JPH08208672A - ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤 - Google Patents
ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤Info
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- JPH08208672A JPH08208672A JP7280397A JP28039795A JPH08208672A JP H08208672 A JPH08208672 A JP H08208672A JP 7280397 A JP7280397 A JP 7280397A JP 28039795 A JP28039795 A JP 28039795A JP H08208672 A JPH08208672 A JP H08208672A
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、コレステロール生合成を抑制する
ことにより、たとえば血清コレステロールの低下やアテ
ローム性動脈硬化症の治療に有用である、新規なホスホ
ノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤を提供
する。 【解決手段】 本発明のホスホノスルホネート塩は、下
式で示され、かつカルシウム塩、ｔ−ブチルアミン塩、
ｔ−オクチルアミン塩およびデヒドロアビエチルアミン
塩を包含する。 【化１】
ことにより、たとえば血清コレステロールの低下やアテ
ローム性動脈硬化症の治療に有用である、新規なホスホ
ノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤を提供
する。 【解決手段】 本発明のホスホノスルホネート塩は、下
式で示され、かつカルシウム塩、ｔ−ブチルアミン塩、
ｔ−オクチルアミン塩およびデヒドロアビエチルアミン
塩を包含する。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はホスホノスルホネー
ト塩スクアレンシンセターゼ抑制剤、更に詳しくは、ホ
スホノスルホネート・スクアレンシンセターゼ抑制剤で
ある３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスル
ホン酸ジピバロイルオキシメチルエステルの、ｔ−ブチ
ルアミン塩、ｔ−オクチルアミン塩およびデヒドロアビ
エチルアミン塩などのアミン塩を包含する新規な塩、並
びに、コレステロール生合成を新たに抑制、血清コレス
テロールを低下およびアテローム性動脈硬化症を治療す
るこれらの用途に関する。
ト塩スクアレンシンセターゼ抑制剤、更に詳しくは、ホ
スホノスルホネート・スクアレンシンセターゼ抑制剤で
ある３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスル
ホン酸ジピバロイルオキシメチルエステルの、ｔ−ブチ
ルアミン塩、ｔ−オクチルアミン塩およびデヒドロアビ
エチルアミン塩などのアミン塩を包含する新規な塩、並
びに、コレステロール生合成を新たに抑制、血清コレス
テロールを低下およびアテローム性動脈硬化症を治療す
るこれらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.０５９５６３
５Ａ１に、コレステロール生合成を抑制することによ
り、コレステロール血症低下剤および抗アテローム性動
脈硬化症剤として有用な、α−ホスホノスルホネート化
合物が開示されている。これらの化合物は下記式で示さ
れ、かつそれらの医薬的に許容しうる塩、たとえばリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属
塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩;並びに亜鉛またはアルミニウム塩およびアンモ
ニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ンなどの他のＦＤＡ承認カチオン塩、およびアルギニ
ン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩をも
包含する。
５Ａ１に、コレステロール生合成を抑制することによ
り、コレステロール血症低下剤および抗アテローム性動
脈硬化症剤として有用な、α−ホスホノスルホネート化
合物が開示されている。これらの化合物は下記式で示さ
れ、かつそれらの医薬的に許容しうる塩、たとえばリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属
塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩;並びに亜鉛またはアルミニウム塩およびアンモ
ニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ンなどの他のＦＤＡ承認カチオン塩、およびアルギニ
ン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩をも
包含する。
【化８】 [式中、Ｒ2はＯＲ5またはＲ5a;Ｒ3およびＲ5は同一もし
くは異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;Ｒ5aはＨ、アルキル、アリールアルキルまたはア
リール;Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;ＺはＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
ケニル;およびＲ1は少なくとも７個の炭素を有する親油
性基であって、鎖中に７〜２５個の炭素を有するアルキ
ル;鎖中に７〜２５個の炭素および１〜６つの二重結合
を有するアルケニル;鎖中に７〜２５個の炭素および１
〜６つの三重結合を有するアルキニル;１〜５つの二重
結合および１〜５つの三重結合を有する混合アルケニル
−アルキニル;シクロアルキル;環上の１つの炭素または
１つのヘテロ原子を介して結合するシクロヘテロアルキ
ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;
シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキルアルキ
ル;または式：
くは異なって、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;Ｒ5aはＨ、アルキル、アリールアルキルまたはア
リール;Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;ＺはＨ、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
ケニル;およびＲ1は少なくとも７個の炭素を有する親油
性基であって、鎖中に７〜２５個の炭素を有するアルキ
ル;鎖中に７〜２５個の炭素および１〜６つの二重結合
を有するアルケニル;鎖中に７〜２５個の炭素および１
〜６つの三重結合を有するアルキニル;１〜５つの二重
結合および１〜５つの三重結合を有する混合アルケニル
−アルキニル;シクロアルキル;環上の１つの炭素または
１つのヘテロ原子を介して結合するシクロヘテロアルキ
ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;
シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキルアルキ
ル;または式：
【化９】 の基、ここで、Ａｒはアリール(たとえばフェニルまた
はナフチル)、ヘテロアリール(５または６員)であっ
て、さらにＡｒに縮合する１〜３個の環(たとえば、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロ
ヘテロアルキル)を含有してもよい、(ＣＨ2)pは鎖中に
１〜１５個、好ましくは２〜１２個の炭素を有し、かつ
ノルマル鎖に０、１、２または３つの二重結合および／
または０、１、２または３つの三重結合を有してもよ
く、および鎖中にエーテルまたはアミノ官能基を有して
もよく、および／または下記Ｒ6の場合に定義する０、
１、２または３個の置換基を有してもよい、およびＲ6,
Ｒ7,Ｒ8およびＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、炭素
数１〜４０、好ましくは３〜２５のアルキル、炭素数１
〜４０、好ましくは３〜２５のアルコキシ、炭素数２〜
４０、好ましくは３〜２５のアルケニル、炭素数２〜４
０、好ましくは３〜２５のアルケニルオキシ、炭素数２
〜４０、好ましくは３〜２５のアルキニル、炭素数２〜
４０、好ましくは３〜２５のアルキニルオキシ、シクロ
ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、Ａｒ−アルキル(たとえばアリール−アルキル)、Ａ
ｒＯ(たとえばアリールオキシ)、Ａｒ−アミノ(たとえ
ばアリールアミノ)、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
Ａｒ(たとえばアリール)、アミノ、アミノが１または２
個の置換基(アルキル、アルケニル、アリールまたは上
記Ａｒ基のいずれかである)を有する置換アミノ、チオ
ール、アルキルチオ、Ａｒ−チオ(たとえばアリールチ
オ)、アルキル−スルフィニル、Ａｒ−スルフィニル(た
とえばアリールスルフィニル)、アルキルスルホニル、
Ａｒ−スルホニル(たとえばアリールスルホニル)、カル
ボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−カルボニルオ
キシ(たとえばアリールカルボニルオキシ)、Ａｒ−カル
ボニルアミノ(たとえばアリールカルボニルアミノ)また
はアルキルカルボニルアミノ、並びに上記Ａｒ基のいず
れかであって、置換されたＡｒ−(ＣＨ2)p−基の炭素の
総数は１０より大が好ましい]
はナフチル)、ヘテロアリール(５または６員)であっ
て、さらにＡｒに縮合する１〜３個の環(たとえば、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロ
ヘテロアルキル)を含有してもよい、(ＣＨ2)pは鎖中に
１〜１５個、好ましくは２〜１２個の炭素を有し、かつ
ノルマル鎖に０、１、２または３つの二重結合および／
または０、１、２または３つの三重結合を有してもよ
く、および鎖中にエーテルまたはアミノ官能基を有して
もよく、および／または下記Ｒ6の場合に定義する０、
１、２または３個の置換基を有してもよい、およびＲ6,
Ｒ7,Ｒ8およびＲ8aは同一もしくは異なって、Ｈ、炭素
数１〜４０、好ましくは３〜２５のアルキル、炭素数１
〜４０、好ましくは３〜２５のアルコキシ、炭素数２〜
４０、好ましくは３〜２５のアルケニル、炭素数２〜４
０、好ましくは３〜２５のアルケニルオキシ、炭素数２
