JPH08225513A

JPH08225513A - ナフトイルグアニジン誘導体

Info

Publication number: JPH08225513A
Application number: JP15092495A
Authority: JP
Inventors: Manabu Hori; 学堀; Ikuo Watanabe; 郁夫渡邊; Takeshi Yamamoto; 武志山本; Hiroshi Otaka; 博大高; Kengo Harada; 研吾原田; Joji Maruo; 譲二丸尾; Tominori Morita; 富範森田
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-05-24
Publication date: 1996-09-03

Abstract

(57)【要約】【構成】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ
基を表わす。）で示されるナフトイルグアニジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。【効果】ナフトイルグアニジン誘導体（Ｉ）またはその
薬理学的に許容される塩は優れたNa⁺/H⁺交換機構阻害作
用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なナフトイルグア
ニジン誘導体に関する。更に詳しくは、Na⁺/H⁺交換機構
阻害作用を有する下式（Ｉ）

【０００２】

【化２】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ
基を表わす。）で示されるナフトイルグアニジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩に関する。

【０００３】

【従来の技術】Na⁺/H⁺交換機構は、細胞内のｐＨ、ナト
リウムイオン濃度および細胞容積の調節を担っている。
虚血などにより細胞内がアシドーシスになると、即ち、
細胞内の水素イオン濃度が高まると、この交換機構の作
用が亢進し、細胞内へのナトリウムイオンの過剰取り込
みが起こる。この時の細胞内外における浸透圧差のため
水の流入が起こり、細胞容積の増大、浮腫が発生する[B
iochimica et Biophysica Acta、988、73-97(1989)]。ま
た、心筋などのNa⁺/Ca⁺⁺交換機構を有する細胞では、Na
⁺/H⁺交換機構の亢進によって過剰蓄積したナトリウムイ
オンがNa⁺/Ca⁺⁺交換機構を介して汲み出され、代わりに
細胞内にカルシウムイオンが流入する。カルシウムイオ
ンの過剰蓄積は心機能障害、心筋壊死や不整脈の原因と
なることが報告されている[Journal of Cardiovascular
Pharmacology、23、72-78(1994)]。従って、Na⁺/H⁺交換
機構を阻害する薬物は、心筋虚血時のアシドーシスによ
り誘発される障害、例えば心筋壊死や不整脈に対する医
薬として使用することができる。

【０００４】更に、Na⁺/H⁺交換機構は成長因子あるいは
ホルモン刺激などによる細胞増殖に深く関与しているこ
とが知られている[Biochimica et Biophysica Acta、98
8、73-97(1989)]。従って、Na⁺/H⁺交換機構を阻害する薬
物は、細胞増殖異常により引き起こされる疾患に対する
治療薬となる可能性がある。

【０００５】また、Na⁺/H⁺交換機構の亢進は血管平滑筋
細胞の増殖のほか体液量の増加も来たし本態性高血圧の
発症にも関与すると考えられている［診断と治療、81、2
209-2213(1993)］ことから、本態性高血圧の治療薬とな
る可能性も考えられる。

【０００６】従来、Na⁺/H⁺交換機構阻害作用を有する化
合物としては下式（ＩＩ）で示されるアミロライドおよ
びその誘導体またはベンゾイルグアニジン誘導体などが
知られている。

【０００７】

【化３】即ち、特公昭４２−６２４９号、The Journal of Biolo
gical Chemistry、 259、4313-4319(1984)にはアミロライ
ドおよびその誘導体が、特開平３−１０６８５８号、特
開平６−４１０４９号、特開平６−１１６２３０号、特
開平６−２３４７３０号などにはベンゾイルグアニジン
誘導体が開示されている。

【０００８】しかし、Na⁺/H⁺交換機構阻害作用を有する
ナフトイルグアニジン誘導体については、何ら知られて
いない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Na⁺/
H⁺交換機構阻害作用を有する新規な化合物を提供するこ
とにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは種々検討を
重ねた結果、前記式（Ｉ）で示される新規なナフトイル
グアニジン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される
塩が優れたNa⁺/H⁺交換機構阻害作用を有することを見い
だし本発明を完成させた。

