JPH08208640A - ベンズイミダゾール誘導体およびそれを含有する心不全治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はそれぞれ同じまたは異なっていて、
水素原子または低級アルキル基を示す）で表されるベン
ズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されう
る塩。 【効果】 このベンズイミダゾール誘導体およびその薬
理学的に許容されうる塩を有効成分として含有する製剤
はアンジオテンシンII拮抗作用、強心作用を示し、心不
全治療薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンズイミダゾール誘
導体およびその薬理学的に許容されうる塩、さらにはそ
れを有効成分として含有する心不全治療薬、アンジオテ
ンシンII拮抗薬および強心薬に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明が解決しようとする課題】心臓の疾
患として重要な症例の一つである心不全は従来から様々
な研究がなされ、その治療には利尿薬、ジギタリス、血
管拡張薬、強心薬を組み合わせて行なわれている。血管
拡張薬としてはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻
害薬が心不全の予後を改善する臨床データが示され、レ
ニン−アンジオテンシン系の抑制が心不全治療に有効で
あることが証明されている。しかしながら、ＡＣＥ阻害
薬にはその臨床投与によって咳が発生するという心不全
患者に重篤な副作用が存在する。

【０００３】そこで近年になってこのＡＣＥ阻害薬とは
別のアンジオテンシンII拮抗薬が、ＡＣＥ阻害薬と同じ
レニン−アンジオテンシン系を抑制し上記の副作用が回
避できることから、心不全治療薬として注目を集めてい
る。

【０００４】アンジオテンシンII拮抗薬は心不全の治療
薬としてＡＣＥ阻害薬と同様に延命効果等、予後の改善
が期待される一方、ＡＣＥ阻害薬と同様に心不全患者の
日常の活動が制限をうけない、いわゆる生活の質（クオ
リティ・オブ・ライフ；ＱＯＬ）の向上という点で十分
ではないと予想される。そのため併せてジギタリス等の
強心薬が処方されることが多い。しかしながらジギタリ
スは安全域が狭く、使用に際し非常に注意を要すること
となる。そこでこの欠点を克服した優れた心不全治療薬
の開発が期待されていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上記問題を
解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なベンズイミダ
ゾール誘導体またはその薬理学的に許容されうる塩であ
って、心不全治療薬、アンジオテンシンII拮抗薬および
強心薬として有用な化合物を見出して本発明を完成させ
たのである。

【０００６】すなわち本発明は、次の一般式(Ｉ)

【化２】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はそれぞれ同じまたは異なっていて、
水素原子または低級アルキル基を示す）で示される新規
なベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容
されうる塩に関するものである。このベンズイミダゾー
ル誘導体はアンジオテンシンII拮抗作用を有するほかに
強心作用を合わせ持つものであって、ＱＯＬの向上に好
ましい結果を与えるところから心不全治療薬として極め
て有用であることおも見出したのである。したがって、
本発明は上記した一般式(Ｉ)に記載のベンズイミダゾー
ル誘導体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成
分として含有することを特徴とする心不全治療薬にも関
するものである。さらに又本発明は、上記した一般式
(Ｉ)に記載のベンズイミダゾール誘導体およびその薬理
学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを
特徴とするアンジオテンシンII拮抗薬にも関するもので
ある。さらに又本発明は、上記した一般式(Ｉ)に記載の
ベンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容さ
れうる塩を有効成分として含有することを特徴とする強
心薬にも関するものである。

【０００７】すなわち、上記した一般式(Ｉ)に記載のベ
ンズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容され
うる塩は、アンジオテンシンII拮抗作用を示すと共に、
あわせて強心作用をも有する化合物であり、ＱＯＬの改
善も期待でき、この点で従来のアンジオテンシンII拮抗
薬とは異なっておりそのために本化合物は優れた心不全
治療薬として用い得るものである。

【０００８】さらには上記した一般式(Ｉ)に記載のベン
ズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されう
る塩は、アンジオテンシンII拮抗作用を有するために、
脈管収縮を抑制し、またアルドステロンの分泌を抑制す
ることが期待されることから高血圧症、腎不全、緑内
障、動脈硬化症、高アルドステロン症等の治療に用いら
れる。

【０００９】上記した一般式(Ｉ)においてＲ₁〜Ｒ₃で示
される基における低級アルキル基には、炭素数１〜４の
直鎖または分枝鎖のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが包含され
る。この一般式で示される化合物の具体例としては、次
の化合物があげられる。

