング法において、アルコー
ル又はアルコールと水の混合液を用いる場合、球形結晶
セルロースは、特に好適に用いることができる。なお、
球形の核粒子径（直径）は、コーティングする有効成分
の合成ペプチド化合物類の種類に応じて適宜定めるもの
であるが、一般に粒子径が大きくなると比表面積が低下
するので、概ね粒子径は小さい方が好ましい。例えば、
上に例示する合成ペプチド化合物類に対しては、１００
〜７００μｍの範囲に選ぶと好ましく、特には、１５０
〜３００μｍの範囲に選ぶとより好ましい。また、該核
粒子の一粒当りにコーティングする有効成分の該ペプチ
ド化合物類の量が少な過ぎると、所望の該ペプチド化合
物類の用量を得るに要する該抗エイズ薬製剤の総重量
（又は嵩）が不必要に増すので、該ペプチド化合物類の
１重量部に対して、該核粒子を０．５〜１０重量部の範
囲に、より好ましくは１〜５重量部の範囲に選ぶのがよ
い。

【００１３】本発明に使用される薬理的に許容される結
合剤としては、該湿式コーティング法において用いる溶
媒に対する溶解性を有する、或いは分散性が高く、水に
より容易に湿潤、分散（又は溶解）するものを用いるこ
とができる。上に例示する合成ペプチド化合物類に対し
ては、親水性に富むヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート等を好適に用いることがで
き、特に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより
好ましい。該結合剤と合成ペプチド化合物類の混合比
（重量比）は、ともにコーティングする有効成分の合成
ペプチド化合物類の種類に応じて適宜定めるものである
が、一般に該結合剤の量が少な過ぎると、核粒子とコー
ティングする際の結合性能が不足し、一方該結合剤の量
が多きに過ぎると、得られる製剤が相互に接着する団粒
が発生する不都合がある。該結合剤と合成ペプチド化合
物類の混合比（重量比）は、通常、合成ペプチド化合物
類１０重量部に対し、該結合剤を０．５〜１０重量部、
好ましくは１〜８重量部、より好ましくは３〜６重量部
の範囲に選ぶとよい。例えば、上に例示する合成ペプチ
ド化合物類１０重量部に対して、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースを３〜６重量部の範囲に選ぶと一層好ま
しい。

【００１４】本発明の製造方法において、上記の一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩
及び薬理的に許容される結合剤を含む溶液或いは懸濁液
を噴霧し乾燥するコーティング方法として、流動層コー
ティング法を好適に用いることができる。即ち、先ず、
有効成分となる合成ペプチド化合物と該結合剤とを所定
の混合比（重量比）で混合し、予め有機溶媒又は有機溶
媒と水の混合液などに溶解する又は懸濁するコーティン
グ液を調製する。該核粒子を熱風中などで流動状態と
し、前記のコーティング液を流動する該核粒子に噴霧
し、被覆とともに乾燥させることによりコーティングを
完成させるとよい。なお、流動層コーティング装置とし
ては、顆粒剤のコーティングに使用できる装置などが利
用でき、例えば転動式流動層コーティング装置を好適に
用いることができる。

