JPH08225558A - パクリタクセルのアミノ酸誘導体 - Google Patents

パクリタクセルのアミノ酸誘導体

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JPH08225558A
JPH08225558A JP7318827A JP31882795A JPH08225558A JP H08225558 A JPH08225558 A JP H08225558A JP 7318827 A JP7318827 A JP 7318827A JP 31882795 A JP31882795 A JP 31882795A JP H08225558 A JPH08225558 A JP H08225558A
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paclitaxel
mmol
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ethyl acetate
compound
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JP7318827A
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English (en)
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Mark D Wittman
ディー ウイットマン マーク
John F Kadow
エフ カドウ ジョン
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗腫瘍活性を有する天然物パクリタクセルは
水溶性が極めて限られたものであり、水溶性誘導体が要
望されている。 【解決手段】 式（２４）の化合物で代表される新規な
水溶性パクリタクセル誘導体，ならびに当該化合物を有
効成分とする抗腫瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍化合物に関す
る。更に詳しくは、本発明は新規なタクサン誘導体、そ
の製薬組成物および抗腫瘍剤としてのその用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】タクソール（ＴａｘｏｌR ）（パクリタ
クセル）（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）は、パシフィック・
イチイ樹（Ｐａｃｉｆｉｃ ｙｅｗ ｔｒｅｅｓ）、Ｔ
ａｘｕｓ ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ、の樹皮から抽出され
る天然物である。このものは生体内動物モデルですぐれ
た抗腫瘍活性を有することがわかり、近年の研究により
その独特な作用の態様が解明され、この作用の態様はチ
ューブリンの異常重合および有糸分裂の崩壊を伴うもの
である。このものは近年卵巣がんの治療用として承認さ
れ、また胸部、結腸および肺がんに関する研究から有望
な結果が判明している。パクリタクセル臨床研究の結果
は、ＲｏｗｉｎｓｂｙおよびＤｏｎｅｈｏｗｅｒにより
「Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄＵｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕｂｕ
ｌｅ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅ
ｒ．，５２巻、３５−８４頁、１９９１年；およびＫ．
Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ等により「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔａｘｏｌ」、Ａｎｇ
ｅｗ，Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３
巻、１５−４４頁、１９９４年、ならびにそれらで引用
されている文献で検討されている。近年、Ｔａｘｏｔｅ
ｒｅR と命名されたパクリタクセルの半合成類縁体が動
物モデルで良好な抗腫瘍活性を有することも見い出され
た。ＴａｘｏｔｏｒｅR も現在ヨーロッパおよび米国で
臨床試験中である。パクリタクセルおよびＴａｘｏｔｏ
ｒｅR の構造を通例のタキサン分子の番号付けシステム
によって以下に示す。この番号付けシステムを本願でも
使用する。
【０００３】
【化３】 ＴａｘｏｌR ：Ｒ＝Ｐｈ；Ｒ’＝アセチル ＴａｘｏｔｏｒｅR ：Ｒ＝ｔ−ブトキシ；Ｒ’＝水素
【０００４】パクリタクセルの欠点の一つは水溶性が極
めて限られていることである。従って、数多くの研究チ
ームが水溶性誘導体を製造し、そのうちのいくつかは次
のとおりの文献に開示されている。 （ａ）Ｈａｕｇｗｉｔｚ等、米国特許第４，９４２，１
８４号；Ｄｅｕｔｃｈ等、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８９年、３２巻、７８８−７９
２頁； （ｂ）Ｋｉｎｇｓｔｏｎ等、米国特許第５，０５９，６
９９号； （ｃ）Ｓｔｅｌｌａ等、米国特許第４，９６０，７９０
号；Ａ．Ｅ．Ｍａｔｈｅｗ等、Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２年３５巻、１４５−１
５１頁； （ｄ）欧州特許出願第５５８，９５９号、１９９３年９
月８日公開； （ｅ）欧州特許出願第５６９，２８１号、１９９３年１
１月１０日公開；および （ｆ）欧州特許出願第６０４，９１０号、１９９４年７
月７日公開。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）
【化４】
【０００６】〔式中Ｒ1 またはＲ2 は独立して水素また
は−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ2 Ｙであり；Ｒ6 は水素、
Ｃ1-8 アルカノイルまたは−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ2
Ｙであり；ｎは１〜６であり；ｐは０または１であり；
Ｒ4 およびＲ5 は独立してＣ1- 8 アルキル、Ｃ2-8 アル
ケニル、Ｃ2-8 アルキニルまたは−Ｚ−Ｒ7 であり；Ｚ
は直接結合、Ｃ1-8 アルキレンまたはＣ2-8 アルケンジ
イルであり、Ｒ7 はアリール、置換アリール、Ｃ3-8 シ
クロアルキルまたはヘテロアリールであり；Ｒ3は水
素、Ｃ1-8 アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ2-8 アルキ
ニル、Ｃ3-8 シクロアルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり；Ｙは式
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中ｑは１〜３であり；Ｒr は水素また