【００１０】

【表１】

【００１１】

【表２】

【００１２】

【表３】

【００１３】

【表４】

【００１４】

【表５】

【００１５】

【表６】

【００１６】

【表７】

【００１７】

【表８】

【００１８】

【表９】

【００１９】この一般式(Ｉ)で示されるベンズイミダゾ
ール誘導体は次の反応スキームに示される反応工程によ
って合成することができる。

【００２０】

【化３】

【００２１】すなわち上記反応スキームにおいて一般式
(II)で示されるベンズイミダゾール−２−カルボキサミ
ドを適当な不活性有機溶媒に溶解、または懸濁し水素化
ナトリウム１.０〜２.０当量と加え撹拌する。この反応
は乾燥した、窒素、アルゴン等の不活性ガス気流下にお
いて行なうことが望ましい。不活性有機溶媒としてはジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルフォキシ
ド（ＤＭＳＯ）、またはその混合溶液等が好ましく使用
されるが、そのほか反応に対して阻害的に働かないあら
ゆる有機溶媒が使用され得る。

【００２２】得られた反応液に、一般式(III)で示され
るＮ−（トリフェニルメチル）−５−〔４′−（ハロゲ
ノメチル）ビフェニル−２−イル〕トリアゾール（式
中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を示
す）１〜２当量を不活性有機溶媒に溶解、または懸濁し
たものを滴下し撹拌する。その反応溶液を水に注ぎ込
み、ベンゼン、エーテル等の有機溶媒を加えて撹拌し、
析出した結晶を濾取して一般式(IV)に示される化合物を
得ることができる。

【００２３】この一般式(IV)で示される化合物を適当な
不活性有機溶媒に溶解し、酸を加え撹拌を行ない保護基
を脱離させれば一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物を
得ることができる。この際用いられる酸としては酢酸、
シュウ酸等があげられる。なお、全ての反応は室温から
溶媒の沸点温度までの範囲で行なわれる。

【００２４】この前記一般式(Ｉ)で示されるベンズイミ
ダゾール誘導体は所望によって薬理学的に許容され得る
酸との付加塩に変換することができ、これらの酸付加塩
を含有した心不全治療薬、アンジオテンシンII拮抗薬お
よび強心薬も本発明に包含される。酸付加塩としては、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸との
塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸等
の有機酸との塩類が挙げられる。

【００２５】本発明のベンズイミダゾール誘導体または
その薬理学的に許容し得る塩を心不全治療薬、アンジオ
テンシンII拮抗薬および強心薬として使用する場合には
種々の投与形態の製剤とする事ができる。すなわち、こ
の製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質
カプセル剤、顆粒剤、散剤等および溶液、エマルジョン
または懸濁液のような液剤の形態で投与することができ
る。また、非経口投与の場合には注射液、坐剤等の形態
で投与される。

【００２６】これらの製剤の調製にあったては製剤化の
ための慣用の添加剤、例えば賦形剤、安定剤、防腐剤、
溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香
味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して
製剤化することができる。添加剤としては、例えばデン
プン、白糖、果糖、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、ソ
ルビトール沈降性炭酸カルシウム、結晶セルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、
アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

【００２７】本発明の化合物を液剤、注射剤として用い
るときは活性成分を慣用の希釈剤（水性または非水性担
体）中に溶解または懸濁して用いることができる。希釈
剤としては、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖水溶
液、アルコール類、脂肪酸エステル類、グリコール類、
グリセリン脂肪酸グリセリド、植物、動物由来の油源、
パラフィン類などが含まれる。

【００２８】また、これらの製剤は、通常の方法で製造
することができる。そして通常の臨床投与量として、成
人一人当たり経口の場合１〜１０００mgの範囲で用いら
れる。さらに好ましくは１０〜１００mgの範囲で用いら
れる。以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明
するがこれは本発明を限定するものではない。

