JPH08217794A - Cyclic pentapeptide - Google Patents
Cyclic pentapeptideInfo
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- JPH08217794A JPH08217794A JP7026674A JP2667495A JPH08217794A JP H08217794 A JPH08217794 A JP H08217794A JP 7026674 A JP7026674 A JP 7026674A JP 2667495 A JP2667495 A JP 2667495A JP H08217794 A JPH08217794 A JP H08217794A
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- val
- phe
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明は環状ペンタペプチドに関
するものである。さらに詳しくは、本発明は５個のアミ
ノ酸からなる環状のオリゴペプチドに関するものであ
る。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to cyclic pentapeptides. More specifically, the present invention relates to cyclic oligopeptides consisting of 5 amino acids.
【従来の技術】少数のアミノ酸からなるオリゴペプチド
は数多く知られており、それらの中には、重要な生理作
用を有するものが知られている。例えば、９個のアミノ
酸からなるオキシトシンとバソプレッシンは重要なホル
モンとして知られており、また、８個のアミノ酸からな
るアンジオテンシン II は血圧上昇等の生理作用を有し
ている。しかしながら、従来、環状のオリゴペプチドに
関する知見は少なく、特に、５個のアミノ酸からなる環
状ペンタペプチドについてはその存在がほとんど知られ
ていなかった。2. Description of the Related Art Many oligopeptides consisting of a small number of amino acids are known, and among them, those having an important physiological action are known. For example, oxytocin and vasopressin consisting of 9 amino acids are known as important hormones, and angiotensin II consisting of 8 amino acids has physiological actions such as blood pressure increase. However, conventionally, there is little knowledge about cyclic oligopeptides, and the existence of cyclic pentapeptides consisting of 5 amino acids has been hardly known.
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、５個
のアミノ酸からなる環状ペンタペプチドを提供すること
を目的としている。また、本発明の別の目的は、有用な
生理作用、例えば血栓溶解または抗動脈硬化作用を有す
る環状ペンタペプチドを提供することにある。The object of the present invention is to provide a cyclic pentapeptide consisting of 5 amino acids. Another object of the present invention is to provide a cyclic pentapeptide having a useful physiological action, for example, thrombolytic or antiarteriosclerotic action.
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の目的
を達成するために鋭意努力し、５個のアミノ酸からなる
新規な環状ペンタペプチドを種々合成し、本発明を完成
するに至った。また、本発明者は、上記の環状ペンタペ
プチドがプラスミノーゲンの活性化促進作用を有してお
り、血栓溶解剤または抗動脈硬化剤として有用であるこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。 すなわち本発明は、下記の式 (I)： （式中、Ａはバリン (Val)、ロイシン (Leu)、フェニル
アラニン (Phe)、リジン(Lys)、アルギニン (Arg)、グ
ルタミン酸 (Glu)、グルタミン (Gln)、及びセリン (Se
r)からなる群から選ばれた D- アミノ酸を示し、Ｂはロ
イシン、バリン、フェニルアラニン、リジン、アルギニ
ン、ヒスチジン (His)、グルタミン酸、グルタミン、ア
ラニン (Ala)、及びセリンからなる群から選ばれたアミ
ノ酸を示し、Ｃはロイシン、バリン、アロ−イソロイシ
ン (aIle) 、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、
グルタミン酸、グルタミン、アラニン、及びセリンから
なる群から選ばれたアミノ酸を示し、Ｄはフェニルアラ
ニン、バリン、ロイシン、チロシン (Tyr)、リジン、ア
ルギニン、ヒスチジン、グルタミン酸、グルタミン、ア
ラニン、及びセリンからなる群から選ばれたアミノ酸を
示し、Ｅはアルギニン、バリン、ロイシン、フェニルア
ラニン、リジン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラ
ギン (Asn)、アラニン、及びセリンからなる群から選ば
れるアミノ酸を示す) で示される環状ペンタペプチドを
提供するものである。本発明の一態様によれば、上記一
般式(I) において、Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-P
he、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、及び D-Glnからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 L-P
he、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、及び L-Glnからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-L
eu、D-aIle、 D-Pheからなる群から選ばれたアミノ酸で
あり、Ｄが L-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、
L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Ser
からなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D-Arg、
D-Lys、 L-Arg、及びL-Lys からなる群から選ばれる塩
基性アミノ酸である環状ペンタペプチドが提供される。
本発明の好ましい態様としては、上記一般式(I) におい
て、 (A) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 D-Leu、
L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L
-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-Phe、 D
-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-Phe、 D
-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Arg、 L-H
is、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-L
eu、 D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-Hi
s、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serから
なる群から選ばれたアミノ酸である環状ペンタペプチ
ド； (B) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D
-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-Phe、 D-Lys、 D-A
rg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-Phe、D-Phe、 L-Va
l、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Gl
u、 L-Gln、L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれた
アミノ酸であり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-Leu、 D-Ph
e、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-His、 D-Gl
u、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸である環状ペンタペプチド； (C) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 D-L
eu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gl
n、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ
酸であり、Ｃが D-Leuであり、Ｄが L-Phe、D-Phe、 L-
Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Gl
u、 L-Gln、L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれた
アミノ酸であり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-Leu、 D-Ph
e、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-His、 D-Gl
u、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸である環状ペンタペプチド； (D) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 D-L
eu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gl
n、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ
酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-P
he、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D
-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-P
heであり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-L
ys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-His、 D-Glu、 D-Gl
n、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸である環状ペンタペプチド；及び (E) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 D-L
eu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gl
n、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ
酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-P
he、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D
-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-P
he、 D-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Ar
g、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serから
なる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D-Argである
環状ペンタペプチドを挙げることができる。本発明のさ
らに好ましい態様としては、上記一般式(I) で示される
化合物において、 (F) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-L
eu、 D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、L-Hi
s、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serから
なる群から選ばれたアミノ酸である環状ペンタペプチ
ド； (G) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Phe、 D-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Ty
r、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Al
a、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｅが D-Argである環状ペンタペプチド； (H) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Le
u、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-Phe、 D-Lys、 D-Ar
g、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D
-Argである環状ペンタペプチド； (I) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leu、 L-Val、 D-Leu、
L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L
-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｃが D-Leuであり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D-Arg
である環状ペンタペプチド；及び (J) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D
-Leuであり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D-Argである環状
ペンタペプチドを挙げることができる。本発明の特に好
ましい態様としては、上記一般式(I) で示される化合物
において、 (K) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが L-Arg、 D-Arg、 L-L
ys、及び D-Lysからなる群から選ばれたアミノ酸である
環状ペンタペプチド； (L) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが L-Le
u、 D-Leu、 D-Val、D-aIle、及び D-Pheからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D
-Argである環状ペンタペプチド； (N) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leu、 D-Leu、 L-Val、
L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、及びL-Gln からなる
群から選ばれたアミノ酸であり、Ｃが D-Leuであり、Ｄ
が L-Pheであり、Ｅが D-Argである環状ペンタペプチ
ド；及び (O) Ａが D-Val、 L-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 D
-Arg、 D-Glu、及び D-Glnからなる群から選ばれたアミ
ノ酸であり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leuであり、Ｄ
が L-Pheであり、Ｅが D-Argである環状ペンタペプチド
を挙げることができる。本発明の最も好ましい態様とし
ては、上記一般式(I) で示される化合物において、 (P) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが L-Argである環状ペン
タペプチド； (Q) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Valであり、Ｅが D-Argである環状ペン
タペプチド； (R) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Leuであり、Ｅが D-Argである環状ペン
タペプチド； (S) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Tyrであり、Ｅが D-Argである環状ペン
タペプチド；および (T) Ａが D-Valであり、Ｂが L-Leuであり、Ｃが D-Leu
であり、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D-Lysである環状ペン
タペプチドを挙げることができる。 上記の式(I) で示される環状ペンタペプチドのうち、
Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが疎水性アミノ酸であり、Ｅが塩基
性アミノ酸であることが好ましい。また、Ａが上記の疎
水性 D- アミノ酸であり、Ｅが D-ArgまたはD-Lys であ
る環状ペンタペプチドも好ましい。もっとも、本発明は