はＣ1-8 アルキルである）を有する基であり、但し、Ｒ
1 ，Ｒ2 およびＲ6 の少なくとも一つは−（ＣＨ2 Ｏ）
n ＣＯＣＨ2 Ｙである〕を有する水溶性タクサン誘導体
あるいはその製薬上許容し得る塩に関する。
【０００９】本発明の別の特徴によれば、式（Ｉ）の化
合物を抗腫瘍有効量で哺乳動物宿主に投与することを特
徴とする前記哺乳動物宿主での腫瘍を阻止する方法が提
供される。本発明の更に別の特徴によれば、式（Ｉ）の
化合物の抗腫瘍有効量および製造上許容し得る担体から
なる製薬組成物（処方物）が提供される。
【００１０】本願において、記号「Ｃ」の後の下に記し
た数字は、特別な基が含有し得る炭素原子の数を定義す
る。例えば、「Ｃ1-8 アルキル」とは１〜８個の炭素原
子を有する直鎖または有枝鎖飽和炭素鎖を意味し、例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルを包含す
る。「Ｃ1-8 アルキレン」とは２ヶ所の連結部を有する
Ｃ1-8 アルキルを意味し、例えばメチレン、エチレンお
よびプロピレンを包含する。「Ｃ2-8 アルケニル」とは
少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、かつ２−
８個の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖炭素鎖を意味
し、例えばエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを
包含する。
【００１１】「Ｃ2-8 アルケンジイル」とは２ヶ所の連
結部を有するＣ2-8 アルケニルを称し、例えばエチレン
−１，２−ジイル（ビニレン）、２−メチル−２−ブテ
ン−１，４−ジイル、２−ヘキセン−１，６−ジイルお
よび類似の基を包含する。「Ｃ2-8 アルキニル」とは少
なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２−８個の炭
素原子を有する直鎖また有枝鎖炭素鎖を意味し、例えば
エチニル、プロピニル、ブチニルおよびヘキセニルを包
含する。「Ｃ1-8 アルカノイル」とは例えばホルミル、
アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル等を称する。
【００１２】「アリール」とは６−１０個の炭素原子を
有する芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニルおよび
ナフチルを包含する。「置換アリール」とは、Ｃ1-8 ア
ルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-8 アル
キル、トリフルオロメチル、Ｃ1-8 アルコキシ（アルキ
ルオキシ）、アリール、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ1-8 アル
カノイル、ニトロ、アミノおよびアミドからなる群の少
なくとも１種で置換されたアリールを意味する。
【００１３】「メチルチオメチル」（ＭＴＭとも略称す
る）とは基−ＣＨ2 ＳＣＨ3 を称する。「ヘテロアリー
ル」とは、酸素、硫黄および窒素から選択される少なく
とも１個乃至４個までの非炭素原子を含有する５−また
は６−員環芳香環を意味する。ヘテロアリールの例に
は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキ
サジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキ
サトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、
ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニルおよび類似
の環が包含される。
【００１４】本文で使用されるヒドロキシ保護基は、ヒ
ドロキシ官能基を防護もしくは保護するのに使用し得る
部分であり、これらは当業者に周知である。好ましく
は、上記の基は、分子の残りの部分に対して認めるに足
る破壊を生じない方法によって除去し得る基である。こ
のような容易に除去し得るヒドロキシ保護基の例には、
クロロアセチル、メトキシメチル、２，２，２−トリク
ロロエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエチルオ
キシカルボニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリＣ
1-6 アルキルシリル、トリフェニルシリル等が包含され
る。パクリタクセルおよびその誘導体の２’−ヒドロキ
シにとって好ましい保護基は、トリエチルシリル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニルおよびベン
ジルオキシカルボニルである。ヒドロキシ保護基の更に
それ以上の例は、標準参考書、例えばＧｒｅｅｎｅおよ
びＷｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２
版、１９９１年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ
ｓ，およびＭｃＯｍｉｎ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇ
ｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ」、１９７５年、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ．にみる
ことができる。
【００１５】「タキサン」（Ｔａｘａｎｅ）は、絶対配
位をもって以下に示す構造式で表わされる２０個の炭素
タキサン心骨格を含有する部分を示す。
【００１６】
【化６】
【００１７】上述した番号付けシステムは通常のタキサ
ン命名法で用いられているものであり、本願全体にわた
ってこれに従うものとする。例えば、Ｃ１の表示法は
「１」の炭素原子を称し；Ｃ５−２０オキセタンは酸素
原子と共に４，５および１０と称する炭素原子で形成さ
れるオキセタン環を称する。
【００１８】式（Ｉ）の化合物の合成は種々の方法で行
うことができる。以下の合成についての記述および特定
の実施例は説明のためのもののみであり、他の方法によ
る本発明の化合物を製造することに何も限定しているも
のと解すべきではない。
【００１９】例えば、式（Ｉ）の化合物は反応式Ｉの方
法あるいはその自明の変法により製造することができ
る。反応式Ｉにおいて、式（ＩＩ）の化合物を触媒とし
てトリフレートを伴うＮＩＳの存在下にクロロ酢酸また
はブロム酢酸で処理して式（ＩＩＩ）の化合物を得る
（工程ａ）。好ましいトリフレートは銀トリフレートま
たはトリアルキルシリルトリフレートである。ＮＩＳの
存在下でのアルコールとメチルチオメチルオキシ基との
類縁の反応がＶｅｅｎｅｍａｎ等により、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ、１９９１年、４７巻、１５４７−１５６２