【００１５】コーティング液には、該合成ペプチド化合
物類と結合剤の溶解性、或いは分散性を有し、噴霧が可
能であるならば、有機溶媒又は有機溶媒と水の混合液な
どを溶媒として用いることができ、特には、コーティン
グの工程に用いる温度で、揮発性、蒸散性を持つものが
好ましい。例えば、メタノール、エタノールなどの低級
アルコール、或いは該低級アルコールに適量の水を加え
た混合液を用いると、上記する合成ペプチド化合物類は
容易に微細な非晶質体となり、より好ましい。コーティ
ング装置の機械性能に応じて、液の粘度（粘性率）を適
宜選択し、コーティング液の濃度を定めるとよい。例え
ば、メタノール、エタノールに、水を０〜５０重量％、
好ましくは１０〜２０重量％を混合する混合液を用いる
際、該合成ペプチド化合物類１重量部に対し、混合液を
５〜５０重量部、より好ましくは１０〜２０重量部を用
いるとよい。即ち、エタノールなど低級アルコールに少
量の水を加えた混合液を用いると、より微細な該合成ペ
プチド化合物の非晶質体が、水溶性の優る該結合剤によ
り均一に分散混合するコーティング層が形成されるの
で、より好ましい。なお、コーティング液として、懸濁
液を用いる際には、該合成ペプチド化合物類は予め非晶
質体として、溶媒に分散懸濁するとよく、特には、極め
て微細な非晶質体末として、噴霧できるまでに均一な分
散を保つのが更によい。通常、懸濁液を用いる際にも、
用いる該合成ペプチド化合物類の多くの量は、溶媒に溶
解し、少量の残余する未溶解の該合成ペプチド化合物類
の非晶質体末が、懸濁する程度にとどめると一層よい。

【００１６】本発明の方法で得られる抗エイズ薬製剤
は、固体状の核粒子の表面を微細な該合成ペプチド化合
物の非晶質体を該結合剤により均一に分散混合してなる
コーティング層が覆う複合粒子状の顆粒（又は細粒）剤
となる。具体的には、噴霧し、被覆とともに乾燥させる
過程において、形成される該合成ペプチド化合物の微細
な非晶質体が、同じくコーティング液に含まれる該結合
剤とより均一に分散混合してなるコーティング層が核粒
子の表面を覆う複合粒子状の顆粒（又は細粒）剤とな
る。更に、この複合粒子状の抗エイズ薬製剤に、該合成
ペプチド化合物を含まず、薬理的に許容される添加剤を
更にコーティングし、静電気防止、流動性向上、防湿、
遮光、溶解速度の調整、或いは味覚の改善（例えば、糖
衣コーティングなど）を図ってもよい。

【００１７】本発明の抗エイズ薬製剤は、複合粒子状の
顆粒（又は細粒）剤であり、そのまま、顆粒（又は細
粒）剤として経口投与に供することができる。また、常
法に従い、該製剤をゼラチンカプセル、ＨＰＭＣカプセ
ル等に充填してなる内用カプセル剤とすることもでき、
通常の製剤において使用される添加剤、例えば、希釈剤
として乳糖、でん粉など、結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロース等、崩壊剤として結晶セルロース等、滑
択剤としてステアリン酸マグネシウムやタルク等を適宜
加えて混合し、打錠機等で錠剤に成形し、更に素錠にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの腸
溶コーティング剤をコーティングして腸溶コーティング
錠にすることもできる。或いは、該素錠にエチルセルロ
ースなどの持効性コーティング剤をコーティングして、
持効性コーティング錠にすることもできる。加えて、本
発明の抗エイズ薬製剤の顆粒（又は細粒）剤自体に、腸
溶コーティング或いは持効性コーティングを施し、腸溶
性顆粒（又は細粒）或いは持効性顆粒（又は細粒）とし
てもよく、更に、これらコーティング顆粒（又は細粒）
を用いて、錠剤やカプセル剤などの剤型に整えることも
できる。なお、経口投与に適するカプセル剤、錠剤など
に含まれる上記一般式（Ｉ）の化合物の含有量は、症状
或いは投与目的に応じて、適宜定められるものである。

【００１８】

【発明の効果】本発明の抗エイズ薬製剤は、核粒子上に
有効成分となるペプチド化合物類の非晶質体と結合剤を
均質に含有する固体状の組成物をコーティングしてなる
構造をとるので、水に対し崩壊性、溶出性に優れ、更に
は、消化管で吸収されやすく、バイオアベイラビリティ
ーが高い利点を持つ。従って、経口投与に適した抗エイ
ズ薬製剤となる。特には、その高いバイオアベイラビリ
ティーは、所望の薬効を生むべく、有効成分である当該
ペプチド化合物の所望血中濃度を得るに要する経口投与
量を大幅に減らすことができる利点をもたらす。或い
は、該抗エイズ薬製剤を用いる最終剤形の総重量、或い
は総体積を低く押さえることができ、経口投与剤として
格段に好ましい効果を奏するものである。また、本発明
の製造方法を用いることにより、該本発明の抗エイズ薬
製剤を、大量に、均一な品質で、且つ極めて簡便に製造
することができる。