【００１１】前記式（Ｉ）において、ハロゲン原子とし
ては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびフッ素原
子が挙げられる。また、アルコキシ基としては、メトキ
シ基、エトキシ基などの低級アルキルオキシ基が挙げら
れる。

【００１２】本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容さ
れる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐
酸、炭酸などの無機酸との塩、または酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸などの有機酸との塩を挙げることができる。

【００１３】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理学的
に許容される塩は、以下に示す方法により製造すること
ができる。

【００１４】

【化４】（式中、Ｒは前記に同じ。Ｌは脱離基を表わす。）即ち、本発明の化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩＩ）にグ
アニジンを反応させることにより製造することができ
る。即ち、不活性有機溶媒中、化合物（ＩＩＩ）と、化
合物（ＩＩＩ）に対して１〜１２当量のグアニジンとを
氷冷下から溶媒の沸点温度条件下で、１〜２４時間反応
させることにより製造することができる。

【００１５】また、本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に
許容される塩は、上記製造法によって得られる化合物
（Ｉ）に、前記無機酸または有機酸を常法に従って作用
させることにより製造することができる。

【００１６】上記不活性有機溶媒としてはメタノール、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン、ジメチルスルホキシドなどが、またはそれらを
適宜混合した混合溶媒が挙げられる。

【００１７】また、化合物（ＩＩＩ）における脱離基
（Ｌ）としてはハロゲン原子、メトキシ基、フェノキシ
基、メチルチオ基、フェニルチオ基、エトキシカルボニ
ルオキシ基ならびにＮ−サクシイミドイルオキシ基など
が挙げられる。

【００１８】上記製造法において、グアニジンは、塩酸
グアニジンなどのグアニジンの塩をナトリウムメトキシ
ドなどの塩基でグアニジンに変換した後、反応に用いる
ことが望ましい。

【００１９】本発明の化合物は後記試験例に示すとおり
優れたNa⁺/H⁺交換機構阻害作用を示し、心筋虚血時のア
シドーシスにより誘発される障害、例えば心筋壊死や不
整脈に対する医薬として使用することができる。

【００２０】

【発明の作用効果】本発明の化合物は、以下の試験例に
示すとおり優れたNa⁺/H⁺交換機構阻害作用を示す。

【００２１】試験例１Na⁺/H⁺交換機構阻害作用： Na⁺/H⁺交換機構阻害作用は、
ロスコフ(Rosskoph)らの方法[Jounal of Hypertension、
9、231-238(1991)]に準じ、プロピオン酸ナトリウム誘発
血小板膨化に対する供試化合物の抑制作用を指標にして
検討した。１）供試化合物実施例１、２、４の化合物（本発明化合物）アミロライド（対照化合物）２）試験方法まず、マーメン（Mammen)らの方法[Diabetes Research
and Clinical Practice、9(3)、265-272(1990)]に準じて
多血小板血漿標本を調製した。即ち、ウィスター系雄性
ラット（体重：２００〜３００ｇ）をエーテル麻酔下で
開腹し、腹部大動脈より採血した。凝血を抑えるために
ＡＣＤ液（６５ｍＭクエン酸、８５ｍＭクエン酸ソー
ダ、１１ｍＭデキストロースの混合溶液）を加えて、遠
心分離（９０×ｇ、１０分）した後上清を採取し、多血
小板血漿を調製した。

【００２２】次に、１４０ｍＭプロピオン酸ナトリウム
緩衝液に供試化合物溶液（ジメチルスルホキシドに溶
解）を加え、次いで上記で調製した多血小板血漿を加え
て血小板凝集測定装置（濁度計）およびＸ−Ｙレコーダ
によって３７゜Cにおける光学密度の減少を経時的に記録
し、多血小板血漿混合後の光学密度の減少度を求めた
［供試化合物存在下での光学密度減少度（Ｄ）］。一
方、供試化合物溶液のかわりにジメチルスルホキシドを
加え、同様に光学密度の減少を記録し、光学密度の減少
度を求めた［コントロール（Ｃ）］。次いで、膨化抑制
率（％）を下式により算出した。