頁に報告されていて、その関連部分を参考として本文に
挿入する。式（ＩＩ）において、Ｒa およびＲc は独立
して水素、−ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ）m ＳＣＨ3 またはヒド
ロキシ保護基であり；Ｒb はＣ1-8 アルカノイル、水
素、−ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ）m ＳＣＨ3 またはヒドロキシ
保護基であり；但しＲa ，Ｒb およびＲc の少なくとも
１種は−ＣＨ2 （ＯＣＨ2 ）m ＳＣＨ3 であり；そして
ｍは０または１〜５の整数である。式（ＩＩＩ）におい
て、Ｒd およびＲf は独立して−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣ
Ｈ 2 Ｄまたは水素であり；Ｒe はＣ1-8 アルカノイル、
−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ 2 Ｄまたは水素であり；Ｄは
クロロまたはブロモであり；但し、Ｒd ，Ｒe およびＲ
f の少なくとも１種は−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ2 Ｄで
ある。
【００２０】次に、式（ＩＩＩ）の化合物を次のものか
らなる群から選択されるアミンと反応させて式（Ｉ）の
化合物を得る（工程ｂ）。
【００２１】
【化７】
【００２２】工程ｂにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物中
のクロロまたはブロモ残基を、以下の実施例で説明する
如く、化合物とアミンとを反応させる前に、ヨウ素で置
換するのが好ましい。
【００２３】式（ＩＩ）のメチルチオメチル誘導体また
はその他の出発物質の合成は、１９９４年６月６日付公
開の本願出願人の欧州特許出願第６０４，９１０Ａ１号
に詳述されていて、これをその全文で参考として本文に
挿入する。第６０４，９１０Ａ１号に具体的に開示され
ていない他の出発物質は他に報告されているか、または
通常の有機化学技術を用いて当業者が容易に得ることが
できる。
【００２４】
【化８】
【００２５】本発明の式（Ｉ）の化合物は有効な腫瘍阻
害剤であるので、ヒト医薬品および（または）動物薬と
して有用である。すなわち、本発明の別の特徴は、腫瘍
担有宿主に式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を投与する
ことを特徴とするヒトおよび（または）その他の哺乳動
物の腫瘍を阻害する方法に関する。
【００２６】本発明の式（Ｉ）の化合物はパクリタクセ
ルと同様な方法で使用することができる。従って、がん
治療の分野に習熟した腫瘍学者は、本発明の化合物を投
与するための適切な治療プロトコールを不当な実験をす
ることなど確定し得る。本発明の化合物の投与量ならび
に投与方式および予定には特に限定はなく、使用される
特別な化合物によって変化する。それで、本発明の化合
物は任意の適当な投与経路により、好ましくは非経口で
投与することができる。投与量は例えば約１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ体重または約２０〜５００ｍｇ／ｃｍ2 の範囲
であってよい。使用される実際の用量は、処方された特
別の組成物、投与経路、ならびに処置する腫瘍の特別な
部位、宿主および型によって変化する。薬物の作用を変
更する数多くの要素を、投与量の決定に当って考慮し、
これには患者の年令、体重、性別、食事および身体条件
が含まれる。
【００２７】本発明によれば、製薬上許容し得る担体、
賦形剤、希釈剤または佐薬の１種またはそれ以上と組み
合わせた式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍有効量を含有する製
薬組成物（処方物）も提供される。パクリタクセルまた
はその誘導体を処方する例は例えば米国特許第４，９６
０，７９０号および同第４，８１４，４７０号にみら
れ、これらの例に従って本発明の化合物を処方する。例
えば、本発明の化合物は、錠剤、丸剤、散剤、カプセル
剤、注射剤、液剤、坐剤、乳剤、分散剤、食品プレミッ
クスの形態およびその他の適当な形態で処方することが
できる。これら化合物はまた例えば凍結乾燥し、そして
所望により他の製薬上許容し得る賦形剤と組み合わせた
ような無菌固形組成物の形態で製造することもできる。
このような固形組成物は、非経口投与用としての使用直
前に滅菌水、生理食塩水、または水と有機溶媒例えばプ
ロピレングリコール、エタノール等との混合物あるいは
その他の何らかの無菌注射可能な媒質で再構成すること
ができる。
【００２８】製薬上許容し得る担体の典型的なものに
は、例えば、マンニット、尿素、デキストラン、乳糖、
ばれいしょうおよびとうもろこしでんぷん、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリ
コール、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリド
ン）、炭酸カルシウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ
酸がある。製薬組成物はまた無毒性補助物質例えば乳化
剤、保存剤、湿潤剤等例えばモノラウリン酸ナトリウ
ム、トリエチルアミンオレエート、ポリオキシエチレン
モノステアレート、グリセリルトリパルミテート、スル
ホこはく酸ナトリウムジオクチルエステル等を含有し得
る。
【００２９】式（Ｉ）の化合物は製薬上許容し得る酸付
加塩を形成することができる。上述の塩は、アニオンが
塩の毒性に対して著しい寄与をせず、通常の製薬ビヒク
ルと相容性を有し、かつ経口または非経口投与に適応し
ている塩である。製薬上許容し得る酸付加塩は、鉱酸例
えば塩酸、臭化水素酸、りん酸および硫酸；有機カルボ
ン酸または有機スルホン酸例えば酢酸、くえん酸、マレ
イン酸、こはく酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マン
デル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン
酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および調
剤で既知で用いられている他の酸と式（Ｉ）の化合物と
の塩を包含している。それで、本発明は更に式（Ｉ）の
化合物の製薬上許容し得る塩に関する。
【００３０】
【実施例】以下の特定の実施例は、本発明の代表的な化
合物およびその出発物質の合成を具体的に説明するもの
であり、本発明をその周辺および範囲において限定する
ものと解すべきではない。本発明に包含されるが特定し
て開示されていない化合物を製造するために、方法を変
化させることもできる。更に、若干異なった方法で同一
の化合物を製造する方法の変法もまた当業者にとって明
白である。以下の実験操作において、温度はすべて特定
してないときは摂氏（Ｃ）であることを理解すべきであ
