JPH08217678A

JPH08217678A - ジフルプレドナート含有点眼用懸濁液剤

Info

Publication number: JPH08217678A
Application number: JP32251394A
Authority: JP
Inventors: Motoko Kimura; 素子木村; Taiji Morita; 泰司森田; Takahiro Ogawa; 貴裕小河; Tadashi Terai; 正寺井
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-26
Publication date: 1996-08-27
Anticipated expiration: 2021-05-31
Also published as: JP3781792B2

Abstract

(57)【要約】【構成】ジフルプレドナートを有効成分として含有す
ることを特徴とする点眼用懸濁液剤。【効果】本発明の点眼用懸濁液剤は、眼局所投与によ
り優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示す。ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタル性結
膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性の眼疾
患の治療または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症ステロイドであ
るジフルプレドナートを有効成分として含有する点眼用
懸濁液剤に関する。

【０００２】

【従来技術】ジフルプレドナート（６α，９α−ジフル
オロプレドニゾロン１７−ブチレート２１−アセテ
ート）は局所適用を目的として開発された抗炎症ステロ
イドであり、経皮投与により優れた抗炎症作用を示すこ
とが知られている（特公昭４５−２８３７０号公報、特
公昭４５−２８３７１号公報）。ジフルプレドナートは
また経皮投与および皮下投与において、優れた抗炎症作
用および抗アレルギー作用を示すことが報告されている
（応用薬理 (1985) 29 (3) 343-353、応用薬理(1985) 2
9 (3) 355-362）。これらの薬理作用に基づきジフルプ
レドナートは現在、主に湿疹、皮膚炎等の皮膚疾患の治
療薬として軟膏またはクリームの形態で使用されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ジフルプレドナートが
優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示すことか
ら、眼に局所適用することにより種々の眼疾患の治療に
も有用であると期待される。前述の特公昭４５−２８３
７０号公報には、ジフルプレドナートの眼局所用剤とし
て眼軟膏の処方が記載されている（同公報、第１２欄第
３２〜４３行、実施例１０）。眼局所用剤の場合、眼軟
膏は投与方法が煩わしいので、使用が簡便な点眼液の形
態に調製することが望まれる。しかしながら、ジフルプ
レドナートは水に対する溶解度が低いため、治療有効濃
度を含有する安定な点眼液を調製することは困難であ
り、点眼投与可能なジフルプレドナートの医薬製剤はこ
れまで提供されていない。

【０００４】本発明の目的は、点眼投与可能なジフルプ
レドナートの新規医薬製剤を提供することにある。また
本発明の他の目的は、製剤安定性に優れたジフルプレド
ナートの眼局所用剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく種々研究を重ねた結果、ジフルプレドナー
トを懸濁液剤の形態に調製することにより、点眼投与可
能な新規医薬製剤が提供されることを見出した。

【０００６】さらに本発明者らの研究によれば、ジフル
プレドナートを懸濁液とし、長時間放置すると、懸濁粒
子が相互に付着し、部分的凝集による二次粒子が形成さ
れたり、容器底部に硬い沈積層が形成（ケーキング）さ
れたり、ｐＨ低下が認められることがあることが判明し
た。これら二次粒子の形成やケーキングは、点眼剤とし
ての粒子径や再分散性の点で問題となる（以下、二次粒
子やケーキングは一体として凝集体ということもあ
る）。本発明者らはジフルプレドナート懸濁液剤の安定
性について検討した結果、好適な成分を配合することに
より、凝集による二次粒子の形成やケーキングおよびｐ
Ｈ低下が抑制され再分散性および安定性に優れた懸濁液
剤が提供されることを見出した。

【０００７】本発明はジフルプレドナートを有効成分と
して含有することを特徴とする点眼用懸濁液剤に関す
る。

【０００８】本発明において、懸濁液剤とは液中に固体
粒子が均質に分散した液剤を意味する。本発明の点眼用
懸濁液剤は、医薬上許容される溶媒とジフルプレドナー
トを含有し、当該溶媒中にジフルプレドナートが分散さ
れている。医薬上許容される溶媒としては、水、生理食
塩液、緩衝液等の水性溶媒が例示される。ジフルプレド
ナートの含有量は適応疾患等により適宜変更することが
できるが、懸濁液剤全体に対して通常０．００５〜０．
５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜０．２ｗ／ｖ％であ
る。