〜４０、好ましくは３〜２５のアルキニル、炭素数２〜
４０、好ましくは３〜２５のアルキニルオキシ、シクロ
ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、Ａｒ−アルキル(たとえばアリール−アルキル)、Ａ
ｒＯ(たとえばアリールオキシ)、Ａｒ−アミノ(たとえ
ばアリールアミノ)、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
Ａｒ(たとえばアリール)、アミノ、アミノが１または２
個の置換基(アルキル、アルケニル、アリールまたは上
記Ａｒ基のいずれかである)を有する置換アミノ、チオ
ール、アルキルチオ、Ａｒ−チオ(たとえばアリールチ
オ)、アルキル−スルフィニル、Ａｒ−スルフィニル(た
とえばアリールスルフィニル)、アルキルスルホニル、
Ａｒ−スルホニル(たとえばアリールスルホニル)、カル
ボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、Ａｒ−カルボニルオ
キシ(たとえばアリールカルボニルオキシ)、Ａｒ−カル
ボニルアミノ(たとえばアリールカルボニルアミノ)また
はアルキルカルボニルアミノ、並びに上記Ａｒ基のいず
れかであって、置換されたＡｒ−(ＣＨ2)p−基の炭素の
総数は１０より大が好ましい]
【０００３】上記(ＣＨ2)p基は１、２、３個またはそれ
以上のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、ヒドロキシおよび／またはハロゲン置換基並びに上
記Ｒ6の場合に定義した置換基のいずれかを有していて
もよい。ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.０５９５６３５Ａ１
で用いられる語句「プロドラッグエステル」には、リン酸
およびカルボン酸の両分野で公知のプロドラッグエステ
ルが含まれる。たとえば、以下の基、すなわち、式:
以上のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、ヒドロキシおよび／またはハロゲン置換基並びに上
記Ｒ6の場合に定義した置換基のいずれかを有していて
もよい。ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.０５９５６３５Ａ１
で用いられる語句「プロドラッグエステル」には、リン酸
およびカルボン酸の両分野で公知のプロドラッグエステ
ルが含まれる。たとえば、以下の基、すなわち、式:
【化１０】 (式中、Ｒ18,Ｒ19およびＲ20はＨ、アルキル、アリール
またはアリールアルキルであり、但し、Ｒ18ＯはＨＯで
ない)などの(１−アルカノイルオキシ)アルキルが例示
される。かかるプロドラッグエステルの具体例として、
ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−、
またはアリールアルキルであり、但し、Ｒ18ＯはＨＯで
ない)などの(１−アルカノイルオキシ)アルキルが例示
される。かかるプロドラッグエステルの具体例として、
ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2−、
【化１１】 、ｔ−Ｃ4Ｈ9ＣＯ2ＣＨ2−、または
【化１２】 が挙げられる。
【０００４】またヨーロッパ特許出願Ｎｏ.０５９５６
３５Ａ１には、スクアレンシンセターゼ抑制剤であっ
て、式:
３５Ａ１には、スクアレンシンセターゼ抑制剤であっ
て、式:
【化１３】 で示される３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタ
ンスルホン酸トリカリウム塩(そのエナンチオマーをも
含む)の製法が開示されている。
ンスルホン酸トリカリウム塩(そのエナンチオマーをも
含む)の製法が開示されている。
【０００５】
【発明の構成と効果】本発明は、下記式Ｉで示されるホ
スホノスルホネート塩(Ｉ)を提供するものである。
スホノスルホネート塩(Ｉ)を提供するものである。
【化１４】 (式中、Ｘはｔ−ブチルアミン塩、ｔ−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)ｔ−ブ
チルアミン塩が好ましい。当該ホスホノスルホネート塩
(Ｉ)は、水溶性、非吸湿性であって、高い結晶化度を示
し、良好な貯蔵寿命を有し、かつスクアレンシンセター
ゼ抑制剤の良好な経口生物学的利用能を付与する。
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)ｔ−ブ
チルアミン塩が好ましい。当該ホスホノスルホネート塩
(Ｉ)は、水溶性、非吸湿性であって、高い結晶化度を示
し、良好な貯蔵寿命を有し、かつスクアレンシンセター
ゼ抑制剤の良好な経口生物学的利用能を付与する。
【０００６】使用する出発物質は、式:
【化１５】 の３−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスルホ
ン酸(II)、好ましくは(Ｓ)エナンチオマー(ヨーロッパ
特許出願Ｎｏ.９３３０８６１７.５の記載に準じ製造)
である。さらに、本発明は、下記のカルシウム塩(III)
の製造に用いるため、遊離酸(II)を実質的に純粋な形状
で単離する方法を提供する。すなわち、本発明の精製法
の特長の１つは、１−アダマンタンアミンまたはシンコ
ニジンにより粗遊離酸(II)の結晶塩を形成して対応する
遊離酸のビス−アダマンタンアミン塩またはビス−シン
コニジン塩を形成し、次いで該ビス−アダマンタンアミ
ン塩またはビス−シンコニジン塩をカチオン交換に付し
て、精製した遊離酸を得る工程を包含する。
ン酸(II)、好ましくは(Ｓ)エナンチオマー(ヨーロッパ
特許出願Ｎｏ.９３３０８６１７.５の記載に準じ製造)
である。さらに、本発明は、下記のカルシウム塩(III)
の製造に用いるため、遊離酸(II)を実質的に純粋な形状
で単離する方法を提供する。すなわち、本発明の精製法
の特長の１つは、１−アダマンタンアミンまたはシンコ
ニジンにより粗遊離酸(II)の結晶塩を形成して対応する
遊離酸のビス−アダマンタンアミン塩またはビス−シン
コニジン塩を形成し、次いで該ビス−アダマンタンアミ
ン塩またはビス−シンコニジン塩をカチオン交換に付し
て、精製した遊離酸を得る工程を包含する。
【０００７】上記精製操作の実施に際し、粗遊離酸をア
ルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノールまたは
イソプロパノール(好ましくはメタノール)に溶解するこ
とが好ましく、一方、１−アダマンタンアミンやシンコ
ニジンは適当な有機溶剤、たとえば酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ア
セトニトリルまたはトルエンに溶解する。シンコニジン
の溶液を粗遊離酸の溶液と、約１５〜８０℃、好ましく
は約５０〜７０℃範囲内の温度で反応させ、次いで得ら
れる反応混合物を冷却して、ビス−シンコニジン塩を沈
澱せしめる。
ルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノールまたは
イソプロパノール(好ましくはメタノール)に溶解するこ
とが好ましく、一方、１−アダマンタンアミンやシンコ
ニジンは適当な有機溶剤、たとえば酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ア
セトニトリルまたはトルエンに溶解する。シンコニジン
の溶液を粗遊離酸の溶液と、約１５〜８０℃、好ましく
は約５０〜７０℃範囲内の温度で反応させ、次いで得ら
れる反応混合物を冷却して、ビス−シンコニジン塩を沈
澱せしめる。
【０００８】本発明の他の特長において、精製した遊離
酸化合物(II)を不活性有機溶剤、たとえば無水ジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)、またはジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメ
タン、トルエンまたは他の不活性有機溶剤に溶解し、次
いでアルゴンなどの不活性雰囲気中、ヨードメチルピバ
レート、クロロメチルピバレートまたはブロモメチルピ
バレートで処理する(この場合、ピバレートと遊離酸化
合物(II)のモル比は約１:１〜１０:１、好ましくは約
２:１〜５:１の範囲内である)。反応混合物を約４０〜
５０℃範囲内の温度に加熱し、アミン塩基、たとえばト
リエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチル
アミン、およびＣａＣｌ2などのカルシム塩、または炭
酸カルシウムもしくは他のカルシウム塩(これらの中
で、好ましくはＣａＣｌ2)、または水酸化カルシウムを
加えて、下記式IIIのピバロイルオキシメチルエステル
・カルシウム塩(III)を形成する。次に生成物を単離
し、アルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノール
またはイソプロパノールからカルシウム塩の晶出を行っ
て精製する。
酸化合物(II)を不活性有機溶剤、たとえば無水ジメチル
ホルムアミド(ＤＭＦ)、またはジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ)、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメ
タン、トルエンまたは他の不活性有機溶剤に溶解し、次
いでアルゴンなどの不活性雰囲気中、ヨードメチルピバ
レート、クロロメチルピバレートまたはブロモメチルピ
バレートで処理する(この場合、ピバレートと遊離酸化
合物(II)のモル比は約１:１〜１０:１、好ましくは約
２:１〜５:１の範囲内である)。反応混合物を約４０〜
５０℃範囲内の温度に加熱し、アミン塩基、たとえばト
リエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチル
アミン、およびＣａＣｌ2などのカルシム塩、または炭
酸カルシウムもしくは他のカルシウム塩(これらの中
で、好ましくはＣａＣｌ2)、または水酸化カルシウムを
加えて、下記式IIIのピバロイルオキシメチルエステル
・カルシウム塩(III)を形成する。次に生成物を単離
し、アルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノール
またはイソプロパノールからカルシウム塩の晶出を行っ
て精製する。
【化１６】
【０００９】アミン塩基と遊離酸化合物(II)のモル比
は、約１:１〜５:１の範囲内で用い、カルシウム塩と遊
離酸のモル比は、約１０:１〜１００:１の範囲内で用い
る。カルシウム塩をカチオン交換樹脂に通して、遊離酸
を形成する。遊離酸のアルコール(たとえばメタノール)
溶液をアミン、たとえばｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチ
ルアミンまたはデヒドロアビエチルアミンで処理し、こ
の場合、アミンとカルシウム塩(III)のモル比を約０.