る。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル特性は、参照標準
物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万
分率（ｐｐｍ）で表わした化学シフト（ｆ）を示す。プ
ロトンＮＭＲスペクトルデータでの種々のシフトについ
て報告されている相対面積は分子中の特別の官能タイプ
の水素原子の数に対応する。多重線に関するシフトの性
状は、ブロード一重線（ｂｓまたはｂｒｓ）、ブロード
二重線（ｂｄまたはｂｒｄ）、ブロード三重線（ｂｔま
たはｂｒｔ）、ブロード四重線（ｂｑまたはｂｒｑ）、
一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、四重線
（ｑ）、三重線（ｔ）、二重線の二重（ｄｄ）、三重線
の二重（ｄｔ）および四重線の二重（ｄｑ）として記載
する。ＮＭＲスペクトルをとるのに用いる溶媒はアセト
ン−ｄ6 （ジュ−テロアセトン）、ＤＭＳＯ−ｄ6 （過
ジュ−テロジメチルスルホキサイド）、Ｄ2 Ｏ（重
水）、ＣＤＣｌ3 （ジュ−テロクロロホルム）および他
の通常のジュ−テロ溶媒である。赤外（ＩＲ）スペクト
ルの記載は官能基同定値を有する吸収波数（ｃｍ-1）の
みを含んでいる。セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は、ケイソ
ウ土に対するＪｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である。
【００３１】本分で使用される略号は当該分野で広く使
用されている通常の略号である。そのうちのいくつかは
次のとおりである：ＭＳ（マススペクトロメトリー）；
ＨＲＭＳ（高解像マススペクトロメトリー）；ＮＯＢＡ
（ｍ−ニトロベンジルアルコール）；Ａｃ（アセチ
ル）；Ｐｈ（フェニル）；ｖ／ｖ（容量／容量）；ｍｉ
ｎ（分）；ｈまたはｈｒ（ｓ）（時間）；ＮＩＳ（Ｎ−
ヨードスクシンイミド）；ＢＯＣ（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）；ＣＢＺまたはＣｂｚ（ベンジルオキシカルボニ
ル）；Ｂｎ（ベンジル）；Ｂｚ（ベンゾイル）；ＴＥＳ
（トリエチルシリル）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＨＭＤＳ（ヘキ
サメチレンジシラザン）。
【００３２】実施例１． ３’−Ｎ−デベンゾイル−
３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−
メチルチオメチルパクリタクセル
【００３３】
【化９】
【００３４】ＴＨＦ８ｍｌ中のヘキサメチルジシラザン
（ＨＭＤＳ）（０．２７５ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）の
溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．４８ｍｌ、２．５Ｍヘキサン
中、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、−５５℃で５分
間かくはんした。この溶液に、ＴＨＦ８ｍｌ中の１９９
４年７月６日付公開欧州特許出願第６０４，９１０号に
記載の７−Ｏ−メチルチオメチルバッカチンＩＩＩ（６
３９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして、ＴＨＦ
中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ブチルオキシカルボニル−４
−フェニル−３−トリエチルシリルオキシ−２−アゼチ
ジノン（５７５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液８ｍｌ
を加える前に、１０分間かくはんした。冷浴を除き、０
℃の浴と入れ換え、反応を３０分間かくはんした。溶液
を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で洗い、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでクロ
マトグラフィー処理して（３：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）、カップリング生成物、３’−Ｎ−デベンゾイル−
３’−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−
メチルチオメチル−２’−Ｏ−トリメチルシリルパクリ
タクセル１．０ｇ（９８％）を得た。
【００３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），
６．５５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），
５．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２
７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１
Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），
２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０
３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７４
（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１
Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），
０．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．３６
（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，７５．５Ｈ
ｚ）δ ２０２．０，１７１．６，１７０．１，１６
９．３，１６７．１，１５５．２，１４１．０，１３
９．０，１３３．６，１３２．８，１３０．２，１２
９．２，１２８．７，１２８．５，１２７．７，１２
６．４，８３．９，８１．２，７９．９，７８．９，７
６．０，７５．７，７５．２，７４．８，７４．２，７
１．３，５７．３，５６．７，４７．０，４３．３，３
５．３，３３．０，２８．２，２６．４，２３．０，２
１．５，２１．０，１５．１，１４．４，１０．９，
６．５，４．３；ＩＲ（フィルム）３４４８（ｓ），１
７２０，１２４２，１１２０，１０５６ｃｍ-1． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ計算値Ｃ52Ｈ73ＮＳＳ
ｉＯ15：１０４６．実測値：１０４６．
【００３６】ＴＨＦ６ｍｌ中の上述の如くして得られた
シリルエーテルの溶液（２６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏ
ｌ）にテトラブチルアンモニウムブロマイド（０．３ｍ
ｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、１０
分間かくはんした。溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水
で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフィー処理（１：１ヘキサン／
酢酸エチル）すると標記化合物２４０ｍｇ（９５％）が
得られた。
【００３７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），６．５
２（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４
３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２６
（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４
６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１
Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），
２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９
７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７２
（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，
３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3 ，７５．５Ｈｚ）δ ２０２．０，１７２．７，１
７０．３，１６９．２，１６７．０，１５５．３，１４
０．３，１３８．４，１３３．７，１３３．２，１３
０．２，１２９．１，１２８．８，１２８．７，１２
８．０，１２６．７，８３．９，８１．３，８０．２，
７８．６，７６．５，７６．１，７５．４，７４．６，
７４．０，７３．６，７２．３，５７．４，５６．１，
４７．１，４３．２，３５．３，３２．８，２８．２，
２６．５，２２．６，２１．０，１５．１，１４．６，
１０．９；ＩＲ（フィルム）３４４０，１７２０，１３
７０，１２４２，１１７０，１１０８，１０６６，７５
６ｃｍ-1． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ計算値Ｃ47Ｈ59ＮＯ15
ＳＮａ：９３２．実測値：９３２．
【００３８】実施例２． ３’−Ｎ−デベンゾイル−
３’−Ｎ−（ｎ−ブチルオキシカルボニル）−７−Ｏ−
メチルチオメチルパクリタクセル
【００３９】
【化１０】
【００４０】−６０℃のＴＨＦ１０ｍｌ中の７−Ｏ−メ
チルチオメチルバッカチンＩＩＩ（４２５ｍｇ、０．６
６ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．３０ｍｌ、
２．５Ｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間かくは
んした。ＴＨＦ６ｍｌ中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−フェニル−Ｎ−（ｎ−ブチルオ
キシカルボニル）アゼチジン−２−オン（３５０ｍｇ、
０．９３ｍｍｏｌ）を滴加し、次に反応を３０分間０℃
とした。溶液を飽和ＮＨ4 Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで
抽出し、Ｂｕ4 ＮＦ（１．０ｍｌ、１．０Ｍ、１．０ｍ
ｍｏｌ）と共に振とうし、次に塩水で洗い、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフィー処理すると（１．５：１ヘキサン／酢酸エ
チル）、標記生成物４６４ｍｇが得られ、このものをト
ルエン／ヘキサンから結晶化させると白色固体４６４ｍ
ｇ（７７％）が得られた。
【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）３４４４，１７２２，１３
７２，１２４２，１１０８，１０６６，１０２６，９８
８ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）
δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．１１（ｍ，５
Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｔ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２
９（ｄ Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｓ，３Ｈ），４．２
７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１
Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），
２．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１７
（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，
３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３
Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），
１．１９（ｍ，５Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，７５．５Ｈ
ｚ）δ ２０１．９，１７２．３，１７０．５，１６
９．２，１６７．０，１５６．３，１４０．１，１３
８．４，１３３．８，１３３．４，１３０．２，１２
９．２，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２
８．２，１２６．８，１２５．３，８３．９，８１．
４，７８．８，７７．３，７６．０，７５．６，７４．
６，７４．１，７３．７，７２．２，６５．４，５７．
５，５６．５，４７．２，４３．２，３５．４，２６．
６，２２．６，２１．５，２１．０，１８．９，１５．
１，１４．７，１３．７，１０．９． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ47Ｈ60ＮＳ
Ｏ15：９１０．実測値：９１０． 分析値 計算値Ｃ47Ｈ59ＮＳＯ15：Ｃ，６２．０３；
Ｈ，６．５３；Ｎ，１．５４．実測値：Ｃ，６２．１
６；Ｈ，６．４５；Ｎ，１．５７．
【００４２】実施例３． ３’−Ｎ−デベンゾイル−
３’−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−７−Ｏ−メチ
ルチオメチル−３’−デスフェニル−３’−イソブテニ
ルパクリタクセル
【００４３】
【化１１】