【００１９】以下に、具体例により本発明の抗エイズ薬
製剤の製造方法を説明し、また、本発明の抗エイズ薬製
剤が高いバイオアベイラビリティーを達成するものであ
ることを示す。

【００２０】

【実施例１】抗エイズ薬製剤の作製以下の工程により、合成ペプチド化合物の非晶質体及び
結合剤を含む組成物を、核粒子表面にコーティングして
なる顆粒剤を調製した。なお、特に記載する場合を除
き、下記の各工程で使用する汎用の化合物は、日本薬局
方医薬品等医薬用への使用が認められているものを用い
た。

【００２１】工程(1-1) コーティング液の調製一般式（Ｉ）で表される合成ペプチド化合物の１種、
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−〔（２Ｓ, ３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−２−（５−イソキノリル
オキシアセチル) アミノ−３−メチルチオプロパノイ
ル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チア
ゾリジン−４−カルボキサミド（以降、「化合物
（Ａ）」と称する。) の結晶を原料とした。結合剤とし
て、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（以
降、ＨＰＭＣと略す。）を用いた。溶媒には、メタノー
ル（ＪＩＳ規格試薬特級）８３７ｇと精製水９３ｇの
混合液を用いた。化合物（Ａ）５０ｇとＨＰＭＣ２０ｇ
を、該混合液９３０ｇに溶解し、全液重量を１０００ｇ
として、コーティング液とした。

【００２２】工程(1-2) コーティングによる顆粒剤の調
製核粒子として、球形結晶セルロースを用いた。該球形結
晶セルロースは、真球形、粒度範囲（外径）１５０〜３
００μｍの市販されている商品名セルフィア CP203 (旭
化成工業社製。以降、セルフィアと略す。）を使用し
た。該セルフィア５００ｇを使用し、転動式流動層コー
ティング装置（商品名マルチプレックスパウレック社
製）を用いて、給気温度５５℃、風量４０ｍ³/hrの条件
で、該核粒子のセルフィアを流動させ、工程(1-1) で得
られたコーティング液を噴霧、乾燥させ、表面にコーテ
ィング層を形成した。

【００２３】乾燥後、調製した顆粒剤を回収し、４２メ
ッシュ篩により篩過したところ、篩過されないものは１
％であった。該篩過されないものは、複数の粒子が連結
して団粒となったもので、該団粒の発生率は１％と見積
もられた。団粒していない該複合粒子、即ち抗エイズ薬
顆粒剤に含まれる該化合物（Ａ）の平均量を、該顆粒剤
中の該化合物（Ａ）を液に溶解させ、該溶液中の該化合
物（Ａ）の濃度を紫外吸光度法により定量して、算定し
た。上記するコーティング液に含まれる該化合物（Ａ）
が全量コーティングしたと仮定する時の、該顆粒剤に含
まれるべき該化合物（Ａ）の量を１００％とすると、調
べた該化合物（Ａ）の平均量は９８％であり、コーティ
ング効率は９８％と算定された。

【００２４】

【実施例２】上記する実施例１の抗エイズ薬製剤の作製
工程に準じて、次の原料の組成により、抗エイズ薬顆粒
剤を調製した。コーティング液は、メタノール３３４８
ｇと精製水３７２ｇの混合液を用い、該混合液に該化合
物（Ａ）２００ｇ、ＨＰＭＣ８０ｇを溶解し、調製し
た。該セルフィアCP203 ５００ｇを用い、前記コーティ
ング液を流動層コーティングして、顆粒剤を得た。