５:１〜２:１の範囲、好ましくは１:１の範囲内で用い
て、本発明のホスホノスルホネート塩(Ｉ)を形成する。
は、約１:１〜５:１の範囲内で用い、カルシウム塩と遊
離酸のモル比は、約１０:１〜１００:１の範囲内で用い
る。カルシウム塩をカチオン交換樹脂に通して、遊離酸
を形成する。遊離酸のアルコール(たとえばメタノール)
溶液をアミン、たとえばｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチ
ルアミンまたはデヒドロアビエチルアミンで処理し、こ
の場合、アミンとカルシウム塩(III)のモル比を約０.
５:１〜２:１の範囲、好ましくは１:１の範囲内で用い
て、本発明のホスホノスルホネート塩(Ｉ)を形成する。
【００１０】
【発明の実施の形態】式Ｉの本発明化合物は、新たなス
クアレン生成の抑制により、コレステロール生合成を抑
制する。これらの化合物は、スクアレンシンセターゼ酵
素を抑制し、また本発明化合物(Ｉ)の幾種かは、イソペ
ンテニルジホスフェートからスクアレンへの経路におい
て他の酵素、すなわちファルネシルジホスフェート・シ
ンセターゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメ
チルアリルジホスフェート・イソメラーゼを抑制する。
本発明化合物は、高リポプロテイン血症、高脂質血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高コレ
ステロール血症および高トリグリセリド血症合併の治
療、および／またはアテローム性動脈硬化症の予防もし
くは発現抑制および／または治療に有用である。従っ
て、本発明化合物は、乳び血症候群、１型高リポプロテ
イン血症、家族性合併高リポプロテイン血症、家族性高
トリグリセリド血症、混合高リポプロテイン血症、家族
性高コレステロール血症およびIII型高リポプロテイン
血症および／またはアテローム性動脈硬化症などの病気
の治療に使用しうる。さらに、本発明化合物は血漿高密
度リポプロテイン・コレステロール水準を増大しうる。
クアレン生成の抑制により、コレステロール生合成を抑
制する。これらの化合物は、スクアレンシンセターゼ酵
素を抑制し、また本発明化合物(Ｉ)の幾種かは、イソペ
ンテニルジホスフェートからスクアレンへの経路におい
て他の酵素、すなわちファルネシルジホスフェート・シ
ンセターゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメ
チルアリルジホスフェート・イソメラーゼを抑制する。
本発明化合物は、高リポプロテイン血症、高脂質血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高コレ
ステロール血症および高トリグリセリド血症合併の治
療、および／またはアテローム性動脈硬化症の予防もし
くは発現抑制および／または治療に有用である。従っ
て、本発明化合物は、乳び血症候群、１型高リポプロテ
イン血症、家族性合併高リポプロテイン血症、家族性高
トリグリセリド血症、混合高リポプロテイン血症、家族
性高コレステロール血症およびIII型高リポプロテイン
血症および／またはアテローム性動脈硬化症などの病気
の治療に使用しうる。さらに、本発明化合物は血漿高密
度リポプロテイン・コレステロール水準を増大しうる。
【００１１】また本発明化合物は、胆石形成の抑制、Ｄ
型肝炎の治療(プロテイン・プレニルトランスフェラー
ゼ抑制による)[グレンらの「Ｓcience」(Ｖol.２５６、１
３３１〜１３３３頁、１９９２年５月２９日)参照]、腫
瘍の治療、血圧の低下、血糖の低下、糖尿病の治療、炎
症の治療に、利尿薬、筋変力作用剤、抗関節炎(抗リウ
マチ)剤として、骨吸収、ページェット(Ｐaget)病、骨
粗しょう病、関節、移植および転移のカルシウム沈着の
治療を含む、カルシウムおよびホスフェート代謝の他の
病気の治療に、練歯磨きやうがい薬における抗歯石剤お
よび抗結石剤として、各種結石の治療、鎌状赤血球血症
の治療、低酵素虚血性組織の治療に、および抗アメオバ
ル剤(anti−ameobal agent)として、並びに診断に使用
するテクネチウム−９９ｍおよび放射性ヨウ素化誘導体
との複合体への用途に使用することができる。
型肝炎の治療(プロテイン・プレニルトランスフェラー
ゼ抑制による)[グレンらの「Ｓcience」(Ｖol.２５６、１
３３１〜１３３３頁、１９９２年５月２９日)参照]、腫
瘍の治療、血圧の低下、血糖の低下、糖尿病の治療、炎
症の治療に、利尿薬、筋変力作用剤、抗関節炎(抗リウ
マチ)剤として、骨吸収、ページェット(Ｐaget)病、骨
粗しょう病、関節、移植および転移のカルシウム沈着の
治療を含む、カルシウムおよびホスフェート代謝の他の
病気の治療に、練歯磨きやうがい薬における抗歯石剤お
よび抗結石剤として、各種結石の治療、鎌状赤血球血症
の治療、低酵素虚血性組織の治療に、および抗アメオバ
ル剤(anti−ameobal agent)として、並びに診断に使用
するテクネチウム−９９ｍおよび放射性ヨウ素化誘導体
との複合体への用途に使用することができる。
【００１２】Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.７７４,９５７(１９
９１年１０月１１日出願)に、プロテイン含有ＣＡＡＸ
ボックス(box)のトランスレーション後の変異は、プレ
ニル基[たとえば、ファルネシル(ｒａｓオンコジーン生
成物の場合)、ゼラニル(geranyl)またはゼラニルゼラニ
ル]の転移を抑制するプロテイン−プレニル・トランス
フェラーゼ抑制剤を、ＣＡＡＸボックスのシステイン
へ、プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素に
より加えることによって抑制されうることが開示されて
いる。プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ抑制
剤は、プレニルピロホスフェートからＣＡＡＸボックス
のｃｙｓ残基(たとえばｒａｓ ｐ２１ ｃｙｓ)への、ま
たは他のプロテイン含有ＣＡＡＸボックスのＣＡＡＸボ
ックスシステインへの、プレニル基(たとえばファルネ
シル、ゼラニルまたはゼラニルゼラニル)の転移をプロ
テイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素が触媒する
のをブロックするであろう。ｒａｓ ｐ２１オンコジー
ン生成物の場合、プロテイン−プレニル・トランスフェ
ラーゼ抑制剤の存在下、ｃｙｓはファルネシル化されな
い限り、それはｒａｓプロテインと膜の相互作用をもた
らすことができないため、細胞の腫瘍性転換は妨げられ
るであろう。このように、プロテイン−プレニル・トラ
ンスフェラーゼ抑制剤は、細胞の腫瘍性転換を防止する
ことにより、ｒａｓ関連腫瘍の治療および／または予防
のため抗癌剤としての役割を果す。
９１年１０月１１日出願)に、プロテイン含有ＣＡＡＸ
ボックス(box)のトランスレーション後の変異は、プレ
ニル基[たとえば、ファルネシル(ｒａｓオンコジーン生
成物の場合)、ゼラニル(geranyl)またはゼラニルゼラニ
ル]の転移を抑制するプロテイン−プレニル・トランス
フェラーゼ抑制剤を、ＣＡＡＸボックスのシステイン
へ、プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素に
より加えることによって抑制されうることが開示されて
いる。プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ抑制
剤は、プレニルピロホスフェートからＣＡＡＸボックス
のｃｙｓ残基(たとえばｒａｓ ｐ２１ ｃｙｓ)への、ま
たは他のプロテイン含有ＣＡＡＸボックスのＣＡＡＸボ
ックスシステインへの、プレニル基(たとえばファルネ
シル、ゼラニルまたはゼラニルゼラニル)の転移をプロ
テイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素が触媒する