【００４４】ＴＨＦ３０ｍｌ中の７−Ｏ−メチルチオメ
チルバッカチンＩＩＩ（１．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の
溶液に−６０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．０ｍｌ、２．５Ｍ
ヘキサン中、２．５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間かくは
んした。次に、ＴＨＦ１０ｍｌ中の（±）−シス−３−
トリエチルシリルオキシ−４−イソブテニル−Ｎ−（ｔ
−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−オン（３．３
ｍｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。次に、溶液
を０℃で３０分間かくはんし、飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で急
冷し、そして酢酸エチルで抽出した。溶液をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィー処理すると（１．５：１ヘキサン／酢酸エチ
ル）、標記生成物１．６ｍｇ（７８％）が得られた。
【００４５】ＩＲ（フィルム）３４５２（ｂｒ），１７
２４，１３７０，１２４２，１０９６，１０６６ｃ
ｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ
８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．１１
（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ），４．９４（ｄ Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
７５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ＡＢｑ，Ｊ＝１２．０，
２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），４．２０
（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．３７（ｂｄ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１
Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），
２，１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．８
２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．３４
（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，
３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，７５．５Ｈｚ）δ
２０２，１７０．２，１６９．２，１６６．９，１５
５．４，１４０．６，１３８．０，１３３．７，１３
３．１，１３０．１，１２９．２，１２８．６，１２
０．６，８３．８，８１．２，７９．９，７８．７，７
７．２，７６．１，７５．５，７４．６，７４．０，７
３．７，７２．２，５７．４，５１．５，４７．１，４
３．２，３５．４，３２．９，２８．２，２６．４，２
５．８，２２．４，２１．０，１８．６，１５．１，１
４．８，１０．９． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ45Ｈ62ＮＳ
Ｏ15：８８８．実測値：８８８．
【００４６】実施例４． （３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−（ｎ−ブ
チルオキシカルボニル）アゼチジン−２−オン
【００４７】
【化１２】
【００４８】ジクロロメタン３０ｍｌ中の（３Ｒ，Ｒ
４）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリ
ル）アゼチジン−２−オン（０．５８ｇ、２．１７ｍｍ
ｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリジン）に加えて、ジイソプロピルエチルアミン
（０．４ｍｌ、２．３０ｍｍｏｌ）およびブチルクロロ
ホルメート（０．３ｍｌ、２．３６ｍｍｏｌ）と共にか
くはんした。溶液を１時間かくはんし、ジクロロメタン
で希釈し、塩水で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして濃
縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
ると（５：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）、標記生成
物５２３ｍｇ（Ｙ：６５％）が得られた。
【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ）１８２０，１７３４，１３
１８，１０１８，７３４ｃｍ-1； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ，３００ＭＨｚ）δ ７．３８（ｍ，１Ｈ），６．３
５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．５，
５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），１．５６
（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｔ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ，９Ｈ），０．５０（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3 ，７５．５Ｈｚ）δ １６５．４，１４９．
１，１４７．６，１４２．９，１１０．５，１０９．
９，７７．７，６６．６，５５．９，３０．５，１８．
８，１３．６，６．３，４．３；ＤＣＩＭＳＭ＋Ｈ計算
値Ｃ18Ｈ29ＮＯ5 Ｓｉ：３６８，実測値：３６８．
【００５０】実施例５． （３Ｒ，４Ｒ）−３−トリエ
チルシリルオキシ−４−（２−フリル）−Ｎ−イソプロ
ピルオキシカルボニルアゼチジン−２−オン
【００５１】
【化１３】
【００５２】ジクロロメタン２５ｍｌ中の（３Ｒ，４
Ｒ）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリ
ル）アゼチジン−２−オン（０．５１ｇ、１．９１ｍｍ
ｏｌ）を、触媒量のＤＭＡＰに加えて、ジイソプロピル
エチルアミン（０．７８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）および
ｉ−プロピルクロロホルメート（４．０ｍｌ、１．０ｍ