【０００９】本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高め
るために水溶性高分子を配合することができる。水溶性
高分子の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、カルボキシビ
ニルポリマー等が挙げられる。或いは医薬製剤の分野で
公知のその他の懸濁化剤を配合してもよい。

【００１０】上記の水溶性高分子の中で、凝集体の形成
およびｐＨ低下が抑制され再分散性および安定性に優れ
た懸濁液剤が得られることから、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースおよびポリビニルアルコールが好適に使
用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメト
キシル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量はそれ
ぞれ好ましくは１９〜３０％、４〜１２％、より好まし
くは２８〜３０％、７〜１２％である。ポリビニルアル
コールの平均分子量は、好ましくは約３０，０００〜約
１５０，０００、より好ましくは約１００，０００〜約
１２０，０００である。水溶性高分子の含有割合は、懸
濁液剤中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．０２〜１．０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜
０．２ｗ／ｖ％である。

【００１１】本発明の懸濁液剤には、かび、細菌等の微
生物による汚染を防止するために保存剤を配合すること
ができる。本発明で使用できる保存剤は、抗菌作用およ
び抗かび作用を有する無毒性、無刺激性の眼に適用可能
な保存剤である。保存剤の例としては、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム
塩；グルコン酸クロルヘキシジン等の陽イオン性化合
物；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香
酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル；クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物；デ
ヒドロ酢酸ナトリウム；チメロサール等が挙げられる。
上記の保存剤の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑
制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られ
ることから、第４級アンモニウム塩および陽イオン性化
合物が好ましい。第４級アンモニウム塩としては、塩化
ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが特に好ま
しく、陽イオン性化合物としてはグルコン酸クロルヘキ
シジンが特に好ましい。保存剤の含有割合は、懸濁液剤
中に通常０．００１〜０．３ｗ／ｖ％、好ましくは０．
００２〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．００５
〜０．０１ｗ／ｖ％である。

【００１２】本発明の懸濁液剤には、涙液と等張にする
ために等張化剤を配合することができる。等張化剤とし
ては、点眼液剤で通常使用される塩化ナトリウム、グリ
セリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等が使
用できる。特に塩化ナトリウムが、調製時の分散性が良
好で、凝集体の形成が抑制され再分散性に優れた懸濁液
剤が得られることから好適である。等張化剤は、懸濁液
剤の浸透圧が涙液と等張になる量で添加すればよい。

【００１３】本発明の懸濁液剤には緩衝剤を配合するこ
とができる。本発明においては、ｐＨ３〜８に緩衝能を
有する緩衝剤を使用することができる。緩衝剤の例とし
ては、酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素一ナト
リウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一カ
リウム、リン酸一水素二カリウム等のリン酸塩、ε−ア
ミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸
塩、ホウ酸およびその塩等が挙げられる。上記の緩衝剤
の中で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑制され再分散
性および安定性に優れた懸濁液剤が得られることから、
酢酸塩およびε−アミノカプロン酸が好ましい。酢酸塩
としては酢酸ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤の含有
割合は、懸濁液中に通常０．０１〜２．０ｗ／ｖ％、好
ましくは０．０５〜０．５ｗ／ｖ％である。

【００１４】本発明の懸濁液剤には、分散安定性を高め
る目的で、さらに非イオン性界面活性剤を配合すること
ができる。本発明で使用される非イオン性界面活性剤
は、無毒性、無刺激性で眼に適用可能な非イオン性界面
活性剤である。本発明で使用される非イオン性界面活性
剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオ
レエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレー
ト、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等）、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エ
ステル（例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタン
モノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビ
タンモノステアレート等）、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンポリマー、ポリオキシエチレンアルキル
エーテル（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル
等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（例えばポリ
オキシエチレンモノステアレート等）等が挙げられる。