のをブロックするであろう。ｒａｓ ｐ２１オンコジー
ン生成物の場合、プロテイン−プレニル・トランスフェ
ラーゼ抑制剤の存在下、ｃｙｓはファルネシル化されな
い限り、それはｒａｓプロテインと膜の相互作用をもた
らすことができないため、細胞の腫瘍性転換は妨げられ
るであろう。このように、プロテイン−プレニル・トラ
ンスフェラーゼ抑制剤は、細胞の腫瘍性転換を防止する
ことにより、ｒａｓ関連腫瘍の治療および／または予防
のため抗癌剤としての役割を果す。
【００１３】プレニル化を受けることが既に証明されて
いるあるいは考えられる、プロテイン含有ＣＡＡＸボッ
クスの具体例としては、これらに限定されるものではな
いが、ｒａｓ、核ラミンス(lamins)、ヘテロ三量体Ｇ−
プロテインのαまたはγ−サブユニット(subunit)、レ
チナールトランスデュシンのγ−サブユニット、Ｇ２５
ＫおよびＫ−ｒｅｖ ｐ２１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、
ｒａｃ、ｒａｌおよびｒａｂを含むプロテイン族種が挙
げられる。本発明化合物は、ｒａｓオンコジーン生成物
などのプロテイン含有ＣＡＡＸボックスのプレニル化を
ブロックまたは防止する方法に使用することができ、該
使用により、プロテイン含有ＣＡＡＸボックスの病気促
進作用を抑制し、またはより具体的には、プロテイン−
プレニル・トランスフェラーゼ抑制剤としての役割を果
す、治療量の本発明化合物(Ｉ)を、治療を必要とする患
者へ投与することにより、ｒａｓ関連腫瘍を予防および
／または治療することができる。式Ｉのプロテイン−プ
レニル・トランスフェラーゼ抑制剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ
レダクターゼ抑制剤と異なり、ｒａｓオンコジーン生成
物のプレニル化を妨げ、かつその転換活性を抑制する
が、ＦＰＰ、ユビキノン類の合成における前駆体、ドリ
コール類(dolichols)およびヘムＡ(Ｈeam Ａ)の合成を
妨害しあるいは妨害しないかもしれない。
いるあるいは考えられる、プロテイン含有ＣＡＡＸボッ
クスの具体例としては、これらに限定されるものではな
いが、ｒａｓ、核ラミンス(lamins)、ヘテロ三量体Ｇ−
プロテインのαまたはγ−サブユニット(subunit)、レ
チナールトランスデュシンのγ−サブユニット、Ｇ２５
ＫおよびＫ−ｒｅｖ ｐ２１、およびｒｈｏ、ｒａｐ、
ｒａｃ、ｒａｌおよびｒａｂを含むプロテイン族種が挙
げられる。本発明化合物は、ｒａｓオンコジーン生成物
などのプロテイン含有ＣＡＡＸボックスのプレニル化を
ブロックまたは防止する方法に使用することができ、該
使用により、プロテイン含有ＣＡＡＸボックスの病気促
進作用を抑制し、またはより具体的には、プロテイン−
プレニル・トランスフェラーゼ抑制剤としての役割を果
す、治療量の本発明化合物(Ｉ)を、治療を必要とする患
者へ投与することにより、ｒａｓ関連腫瘍を予防および
／または治療することができる。式Ｉのプロテイン−プ
レニル・トランスフェラーゼ抑制剤は、ＨＭＧ ＣｏＡ
レダクターゼ抑制剤と異なり、ｒａｓオンコジーン生成
物のプレニル化を妨げ、かつその転換活性を抑制する
が、ＦＰＰ、ユビキノン類の合成における前駆体、ドリ
コール類(dolichols)およびヘムＡ(Ｈeam Ａ)の合成を
妨害しあるいは妨害しないかもしれない。
【００１４】また本発明化合物は、抗高リポプロテイン
血症剤、コレステロール血症低下剤、および／またはト
リグリセリド血症低下剤、および／またはＨＭＧ Ｃｏ
Ａレダクターゼ抑制剤の少なくとも１種などの抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤、たとえばプラバスタチン、ロバス
タチン、シンバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチ
ン、リバスタチン、コンパクチン、ＳＤＺ−６３３７０
(サンド)、ＣＩ−９８１(Ｗ−Ｌ)、ＨＲ−７８０、Ｌ−
６４５１６４、ＣＬ−２７４４７１、ダルバスタチン、
α−,β−およびγ−トコトリエノール、(３Ｒ,５Ｓ,６
Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジ
ヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−６,８−ノナジエン酸・Ｌ−アルギニン塩、
(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−
メチル−２−(１−メチルエチル)−６−フェニル−３−
ピリジニル]エテニル]ヒドロキシ−ホスフィニル]−３
−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩、ＢＢ−４７６
(ブリティッシュ・ビオテクノロジィー)、ジヒドロコン
パクチン、[４Ｒ−[４α,６β(Ｅ)]]−６−[２−[５−
(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチルエチル)−１
−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エ
テニル]テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−２−オン、および／または１Ｈ−ピロール−１−ヘプ
タン酸、２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−
[(フェニルアミノ)カルボニル]カルシウム塩[Ｒ−(Ｒ
＊,Ｒ＊)];クロフィブレート、ベザフィブレート、ロピ
ド(Ｌopid)(ジェムフィブロジル)などのフィブリン酸誘
導体の少なくとも１種、ＮＢ−５９８、Ｎ−(１−オキ
ソドデシル)−４α,１０−ジメチル−８−アザ−トラン
ス−デカル−３β−オール、２,４−ウンデカジエン
酸、１１−[３−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−２
−オキセタニル]−３,５,７−トリメチル−,[２Ｒ−[２
α(２Ｅ,４Ｅ,７Ｒ＊),３β]]などの他のコレステロー
ル生合成抑制剤の少なくとも１種;コレスチラミン、コ
レスチポール、ポリデキシド(ＤＥＡＥ−セファデック
ス)などの胆汁酸金属イオン封鎖剤の少なくとも１種;プ
ロブコールやビタミンＥなどの抗酸化剤の少なくとも１
種;および／またはニコチン酸もしくはその誘導体、ネ
オマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、プロブコール、ヒ
ドロキシ−プロピルメチルセルロース、ＬＳ−２９０
４、エタノール、２−[[１−メチル−２−[３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ]ベンゾエート
(エステル)などの他の脂質低下剤および／または抗アテ
ローム性動脈硬化症剤の少なくとも１種と組合せて使用
することもできる。
血症剤、コレステロール血症低下剤、および／またはト
リグリセリド血症低下剤、および／またはＨＭＧ Ｃｏ
Ａレダクターゼ抑制剤の少なくとも１種などの抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤、たとえばプラバスタチン、ロバス
タチン、シンバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチ
ン、リバスタチン、コンパクチン、ＳＤＺ−６３３７０
(サンド)、ＣＩ−９８１(Ｗ−Ｌ)、ＨＲ−７８０、Ｌ−
６４５１６４、ＣＬ−２７４４７１、ダルバスタチン、
α−,β−およびγ−トコトリエノール、(３Ｒ,５Ｓ,６
Ｅ)−９,９−ビス(４−フルオロフェニル)−３,５−ジ
ヒドロキシ−８−(１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−