トルエン中、４．０ｍｍｏｌ）と共にかくはんした。溶
液を１時間かくはんし、ジクロロメタンで希釈し、塩水
で洗い、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィー処理すると（５：１ヘ
キサン／酢酸エチルで溶離）、標記生成物６４９ｍｇ
（Ｙ：９６％）が得られた。
【００５３】ＩＲ（ＫＢｒ）１８２２，１８１２，１７
１６，１３７４，１３１４，１１８６，１０１８，１０
０４，７４６ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３０
０ＭＨｚ）δ７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，２
Ｈ），５．０８（ＡＢｑ，Ｊ＝１５．６，５．６Ｈｚ，
２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），
１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１７
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝
７．８，９Ｈ），０．５０（ｍ，６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，７５．５Ｈｚ） δ １６５．５，１４
８．６，１４７．８，１４２．９，１１０．５，１０
９．９，７７．６，７１．１，５５．９，２１．７，２
１．６，６．３，４．４；ＤＣＩＭＳ Ｍ＋Ｈ 計算値
Ｃ17Ｈ28ＮＯ5 Ｓｉ：３５４，実測値：３５４．
【００５４】実施例６ （±）−シス−３−トリエチル
シリルオキシ−４−イソブテニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアゼチジン−２−オン （ａ）Ｎ−（４−メトキシ）−Ｎ−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゼンアミンの製造
【００５５】
【化１４】
【００５６】ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解し
たｐ−アニシジン（５．７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）の溶
液を触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）で処
理した。これに３−メチル−２−ブテナール（２．６７
ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を周囲
の温度で１６時間攪拌した。次に、溶媒を０．５ｔｏｒ
ｒでロータリーエバポレータで蒸発させると所望のアミ
ンが褐色の油として得られた（８．７ｇ、１００％）。
【００５７】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），
７．１１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ），
６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．２，６．７Ｈｚ），
６．２２−６．１８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．
【００５８】（ｂ）（±）シス−Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）−３−アセチルオキシ−４−イソブテニルアゼ
チジン−２−オン
【００５９】
【化１５】
【００６０】酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解したアセ
トキシアセチルクロライド（６．９ｇ、５０．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を不活性雰囲気下−３０℃に冷却した。この
溶液に５分間かけてトリエチルアミン（７．０ｍｌ、５
０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた白色スラリーを２
０分かけて滴加したＮ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチ
ル−２−ブテニル）ベンゼンアミン（８．７ｇ、４０ｍ
ｌ）の酢酸エチル溶液で処理した。得られた緑−褐色ス
ラリーを次に４時間かけて徐々に加温して周囲の温度と
した。スラリーをセライトのパッドを通して濾過し、濾
液を水次いで塩水で洗った。有機フラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮すると褐色の油が得られた。粗生
成物を慎重にシリカゲルクロマトグラフィー処理（ヘキ
サン／酢酸エチル８：２で溶離）により精製して橙色の
油が得られ、このものは放置すると固化した。このもの
をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶すると所望の生
成物が淡黄色固体として得られた（４．４ｇ、３２
％）。
【００６１】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ ７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），
６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），５．５９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，７．８Ｈｚ），５．１４−５．
１０（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
８，９．３Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．１１
（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，
３Ｈ）．
【００６２】（ｃ）（±）−シス−３−アセチルオキシ
−４−イソブテニルアゼチジン−２−オンの製造
【００６３】
【化１６】
【００６４】アセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した
（±）−シス−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セチルオキシ−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン
（４．８８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０
−５℃に冷却した。これに硝酸アンモニウム第二セリウ
ム（２６．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、５０ｍｌ）の冷溶
液を一度に加えた。深赤色反応を１０分間攪拌し、この
間に色が徐々に薄くなって橙色となった。冷溶液を分液