【００２９】

【実施例】

実施例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−（４,６−ジメチルピリド−２−イ
ル）−１−〔〔２′−〔（トリフェニルメチル）トリア
ゾール−５−イル）〕ビフェニル−４−イル〕メチル〕
ベンズイミダゾール−２−カルボキサミドの合成 乾燥アルゴン気流下、６.０ｇのＮ−メチル−Ｎ−（４,
６−ジメチルピリド−２−イル）ベンズイミダゾール−
２−カルボキサミドをＤＭＳＯ溶液３０mlに溶解し、水
素化ナトリウム（６０％）０.８６ｇを加え室温で３０
分撹拌した。Ｎ−（トリフェニルメチル）−５−〔４′
−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル〕トリアゾー
ルの１２.０ｇのＤＭＳＯ溶液３０mlを滴下し、室温で
一夜撹拌反応させた。反応溶液を水に注ぎ込み、ベンゼ
ンを加えて撹拌し、析出した結晶を濾取した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−
酢酸エチル）にて精製し、無色無定型固体８.６ｇを得
た。これをベンゼン−ジクロロメタンにて再結晶して白
色結晶である標記の化合物６.２ｇを得た。 ｍ.ｐ.（℃） １９９.５（分解） NMR（δ, CDCl₃） 2.13(3H,S), 2.22(3H,S), 3.58(3H,
S), 5.54(2H,S), 6.69(1H,S), 6.78(1H,bs), 6.91(6H,
d), 7.05-7.38(17H), 7.45(2H,m), 7.57(1H,d),7.91(1
H,m) IR（cm^-1，KBr） 2370, 1660, 1620, 1450, 1335, 750,
700

【００３０】実施例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）
−１−〔〔２′−〔（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
ビフェニル−４−イル）〕メチル〕ベンズイミダゾール
−２−カルボキサミド（化合物１）の合成 ４.６ｇの(IV)をジクロロメタン−メタノール（100＋70
ml）に溶解し、７mlの酢酸を加え、室温で７２時間反応
させた。溶媒を留去して得た粗結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム−メタノー
ル）にて精製し、溶媒留去後クロロホルムにて再結晶し
て白色針状晶である標記の化合物０.８５ｇを得た。 ｍ.ｐ.（℃） ２２９.５ NMR（δ, CDCl₃） 2.09(3H,S), 2.27(3H,S), 3.53(3H,
S), 5.58(2H,S), 6.76(1H,S), 6.93(1H,s), 7.09(2H,
d), 7.19(2H,d), 7.21-7.34(3H) 7.44(1H,dd), 7.51(1
H,dt), 7.51(2H,dt), 7.88(1H,dd) IR（cm^-1，KBr） 3450, 1670, 1615, 1470, 1350, 133
0, 1070, 760

【００３１】試験例 １ ウサギ大動脈標本のアンジオテンシンII収縮に対する化
合物１の作用 ウサギから摘出した胸部大動脈をリング状に切り出し、
９５％Ｏ²−５％ＣＯ²混合ガスを通気し、３７℃に加温
したKrebs-Henseleit液（118mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.5m
M CaCl₂, 1.2mM MgSO₄・7H₂O, 1.2mM KH₂PO₄, 24.9mM Na
HCO₃, 11mM glucose）を満たしたマグヌス管内に懸垂し
た。標本の張力はアイソメトリックトランスデューサー
（日本光電製、TSB612T）を用いて測定し、化合物１の
存在下、非存在下でアンジオテンシンIIによる濃度−収
縮反応曲線を求め比較した。図１に示すように、化合物
１の１０μMおよび１００μM存在下でアンジオテンシン
IIによる濃度−収縮反応曲線は右方に平行移動した。一
方、化合物１の存在下ではＫＣｌ及びノルエピネフリン
による収縮は影響を受けなかった。

【００３２】試験例２ モルモット心房に対する化合物
１の作用 モルモットから摘出した左心房をそれぞれ９５％Ｏ₂−
５％ＣＯ₂混合ガスを通気し、３２℃に加温したKrebs-H
enseleit液（118mM NaCl, 4.7mM KCl, 2.5mM CaCl₂, 1.
2mM MgSO₄・7H₂O, 1.2mM KH₂PO₄, 24.9mM NaHCO₃, 11mM
glucose）を満たしたマグヌス管内に懸垂した。反応閾
値の１.５倍の電気刺激により０.５Hzで駆動した左心房
の収縮張力をアイソメトリックトランスデューサー（日
本光電製、TSB612T）を用いて測定し、心筋収縮力に対
する作用を検討した。薬物はＤＭＳＯに溶解し、精製水
で必要濃度に希釈してマグヌス管内に添加した。図２に
示すように、化合物１はアムリノンよりやや強力な強心
作用を示した。