５−イル)−６,８−ノナジエン酸・Ｌ−アルギニン塩、
(Ｓ)−４−[[２−[４−(４−フルオロフェニル)−５−
メチル−２−(１−メチルエチル)−６−フェニル−３−
ピリジニル]エテニル]ヒドロキシ−ホスフィニル]−３
−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩、ＢＢ−４７６
(ブリティッシュ・ビオテクノロジィー)、ジヒドロコン
パクチン、[４Ｒ−[４α,６β(Ｅ)]]−６−[２−[５−
(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチルエチル)−１
−(２−ピリジニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]エ
テニル]テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−２−オン、および／または１Ｈ−ピロール−１−ヘプ
タン酸、２−(４−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒド
ロキシ−５−(１−メチルエチル)−３−フェニル−４−
[(フェニルアミノ)カルボニル]カルシウム塩[Ｒ−(Ｒ
＊,Ｒ＊)];クロフィブレート、ベザフィブレート、ロピ
ド(Ｌopid)(ジェムフィブロジル)などのフィブリン酸誘
導体の少なくとも１種、ＮＢ−５９８、Ｎ−(１−オキ
ソドデシル)−４α,１０−ジメチル−８−アザ−トラン
ス−デカル−３β−オール、２,４−ウンデカジエン
酸、１１−[３−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−２
−オキセタニル]−３,５,７−トリメチル−,[２Ｒ−[２
α(２Ｅ,４Ｅ,７Ｒ＊),３β]]などの他のコレステロー
ル生合成抑制剤の少なくとも１種;コレスチラミン、コ
レスチポール、ポリデキシド(ＤＥＡＥ−セファデック
ス)などの胆汁酸金属イオン封鎖剤の少なくとも１種;プ
ロブコールやビタミンＥなどの抗酸化剤の少なくとも１
種;および／またはニコチン酸もしくはその誘導体、ネ
オマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、プロブコール、ヒ
ドロキシ−プロピルメチルセルロース、ＬＳ−２９０
４、エタノール、２−[[１−メチル−２−[３−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ]ベンゾエート
(エステル)などの他の脂質低下剤および／または抗アテ
ローム性動脈硬化症剤の少なくとも１種と組合せて使用
することもできる。
【００１５】本発明のスクアレンシンセターゼ抑制剤と
組合せて用いられる上述の化合物は、ザ・フィジシアン
ズ・デスク・リファレンス(the Ｐhysician's Ｄesk Ｒ
eference)(ＰＤＲ)に示される量で使用される。また本
発明化合物は、その経口生物学的利用能を増大するた
め、他の医薬的に許容しうる洗浄剤のラウリル硫酸ナト
リウムと共に使用しうる。スクアレンシンセターゼの抑
制は、下記の手順に従って測定しうる。ラットの肝臓ミ
クロソームのスクアレンシンセターゼ活性が、基質とし
てファルネシルジホスフェートを用い、かつスクアレン
合成をガスクロマトグラフィー分析で定量することによ
り、測定される。アッセイは、元々アグニュウ(Ａgnew)
の「Ｍethods in Ｅnzymology」(１１０：３５７、１９８
５年)に記載されている条件の改変によって行った。
組合せて用いられる上述の化合物は、ザ・フィジシアン
ズ・デスク・リファレンス(the Ｐhysician's Ｄesk Ｒ
eference)(ＰＤＲ)に示される量で使用される。また本
発明化合物は、その経口生物学的利用能を増大するた
め、他の医薬的に許容しうる洗浄剤のラウリル硫酸ナト
リウムと共に使用しうる。スクアレンシンセターゼの抑
制は、下記の手順に従って測定しうる。ラットの肝臓ミ
クロソームのスクアレンシンセターゼ活性が、基質とし
てファルネシルジホスフェートを用い、かつスクアレン
合成をガスクロマトグラフィー分析で定量することによ
り、測定される。アッセイは、元々アグニュウ(Ａgnew)
の「Ｍethods in Ｅnzymology」(１１０：３５７、１９８
５年)に記載されている条件の改変によって行った。
【００１６】本発明の他の対象は、本発明化合物、たと
えば化合物(Ｉ)の少なくとも１種を、医薬用ビヒクルま
たは希釈剤と混合してなる医薬組成物である。該医薬組
成物は、所定の投与型式に適したタイプの、通常の固体
または液体ビヒクルまたは希釈剤および医薬用添加成分
を用いて、配合することができる。かかる配合物を、ヒ
ト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対して、経口ルー
トにより、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉
剤の形状で投与することができ、あるいは非経口ルート
により、注射用製剤の形状で投与することができる。成
体(成人)の場合の投与用量は２００〜２０００ｍｇ／日
が好ましく、かかる用量は１日当り、１回投与または２
〜４回の分割形態で投与しうる。
えば化合物(Ｉ)の少なくとも１種を、医薬用ビヒクルま
たは希釈剤と混合してなる医薬組成物である。該医薬組
成物は、所定の投与型式に適したタイプの、通常の固体
または液体ビヒクルまたは希釈剤および医薬用添加成分
を用いて、配合することができる。かかる配合物を、ヒ
ト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対して、経口ルー
トにより、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉
剤の形状で投与することができ、あるいは非経口ルート
により、注射用製剤の形状で投与することができる。成
体(成人)の場合の投与用量は２００〜２０００ｍｇ／日
が好ましく、かかる用量は１日当り、１回投与または２
〜４回の分割形態で投与しうる。
【００１７】経口投与用の代表的なカプセル剤は、活性
成分(２５０ｍｇ)、ラクトース(７５ｍｇ)およびステア
リン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含有する。混合物を６
０メッシュシーブに通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに
詰める。代表的な注射用製剤は、２５０ｍｇの殺菌した
活性成分をバイアルへ無菌状態で入れ、無菌状態で凍結
乾燥し、密封することにより製造される。使用に際し、
バイアルの内容物を２ｍｌの生理学的食塩水と混合し
て、注射用製剤を調製する。
成分(２５０ｍｇ)、ラクトース(７５ｍｇ)およびステア
リン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含有する。混合物を６
０メッシュシーブに通し、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに
詰める。代表的な注射用製剤は、２５０ｍｇの殺菌した
活性成分をバイアルへ無菌状態で入れ、無菌状態で凍結
乾燥し、密封することにより製造される。使用に際し、
バイアルの内容物を２ｍｌの生理学的食塩水と混合し
て、注射用製剤を調製する。
【００１８】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例を示す。 実施例１
例を示す。 実施例１
【化１７】 の製法:− Ａ．
【化１８】 上記Ａ化合物は、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ．０５９５６
３５Ａ１の実施例１７８の記載に準じて製造する。
３５Ａ１の実施例１７８の記載に準じて製造する。
【００１９】Ｂ.