上記に例示した(A) 〜(T) の各態様に限定されることは
ない。上記式(I) で示される本発明の環状ペンタペプチ
ドは、本明細書の実施例を参照することにより、容易に
入手可能なL-またはD-アミノ酸、またはそれらの誘導体
を原料として当業者に容易に製造できる。本発明の環状
ペンタペプチドはプラスミノーゲンの活性化促進作用を
有しており、血栓溶解剤または抗動脈硬化剤等として有
用である。本発明の環状ペンタペプチドを血栓溶解剤ま
たは抗動脈硬化剤等として用いる場合には、本発明の環
状ペンタペプチドを有効成分として含む医薬組成物を患
者に投与することが好適である。有効成分としては、遊
離形態の化合物の他、酸付加塩や塩基付加塩等の塩や、
それらの任意の水和物を用いることができる。また、本
発明の環状ペンタペプチドを血栓溶解剤または抗動脈硬
化剤等として用いる場合の投与形態は特に制限されず、
経口的あるいは非経口的に投与することができる。上記
の医薬組成物の製造に用いる薬理学的、製剤学的に許容
しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし
崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、
希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH
調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げること
ができる。経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
又はシロップ剤等を挙げることができる。また、非経口
投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、
坐剤、吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。経
口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に適する製剤に
は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物として、例
えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、デンプン、又
は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロ
ース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカル
シウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステア
リン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコ
ール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流
動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カ
オリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の
基剤を用いることができる。また、フロン，ジエチルエ
ーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナト
リウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポ
リイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプ
ラスチックシート等の基布等の製剤用添加物を用いて製
剤を製造してもよい。注射あるいは点滴用に適する製剤
には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコー
ル等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解
剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マン
ニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、
無機塩基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を
添加してもよい。本発明の環状ペンタペプチドは、例え
ば、血栓症、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞等の疾患に適
用することができる。その際、上記の疾患の治療、ある
いは上記の疾患以外の治療のために用いられる他の薬剤
と併用してもさしつかえない。本発明の環状ペンタペプ
チドの投与量は特に制限されないが、投与形態、年齢、
体重、症状等に応じて適宜選択すればよい。例えば、静
脈内投与の場合には、成人１日あたり、有効成分量とし
て 0.1〜10 mg/Kg、好ましくは 0.2〜5 mg/Kgを投与す
ればよい。投与は１日あたり１回もしくは数回に分けて
もよく、投与期間も、年齢、症状等に応じて任意に定め
ることができる。なお、本発明の環状ペンタペプチドの
１化合物（A=D-Val; B=L-Leu; C=D-Leu; D=L-Phe; E=D-
Arg)の急性毒性は、2 g/Kg (P.O.) であり、極めて毒性
の低い化合物である。[Means for Solving the Problems] The present inventors have diligently made efforts to achieve the above-mentioned object, and have synthesized various novel cyclic pentapeptides consisting of 5 amino acids to complete the present invention. . Further, the present inventor has found that the above cyclic pentapeptide has a plasminogen activation promoting action and is useful as a thrombolytic agent or an anti-atherogenic agent, and has completed the present invention. It was That is, the present invention has the following formula (I): (In the formula, A is valine (Val), leucine (Leu), phenylalanine (Phe), lysine (Lys), arginine (Arg), glutamic acid (Glu), glutamine (Gln), and serine (Se).
r) is a D-amino acid selected from the group consisting of leucine, valine, phenylalanine, lysine, arginine, histidine (His), glutamic acid, glutamine, alanine (Ala), and serine. Amino acid, C is leucine, valine, allo-isoleucine (aIle), phenylalanine, lysine, arginine,
Represents an amino acid selected from the group consisting of glutamic acid, glutamine, alanine, and serine, and D is phenylalanine, valine, leucine, tyrosine (Tyr), lysine, arginine, histidine, glutamic acid, glutamine, alanine, and serine. Represents a selected amino acid, and E represents an amino acid selected from the group consisting of arginine, valine, leucine, phenylalanine, lysine, histidine, glutamic acid, asparagine (Asn), alanine, and serine). To do. According to one embodiment of the present invention, in the general formula (I), A is D-Val, L-Val, D-Leu, DP.
an amino acid selected from the group consisting of he, D-Lys, D-Arg, D-Glu, and D-Gln, where B is L-Leu, L-Val, LP
an amino acid selected from the group consisting of he, L-Lys, L-Arg, L-His, and L-Gln, where C is D-Leu, D-Val, LL
eu, D-aIle, D-Phe is an amino acid selected from the group consisting of, D is L-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys,
L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser
E is D-Arg, which is an amino acid selected from the group consisting of
There is provided a cyclic pentapeptide that is a basic amino acid selected from the group consisting of D-Lys, L-Arg, and L-Lys.
As a preferred embodiment of the present invention, in the general formula (I), (A) A is D-Val, B is L-Leu, L-Val, D-Leu,
L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L
-Ala is an amino acid selected from the group consisting of L-Ser, C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIle, D-Phe, D
An amino acid selected from the group consisting of -Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D-Ser, where D is L-Phe, D
-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Arg, LH
is an amino acid selected from the group consisting of is, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and E is D-Arg, D-Val, DL
eu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-Hi
Cyclic pentapeptides which are amino acids selected from the group consisting of s, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser; (B) A is D-Val, L-Val, D -Leu, D-Phe, D-Lys, D
An amino acid selected from the group consisting of -Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, B is L-Leu and C is D
-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIle, D-Phe, D-Lys, DA
an amino acid selected from the group consisting of rg, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D-Ser, where D is L-Phe, D-Phe, L-Va
l, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Gl
u is an amino acid selected from the group consisting of L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and E is D-Arg, D-Val, D-Leu, D-Ph.
e, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-His, D-Gl
Cyclic pentapeptides that are amino acids selected from the group consisting of u, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser; (C) A is D-Val, L-Val, D-Leu, D -Phe, D-Lys, D
-Arg is an amino acid selected from the group consisting of D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L-Val, DL
eu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gl
n is an amino acid selected from the group consisting of L-Ala and L-Ser, C is D-Leu, D is L-Phe, D-Phe, L-
Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Gl
u is an amino acid selected from the group consisting of L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and E is D-Arg, D-Val, D-Leu, D-Ph.
e, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-His, D-Gl
Cyclic pentapeptides that are amino acids selected from the group consisting of u, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser; (D) A is D-Val, L-Val, D-Leu, D -Phe, D-Lys, D
-Arg is an amino acid selected from the group consisting of D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L-Val, DL
eu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gl
n is an amino acid selected from the group consisting of L-Ala and L-Ser, and C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIle, DP
he, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D
-Ser is an amino acid selected from the group consisting of Ser and D is LP
he, E is D-Arg, D-Val, D-Leu, D-Phe, DL
ys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-His, D-Glu, D-Gl
a cyclic pentapeptide which is an amino acid selected from the group consisting of n, D-Asn, D-Ala, and D-Ser; and (E) A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D
-Arg is an amino acid selected from the group consisting of D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L-Val, DL
eu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gl
n is an amino acid selected from the group consisting of L-Ala and L-Ser, and C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIle, DP
he, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D
-Ser is an amino acid selected from the group consisting of Ser and D is LP
he, D-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Ar
There can be mentioned a cyclic pentapeptide in which E is D-Arg, which is an amino acid selected from the group consisting of g, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser. In a further preferred embodiment of the present invention, in the compound represented by the above general formula (I), (F) A is D-Val, B is L-Leu and C is D-Leu.