【００２３】

【数１】膨化抑制率（％）＝（１−Ｄ／Ｃ） × １００次いで、供試化合物によって該抑制率が５０％となる濃
度（ＩＣ₅₀）を最小二乗法により算出した。３）試験結果結果を表１に示した。

【００２４】

【表１】

【００２５】

【実施例】次に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に
説明する。

【００２６】ＮＭＲスペクトルは、日立Ｒ−２４Ｂ(60M
Hz)、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−２５０(250MHz)あるいは
ＢｒｕｋｅｒＡＭ−３００(300MHz)を用いて測定し
た。

【００２７】実施例１２−ナフトイルグアニジン［式（Ｉ）において、Ｒが水
素原子である化合物］：水素化ナトリウム（０．２７
ｇ）、メタノール（１０ｍｌ）より調製したナトリウム
メトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン（１．１
１ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過した。濾
液に、２−ナフトイルクロリド（０．５５ｇ）(Beilste
in、9、657)の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶
液を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロホルム：
メタノール＝１０：１(v/v)］に付し、得られた結晶を
クロロホルムから再結晶して無色の表題化合物０．４２
ｇを得た。融点：151.7〜152.4℃ NMR(300MHz,DMSO-d₆ )δ:7.50-7.56(2H,m),7.60-8.05(3
H,m),8.20(1H,dd,J=8.5Hz,J=1.5Hz),8.66(1H,s),5.50-
8.50(4H,b). 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₁Ｎ₃Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，６７．５９；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
９．７１実測値（％）Ｃ，６７．７２；Ｈ，５．２０；Ｎ，１
９．８１

【００２８】実施例２５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、Ｒが臭素原子である化合物］：ナトリウム（１．
６０ｇ）、メタノール（３５ｍｌ）より調製したナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン
（６．６４ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過
した。濾液に、５−ブロモ−２−メトキシカルボニルナ
フタレン（１．５０ｇ）[Helvetica Chimica Acta、21、6
2(1938)]を加え、還流下３時間攪拌した。溶媒を留去
し、残渣を水にあけ、析出した結晶を濾取し、乾燥後、
カラムクロマトグラフィー［クロロホルム：メタノール
＝３：１（v/v)］に付し、得られた結晶を酢酸エチルか
ら再結晶して淡黄色の表題化合物０．１０ｇを得た。融点：175.0〜178.0℃ NMR(60MHz,DMSO-d₆ )δ:7.20-7.50(1H,m),7.60-8.10(7
H,m),8.12-8.42(1H,m),8.76(1H,s).

【００２９】実施例３５−メトキシ−２−ナフトイルグアニジン［式（Ｉ）に
おいて、Ｒがメトキシ基である化合物］：ナトリウム
（１．００ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）より調製した
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジ
ン（５．００ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾
過した。濾液を濃縮し、５−メトキシ−２−メトキシカ
ルボニルナフタレン（３．００ｇ）[Journal of Medici
nal Chemistry、36、2485-2493(1993)]のジメチルスルホ
キシド（５ｍｌ）溶液を加え、還流下１時間攪拌した。
反応液にクロロホルム（１０ｍｌ）を加え不溶物を濾別
後、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［クロロ
ホルム：メタノール＝９：１(v/v)］に付し、得られた
結晶をアセトニトリルから再結晶して淡黄色の表題化合
物０．３０ｇを得た。融点：162.0〜165.0℃ NMR(60MHz,DMSO-d₆ )δ:4.00(3H,s),7.01(1H,dd,J=3Hz,
J=6Hz),7.49(1H,d,J=3Hz),7.50(1H,d,J=6Hz),7.51-7.80
(4H,b),8.20(2H,d,J=1Hz),8.67(1H,d,J=1Hz).