【化１９】 アセトニトリル(１２４ｍｌ)中の上記Ａ化合物(６.１４
ｇ、１１.８ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、３Ｎ塩化
水素酸溶液(１２４ｍｌ)を約１０分で滴下する。得られ
る混合物を３時間攪拌して、反応を完了する。反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、アセトニトリルのほ
とんどを除去する。残った水性層を酢酸エチル(１００
ｍｌ×３)で抽出する。コンバインした有機層を水(５０
ｍｌ×２)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過する。濾液を回転エバポレータで濃縮
乾固して、粗上記Ｂ化合物を油状物で得る(４.８３ｇ、
収率８７％)。この化合物を、さらに精製せずに次反応
に用いる。
ｇ、１１.８ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、３Ｎ塩化
水素酸溶液(１２４ｍｌ)を約１０分で滴下する。得られ
る混合物を３時間攪拌して、反応を完了する。反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、アセトニトリルのほ
とんどを除去する。残った水性層を酢酸エチル(１００
ｍｌ×３)で抽出する。コンバインした有機層を水(５０
ｍｌ×２)、塩水(５０ｍｌ)で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過する。濾液を回転エバポレータで濃縮
乾固して、粗上記Ｂ化合物を油状物で得る(４.８３ｇ、
収率８７％)。この化合物を、さらに精製せずに次反応
に用いる。
【００２０】Ｃ．
【化２０】 氷酢酸（４０ｍｌ)中の攪拌した粗上記Ｂ化合物(４.８
３ｇ、１１.３５ミリモル)に、ギ酸(４.５ｍｌ)を加
え、−１０℃に冷却する。この混合物に、反応の内部温
度を３０℃以下に保持しながら、３０％水性過酸化水素
(６.９７ｍｌ、６８.１ミリモル)を〜１５分で非常にゆ
っくりと加える。反応液から黄色のポリマー固体が析出
する。反応混合物を約２０分で室温までゆっくりと加温
し、次いで６時間攪拌して反応を完了する。ジメチルス
ルフィド(２.０８ｍｌ、２.５当量)をゆっくりと加え、
過剰の過酸化物を注意して分解せしめる。３０分間撹拌
後、混合物を焼結漏斗で濾過して、ポリマー固体を除去
する。濾液を回転エバポレータで濃縮して、残渣を得
る。残渣を酢酸エチル−トルエン(１:５)の混合物に溶
解し、回転エバポレータで濃縮する。この操作を４回繰
返して、酢酸のほとんどを除去して粗上記Ｃ化合物を得
る。
３ｇ、１１.３５ミリモル)に、ギ酸(４.５ｍｌ)を加
え、−１０℃に冷却する。この混合物に、反応の内部温
度を３０℃以下に保持しながら、３０％水性過酸化水素
(６.９７ｍｌ、６８.１ミリモル)を〜１５分で非常にゆ
っくりと加える。反応液から黄色のポリマー固体が析出
する。反応混合物を約２０分で室温までゆっくりと加温
し、次いで６時間攪拌して反応を完了する。ジメチルス
ルフィド(２.０８ｍｌ、２.５当量)をゆっくりと加え、
過剰の過酸化物を注意して分解せしめる。３０分間撹拌
後、混合物を焼結漏斗で濾過して、ポリマー固体を除去
する。濾液を回転エバポレータで濃縮して、残渣を得
る。残渣を酢酸エチル−トルエン(１:５)の混合物に溶
解し、回転エバポレータで濃縮する。この操作を４回繰
返して、酢酸のほとんどを除去して粗上記Ｃ化合物を得
る。
【００２１】この粗化合物を、下記の２法で精製する。方法(１) 粗上記Ｃ化合物をメタノール(１５ｍｌ)に溶解し、１−
アダマンタンアミン(３.５４ｇ、２２.６９ミリモル)の
酢酸エチル溶液(１５０ｍｌ)で室温にて処理する。１時
間撹拌後、沈澱した上記Ｃ化合物のビス−アダマンタン
アミン塩をブフナー漏斗に集める。白色固体を酢酸エチ
ル(５０ｍｌ)で洗い、真空オーブンにて室温で乾燥し
て、７.６０ｇを得る。この塩のメタノール(〜７５ｍ
ｌ)懸濁液に、ＡＧ(登録商標)５０Ｗ−Ｘ８イオン交換
樹脂(５５ｇ)を加え、室温で３０分間攪拌する。次いで
混合物を、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８イオン交換樹脂(２５ｇ)
含有の焼結漏斗へ注ぐ。メタノール性濾液を回転エバポ
レータで濃縮して、精製した上記Ｃ化合物を得る(３.８
ｇ、上記Ａ化合物からの全収率８３％)。
アダマンタンアミン(３.５４ｇ、２２.６９ミリモル)の
酢酸エチル溶液(１５０ｍｌ)で室温にて処理する。１時
間撹拌後、沈澱した上記Ｃ化合物のビス−アダマンタン
アミン塩をブフナー漏斗に集める。白色固体を酢酸エチ
ル(５０ｍｌ)で洗い、真空オーブンにて室温で乾燥し
て、７.６０ｇを得る。この塩のメタノール(〜７５ｍ
ｌ)懸濁液に、ＡＧ(登録商標)５０Ｗ−Ｘ８イオン交換
樹脂(５５ｇ)を加え、室温で３０分間攪拌する。次いで
混合物を、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８イオン交換樹脂(２５ｇ)
含有の焼結漏斗へ注ぐ。メタノール性濾液を回転エバポ
レータで濃縮して、精製した上記Ｃ化合物を得る(３.８
ｇ、上記Ａ化合物からの全収率８３％)。
【００２２】方法(２) 粗上記Ｃトリ酸(４.９３ｇ)を、酢酸エチル(３０ｍｌ)
とメタノール(〜５ｍｌ)の混合物に還流下で溶解する。
この攪拌溶液に、酢酸エチル(３０ｍｌ)中のシンコニジ
ン(４.４３ｇ、２.０当量)を加える。混合物を加熱還流
して、均質溶液を得る。この溶液を室温まで冷却せしめ
たところ、上記Ｃトリ酸ビス−シンコニジン塩の結晶が
形成する。４℃で〜１４時間冷却後の結晶を、ブフナー
漏斗に集める。最初に２.３３ｇを収得し、そして母液
から第２収得物(２.４９ｇ)を得る。コンバインしたシ
ンコニジン塩(４.８２ｇ)をメタノール(５０ｍｌ)に溶
解し、ダウエックス(Ｄowex、登録商標)５０Ｘ８イオン
交換樹脂(５０ｇ)で処理する。懸濁液を１時間攪拌し、
濾過する。濾液を濃縮して、精製した上記Ｃ化合物を得
る。
とメタノール(〜５ｍｌ)の混合物に還流下で溶解する。
この攪拌溶液に、酢酸エチル(３０ｍｌ)中のシンコニジ
ン(４.４３ｇ、２.０当量)を加える。混合物を加熱還流
して、均質溶液を得る。この溶液を室温まで冷却せしめ
たところ、上記Ｃトリ酸ビス−シンコニジン塩の結晶が
形成する。４℃で〜１４時間冷却後の結晶を、ブフナー
漏斗に集める。最初に２.３３ｇを収得し、そして母液
から第２収得物(２.４９ｇ)を得る。コンバインしたシ
ンコニジン塩(４.８２ｇ)をメタノール(５０ｍｌ)に溶
解し、ダウエックス(Ｄowex、登録商標)５０Ｘ８イオン
交換樹脂(５０ｇ)で処理する。懸濁液を１時間攪拌し、
濾過する。濾液を濃縮して、精製した上記Ｃ化合物を得
る。
【００２３】Ｄ.