【００１５】上記の非イオン性界面活性剤の中で、調製
時の分散性が良好で、凝集体の形成およびｐＨ低下が抑
制され再分散性および安定性に優れた懸濁液剤が得られ
ることから、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好適に使
用される。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ルは脂肪酸部分の炭素数が１６〜１８のものが好まし
く、そのエチレンオキシド平均付加モル数は約２０が好
ましい。特に好適な例としてはポリソルベート８０（ポ
リオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、
エチレンオキシド平均付加モル数約２０モル）が挙げ
られる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のエチレンオ
キシド平均付加モル数は約４０〜約６０が好ましい。非
イオン性界面活性剤の含有割合は、懸濁液剤中に通常
０．００５〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０１〜
０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜０．２ｗ／
ｖ％である。

【００１６】本発明の点眼用懸濁液剤には、他に安定化
剤、抗酸化剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、吸収
促進剤等の各種添加剤を配合することができる。抗酸化
剤の例としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナト
リウム、トコフェロール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム等が挙げられる。キレート剤の例として
は、エデト酸ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸二ナ
トリウム）、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。ｐＨ
調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、
酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

【００１７】本発明の懸濁液剤は、通常、ジフルプレド
ナートが安定で眼粘膜に対する刺激の少ないｐＨ４〜６
の範囲に調整する。懸濁液剤中のジフルプレドナート懸
濁粒子の平均粒子径は、０．０１〜７５μｍ、好ましく
は０．１〜２０μｍである。当該粒子径のジフルプレド
ナートを使用することにより、眼粘膜に対する刺激性が
少なく分散性のよい懸濁液剤を調製することができる。

【００１８】本発明の点眼用懸濁液剤は、公知の懸濁液
剤の製法に従い、医薬上許容される溶媒にジフルプレド
ナートを懸濁させることによって調製される。例えば、
医薬上許容される水性溶媒に、必要に応じて水溶性高分
子、緩衝剤、等張化剤、保存剤等の添加剤を添加し、ｐ
Ｈ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム水溶液等）を用いて
ｐＨ４〜６に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させて
均質な懸濁液剤を得る。均一に懸濁させるために、ミキ
サー、ホモジナイザー、超音波処理等の公知の均質化手
段を使用することができる。点眼用懸濁液剤の調製は無
菌操作法により行うか或いは適当な段階で滅菌処理を行
う。

【００１９】本発明の点眼用懸濁液剤は保存剤無添加型
（使い捨て型）の点眼用製剤としても提供できる。使い
捨て型の点眼用製剤は１回用量が用時開封可能な密封容
器に収容されている。本発明の点眼用懸濁液剤が使い捨
て型の場合は、微生物による汚染の恐れがないため前記
のような保存剤を含有していなくてもよい。

【００２０】

【実施例】以下に実施例及び試験例を挙げて、本発明を
さらに詳細に説明する。実施例１ジフルプレドナート０．１ｇ酢酸ナトリウム０．１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６００．０５ｇ塩酸適量蒸留水全量１００ｍｌ約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、約４０℃ま
で冷却後、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（エチ
レンオキシド平均付加モル数約６０モル）を溶解す
る。室温まで冷却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウ
ム、塩化ベンザルコニウムを溶解し、塩酸でｐＨを５．
０に調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を
加えて１００ｍｌとする。

【００２１】実施例２ジフルプレドナート０．０５ｇ酢酸ナトリウム０．１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇ塩酸適量蒸留水全量１００ｍｌ約７０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを溶解し、室温まで冷
却後、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザル
コニウムを溶解する。塩酸でｐＨを５．０に調整後、ジ
フルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍ
ｌとする。

【００２２】実施例３ジフルプレドナート０．０５ｇ ε−アミノカプロン酸０．１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇグルコン酸クロルヘキシジン０．００２ｇポリビニルアルコール０．２ｇポリソルベート８００．０５ｇ塩酸適量蒸留水全量１００ｍｌ約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリ
ビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、ε−アミ
ノカプロン酸、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、グルコン酸クロルヘキシジンおよびポリソルベート
８０を溶解する。塩酸でｐＨを６．０に調整後、ジフル
プレドナートを懸濁させ、蒸留水を加えて１００ｍｌと
する。