【００２５】本例では、篩過されない団粒の発生率は
２．４％と見積もられた。また、得られた抗エイズ薬顆
粒剤に含まれる該化合物（Ａ）の平均量を、上記する実
施例１の分析手順に準じて分析した結果、コーティング
効率は９５％と算定された。

【００２６】

【実施例３】上記する実施例１の抗エイズ薬製剤の作製
工程に準じて、次の原料の組成により、抗エイズ薬顆粒
剤を調製した。コーティング液は、メタノール３２７６
ｇと精製水３６４ｇの混合液を用い、該混合液に該化合
物（Ａ）２００ｇ、ＨＰＭＣ１６０ｇを溶解し、調製し
た。該セルフィアCP203 ５００ｇを用い、前記コーティ
ング液を流動層コーティングして、顆粒剤を得た。

【００２７】本例では、篩過されない団粒の発生率は１
０．４％と見積もられた。また、得られた抗エイズ薬顆
粒剤に含まれる該化合物（Ａ）の平均量を、上記する実
施例１の分析手順に準じて分析した結果、コーティング
効率は９７％と算定された。

【００２８】

【実施例４】上記する実施例１の抗エイズ薬製剤の作製
工程に準じて、次の原料の組成により、抗エイズ薬顆粒
剤を調製した。コーティング液は、局方エタノール５０
２５ｇと精製水９４２ｇの混合液を用い、該混合液に該
化合物（Ａ）５００ｇ、ＨＰＭＣ２００ｇを溶解し、調
製した。該セルフィアCP203 ５００ｇを用い、前記コー
ティング液を流動層コーティングして、顆粒剤を得た。

【００２９】本例では、３５メッシュ篩により篩過した
ところ、篩過されない団粒の発生率は３．３％と見積も
られた。また、得られた抗エイズ薬顆粒剤に含まれる該
化合物（Ａ）の平均量を、上記する実施例１の分析手順
に準じて分析した結果、コーティング効率は９２％と算
定された。

【００３０】

【参考例１】上記する実施例１で原料とした該化合物
（Ａ）１０ｇを、予めメタノール１９０ｇに溶解した溶
液を調製した。核粒子の存在しない状態で、該溶液を噴
霧、乾燥させた。該化合物（Ａ）の微粉末が得られ、こ
れを粉末Ｘ線回折により分析したところ、図１に示す回
折が観測された。結晶性が高い試料に特徴的な鋭い回折
線は見られず、結晶性の極めて劣るものであり、非晶質
体となっていることが判った。得られた非晶質体の微粉
末を、下記する種々の試験例において参考例１とした。

【００３１】

【比較例１】上記する実施例１〜４で原料とした該化合
物（Ａ）の微結晶を、下記する種々の試験例において比
較例１とした。なお、該微結晶は、粉末Ｘ線回折により
分析したところ、図２に示す鋭い回折線が得られた。即
ち、この比較例１の試料は、結晶性が高いことが明らか
になった。

【００３２】一方、実施例４で得られた抗エイズ薬顆粒
剤の粉末Ｘ線回折像を測定したところ、図３に示す回折
像が得られた。参考例１で得られた該化合物（Ａ）非晶
質体の微粉末、ＨＰＭＣ及びセルフィアを、該実施例４
で得られた抗エイズ薬顆粒剤に含まれるそれぞれの組成
比と等しい組成比で混合し、その混合物の粉末Ｘ線回折
像を測定したところ、図４に示す回折像が得られた。こ
の図３及び図４に示す両回折像を比較すると、互いによ
く類似していることが分かる。なお、核粒子セルフィア
（結晶セルロース）のみの粉末Ｘ線回折像を測定したと
ころ、図５に示す回折像が得られた。即ち、図３及び図
４に示す両回折像ともに、図５に示す核粒子セルフィア
のみの回折像に、図１に示す参考例１で得られた該化合
物（Ａ）非晶質体の微粉末の回折像を重ね合わせたもの
に相当する。他方、比較例１で得られた該化合物（Ａ）
微結晶の粉末、ＨＰＭＣ及びセルフィアを、該実施例４
で得られた抗エイズ薬顆粒剤に含まれるそれぞれの組成
比と等しい組成比で混合し、その混合物の粉末Ｘ線回折
像を測定したところ、図６に示す回折像が得られた。こ
の図６に示す回折像は、図５に示す核粒子セルフィアの
みの回折像に、図２に示す微結晶に特徴的な鋭い回折線
がを重ね合わせたものに相当している。以上の対比よ
り、実施例４で得られた抗エイズ薬顆粒剤では、該化合
物（Ａ）は、非晶質体の微粉末として存在することが確
認される。また、実施例１〜３の抗エイズ薬顆粒剤につ
いても粉末Ｘ線回折像を測定したところ、図３に示す回
折像と極めて類似する回折像が得られ、該化合物（Ａ）
は、非晶質体の微粉末としてコーティングされているこ
とが確認された。