【化２１】 無水ＤＭＦ(９ｍｌ)中の上記Ｃ化合物(１.０４５ｇ、
２.７ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、アルゴン下ヨー
ドメチルピバレート(２.５９ｇ、１０.７０ミリモル)を
加え、混合物を加熱する(内部温度は４１.５〜４５.９
℃間を変化)。トリエチルアミン(０.９ｍｌ、６.４６ミ
リモル)を少量づつ約１時間でゆっくりと加える。約１
５分間撹拌後、反応混合物からのアリコートをＨＰＬＣ
で分析する。反応は完了していなかった。ヨードメチル
ピバレート(０.９６２ｇ、３.９７ミリモル)を一度に加
えた後、トリエチルアミン(０.２３ｍｌ、１.６５ミリ
モル)を約３０分で加え、そして反応をさらに３０分間
続行し、次いで反応をＨＰＬＣで監視する。さらにトリ
エチルアミン(０.０３５ｍｌ、０.２５ミリモル)を加
え、反応を完了する。反応混合物を５％硫酸(１０ｍｌ)
含有の分液漏斗に注ぐ。反応フラスコ内の残った内容物
を水(〜１０ｍｌ)でリンスしながら、分液漏斗へ入れ
る。混合物をヘキサン(４０ｍｌ×５)で洗い[ヨードメ
チルピバレート含有のヘキサン層を捨てる]、酢酸エチ
ル(４０ｍｌ×２)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル層を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3(４０ｍｌ×２)、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(４０ｍｌ×３)、最後に２Ｍ−ＣａＣｌ2(４０ｍｌ
×４)で洗う。有機層を回転エバポレータで濃縮して、
粗生成物をオフホワイト泡状固体で得る。これを無水エ
タノール(１６ｍｌ)に溶解し、結晶化のため室温で１２
時間放置する。ブフナー漏斗で結晶化生成物を濾過し
(４℃で〜１時間保持した後に)、固体をエタノール(２
ｍｌ×２)で洗い、高減圧下で乾燥して、上記Ｄ化合物
を得る(１.１８ｇ、収率〜７０％)。
２.７ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、アルゴン下ヨー
ドメチルピバレート(２.５９ｇ、１０.７０ミリモル)を
加え、混合物を加熱する(内部温度は４１.５〜４５.９
℃間を変化)。トリエチルアミン(０.９ｍｌ、６.４６ミ
リモル)を少量づつ約１時間でゆっくりと加える。約１
５分間撹拌後、反応混合物からのアリコートをＨＰＬＣ
で分析する。反応は完了していなかった。ヨードメチル
ピバレート(０.９６２ｇ、３.９７ミリモル)を一度に加
えた後、トリエチルアミン(０.２３ｍｌ、１.６５ミリ
モル)を約３０分で加え、そして反応をさらに３０分間
続行し、次いで反応をＨＰＬＣで監視する。さらにトリ
エチルアミン(０.０３５ｍｌ、０.２５ミリモル)を加
え、反応を完了する。反応混合物を５％硫酸(１０ｍｌ)
含有の分液漏斗に注ぐ。反応フラスコ内の残った内容物
を水(〜１０ｍｌ)でリンスしながら、分液漏斗へ入れ
る。混合物をヘキサン(４０ｍｌ×５)で洗い[ヨードメ
チルピバレート含有のヘキサン層を捨てる]、酢酸エチ
ル(４０ｍｌ×２)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル層を５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3(４０ｍｌ×２)、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3(４０ｍｌ×３)、最後に２Ｍ−ＣａＣｌ2(４０ｍｌ
×４)で洗う。有機層を回転エバポレータで濃縮して、
粗生成物をオフホワイト泡状固体で得る。これを無水エ
タノール(１６ｍｌ)に溶解し、結晶化のため室温で１２
時間放置する。ブフナー漏斗で結晶化生成物を濾過し
(４℃で〜１時間保持した後に)、固体をエタノール(２
ｍｌ×２)で洗い、高減圧下で乾燥して、上記Ｄ化合物
を得る(１.１８ｇ、収率〜７０％)。
【００２４】Ｅ.
【化２２】 メタノール(４８０ｍｌ)中の上記Ｄカルシウム塩(９.５
３ｇ、１５.０４ミリモル)の攪拌溶液に、ＡＧ ５０Ｗ
−Ｘ８イオン交換樹脂(９５ｇ)を一度に加える。不均質
混合物を３０分間攪拌し、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８イオン交
換樹脂(２５ｇ)のパッドで濾過する。樹脂をメタノール
(〜１００ｍｌ)で洗う。上記Ｅ遊離酸含有のコンバイン
したメタノール溶液をそのまま、下記に示す異なる塩の
製造に用いる。
３ｇ、１５.０４ミリモル)の攪拌溶液に、ＡＧ ５０Ｗ
−Ｘ８イオン交換樹脂(９５ｇ)を一度に加える。不均質
混合物を３０分間攪拌し、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ８イオン交
換樹脂(２５ｇ)のパッドで濾過する。樹脂をメタノール
(〜１００ｍｌ)で洗う。上記Ｅ遊離酸含有のコンバイン
したメタノール溶液をそのまま、下記に示す異なる塩の
製造に用いる。
【００２５】Ｆ.
【化２３】 上記Ｅ遊離酸[上記Ｄカルシウム塩９.５３ｇ(１５.０４
ミリモル)から製造]の攪拌メタノール(５８０ｍｌ)溶液
に、ｔ−ブチルアミン(１.１０ｇ、１５.０４ミリモル)
を非常にゆっくりと加える。１５分間撹拌後、反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、泡状固体を得る。こ
の残渣を酢酸エチル(９ｍｌ)およびヘキサン(４５ｍｌ)
に溶解し、混合物を室温で放置して、塩を晶出せしめ
る。１２時間後、結晶をブフナー漏斗に集め、酢酸エチ
ルとヘキサン(１:９)の混合物(〜４０ｍｌ)で洗い、減
圧乾燥して標記ｔ−ブチルアミン塩を白色固体で得る
(９.３ｇ)。
ミリモル)から製造]の攪拌メタノール(５８０ｍｌ)溶液
に、ｔ−ブチルアミン(１.１０ｇ、１５.０４ミリモル)
を非常にゆっくりと加える。１５分間撹拌後、反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、泡状固体を得る。こ
の残渣を酢酸エチル(９ｍｌ)およびヘキサン(４５ｍｌ)
に溶解し、混合物を室温で放置して、塩を晶出せしめ
る。１２時間後、結晶をブフナー漏斗に集め、酢酸エチ
ルとヘキサン(１:９)の混合物(〜４０ｍｌ)で洗い、減
圧乾燥して標記ｔ−ブチルアミン塩を白色固体で得る
(９.３ｇ)。
【００２６】実施例２
【化２４】 の製法:− 実施例１／Ｅの遊離酸[実施例１／Ｄのカルシウム塩０.