【００２３】実施例４ジフルプレドナート０．０５ｇリン酸二水素一ナトリウム０．１ｇ塩化ナトリウム０．８ｇ塩化ベンゼトニウム０．００５ｇポリビニルアルコール０．２ｇ水酸化ナトリウム適量蒸留水全量１００ｍｌ約４０℃に加温した蒸留水約８０ｍｌに上記処方のポリ
ビニルアルコールを溶解し、室温まで冷却後、リン酸二
水素一ナトリウム、塩化ナトリウムおよび塩化ベンゼト
ニウムを溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを６．０に
調整後、ジフルプレドナートを懸濁させ、蒸留水を加え
て１００ｍｌとする。

【００２４】試験例１（安定性試験）表１に記載の処方の点眼用懸濁液剤を調製し、５ｍｌガ
ラスアンプルに充填後、６０℃で保存し、外観の観察お
よび振盪による再分散後の性状およびｐＨの測定を行な
った。振盪による再分散後の性状は、懸濁液中の懸濁粒
子の粒子径が７５μｍ以下のものを「微粒子」、懸濁粒
子が凝集し、粒子径が肥大し、微粒子に再分散不可能な
ものを「凝集塊」、懸濁粒子が凝集し、容器底に硬い沈
積層を形成し、再分散不可能なものを「ケーキング」と
判定した。

【００２５】

【表１】

【００２６】結果を表２に示す。全ての処方において懸
濁粒子の沈降が認められたが、振盪により微粒子に再分
散した。懸濁化剤としてヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）を、緩衝剤として酢酸ナトリウムま
たはε−アミノカプロン酸を使用した場合、凝集塊の形
成またはケーキングが認められず、ｐＨの変動もなく、
安定な懸濁液剤が得られた（処方Ａ、Ｂ）。また懸濁化
剤としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を使用した処
方においても安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｃ）。保
存剤としては塩化ベンザルコニウムおよび／またはグル
コン酸クロルヘキシジンを配合した処方において、凝集
塊またはケーキングが生じず、ｐＨの変動が殆ど認めら
れない安定な懸濁液剤が得られた（処方Ｄ、Ｅ、Ｆ）。
等張化剤としては塩化ナトリウムを使用した場合、再分
散性、安定性のよい懸濁液剤が得られた（処方Ｅ、
Ｆ）。さらに、懸濁化剤としてポリソルベート８０、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ６０）のよ
うな非イオン性界面活性剤を配合した処方においても安
定な懸濁液剤が得られた（処方Ｇ、Ｈ）。

【００２７】以上の結果から、懸濁化剤としてＨＰＭＣ
および緩衝剤として酢酸ナトリウムまたはε−アミノカ
プロン酸の組合せが安定であり、本安定性は、保存剤と
して塩化ベンザルコニウムおよびグルコン酸クロルヘキ
シジン、さらに等張化剤として塩化ナトリウムを配合す
ることによっても維持できることが判明した。さらに、
界面活性剤を配合することによっても、本安定性は変動
しなかった。

【００２８】

【表２】

【００２９】試験例２（急性ぶどう膜炎に対する抗炎症
作用） (1) 試験動物体重約２．２ｋｇの日本白色種雄性家兎を用いた。 (2) 被検薬物下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０２％ま
たは０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは７．０に調整し
た。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン
（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール
群には生理食塩液を投与した。処方リン酸二水素一ナトリウム・二水和物０．１ｗ／ｖ％ポリソルベート８００．１ｗ／ｖ％塩化ナトリウム０．８５２ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム適量蒸留水全量１００ｗ／ｖ％ (3) 試験方法家兎に生理食塩液に溶解した E.coli エンドトキシンを
１０μｇ／ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し起炎させた。被検薬
物はエンドトキシン注入１時間前に５０μｌを片眼に点
眼した。炎症惹起の４時間後に点眼眼の房水を採取し、
Lowry 法 [J. Bio. Chem., 193-265 (1951)]により房水
蛋白濃度を測定した。 (4) 結果エンドトキシン静注４時間後の房水蛋白濃度を図１に示
した〔各値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コ
ントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０１〕。コントロー
ル群の房水蛋白濃度が２３．８ｍｇ／ｍｌと増加したの
に対し、ジフルプレドナート懸濁液剤投与群では、０．
０２％濃度で３．６ｍｇ／ｍｌ、０．１％濃度では１．
４ｍｇ／ｍｌと強い炎症抑制効果が認められ、抑制率は
それぞれ８４．７％および９４．０％であった。一方、
０．１％ベタメタゾン投与群の房水蛋白濃度は、９．１
ｍｇ／ｍｌで抑制率は６１．９％であった。以上の結果
より、本発明の点眼用懸濁液剤はベタメタゾン点眼液よ
り強い抗炎症作用を有し、ぶどう膜炎に対し有効な薬剤
であることが示される。