【００３３】

【試験例１】上記する実施例１〜４にてそれぞれ調製し
た抗エイズ薬顆粒剤４種を用い、該顆粒剤よりの化合物
（Ａ）の溶解放出特性を下記する方法で調べた。

【００３４】溶解放出特性の評価方法被試験試料の抗エイズ薬顆粒剤は、化合物（Ａ）の総含
有量が１５０ｍｇとなる量を用いた。溶出試験は、日局
パドル法に準じ、試験液精製水９００ｍｌ、試験液温度
３７℃、パドル回転数１００ rpm、の条件で溶出させ
た。溶出した化合物（Ａ）の総重量は、該試験液中に溶
解している化合物（Ａ）の濃度を紫外吸光度法により定
量して算出した。

【００３５】上記する方法により、評価した実施例１〜
４で得られた抗エイズ薬顆粒剤の２時間経過時の溶出率
を表１に併せて示す。なお、溶出率は、溶出した化合物
（Ａ）の総重量を、被試験試料中の該化合物（Ａ）の総
含有量１５０ｍｇで除して算定した。なお、上記する参
考例１の非晶質体の微粉末、比較例１の結晶性の微粉末
についても、同じく溶解放出特性を評価し、２時間経過
時の溶出率を表１に比較のため示した。

【００３６】

【表１】 ────────────────── 被試験試料溶出率（％） ────────────────── 実施例１５６実施例２４８実施例３４８実施例４５３参考例１１８比較例１５ ───────────────────

【００３７】加えて、被試験試料の抗エイズ薬顆粒剤
に、化合物（Ａ）の総含有量が７５ｍｇとなる量を用い
て、上記する方法に準じ、溶解放出特性を評価した。評
価した実施例１〜４で得られた抗エイズ薬顆粒剤の２時
間経過時の溶出率を表２に併せて示す。なお、溶出率
は、溶出した化合物（Ａ）の総重量を、被試験試料中の
該化合物（Ａ）の総含有量７５ｍｇで除して算定した。
なお、上記する参考例１の非晶質体の微粉末、比較例１
の結晶性の微粉末についても、同じく溶解放出特性を評
価し、２時間経過時の溶出率を表２に比較のため示し
た。また、本試験において、各被試験試料の溶出率増加
を、時間経過に対してプロットした結果を、図７に示
す。

【００３８】

【表２】 ────────────────── 被試験試料溶出率（％） ────────────────── 実施例１８７実施例２６５実施例３６６実施例４４４参考例１１７比較例１８ ──────────────────

【００３９】上記の結果より、本発明の顆粒剤はいずれ
も、比較例１の結晶性の微粉末より格段に溶出性が高い
ことが判る。更には、参考例１の非晶質体の微粉末と比
較すると、本発明の顆粒剤は明確に溶出性が高く、該化
合物（Ａ）の非晶質体を結合剤とともに核粒子にコーテ
ィングしてなる本発明の顆粒剤剤形による溶出性の向上
効果が明らかに判る。