, D is L-Phe, E is D-Arg, D-Val, DL
eu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-Hi
a cyclic pentapeptide which is an amino acid selected from the group consisting of s, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser; (G) A is D-Val and B is L -Leu and C is D-Leu
And D is L-Phe, D-Phe, L-Val, L-Leu, L-Ty
r, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Al
a cyclic pentapeptide in which E is D-Arg, which is an amino acid selected from the group consisting of a and L-Ser; (H) A is D-Val, B is L-Leu, C is D -Le
u, D-Val, L-Leu, D-aIle, D-Phe, D-Lys, D-Ar
an amino acid selected from the group consisting of g, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D-Ser, D is L-Phe, and E is D
A cyclic pentapeptide which is -Arg; (I) A is D-Val and B is L-Leu, L-Val, D-Leu,
L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L
-Ala is an amino acid selected from the group consisting of L-Ser, C is D-Leu, D is L-Phe and E is D-Arg.
(J) A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D
An amino acid selected from the group consisting of -Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, B is L-Leu and C is D
-Leu, D is L-Phe, and E is D-Arg. In a particularly preferable embodiment of the present invention, in the compound represented by the above general formula (I), (K) A is D-Val, B is L-Leu, and C is D-Leu.
, D is L-Phe, E is L-Arg, D-Arg, LL
Cyclic pentapeptides that are amino acids selected from the group consisting of ys and D-Lys; (L) A is D-Val, B is L-Leu, and C is L-Le.
an amino acid selected from the group consisting of u, D-Leu, D-Val, D-aIle, and D-Phe, where D is L-Phe and E is D
-Arg is a cyclic pentapeptide; (N) A is D-Val and B is L-Leu, D-Leu, L-Val,
An amino acid selected from the group consisting of L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, and L-Gln, C is D-Leu, and D
Is L-Phe and E is D-Arg; and (O) A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D
An amino acid selected from the group consisting of -Arg, D-Glu, and D-Gln, B is L-Leu, C is D-Leu, D
Is L-Phe and E is D-Arg. In the most preferred embodiment of the present invention, in the compound represented by the above general formula (I), (P) A is D-Val, B is L-Leu and C is D-Leu.
, D is L-Phe, E is L-Arg; (Q) A is D-Val, B is L-Leu, C is D-Leu
A cyclic pentapeptide in which D is L-Val and E is D-Arg; (R) A is D-Val, B is L-Leu, C is D-Leu
A cyclic pentapeptide in which D is L-Leu and E is D-Arg; (S) A is D-Val, B is L-Leu, C is D-Leu
And (D) L-Tyr, E is D-Arg; and (T) A is D-Val, B is L-Leu, and C is D-Leu.
And D is L-Phe and E is D-Lys. Among the cyclic pentapeptides represented by the above formula (I),
It is preferred that A, B, C and D are hydrophobic amino acids and E is a basic amino acid. A cyclic pentapeptide in which A is the above-mentioned hydrophobic D-amino acid and E is D-Arg or D-Lys is also preferable. However, the present invention is not limited to the embodiments (A) to (T) exemplified above. The cyclic pentapeptide of the present invention represented by the above formula (I) can be prepared by those skilled in the art from easily available L- or D-amino acids or their derivatives by referring to the examples of the present specification. Easy to manufacture. The cyclic pentapeptide of the present invention has a plasminogen activation promoting action, and is useful as a thrombolytic agent, an anti-arteriosclerotic agent, or the like. When the cyclic pentapeptide of the present invention is used as a thrombolytic agent or anti-atherogenic agent, it is preferable to administer a pharmaceutical composition containing the cyclic pentapeptide of the present invention as an active ingredient to a patient. As the active ingredient, in addition to the compound in a free form, a salt such as an acid addition salt or a base addition salt,
Any hydrate of them can be used. Further, the administration form of the cyclic pentapeptide of the present invention when used as a thrombolytic agent or anti-atherogenic agent is not particularly limited,
It can be administered orally or parenterally. Examples of pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives used in the production of the above-mentioned pharmaceutical composition include, for example, excipients, disintegrating agents or disintegrating aids, binders, lubricants, coating agents, dyes,
Diluent, base, solubilizer or solubilizer, isotonicity agent, pH
A regulator, a stabilizer, a propellant, an adhesive, etc. can be mentioned. Examples of formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, fine granules, granules, liquids,
Alternatively, a syrup and the like can be mentioned. Further, as a formulation suitable for parenteral administration, for example, injections, drops,
Examples thereof include suppositories, inhalants, patches and the like. For the preparation suitable for oral administration, or transdermal or transmucosal administration, as a pharmacologically or pharmaceutically acceptable additive, for example, excipients such as glucose, lactose, D-mannitol, starch, or crystalline cellulose can be used. Agents; disintegrants or disintegration aids such as carboxymethylcellulose, starch, or carboxymethylcellulose calcium; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, or gelatin; lubricants such as magnesium stearate or talc; hydroxy Coating agents such as propylmethyl cellulose, sucrose, polyethylene glycol or titanium oxide; use of bases such as petrolatum, liquid paraffin, polyethylene glycol, gelatin, kaolin, glycerin, purified water, or hard fat. It can be. In addition, propellants such as CFCs, diethyl ether, or compressed gas; adhesives such as sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, methyl cellulose, polyisobutylene, polybutene; additives for formulations such as cotton cloth or plastic cloth base cloth. It may be used to produce a formulation. Formulations suitable for injection or infusion include solubilizers or solubilizers such as distilled water for injection, physiological saline, and propylene glycol, which can constitute an aqueous or injectable injection, glucose, sodium chloride, D-mannitol. , Tonicity agents such as glycerin; inorganic acids, organic acids,
Pharmaceutical additives such as pH adjusters such as inorganic bases or organic bases may be added. The cyclic pentapeptide of the present invention can be applied to diseases such as thrombosis, arteriosclerosis, angina, and myocardial infarction. In that case, it may be used in combination with other drugs used for the treatment of the above-mentioned diseases or for the treatment other than the above-mentioned diseases. The dosage of the cyclic pentapeptide of the present invention is not particularly limited, but the dosage form, age,
It may be appropriately selected depending on the body weight, symptoms and the like. For example, in the case of intravenous administration, the amount of the active ingredient may be 0.1 to 10 mg / Kg, preferably 0.2 to 5 mg / Kg per day for an adult. The administration may be performed once or divided into several times per day, and the administration period can be arbitrarily determined according to age, symptoms and the like. One compound of the cyclic pentapeptide of the present invention (A = D-Val; B = L-Leu; C = D-Leu; D = L-Phe; E = D-
The acute toxicity of Arg) is 2 g / Kg (PO), which is a compound with extremely low toxicity.