【００３０】試験例３（ラットＩ型アレルギー反応に対
する抑制効果） (1) 試験動物日本クレア社より購入した体重約１００ｇのWistar系雄
性ラット４０匹を用いた。 (2) 被検薬物試験例２と同様にして０．０１％、０．０３％および
０．１％濃度のジフルプレドナート懸濁液剤を調製し
た。対照薬剤として０．１％ベタメタゾン〔リンデロン
（登録商標）液、塩野義製薬〕を用いた。コントロール
群には生理食塩液を投与した。 (3) 試験方法ラット抗卵アルブミン血清を生理食塩液で６４倍希釈
し、ラットの片眼上眼瞼結膜下に５０μｌ注射すること
により、受動感作を行った。結膜下注射の７２時間後に
１％卵アルブミン、１％エバンスブルーの等量混合液１
ｍｌを尾静脈に注入し、結膜局所に受動アナフィラキシ
ー反応を惹起させた。その３０分後に眼瞼を切出し、色
素をホルムアミド３ｍｌで一夜抽出し、６２５ｎｍにお
ける吸光度を測定した。被検薬物は、受動アナフィラキ
シー反応の３および４時間前に５μｌずつを感作眼に点
眼投与した。 (4) 結果ラット受動アナフィラキシー反応による色素漏出量およ
び抑制率を表３に示した。

【００３１】

【表３】

【００３２】コントロール群の色素漏出量が２４．５７
μｇ／siteであったのに対し、ジフルプレドナート懸濁
液剤点眼群では０．０１％濃度で５５．２％、０．０３
％濃度で６９．８％、および０．１％濃度で７６．６％
の抑制率を示し、有意な抑制効果が認められた。一方、
０．１％ベタメタゾン投与群では１４．２％の抑制率を
示し、有意な抑制効果は認められなかった。以上の結果
より、本発明の点眼用懸濁液剤はＩ型アレルギー反応に
対し有効な薬剤であることが示される。

【００３３】試験例４（外眼部炎症に対する抗炎症作
用） (1) 試験動物日本クレア社より購入した体重約１２０ｇのWistar系雄
性ラットを用いた。 (2) 被検薬物下記の処方の基剤にジフルプレドナートを０．０１％、
０．０３％および０．１％濃度で懸濁させた。ｐＨは
５．０に調整した。対照薬剤として０．１％ベタメタゾ
ン〔リンデロン（登録商標）液、塩野義製薬〕を用い
た。コントロール群には生理食塩液を投与した。 (3) 試験方法ラットの片眼にカルビトールに溶解した３０％クロトン
オイル(croton oil)５μｌを６０分間隔で３回点眼する
ことにより、眼瞼結膜浮腫を作製した。最終点眼の１２
０分後に眼瞼結膜の浮腫部域を切り取り、重量を測定し
た。各被検薬物は初回クロトンオイル点眼の３０分前に
５μｌずつ炎症惹起した眼に点眼した。 (4) 結果結果を表４及び図２に示した〔図２の各値は平均を示す
（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ＜０．０
１〕。