１５ｇ(０.２４１ミリモル)から製造]の攪拌メタノール
(７ｍｌ)溶液に、ｔ−オクチルアミン(０.０３３ｇ、
０.２４１ミリモル)を非常にゆっくりと加える。１５分
間撹拌後、反応混合物を回転エバポレータで濃縮して、
泡状固体を得る。残渣を酢酸エチル(０.５ｍｌ)および
ヘキサン(２.５ｍｌ)に溶解し、混合物を室温で放置し
て、塩を晶出せしめる。１２時間後、ブフナー漏斗に結
晶を集め、酢酸エチルとヘキサン(１:９)の混合物(〜５
ｍｌ)で洗い、減圧乾燥して標記ｔ−オクチルアミン塩
を白色固体で得る。
１５ｇ(０.２４１ミリモル)から製造]の攪拌メタノール
(７ｍｌ)溶液に、ｔ−オクチルアミン(０.０３３ｇ、
０.２４１ミリモル)を非常にゆっくりと加える。１５分
間撹拌後、反応混合物を回転エバポレータで濃縮して、
泡状固体を得る。残渣を酢酸エチル(０.５ｍｌ)および
ヘキサン(２.５ｍｌ)に溶解し、混合物を室温で放置し
て、塩を晶出せしめる。１２時間後、ブフナー漏斗に結
晶を集め、酢酸エチルとヘキサン(１:９)の混合物(〜５
ｍｌ)で洗い、減圧乾燥して標記ｔ−オクチルアミン塩
を白色固体で得る。
【００２７】実施例３
【化２５】 の製法:− 実施例１／Ｄの遊離酸[実施例１／Ｃのカルシウム塩０.
６４ｇ(〜１ミリモル)の強攪拌メタノール(２０ｍｌ)溶
液に、脱イオン水(１５０ｍｌ)を加えた後、メタノール
(５ｍｌ)中の(＋)−デヒドロアビエチルアミン(０.２９
ｇ、１.０ミリモル)をゆっくり加える。添加中に沈澱物
が形成する。１時間撹拌後、沈澱物をブフナー漏斗に集
める。固体を脱イオン水(１００ｍｌ)で洗い、減圧乾燥
して標記塩を白色固体で得る(０.６ｇ)。
６４ｇ(〜１ミリモル)の強攪拌メタノール(２０ｍｌ)溶
液に、脱イオン水(１５０ｍｌ)を加えた後、メタノール
(５ｍｌ)中の(＋)−デヒドロアビエチルアミン(０.２９
ｇ、１.０ミリモル)をゆっくり加える。添加中に沈澱物
が形成する。１時間撹拌後、沈澱物をブフナー漏斗に集
める。固体を脱イオン水(１００ｍｌ)で洗い、減圧乾燥
して標記塩を白色固体で得る(０.６ｇ)。
フロントページの続き (72)発明者 チュン−ピン・チェン アメリカ合衆国ニュージャージー州ケンダ ル・パーク、クレストビュー・ドライブ15 番 (72)発明者 デイビッド・ジェイ・クセラ アメリカ合衆国ニュージャージー州ウォー レン、アイビー・ヒル・ロード26番 (72)発明者 エドゥアルド・ジェイ・マルティネス アメリカ合衆国ニュージャージー州ニュ ー・ブランズウィック、ギルデン・ストリ ート10番 (72)発明者 ポール・ディ・パンセグロー アメリカ合衆国ノースダコタ州ビューラ ー、ノース・ウエスト、イレブンス・スト リート213番 (72)発明者 ジョン・ケイ・ソッタシル アメリカ合衆国ニュージャージー州ロビン スビル、エルズワース・ドライブ31番 (72)発明者 ピーター・ティミンズ イギリス、イングランド、エル61・４エッ クスディ、マージーサイド、ウィラル、ア ービー、ヒースバンク・アベニュー５番
Claims (19)
- 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｘはｔ−ブチルアミン塩、ｔ−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)で示さ
れるホスホノスルホネート塩。 - 【請求項２】 ｔ−ブチルアミン塩である請求項１に記
載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項３】 ｔ−オクチルアミン塩である請求項１に
記載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項４】 デヒドロアビエチルアミン塩である請求
項１に記載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項５】 請求項１に記載のホスホノスルホネート
塩およびその医薬的に許容しうる担体から成ることを特
徴とする医薬組成物。 - 【請求項６】 式： 【化２】 (式中、Ｘはｔ−ブチルアミン塩、ｔ−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)のホス
ホノスルホネート塩から成ることを特徴とする、コレス
テロール生合成の抑制用、血清コレステロール低下用、
または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血
症、高コレステロール血症および／または高トリグリセ
リド血症の抑制および／または治療用、またはアテロー
ム性動脈硬化症の抑制および／または治療用組成物。 - 【請求項７】 ホスホノスルホネート塩がｔ−ブチルア
ミン塩である請求項６に記載の組成物。 - 【請求項８】 ホスホノスルホネート塩がｔ−オクチル
アミン塩である請求項６に記載の組成物。 - 【請求項９】 ホスホノスルホネート塩がデヒドロアビ
エチルアミン塩である請求項６に記載の組成物。 - 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症の治療用の請
求項６に記載の組成物。 - 【請求項１１】 高コレステロール血症の治療用の請求
項６に記載の組成物。 - 【請求項１２】 式： 【化３】 の遊離酸を単離し、実質的に純粋な形状に精製する方法
であって、上記遊離酸を１−アダマンタンアミンまたは
シンコニジンと反応させて、対応する塩を形成し、次い
で該形成塩をイオン交換に付して、実質的に純粋な遊離
酸を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項１３】 遊離酸を１−アダマンタンアミンと反
応させて、対応する遊離酸のビス−アダマンタンアミン
塩を形成する請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１４】 遊離酸をシンコニジンと反応させて、
対応するビス−シンコニジン塩を形成する請求項１２に
記載の方法。 - 【請求項１５】 遊離酸を初めにアルコール溶剤に溶解
する請求項１２に記載の方法。 - 【請求項１６】 式： 【化４】 のホスホノスルホネートのピバロイルオキシメチル・カ
ルシウム塩を形成する方法であって、式： 【化５】 のホスホノスルホネート遊離酸の溶液を準備し、該遊離
酸を、不活性雰囲気中アミン塩基の存在下ハロメチルピ
バレートで処理し、次いでカルシウム塩または水酸化カ
ルシウムで処理して、ホスホノスルホネートのピバロイ
ルオキシメチル・カルシウム塩を形成することを特徴と
する方法。 - 【請求項１７】 ハロメチルピバレートが、クロロ、ブ
ロモまたはヨードメチルピバレートである請求項１６に
記載の方法。 - 【請求項１８】 式： 【化６】 (式中、Ｘはｔ−ブチルアミン塩、ｔ−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩であるアミン塩を
表わす)のホスホノスルホネートのアミン塩を製造する
方法であって、式: 【化７】 のホスホノスルホネートのカルシウム塩を準備し、該カ
ルシウム塩をイオン交換樹脂で処理して、上記の遊離酸
を得、次いで該遊離酸をアミン反応体と反応させて、上
記のホスホノスルホネートのアミン塩を形成することを
特徴とする方法。 - 【請求項１９】 アミン反応体がｔ−ブチルアミン、ｔ
−オクチルアミンまたはデヒドロアビエチルアミンであ
る請求項１８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33366194A | 1994-11-03 | 1994-11-03 | |
| US333661 | 1994-11-03 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08208672A true JPH08208672A (ja) | 1996-08-13 |
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ID=23303735
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7280397A Pending JPH08208672A (ja) | 1994-11-03 | 1995-10-27 | ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤 |
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|---|---|
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| JP (1) | JPH08208672A (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002520327A (ja) * | 1998-07-08 | 2002-07-09 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） | ヘテロトリマーｇタンパク質の形成から生じる病変を処置するのに意図した医薬を製造するためのシステイン誘導体の使用 |
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| AU2007249792B2 (en) | 2006-05-12 | 2012-08-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Antimicrobial therapy for bacterial infections |
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