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されること
はない。なお、実施例において以下の略号を用いる。 PyBOP: ベンゾトリアゾール-1- イル- オキシ- トリス
（ピロリジノ)-ホスホニウムヘキサフルオロフォスフェ
ート HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール NMM: N-メチルモルホリン Fmoc: 9-フルオレニルメトキシカルボニル 環状ペンタペプチドの合成は、PyBOP-HOBt-NMMを用いた
Fmoc ケミストリーによって、2-クロロトリチルクロラ
イド−レジンを用いた固定法により合成した。Arg や T
yrなど反応性の側鎖を持つアミノ酸については、必要に
応じて保護基が導入されたアミノ酸を使用した。 (1) 第１アミノ酸の導入 2-クロロトリチルクロライド−レジンの置換率に対して
0.6等量のFmoc- アミノ酸をできるだけ少量の乾燥ジメ
チルホルムアミド(DMF) に溶解後、最終的に溶液量が 1
0ml になるようにジクロロメタン(DCM) を添加した。2-
クロロトリチルクロライド−レジン 1.0 gを添加後、ジ
イソプロピルエチルアミン(DIEA)をアミノ酸に対して
0.5等量加え、５分間攪拌した。DIEA 1.0等量と DCM
(1:1)を加え、更に20分間攪拌後、メタノールを 0.8 ml
加え、10分間攪拌した。レジンをガラスフィルター(N
o.2)で吸引濾過後、DCM 、DMF 、イソプロパノール、メ
タノール、ジエチルエーテルそれぞれ 10ml で３回洗浄
し、デシケーター中で真空ポンプにより乾燥した。 (2) 第２アミノ酸以降のカップリング 第２アミノ酸以降のカップリングは、2.5 ml容のポリプ
ロピレン製の反応容器中で行い、また、攪拌は、N2ガス
のバブリングによって行った。反応容器に上記(1) で得
たアミノ酸−レジンを入れ 100 mg に対し、DMF 1.5ml
を加え、３分間バブリング後濾過した。5%ピペリジンを
含む DCM/DMF溶液 1.5ml を加え10分間バブリング後濾
過した。30% のピペリジンを含むDMF 溶液処理（1.5 m
l、２分間、２回）を行い、DMF 洗浄（1.5 ml、１分
間、５回）後、Fmoc- アミノ酸、HOBt、PyBOP をそれぞ
れ 600μmol 、NMM 1000μmol を用い、DMF1,5 ml中
で、アミノ酸のカップリングを行った。30分間反応後、
DMF 洗浄（1.5ml、１分間、５回）、30% のピペリジン
を含むDMF 溶液処理（1.5 ml、２分間、２回）、DMF 洗
浄（1.5 ml、１分間、５回）を行い、同様にFmoc- アミ
ノ酸、HOBt、PyBOP 、NMM を加えカップリング反応を行
った。同様の操作で、５種類のアミノ酸をカップリング
後、30% のピペリジンを含むDMF 溶液処理（1.5 ml、２
分間、２回）、DMF 洗浄（1.5 ml、１分間、５回）を行
った。 (3) ぺプチド−レジンからのペプチドの切り出し ぺプチド−レジンの入った反応容器に、酢酸／トリフル
オロエタノール／DCM(1:1:8) 1.5 mlを加え室温で60分
間反応させ濾過した。反応容器に再度、同溶液を加え、
レジンを洗浄後濾過した。濾液と洗液を合わせ、遠心管
に入れ、無水ジエチルエーテルを加え、沈澱したペプチ
ドを遠心分離 (850 ×g 、５分間）により回収、N2ガス
でパージし乾燥させた。 (4) ペプチドの環状化 上記(1) 〜(3) により得たペプチドを DMFに溶解し、ペ
プチドに対して等モルのHOBt、PyBOP 、NMM を加え、更
に、最終濃度 1 mM となるように DMFを加え、室温で 1
0 時間静置し、環状化反応を行った。反応終了後、
（３）同様にエーテル沈澱によりペプチドを回収、少量
のエーテルで洗浄後、N2ガスでパージし乾燥させた。 (5) 脱保護 環状ペプチド 15 mgに対して 1 ml のトリフルオロ酢酸
(TFA)/H2O/チオアニソール／エタンジオール(EDT)/エチ
ルメチルスルフィド(EMS)/フェノール（82:5:5:3:2:3）
を加え、室温で６時間静置し、脱保護反応を行った。反
応終了後、上記(3) と同様にエーテル沈澱によりペプチ
ドを回収、少量のエーテルで洗浄、さらに、少量の蒸留
水でペプチドを洗浄後、凍結乾燥を行った。 (6) 生成物の確認 以上の操作により得られた物質を FAB-MS 、アミノ酸分
析により分析し環状ペンタペプチドの合成を確認した。
FAB-MSは、SX-102A(日本電子）によりマトリックスとし
てグリセリンを用いて測定した。アミノ酸分析は、合成
したペプチド 200 nmol を６N HCl 1 mlにより110℃で2
0時間酸加水分解後、アミノ酸分析計（835 型日立アミ
ノ酸分析計）で行った。 製造例１：Ａ＝D-Val;Ｂ＝L-Leu;Ｃ＝D-Leu;Ｄ＝L-Phe;
Ｅ＝D-Arg の環状ペンタペプチドの製造 上記の方法により Fmoc-D-Leu-レジン 50 mgから環状ペ
ンタペプチド 16.93 mg を得た。得られた物質をFAB-M
S、アミノ酸分析により分析し目的物質の合成を確認し
た。FAB-MSの分析では、 (M+H)+ が 629を示し、アミノ
酸分析の結果では、Leu:Val:Arg:Phe=1.8:1.0:1.0:1.1
のモル比で構成されていることが示され、目的物質の合
成が確認された。また、本物質のNMR スペクトルデータ
は以下のとおりである。 NMR: 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (1H, d, J=
6.8 Hz), 8.44 (1H, d,J=8.2 Hz), 8.28 (1H, d, J=7.4
Hz), 7.97 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.58 (1H, t,J=4.6 H
z),〜7.3 (2H, br), 7.18 (5H, m), 〜7.0 (1H, br),
6.81 (1H, d, J=8.0 Hz), 4.42 (1H, m), 4.35 (1H,
m), 4.20 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.83 (1H, m), 2.97
(2H, m), 2.82 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.5-1.6 (4H,
m), 1.34 (4H, m), 1.19 (2H, m), 0.87 (3H, d, J=6.
5 Hz), 0.84 (3H, d, J=6.2 Hz), 0.78 (12H, m) NMR: 13C NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 171.6, 171.4, 1
71.1, 170.8, 170.7, 156.7, 137.1, 129.1, 128.0, 12
6.2, 57.5, 54.8, 54.3, 50.8, 50.2, 40.0, 39.3, 39.
0, 37.3, 30.8, 27.8, 25.1, 24.1, 24.0, 22.7, 22.6,
22.1, 21.5, 18.7, 18.5 製造例２：Ａ＝D-Val;Ｂ＝L-Leu;Ｃ＝D-Leu;Ｄ＝L-Phe;
Ｅ＝D-Lys の環状ペンタペプチドの製造 上記の方法により Fmoc-D-Leu-レジン 50 mgから環状ペ
ンタペプチド 3.58 mgを得た。得られた物質をFAB-MS、
アミノ酸分析により分析し目的物質の合成を確認した。
FAB-MSの分析では、 (M+H)+ が 601を示し、アミノ酸分
析の結果では、Leu:Val:Lys:Phe=2:1:1:1 のモル比で構
成されていることが示された。目的物質の合成が確認さ
れた。また、本物質のNMR スペクトルデータは以下のと
おりである。 NMR: 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (2H, d, J=
7.3 Hz), 8.17 (1H, d,J=7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J=9.2
Hz), 7.60 (1H, t, J=5.5 Hz),〜7.2 (2H, br), 〜6.9
(1H, br), 6.77 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.40 (1H, m),
4.20 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.10 (2
H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 1.4-1.6 (8H, m), 0.8-0.9
(24H, m) 生物活性 ヒトリンパ腫由来単球細胞である U-937細胞を使用し、
細胞表面におけるプラスミノーゲンの活性化促進活性を
プラスミノーゲンの活性化により生じたプラスミンに対
して特異性の高い合成基質 S-2251 (D-Val-Leu-Lys-p-
ニトロアニリドジハイドロクロライド）による比色定量
によって測定した。対数増殖期の U-937細胞をシャーレ
から遠心管に移し、415 ×g 、３分間遠心分離後、培地
を除き細胞を Hank's 平衡塩類溶液(HBSS)で２回洗浄
後、HBSSに懸濁した。1.5 ml容のマイクロ遠心管に最終
濃度で、細胞を 1.5×107 細胞/ml 、プラズマを 50%、
tPA を 20 IU/ml となるように加え液量を HBSS で 50
μl に調製し、環状ペンタペプチドとともに 37 ℃で１
時間振盪した。反応終了後、1500×g 、１分間遠心分離
し、 HBSS 100 μl で２回洗浄後、100 mMの NaCl を含
む 50 mM Tris/HCl 緩衝液 pH 7.4 で 0.5 mM とした S
-2251 を 100μl 加え、再び、37℃で１時間振盪した。
反応液を1500×g 、１分間遠心分離後、上清 80μl を
マイクロプレート（CORNING 社）に入れ、マイクロプレ
ートリーダー（BIO-RAD 社）で 405 nm における吸光度
を測定した。上記の方法により製造された本発明の環状
ペンタペプチドのFAB-MSデータ[(M+H)+ ] 、アミノ酸分
析の結果、および生物活性（Ａが D-Valであり、Ｂが L
-Leuであり、Ｃが D-Leuであり、Ｄが L-Pheであり、Ｅ
が D-Argである環状ペンタペプチドの生物活性を100 と
した場合の相対値）を以下の表１に示す（表中、aIlは
アロ−イソロイシンを示す）。EXAMPLES The present invention will be described in more detail with reference to examples below, but the present invention is not limited to these examples. The following abbreviations are used in the examples. PyBOP: Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (pyrrolidino) -phosphonium hexafluorophosphate HOBt: 1-hydroxybenzotriazole NMM: N-methylmorpholine Fmoc: 9-fluorenylmethoxycarbonyl The synthesis of cyclic pentapeptide is Using PyBOP-HOBt-NMM
It was synthesized by Fmoc Chemistry by the immobilization method using 2-chlorotrityl chloride-resin. Arg or T
For amino acids having a reactive side chain such as yr, amino acids to which a protecting group was introduced as needed were used. (1) Introducing the first amino acid For the substitution rate of 2-chlorotrityl chloride-resin
Dissolve 0.6 equivalents of Fmoc-amino acid in as little dry dimethylformamide (DMF) as possible, then
Dichloromethane (DCM) was added to 0 ml. 2-
After adding 1.0 g of chlorotrityl chloride-resin, diisopropylethylamine (DIEA) was added to the amino acid.