【００３４】

【表４】

【００３５】コントロール群の浮腫重量が２１．１ｍｇ
であったのに対し、ジフルプレドナート懸濁液剤点眼群
では用量に依存した有意な抑制効果を示した。０．０１
％、０．０３％および０．１％濃度の抑制率はそれぞれ
２８．９％、３５．１％および４２．２％であった。
０．１％ベタメタゾン投与群における抑制率は３７．０
％であった。以上の結果から、ラットクロトンオイル結
膜浮腫に対し本発明の点眼用懸濁液剤は濃度に依存した
抑制効果を示し、外眼部炎症に対し有効な薬剤であるこ
とが示される。

【００３６】

【発明の効果】本発明の点眼用懸濁液剤は、眼局所投与
により優れた抗炎症作用および抗アレルギー作用を示
す。アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼縁炎、カタ
ル性結膜炎、ぶどう膜炎等の炎症性およびアレルギー性
の眼疾患の治療または予防に有用である。

【００３７】本発明の懸濁液剤は点眼投与可能であるた
め、従来のジフルプレドナート含有眼軟膏に比べて眼局
所投与が容易であるという利点を有する。また本発明の
点眼用懸濁液剤は、従来のベタメタゾン点眼液と比較し
て低用量のジフルプレドナートの投与で同等もしくはそ
れ以上の薬理効果が得られるため、投与量、投与回数を
減ずることが可能となる。

【００３８】さらに本発明によれば、好適な成分を配合
することにより、分散安定性が良好で、かつ凝集による
二次粒子の形成やケーキングおよびｐＨ低下が抑制され
再分散性および安定性に優れたジフルプレドナートの点
眼用懸濁液剤が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】試験例２の結果を示すグラフである。各値は平
均±Ｓ．Ｅ．を示す（ｎ＝６〜７）。コントロールとの
有意差 *；ｐ＜０．０１

【図２】試験例４の結果を示すグラフである。各値は平
均を示す（ｎ＝１０）。コントロールとの有意差 *；ｐ
＜０．０１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｊ 47/38 47/38 ＨＪ // Ｃ０７Ｊ 5/00 Ｃ０７Ｊ 5/00 (72)発明者小河貴裕兵庫県西宮市愛宕山８番23号 (72)発明者寺井正兵庫県神戸市灘区天城通３丁目11番17号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ジフルプレドナートを有効成分として含
有することを特徴とする点眼用懸濁液剤。
【請求項２】水溶性高分子を配合することを特徴とす
る請求項１記載の懸濁液剤。
【請求項３】水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよびポリビニルアルコールから選ばれる
少なくとも１種の化合物である請求項２記載の懸濁液
剤。
【請求項４】水溶性高分子の含有割合が０．０５〜
０．２ｗ／ｖ％である請求項２記載の懸濁液剤。
【請求項５】保存剤を配合することを特徴とする請求
項１記載の懸濁液剤。
【請求項６】保存剤が第４級アンモニウム塩および陽
イオン性化合物から選ばれる少なくとも１種の化合物で
ある請求項５記載の懸濁液剤。
【請求項７】第４級アンモニウム塩が塩化ベンザルコ
ニウムおよび塩化ベンゼトニウムから選ばれる少なくと
も１種の化合物である請求項６記載の懸濁液剤。
【請求項８】陽イオン性化合物がグルコン酸クロルヘ
キシジンである請求項６記載の懸濁液剤。
【請求項９】保存剤の含有割合が０．００５〜０．０
１ｗ／ｖ％である請求項５記載の懸濁液剤。
【請求項１０】等張化剤を配合することを特徴とする
請求項１記載の懸濁液剤。
【請求項１１】等張化剤が塩化ナトリウムである請求
項１０記載の懸濁液剤。
【請求項１２】緩衝剤を配合することを特徴とする請
求項１記載の懸濁液剤。
【請求項１３】緩衝剤が酢酸塩およびε−アミノカプ
ロン酸から選ばれる少なくとも１種の化合物である請求
項１２記載の懸濁液剤。
【請求項１４】酢酸塩が酢酸ナトリウムである請求項
１３記載の懸濁液剤。
【請求項１５】水溶性高分子、保存剤、等張化剤およ
び緩衝剤を配合することを特徴とする請求項１記載の懸
濁液剤。