【００４０】

【試験例２】上記する実施例１〜４にてそれぞれ調製し
た抗エイズ薬顆粒剤４種を用い、内容０．４７ｍｌの１
号ハードゼラチンカプセルに摺り切り量を充填したカプ
セル剤を作製した。このカプセル剤４種を用い、日本薬
局方に準じ、試験液精製水、試験液温度３７℃の条件
で、崩壊試験を実施した。決定された崩壊時間を表３に
併せて示す。また、上記する参考例１の非晶質体の微粉
末、比較例１の結晶性の微粉末についても、同様にカプ
セル剤を作製し、崩壊試験を実施した。その崩壊時間
も、表３に比較する。

【００４１】

【表３】 ──────────────────── 被試験カプセル剤崩壊時間（分） ──────────────────── 実施例１５．１±１．８実施例２２．３±０．４実施例３１５．６±４．４実施例４４．２±１．３参考例１３０以上比較例１５．０±２．０ ────────────────────

【００４２】参考例１の非晶質体の微粉末を充填したカ
プセル剤と比べ、実施例１〜４の該顆粒剤を充填したカ
プセル剤はいずれも、崩壊時間は格段に早いことが判
る。また、実施例１、２及び４の該顆粒剤を充填したカ
プセル剤では、比較例１の結晶性の微粉末を充填したカ
プセル剤と崩壊時間は同じ程度か、より早いことが判
る。上記する溶出性の向上効果を併せると、カプセル剤
においても、実施例１〜４の該顆粒剤を用いるとき、溶
解する該化合物（Ａ）の量は、比較例１並びに参考例１
よりも格段に高くなることが判る。

【００４３】

【試験例３】上記する実施例１〜４にてそれぞれ調製し
た抗エイズ薬顆粒剤４種を用い、ハードゼラチンカプセ
ルに該化合物（Ａ）の含有量が１５０ｍｇとなる量を充
填したカプセル剤４種を作製した。このカプセル剤４種
を用いて、被験動物として、ビーグル犬（雄、体重約１
０ｋｇ、各群３頭）に、絶食時経口投与した。投与後、
経時的に被験動物より採血を行い、血漿中に存する該化
合物（Ａ）の濃度を高速液体クロマトグラフィー法で定
量した。他方、該化合物（Ａ）を溶解した注射液を用
い、別途に１５ｍｇ／ｋｇの用量で静脈注射した参照群
において、投与後、経時的に被験動物より採血を行い、
血漿中に存する該化合物（Ａ）の濃度を定量した。

【００４４】上記の参照群において、投与後の化合物
（Ａ）の該血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）として算定
される値を基準、即ちバイオアベイラビリティー１００
％とした。経口投与後、化合物（Ａ）の該血漿中濃度曲
線下面積（ＡＵＣ）を体重換算し、前記の参照群の基準
値と比較して、バイオアベイラビリティーを算定した。
実施例１〜４の顆粒剤を用いるカプセル剤４種につい
て、算定されたバイオアベイラビリティーを表４に示
す。なお、比較例１の微粉末を充填したカプセル剤を用
い、同様に絶食時経口投与し、算定されたバイオアベイ
ラビリティーを表４に比較する。なお、平均値及び標準
偏差を表４に示す。

【００４５】

【表４】 ─────────────────────────── 被試験カプセル剤バイオアベイラビリティー（％） ─────────────────────────── 実施例１４１．４ ± ６．１実施例２３１．４ ± １９．２実施例３４１．０ ± １４．８実施例４３２．７ ± ７．９比較例１１２．４ ± １．５ ───────────────────────────

【００４６】上記する実施例１〜３にてそれぞれ調製し
た抗エイズ薬顆粒剤３種を用い、ハードゼラチンカプセ
ルに該化合物（Ａ）の含有量が１５０ｍｇとなる量を充
填したカプセル剤３種を作製した。このカプセル剤３種
を用いて、被験動物として、別のビーグル犬（雄、体重
約１０ｋｇ、各群３頭）を用いて、上記の同じ手順によ
り、経口投与時のバイオアベイラビリティーの評価を行
なった。表５に、その評価結果を示す。