0.5 equivalent was added and stirred for 5 minutes. DIEA 1.0 equivalent and DCM
Add (1: 1) and stir for an additional 20 minutes, then add 0.8 ml of methanol.
Addition was continued for 10 minutes. Use a glass filter (N
After suction filtration at o.2), it was washed three times with 10 ml each of DCM, DMF, isopropanol, methanol and diethyl ether, and dried in a desiccator by a vacuum pump. (2) Coupling after the second amino acid Coupling after the second amino acid was performed in a 2.5 ml polypropylene reaction vessel, and stirring was performed by bubbling with N 2 gas. Add 100 ml of the amino acid-resin obtained in (1) above to the reaction vessel and add 1.5 ml of DMF.
Was added, and after bubbling for 3 minutes, the mixture was filtered. 1.5 ml of a DCM / DMF solution containing 5% piperidine was added, and after bubbling for 10 minutes, the mixture was filtered. DMF solution treatment with 30% piperidine (1.5 m
l, 2 minutes, 2 times), and after washing with DMF (1.5 ml, 1 minute, 5 times), Fmoc-amino acid, HOBt, and PyBOP were used in an amount of 600 μmol and NMM 1000 μmol, respectively, in DMF 1,5 ml. Coupling was performed. After reacting for 30 minutes,
DMF washing (1.5 ml, 1 minute, 5 times), DMF solution treatment containing 30% piperidine (1.5 ml, 2 minutes, 2 times), DMF washing (1.5 ml, 1 minute, 5 times) Fmoc-amino acid, HOBt, PyBOP and NMM were added and a coupling reaction was performed. In the same manner, after coupling 5 kinds of amino acids, treatment with DMF solution containing 30% piperidine (1.5 ml, 2 ml)
Washing was performed for 2 minutes) and DMF washing (1.5 ml, 1 minute, 5 times). (3) Cleavage of peptide from peptide-resin To a reaction vessel containing peptide-resin, 1.5 ml of acetic acid / trifluoroethanol / DCM (1: 1: 8) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 60 minutes and filtered. Add the same solution to the reaction vessel again,
The resin was washed and then filtered. The filtrate and washings were combined, placed in a centrifuge tube, anhydrous diethyl ether was added, and the precipitated peptide was recovered by centrifugation (850 xg, 5 minutes), purged with N 2 gas and dried. (4) Cyclization of peptide Dissolve the peptide obtained in (1) to (3) above in DMF, add equimolar amounts of HOBt, PyBOP, and NMM to the peptide so that the final concentration is 1 mM. Add DMF at room temperature 1
The solution was allowed to stand for 0 hour to carry out a cyclization reaction. After the reaction,
(3) Similarly, the peptide was recovered by ether precipitation, washed with a small amount of ether, purged with N 2 gas and dried. (5) Deprotection Cyclic peptide 15 mg / ml trifluoroacetic acid
(TFA) / H 2 O / thioanisole / ethanediol (EDT) / ethyl methyl sulfide (EMS) / phenol (82: 5: 5: 3: 2: 3)
Was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 6 hours to carry out a deprotection reaction. After completion of the reaction, the peptide was recovered by ether precipitation as in (3) above, washed with a small amount of ether, further washed with a small amount of distilled water, and then freeze-dried. (6) Confirmation of product The substance obtained by the above operation was analyzed by FAB-MS and amino acid analysis to confirm the synthesis of cyclic pentapeptide.
FAB-MS was measured by SX-102A (JEOL) using glycerin as a matrix. Amino acid analysis was performed by mixing 200 nmol of the synthesized peptide with 1 ml of 6N HCl at 110 ° C.
After acid hydrolysis for 0 hour, it was performed with an amino acid analyzer (Model Hitachi 835 amino acid analyzer). Production Example 1: A = D-Val; B = L-Leu; C = D-Leu; D = L-Phe;
Production of cyclic pentapeptide of E = D-Arg 16.93 mg of cyclic pentapeptide was obtained from 50 mg of Fmoc-D-Leu-resin by the above method. The obtained substance is FAB-M
The synthesis of the target substance was confirmed by analysis by S and amino acid analysis. FAB-MS analysis showed (M + H) + to be 629, and amino acid analysis showed Leu: Val: Arg: Phe = 1.8: 1.0: 1.0: 1.1.
It was shown that the target substance was synthesized, and the synthesis of the target substance was confirmed. The NMR spectrum data of this substance are as follows. NMR: 1 H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.69 (1H, d, J =
6.8 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.4
Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.58 (1H, t, J = 4.6 H
z), ~ 7.3 (2H, br), 7.18 (5H, m), ~ 7.0 (1H, br),
6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.42 (1H, m), 4.35 (1H,
m), 4.20 (1H, m), 4.01 (1H, m), 3.83 (1H, m), 2.97
(2H, m), 2.82 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.5-1.6 (4H,
m), 1.34 (4H, m), 1.19 (2H, m), 0.87 (3H, d, J = 6.
5 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.2 Hz), 0.78 (12H, m) NMR: 13 C NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.6, 171.4, 1
71.1, 170.8, 170.7, 156.7, 137.1, 129.1, 128.0, 12
6.2, 57.5, 54.8, 54.3, 50.8, 50.2, 40.0, 39.3, 39.
0, 37.3, 30.8, 27.8, 25.1, 24.1, 24.0, 22.7, 22.6,
22.1, 21.5, 18.7, 18.5 Production Example 2: A = D-Val; B = L-Leu; C = D-Leu; D = L-Phe;
Production of cyclic pentapeptide of E = D-Lys 3.58 mg of cyclic pentapeptide was obtained from 50 mg of Fmoc-D-Leu-resin by the above method. FAB-MS,
Analysis by amino acid analysis confirmed the synthesis of the target substance.
FAB-MS analysis shows (M + H) + to be 601 and amino acid analysis results show that it is composed of a Leu: Val: Lys: Phe = 2: 1: 1: 1 molar ratio. Was done. The synthesis of the target substance was confirmed. The NMR spectrum data of this substance are as follows. NMR: 1 H NMR (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (2H, d, J =
7.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.60 (1H, t, J = 5.5 Hz), ~ 7.2 (2H, br), ~ 6.9
(1H, br), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.40 (1H, m),
4.20 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.94 (2H, m), 3.10 (2
H, m), 1.7-1.9 (4H, m), 1.4-1.6 (8H, m), 0.8-0.9
(24H, m) bioactive Human lymphoma-derived monocyte U-937 cells are used,
S-2251 (D-Val-Leu-Lys-p-, a synthetic substrate with high specificity for plasminogen activation-promoting activity of plasminogen produced by plasminogen activation
(Nitroanilide dihydrochloride). U-937 cells in the logarithmic growth phase were transferred from a petri dish to a centrifuge tube, centrifuged at 415 xg for 3 minutes, the medium was removed, the cells were washed twice with Hank's balanced salt solution (HBSS), and then suspended in HBSS. In a 1.5 ml microcentrifuge tube at a final concentration of 1.5 x 10 7 cells / ml, 50% plasma,
Add tPA to 20 IU / ml and adjust the volume with HBSS to 50.