【００３３】以上に示すように本発明の化合物はアンジ
オテンシンIIに対し選択的な拮抗作用を示し、さらに強
心作用を発現した。

【００３４】 製剤例１ 錠剤（１錠） Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１− 〔〔２′−〔(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル)〕メチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキサミ ド塩酸塩 ２０mg けい酸マグネシウム ２０mg 乳糖 ９８mg ヒドロキシプロピルセルロース ７.５mg ステアリン酸マグネシウム １mg 植物硬化油 ３mg １５０mg 活性成分、けい酸マグネシウム及び乳糖を混合し、これ
を５％のヒドロキシプロピルセルロースを含有するアル
コール液で練合し、次いで適当な粒度に造粒し、乾燥、
整粒後さらにステアリン酸マグネシウム及び植物硬化油
を添加混合し均一な顆粒とする。次いでロータリー式打
錠機により直径７.０mm、重量１５０mgおよび硬度６kg
の錠剤を調製した。

【００３５】 製剤例２ 顆粒剤 Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１− 〔〔２′−〔(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル)〕メチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキサミ ド塩酸塩 １０mg 酸化マグネシウム ４０mg りん酸水素カルシウム ３８mg 乳糖 １０mg ヒドロキシプロピルセルロース ２０mg 上記処方例中ヒドロキシプロピルセルロースを除いた各
原料を混合した後これに５％の均一に混合した後、ヒド
ロキシプロピルセルロースを含有するアルコール溶液を
加えて練合した後押出造粒機により造粒し、乾燥して顆
粒を得た。この顆粒を整粒して顆粒剤（12〜48メッシ
ュ）の顆粒剤を得た。

【００３６】 製剤例３ シロップ剤 Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１− 〔〔２′−〔(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル)〕メチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキサミ ド塩酸塩 1.000ｇ マレイン酸塩 1.000ｇ 白糖 30.000ｇ Ｄ−ソルビトール ７０ｗ／ｖ％ 25.000ｇ パラオキシ安息香酸エチル 0.030ｇ パラオキシ安息香酸プロピル 0.015ｇ 香味料 0.200ｇ グリセリン 0.150ｇ ９６％ エタノール 0.500ｇ 蒸留水 適量 全量 １００ml 白糖、Ｄ−ソルビトール、パラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル及び上記の有効成分を温水
６０ｇに溶解する。冷却後グリセリン及びエタノールに
溶解した香味料の溶液を加える。次にこの混合物に水を
加えて１００mlにする。

【００３７】 製剤例４ 注射液 Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１− 〔〔２′−〔(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル)〕メチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキサミ ド塩酸塩 10.0 mg 塩化ナトリウム 81.0 mg 炭酸水素ナトリウム 8.40mg 注射用蒸留水 適量 全量 １０.０ml 炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム及び有効成分を蒸
留水に加えて溶解し、全量を１０.０mlとする。

【００３８】 製剤例５ 坐剤 Ｎ−メチル−Ｎ（４,６−ジメチルピリド−２−イル）−１− 〔〔２′−〔(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル− ４−イル)〕メチル〕ベンズイミダゾール−２−カルボキサミ ド塩酸塩 ２ｇ ポリエチレングリコール４０００ ２０ｇ グリセリン ７８ｇ 全量 １００ｇ グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、坐
剤型に注入して冷却固化し１個あたり１.５ｇの坐剤を
製造する。

【００３９】

【発明の効果】本発明のベンズイミダゾール誘導体およ
びその薬理学的に許容されうる塩はアンジオテンシンII
拮抗作用および強心作用を合わせ持ち、優れた心不全治
療薬としての利用が期待される。また、それらによりＱ
ＯＬの改善がより期待できるアンジオテンシンII拮抗薬
として多くに見られる特有の欠点を持たない心不全治療
薬である。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物１のウサギ大動脈標本におけるアンジオ
テンシンII収縮に対する拮抗作用を示すグラフである。

【図２】化合物１のモルモット心房での心収縮力に対す
る作用を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 菅井 利寿 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 杉田 正徳 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 末田 憲義 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ₁〜Ｒ₃はそれぞれ同じまたは異なっていて、
   水素原子または低級アルキル基を示す）で表されるベン
   ズイミダゾール誘導体およびその薬理学的に許容されう
   る塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする心不全治療薬。
3. 【請求項３】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とするアンジオテンシンII拮抗
   薬。
4. 【請求項４】 請求項１記載のベンズイミダゾール誘導
   体およびその薬理学的に許容されうる塩を有効成分とし
   て含有することを特徴とする強心薬。