【００３０】実施例４５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、Ｒが臭素原子である化合物］：ナトリウム（１．
５０ｇ）、メタノール（１５ｍｌ）より調製したナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン
（６．００ｇ）を加え、室温下１０分撹拌後、濾過し
た。濾液に、５−ブロモ−２−メトキシカルボニルナフ
タレン（１．５０ｇ）［Helvetica Chimica Acta、21、62
(1938)］を加え、還流下１時間攪拌した。反応液を水で
希釈した後、酢酸エチルにて抽出した。溶媒を留去し、
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［クロロホル
ム：メタノール＝６：１(v/v)］に付し、得られた結晶
をアセトニトリルから再結晶して無色の表題化合物０．
４４ｇを得た。融点：188.0〜190.0℃ NMR(250MHz,DMSO-d₆ )δ:6.40-7.30(2H,b),7.70-8.50(2
H,b),7.42(1H,t,J=8Hz),7.91(1H,dd,J=8Hz,J=1Hz),8.04
(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,d,J=9Hz),8.36(1H,dd,J=9Hz,J=1
Hz),8.65(1H,d,J=1Hz). 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＢｒＮ₃Ｏとして）：計算値（％）Ｃ，４９．３４；Ｈ，３．４５；Ｎ，１
４．３８実測値（％）Ｃ，４９．４０；Ｈ，３．５３；Ｎ，１
４．３４

【００３１】実施例５５−クロル−２−ナフトイルグアニジン［式（Ｉ）にお
いて、Ｒが塩素原子である化合物］：ナトリウム（１．
０９ｇ）、メタノール（５０ｍｌ）より調製したナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液に塩酸グアニジン
（４．５５ｇ）を加え、還流下３０分撹拌後、熱時濾過
した。濾液に、５−クロル−２−メトキシカルボニルナ
フタレン（１．５０ｇ）[Journal of Medicinal Chemis
try、36、2485-2493(1993)]を加え、還流下３時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー［クロロホルム：メタノール＝２０：１(v/
v)］に付し、淡黄色の表題化合物０．１７ｇを得た。 NMR(60MHz,DMSO-d₆ )δ:7.40-8.40(9H,m),8.79(1H,s).

【００３２】実施例６５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン・塩酸塩［式
（Ｉ）において、Ｒが臭素原子である化合物の塩酸
塩］：５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン（実施例
４参照）（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に
４規定の塩化水素を含む酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を加
えた後、溶媒を留去し、得られた結晶をエタノールから
再結晶して無色の表題化合物０．７ｇを得た。融点：269.0〜271.0℃ NMR(250MHz,DMSO-d₆ )δ:7.61(1H,t,J=8Hz),8.09(1H,d,
J=8Hz),8.14(1H,d,J=8Hz),8.28(2H,s),8.60-8.90(4H,
b),9.02(1H,s),12.41(1H,s). 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＢｒＮ₃ Ｏ・ＨＣｌとして）：計算値（％）Ｃ，４３．８６；Ｈ，３．３７；Ｎ，１
２．７９実測値（％）Ｃ，４３．６９；Ｈ，３．６０；Ｎ，１
２．６５

【００３３】実施例７５−ブロモ−２−ナフトイルグアニジン・メタンスルホ
ン酸塩［式（Ｉ）において、Ｒが臭素原子である化合物
のメタンスルホン酸塩］：５−ブロモ−２−ナフトイル
グアニジン（実施例４参照）（１．０ｇ）のメタノール
（１０ｍｌ）溶液にメタンスルホン酸（０．３３ｇ）を
加えた後、析出した結晶をメタノールから再結晶して無
色の表題化合物０．８８ｇを得た。融点：292.0〜294.0℃ NMR(250MHz,DMSO-d₆ )δ:2.43(3H,s),7.61(1H,t,J=8H
z),8.10(1H,d,J=8Hz),8.14(1H,dd,J=9Hz,J=1Hz),8.22(1
H,d,J=8Hz),8.31(1H,d,J=9Hz),8.35-8.70(4H,b),8.71(1
H,d,J=1Hz),11.60(1H,s). 元素分析値（Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＢｒＮ₃ Ｏ・ＣＨ₄ Ｏ₃ Ｓとし
て）：計算値（％）Ｃ，４０．２２；Ｈ，３．６３；Ｎ，１
０．８２実測値（％）Ｃ，４０．１１；Ｈ，３．６３；Ｎ，１
０．８１

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者丸尾譲二大阪市都島区都島南通２丁目12番２−605 号 (72)発明者森田富範奈良市青山２丁目３番地の13

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ
基を表わす。）で示されるナフトイルグアニジン誘導体
またはその薬理学的に許容される塩。