Make up to 1 μl and mix with cyclic pentapeptide at 37 ℃.
Shake for hours. After completion of the reaction, centrifuge at 1500 xg for 1 minute, wash twice with 100 µl of HBSS, and add 0.5 mM to 50 mM Tris / HCl buffer pH 7.4 containing 100 mM NaCl.
-2251 (100 µl) was added, and the mixture was again shaken at 37 ° C for 1 hour.
The reaction solution was centrifuged at 1500 × g for 1 minute, 80 μl of the supernatant was placed in a microplate (CORNING), and the absorbance at 405 nm was measured with a microplate reader (BIO-RAD). FAB-MS data [(M + H) + ] of the cyclic pentapeptide of the present invention produced by the above method, results of amino acid analysis, and biological activity (A is D-Val, B is L
-Leu, C is D-Leu, D is L-Phe, E
The relative value when the biological activity of the cyclic pentapeptide in which is D-Arg is 100 is shown in Table 1 below (in the table, aIl represents allo-isoleucine).
【表１】 ─────────────────────────────────── A B C D E FAB-MS アミノ酸分析値 活 性 M+H + ─────────────────────────────────── D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 100 (1.0:1.8:1.1:1.0) L-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 86 (1.0:1.7:1.1:1.0) D-Leu L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 642 Leu:Phe:Arg 37 (3.0:1.1:1.0) D-Phe L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 676 Leu:Phe:Arg 50 (1.9:2.1:1.0) D-Lys L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 657 Lys:Leu:Phe:Arg 16 (1.1:2.0:1.1:1.0) D-Arg L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 685 Leu:Phe:Arg 10 (1.9:1.0:1.8) D-Glu L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 658 Glu:Leu:Phe:Arg 8 (1.0:2.1:1.0:1.0) D-Gln L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 657 Gln:Leu:Phe:Arg 16 (1.0:2.0:1.1:1.0) D-Ala L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 600 Ala:Leu:Phe:Arg − (1.1:2.0:1.0:1.0) D-Ser L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 616 Ser:Leu:Phe:Arg − (1.0:2.0:1.0:1.0) D-Val L-Val D-Leu L-Phe D-Arg 614 Val:Leu:Phe:Arg 24 (2.1:1.0:1.1:1.1) D-Val D-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 14 (1.2:2.0:1.1:1.1) D-Val L-Phe D-Leu L-Phe D-Arg 662 Val:Leu:Phe:Arg 32 (1.1:1.0:2.1:1.0) D-Val L-Lys D-Leu L-Phe D-Arg 643 Val:Lys:Leu:Phe:Arg 5 (1.1:1.1:1.0:1.1:1.0) D-Val L-Arg D-Leu L-Phe D-Arg 671 Val:Leu:Phe:Arg 2 (1.1:1.1:1.1:2.0) D-Val L-His D-Leu L-Phe D-Arg 671 Val:His:Leu:Phe:Arg 4 (1.1:1.2:1.0:1.1:1.0) D-Val L-Glu D-Leu L-Phe D-Arg 644 Val:Glu:Leu:Phe:Arg − (1.1:1.0:1.0:1.1:1.0) D-Val L-Gln D-Leu L-Phe D-Arg 643 Val:Gln:Leu:Phe:Arg 8 (1.0:1.0:1.0:1.0:1.1) D-Val L-Ala D-Leu L-Phe D-Arg 586 Val:Ala:Leu:Phe:Arg − (1.1:1.1:1.0:1.1:1.0) D-Val L-Ser D-Leu L-Phe D-Arg 602 Val:Ser:Leu:Phe:Arg − (1.0:1.0:1.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Val L-Phe D-Arg 614 Val:Leu:Phe:Arg 54 (2.0:1.1:1.0:1.0) D-Val L-Leu L-Leu L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 43 (1.2:2.0:1.0:1.1) D-Val L-Leu D-aIl L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:aIle:Phe:Arg 47 (1.2:1.0:1.0:1.1:1.1) D-Val L-Leu D-Phe L-Phe D-Arg 662 Val:Leu:Phe:Arg 28 (1.0:1.0:2.0:1.0) D-Val L-Leu D-Lys L-Phe D-Arg 643 Val:Leu:Lys:Phe:Arg − (1.1:1.1:1.0:1.1:1.1) D-Val L-Leu D-Arg L-Phe D-Arg 671 Val:Leu:Phe:Arg − (1.1:2.0:1.0:1.1) D-Val L-Leu D-Glu L-Phe D-Arg 644 Val:Leu:Glu:Phe:Arg − (1.0:1.0:1.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Gln L-Phe D-Arg 643 Val:Leu:Gln:Phe:Arg − (1.1:1.0:1.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Ala L-Phe D-Arg 586 Val:Leu:Ala:Phe:Arg − (1.0:1.0:1.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Ser L-Phe D-Arg 602 Val:Leu:Ser:Phe:Arg − (1.1:1.1:1.2:1.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Val D-Arg 580 Val:Leu:Arg 278 (2.0:2.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Leu D-Arg 594 Val:Leu:Arg 208 (1.0:3.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 48 (1.0:2.0:1.1:1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Tyr D-Arg 644 Val:Leu:Tyr:Arg 105 (1.2:2.2:1.0:1.3) D-Val L-Leu D-Leu L-Lys D-Arg 609 Val:Leu:Lys:Arg 35 (1.0:2.1:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Arg D-Arg 637 Val:Leu:Arg 36 (1.0:2.0:2.0) D-Val L-Leu D-Leu L-His D-Arg 618 Val:Leu:His:Arg 37 (1.1:2.1:1.0:1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Glu D-Arg 610 Val:Leu:Glu:Arg 4 (1.1:2.1:1.0:1.0) (1.1:2.1:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Ala D-Arg 552 Val:Leu:Ala:Arg 50 (1.0:2.1:1.1:1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Ser D-Arg 568 Val:Leu:Ser:Arg 27 (1.1:2.2:1.0:1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Val 571 Val:Leu:Phe − (2.0:1.8:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Leu 585 Val:Leu:Phe − (1.0:2.8:1.2) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Phe 619 Val:Leu:Phe − (1.0:1.8:1.8) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Lys 600 Val:Leu:Phe:Lys 141 (1.2:2.1:1.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe L-Lys 600 Val:Leu:Phe:Lys 60 (1.1:2.2:1.2:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe L-Arg 628 Val:Leu:Phe:Arg 79 (1.1:1.8:1.2:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-His 609 Val:Leu:Phe:His − (1.1:2.0:1.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe L-His 609 Val:Leu:Phe:His − (1.0:2.0:1.1:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Glu 601 Val:Leu:Phe:Glu − (1.1:2.