【００４７】

【表５】 ─────────────────────────── 被試験カプセル剤バイオアベイラビリティー（％） ─────────────────────────── 実施例１６１．１実施例２６３．８実施例３５１．６比較例１２８．７ ───────────────────────────

【００４８】上記するカプセル剤による経口投与時のバ
イオアベイラビリティーを比較すると、実施例１〜４の
顆粒剤を用いるカプセル剤４種はいずれも、比較例１の
微粉末を充填したカプセル剤より格段に高いバイオアベ
イラビリティーを示すことが判る。なお、表４と表５に
示すカプセル剤による経口投与時のバイオアベイラビリ
ティーの評価結果は、対象とした被験動物の個体差を反
映すると解釈される、系統的な値の偏りが見られるもの
の、それぞれ実施例１〜４の顆粒剤を用いるカプセル剤
４種はいずれも、比較例１の微粉末を充填したカプセル
剤より、おおよそ２倍のバイオアベイラビリティーを示
すことが分かる。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例１で得られる化合物（Ａ）微粉末の粉末
Ｘ線回折による回折像を示す。

【図２】比較例１の化合物（Ａ）微結晶の粉末Ｘ線回折
による回折像を示す。

【図３】実施例４で得られる抗エイズ薬顆粒剤の粉末Ｘ
線回折像を示す。

【図４】参考例１で得られる該化合物（Ａ）非晶質体の
微粉末、ＨＰＭＣ及びセルフィアを、実施例４で得られ
る抗エイズ薬顆粒剤に含まれるそれぞれの組成比と等し
い組成比で混合した混合物の粉末Ｘ線回折による回折像
を示す。

【図５】核粒子セルフィア（結晶セルロース）の粉末Ｘ
線回折による回折像を示す。

【図６】比較例１で得られる該化合物（Ａ）微結晶の粉
末、ＨＰＭＣ及びセルフィアを、実施例４で得られる抗
エイズ薬顆粒剤に含まれるそれぞれの組成比と等しい組
成比で混合した混合物の粉末Ｘ線回折による回折像を示
す。

【図７】実施例１〜４で得られた抗エイズ薬顆粒剤の溶
出率増加を、時間経過に対してプロットした結果を示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３２１７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ₁は５−イソキノリル基または３−ピリジル
基、Ｒ₂はメチルチオメチル基またはイソプロピル基、
Ｘは硫黄原子またはメチレン基を示す) で表される化合
物又はその薬理的に許容される塩の非晶質体と薬理的に
許容される結合剤とを含んでなる固体状組成物を、薬理
的に許容される核粒子上にコーティングしてなる抗エイ
ズ薬製剤。
【請求項２】核粒子が結晶セルロース粒である請求項
１に記載の抗エイズ薬製剤。
【請求項３】結合剤がヒドロキシプロピルメチルセル
ロースである請求項１又は２に記載の抗エイズ薬製剤。
【請求項４】一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（Ｒ）−Ｎ−tert−ブチル−３−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２
−ヒドロキシ−３−［（Ｒ）−２−（５−イソキノリル
オキシアセチル) アミノ−３−メチルチオプロパノイ
ル］アミノ−４−フェニルブタノイル〕−１, ３−チア
ゾリジン−４−カルボキサミドである請求項１、２又は
３に記載の抗エイズ薬製剤。
【請求項５】薬理的に許容される核粒子に、一般式
（Ｉ）で表される化合物又はその薬理的に許容される塩
と薬理的に許容される結合剤を含んでなる溶液或いは懸
濁液を噴霧し乾燥することを特徴とする該化合物または
その塩が非晶質体となっている固体状の組成物を該核粒
子上にコーティングしてなる抗エイズ薬製剤の製造方
法。