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Gln 600 Val:Leu:Phe:Gln − (1.0:2.0:1.0:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Asn 586 Val:Leu:Phe:Asn − (1.1:2.1:1.2:1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Ala 543 Val:Leu:Phe:Ala − (1.0:1.9:1.0:1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Ser 559 Val:Leu:Phe:Ser − (1.1:2.0:1.1:1.0) ─────────────────────────────────── −：生物活性未測定[Table 1] ─────────────────────────────────── ABCDE FAB-MS Amino acid analysis values Activity M + H + ─────────────────────────────────── D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D -Arg 628 Val: Leu: Phe: Arg 100 (1.0: 1.8: 1.1: 1.0) L-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val: Leu: Phe: Arg 86 (1.0: 1.7: 1.1 : 1.0) D-Leu L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 642 Leu: Phe: Arg 37 (3.0: 1.1: 1.0) D-Phe L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 676 Leu: Phe: Arg 50 (1.9: 2.1: 1.0) D-Lys L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 657 Lys: Leu: Phe: Arg 16 (1.1: 2.0: 1.1: 1.0) D-Arg L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 685 Leu: Phe: Arg 10 (1.9: 1.0: 1.8) D-Glu L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 658 Glu: Leu: Phe: Arg 8 (1.0: 2.1: 1.0: 1.0) D-Gln L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 657 Gln: Leu: Phe: Arg 16 (1.0: 2.0: 1.1: 1.0) D-Ala L-Leu D-Leu L- Phe D-Arg 600 Ala: Leu: Phe: Arg − (1.1: 2.0: 1.0: 1.0) D-Ser L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 616 Ser: Leu: Phe: Arg − (1.0: 2.0 : 1.0: 1.0) D-Val L-Val D-Leu L-Phe D-Arg 614 Val: Leu: Phe: Arg 24 (2.1: 1.0: 1.1: 1.1) D-Val D-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val: Leu: Phe: Arg 14 (1.2: 2.0: 1.1: 1.1) D- Val L-Phe D-Leu L-Phe D-Arg 662 Val: Leu: Phe: Arg 32 (1.1: 1.0: 2.1: 1.0) D-Val L-Lys D-Leu L-Phe D-Arg 643 Val: Lys : Leu: Phe: Arg 5 (1.1: 1.1: 1.0: 1.1: 1.0) D-Val L-Arg D-Leu L-Phe D-Arg 671 Val: Leu: Phe: Arg 2 (1.1: 1.1: 1.1: 2.0 ) D-Val L-His D-Leu L-Phe D-Arg 671 Val: His: Leu: Phe: Arg 4 (1.1: 1.2: 1.0: 1.1: 1.0) D-Val L-Glu D-Leu L-Phe D-Arg 644 Val: Glu: Leu: Phe: Arg − (1.1: 1.0: 1.0: 1.1: 1.0) D-Val L-Gln D-Leu L-Phe D-Arg 643 Val: Gln: Leu: Phe: Arg 8 (1.0: 1.0: 1.0: 1.0: 1.1) D-Val L-Ala D-Leu L-Phe D-Arg 586 Val: Ala: Leu: Phe: Arg − (1.1: 1.1: 1.0: 1.1: 1.0) D -Val L-Ser D-Leu L-Phe D-Arg 602 Val: Ser: Leu: Phe: Arg − (1.0: 1.0: 1.0: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Val L-Phe D- Arg 614 Val: Leu: Phe: Arg 54 (2.0: 1.1: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu L-Leu L-Phe D-Arg 628 Val: Leu: Phe: Arg 43 (1.2: 2.0: 1.0: 1.1) D-Val L-Leu D-aIl L-Phe D-Arg 628 Val: Leu: aIle: Phe: Arg 47 (1.2: 1.0: 1.0: 1.1: 1.1) D-Val L-Leu D-Phe L- Phe D-Arg 662 Val: Leu: Phe: Arg 28 (1.0: 1 .0: 2.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Lys L-Phe D-Arg 643 Val: Leu: Lys: Phe: Arg − (1.1: 1.1: 1.0: 1.1: 1.1) D-Val L-Leu D-Arg L-Phe D-Arg 671 Val: Leu: Phe: Arg − (1.1: 2.0: 1.0: 1.1) D-Val L-Leu D-Glu L-Phe D-Arg 644 Val: Leu: Glu: Phe : Arg − (1.0: 1.0: 1.0: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Gln L-Phe D-Arg 643 Val: Leu: Gln: Phe: Arg − (1.1: 1.0: 1.0: 1.0: 1.0) ) D-Val L-Leu D-Ala L-Phe D-Arg 586 Val: Leu: Ala: Phe: Arg − (1.0: 1.0: 1.0: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Ser L-Phe D-Arg 602 Val: Leu: Ser: Phe: Arg − (1.1: 1.1: 1.2: 1.1: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Val D-Arg 580 Val: Leu: Arg 278 (2.0: 2.1: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Leu D-Arg 594 Val: Leu: Arg 208 (1.0: 3.1: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Arg 628 Val : Leu: Phe: Arg 48 (1.0: 2.0: 1.1: 1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Tyr D-Arg 644 Val: Leu: Tyr: Arg 105 (1.2: 2.2: 1.0: 1.3) D -Val L-Leu D-Leu L-Lys D-Arg 609 Val: Leu: Lys: Arg 35 (1.0: 2.1: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Arg D-Arg 637 Val: Leu: Arg 36 (1.0: 2.0: 2.0) D-Val L-Leu D-Leu L-His D-Arg 618 Val: Leu: His: Arg 37 (1.1: 2.1: 1.0: 1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Glu D-Arg 610 Val: Le u: Glu: Arg 4 (1.1: 2.1: 1.0: 1.0) (1.1: 2.1: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Ala D-Arg 552 Val: Leu: Ala: Arg 50 (1.0 : 2.1: 1.1: 1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Ser D-Arg 568 Val: Leu: Ser: Arg 27 (1.1: 2.2: 1.0: 1.1) D-Val L-Leu D-Leu L -Phe D-Val 571 Val: Leu: Phe − (2.0: 1.8: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Leu 585 Val: Leu: Phe − (1.0: 2.8: 1.2) D- Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Phe 619 Val: Leu: Phe − (1.0: 1.8: 1.8) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Lys 600 Val: Leu: Phe: Lys 141 (1.2: 2.1: 1.1: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe L-Lys 600 Val: Leu: Phe: Lys 60 (1.1: 2.2: 1.2: 1.0) D-Val L-Leu D -Leu L-Phe L-Arg 628 Val: Leu: Phe: Arg 79 (1.1: 1.8: 1.2: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-His 609 Val: Leu: Phe: His − (1.1: 2.0: 1.1: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe L-His 609 Val: Leu: Phe: His − (1.0: 2.0: 1.1: 1.0) D-Val L-Leu D- Leu L-Phe D-Glu 601 Val: Leu: Phe: Glu − (1.1: 2.0: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Gln 600 Val: Leu: Phe: Gln − ( 1.0: 2.0: 1.0: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Asn 586 Val: Leu: Phe: Asn − (1.1: 2.1: 1.2: 1.0) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Ala 543 Val: Leu: Ph e: Ala − (1.0: 1.9: 1.0: 1.1) D-Val L-Leu D-Leu L-Phe D-Ser 559 Val: Leu: Phe: Ser − (1.1: 2.0: 1.1: 1.0) ──── ────────────────────────────────: Biological activity not measured
【発明の効果】本発明により新規かつ有用な環状ペンタ
ペプチドが提供される。本発明の環状ペンタペプチド
は、プラスミノーゲンの活性化促進作用を有しており、
例えば血栓溶解剤または抗動脈硬化剤等として有用であ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a novel and useful cyclic pentapeptide. The cyclic pentapeptide of the present invention has a plasminogen activation promoting action,
For example, it is useful as a thrombolytic agent or anti-arteriosclerotic agent.
Claims (7)
ln、及び Serからなるから選ばれたアミノ酸を示し、Ｂ
は Leu、 Val、 Phe、 Lys、 Arg、 His、 Glu、Gln、
Ala、及び Serからなる群から選ばれたアミノ酸を示
し、Ｃは Leu、 Val、aIle、 Phe、 Lys、 Arg、 Glu、
Gln、 Ala、及び Serからなる群から選ばれたアミノ酸
を示し、Ｄは Phe、 Val、 Leu、 Tyr、 Lys、 Arg、 H
is、 Glu、 Gln、 Ala、及び Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸を示し、Ｅは Arg、 Val、Leu、Phe 、 Ly
s、 His、 Glu、 Asn、 Ala、及び Serからなる群から
選ばれるアミノ酸を示す) で示される環状ペンタペプチ
ド。1. The following formula (I): (In the formula, A is Val, Leu, Phe, Lys, Arg, Glu, G
represents an amino acid selected from the group consisting of ln and Ser, B
Is Leu, Val, Phe, Lys, Arg, His, Glu, Gln,
Represents an amino acid selected from the group consisting of Ala and Ser, where C is Leu, Val, aIle, Phe, Lys, Arg, Glu,
An amino acid selected from the group consisting of Gln, Ala, and Ser, where D is Phe, Val, Leu, Tyr, Lys, Arg, H
is an amino acid selected from the group consisting of is, Glu, Gln, Ala, and Ser, and E is Arg, Val, Leu, Phe, and Ly.
s, His, Glu, Asn, Ala, and Ser, which represents an amino acid selected from the group).
D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L
-Val、 D-Leu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-G
lu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、L-Leu、D-aIl
e、 D-Phe、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｄが L-Phe、 D-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L
-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び
L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D
-Arg、 D-Val、 D-Leu、 D-Phe、D-Lys、 L-Lys、 L-Ar
g、 D-His、 L-His、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸である
請求項１記載の環状ペンタペプチド。2. A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe,
An amino acid selected from the group consisting of D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L
-Val, D-Leu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, LG
is an amino acid selected from the group consisting of lu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIl.
e, D-Phe, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Al
a and an amino acid selected from the group consisting of D-Ser, and D is L-Phe, D-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L
-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and
E is D, which is an amino acid selected from the group consisting of L-Ser
-Arg, D-Val, D-Leu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Ar
g, D-His, L-His, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Al
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is an amino acid selected from the group consisting of a and D-Ser.
l、 D-Leu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Gl
u、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aI
le、 D-Phe、 D-Lys、D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｄが L-Phe、 D-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L
-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び
L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D
-Arg、 D-Val、 D-Leu、 D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-A
rg、 D-His、L-His、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸である
請求項１記載の環状ペンタペプチド。3. A is D-Val, B is L-Leu, L-Va
l, D-Leu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, L-Gl
an amino acid selected from the group consisting of u, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, wherein C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aI.
le, D-Phe, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Al
a and an amino acid selected from the group consisting of D-Ser, and D is L-Phe, D-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L
-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and
E is D, which is an amino acid selected from the group consisting of L-Ser
-Arg, D-Val, D-Leu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, LA
rg, D-His, L-His, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Al
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is an amino acid selected from the group consisting of a and D-Ser.
D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leuであ
り、Ｃが D-Leu、 D-Val、 L-Leu、D-aIle、 D-Phe、 D
-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Ala、及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｄが L-Phe、 D
-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Arg、 L-H
is、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-L
eu、 D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-Hi
s、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serから
なる群から選ばれたアミノ酸である請求項１記載の環状
ペンタペプチド。4. A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe,
An amino acid selected from the group consisting of D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, B is L-Leu, C is D-Leu, D- Val, L-Leu, D-aIle, D-Phe, D
An amino acid selected from the group consisting of -Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala, and D-Ser, where D is L-Phe, D
-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Arg, LH
is an amino acid selected from the group consisting of is, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and E is D-Arg, D-Val, DL
eu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-Hi
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is an amino acid selected from the group consisting of s, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser.
D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L
-Val、 D-Leu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-G
lu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸であり、Ｃが D-Leuであり、Ｄが L-Phe、 D
-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L-Lys、 L-Arg、 L-H
is、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群か
ら選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-L
eu、 D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-Hi
s、 D-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serから
なる群から選ばれたアミノ酸である請求項１記載の環状
ペンタペプチド。5. A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe,
An amino acid selected from the group consisting of D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L
-Val, D-Leu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, LG
an amino acid selected from the group consisting of lu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, C is D-Leu, D is L-Phe, D
-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L-Lys, L-Arg, LH
is an amino acid selected from the group consisting of is, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and E is D-Arg, D-Val, DL
eu, D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-Hi
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is an amino acid selected from the group consisting of s, D-Glu, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser.
D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L
-Val、 D-Leu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-G
lu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、L-Leu、D-aIl
e、 D-Phe、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｄが L-Pheであり、Ｅが D-Arg、 D-Val、 D-Leu、
D-Phe、 D-Lys、 L-Lys、 L-Arg、 D-His、 L-His、 D
-Glu、 D-Gln、 D-Asn、 D-Ala、及び D-Serからなる群
から選ばれたアミノ酸である請求項１記載の環状ペンタ
ペプチド。6. A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe,
An amino acid selected from the group consisting of D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L
-Val, D-Leu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, LG
is an amino acid selected from the group consisting of lu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIl.
e, D-Phe, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Al
a and an amino acid selected from the group consisting of D-Ser, D is L-Phe, E is D-Arg, D-Val, D-Leu,
D-Phe, D-Lys, L-Lys, L-Arg, D-His, L-His, D
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is an amino acid selected from the group consisting of -Glu, D-Gln, D-Asn, D-Ala, and D-Ser.
D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、D-Ala 及び D-Serか
らなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｂが L-Leu、 L
-Val、 D-Leu、 L-Phe、 L-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-G
lu、 L-Gln、 L-Ala、及び L-Serからなる群から選ばれ
たアミノ酸であり、Ｃが D-Leu、 D-Val、L-Leu、D-aIl
e、 D-Phe、 D-Lys、 D-Arg、 D-Glu、 D-Gln、 D-Al
a、及び D-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であ
り、Ｄが L-Phe、 D-Phe、 L-Val、 L-Leu、 L-Tyr、 L
-Lys、 L-Arg、 L-His、 L-Glu、 L-Gln、 L-Ala、及び
L-Serからなる群から選ばれたアミノ酸であり、Ｅが D
-Argである請求項１記載の環状ペンタペプチド。7. A is D-Val, L-Val, D-Leu, D-Phe,
An amino acid selected from the group consisting of D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Ala and D-Ser, and B is L-Leu, L
-Val, D-Leu, L-Phe, L-Lys, L-Arg, L-His, LG
is an amino acid selected from the group consisting of lu, L-Gln, L-Ala, and L-Ser, and C is D-Leu, D-Val, L-Leu, D-aIl.
e, D-Phe, D-Lys, D-Arg, D-Glu, D-Gln, D-Al
a and an amino acid selected from the group consisting of D-Ser, and D is L-Phe, D-Phe, L-Val, L-Leu, L-Tyr, L
-Lys, L-Arg, L-His, L-Glu, L-Gln, L-Ala, and
E is D, which is an amino acid selected from the group consisting of L-Ser
The cyclic pentapeptide according to claim 1, which is -Arg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7026674A JPH08217794A (en) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Cyclic pentapeptide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7026674A JPH08217794A (en) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Cyclic pentapeptide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08217794A true JPH08217794A (en) | 1996-08-27 |
Family
ID=12199951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7026674A Pending JPH08217794A (en) | 1995-02-15 | 1995-02-15 | Cyclic pentapeptide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08217794A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085758A3 (en) * | 2000-05-12 | 2002-01-31 | Lonza Ag | Method for producing polymer-bonded 2-chlorotrityl chloride |
| EP1403290A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-03-31 | Rohm and Haas | Resin for solid phase synthesis |
| EP1452538A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | Rohm And Haas Company | Method of manufacturing T-20 and T-1249 peptides at commercial scale, and T-20 and T-1249 compositions related thereto |
| JPWO2021090894A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 |
-
1995
- 1995-02-15 JP JP7026674A patent/JPH08217794A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001085758A3 (en) * | 2000-05-12 | 2002-01-31 | Lonza Ag | Method for producing polymer-bonded 2-chlorotrityl chloride |
| EP1403290A1 (en) * | 2002-09-30 | 2004-03-31 | Rohm and Haas | Resin for solid phase synthesis |
| EP1452538A1 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-01 | Rohm And Haas Company | Method of manufacturing T-20 and T-1249 peptides at commercial scale, and T-20 and T-1249 compositions related thereto |
| JPWO2021090894A1 (en) * | 2019-11-05 | 2021-05-14 |
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