ロートに移し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機フラクションを１０％亜硫酸ナトリウム水溶液の数部
分量、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有
機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮すると黄
橙色固体として所望の生成物（２．７１ｇ、９１％）が
得られ、このものを直接次の工程に使用した。
【００６５】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ ６．１１（ｂｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，４．７Ｈｚ），５．１２−５．
０８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，４．７，
９．１Ｈｚ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，
３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）．
【００６６】（ｄ）（±）−シス−３−トリエチルシリ
ルオキシ−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン
【００６７】
【化１７】
【００６８】（±）−シス−３−アセトキシ−４−イソ
ブテニルアゼチジン−２−オン（１．４７ｇ、８．０ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ2 ＣＯ
3 （１１０．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と共に周囲の温
度で３時間攪拌した。次に溶液をＤｏｗｅｘ ５０Ｗ−
Ｘ８樹脂で中和し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製固体
をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、氷浴で５℃に冷却し
た。イミダゾール（５４４．０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）
を加え、一たん溶解し、トリエチルシリルクロライド
（１．３４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）をシリンジを経て滴
加した。得られたスラリーを周囲の温度に加温し、一夜
攪拌した。溶液を濾過し、濾液を水、次いで塩水で洗っ
た。有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮し
た。粗製固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル３：１で溶離）により精製すると淡黄色
固体として所望の生成物（６１２ｍｇ、３０％）が得ら
れた。
【００６９】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ ５．８７（ｂｓ，１Ｈ），５．３１−５．
２６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．
２，４．７Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
７，９．３Ｈｚ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２８
（ｓ，３Ｈ），０．９８−０．９１（ｍ，９Ｈ），０．
７１−０．５５（ｍ，６Ｈ）．
【００７０】（ｅ）（±）−シス−３−トリエチルシリ
ルオキシ−４−イソブテニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアゼチジン−２−オンの製造
【００７１】
【化１８】
【００７２】（±）−シス−３−トリエチルシリルオキ
シ−４−イソブテニルアゼチジン−２−オン（１．０１
ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）
に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍ
ｌ、３．９５ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノ
ピリジンで処理した。この溶液にジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（１．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、溶
液を周囲の温度で２４時間攪拌した。溶液を追加のジク
ロロメタンで希釈し、水次いで塩水で洗った。有機フラ
クションを乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
８：２で溶離）で精製すると無色の油として所望の生成
物（１．２６ｇ、９０％）が得られた。
【００７３】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）：δ ５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），
４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，９．９Ｈｚ），１．７８（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
１．１Ｈｚ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９６−０．
９１（ｍ，９Ｈ），０．６４−０．５５（ｍ，６Ｈ）．
【００７４】実施例７ ３’−Ｎ−デベンゾイル−３’
−デスフェニル−３’−Ｎ−（イソプロピルオキシカル
ボニル）−３’−（２−フリル）−７−Ｏ−メチルチオ
メチルパクリタクセル
【００７５】
【化１９】
【００７６】−６０℃でＴＨＦ４０ｍｌ中の７−Ｏ−メ
チルチオメチルバツカチンIII （２．０ｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（３．７ｍｌ、１．０Ｍ、
３．７ｍｍｏｌ）次いで１０分攪拌後のＴＨＦ２５ｍｌ
中の（３Ｒ、４Ｒ）−３−トリエチルシリルオキシ−４
−（２−フリル）−Ｎ−イソプロピルオキシカルボニル
アゼチジン−２−オン（８８３ｍｇ、２．４０ｍｍｏ
ｌ）（４．０５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液
を０℃とし、３０分攪拌した。溶液を飽和ＮＨ4Ｃｌで
急冷し、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そ
して濃縮した。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー
処理（２．５：１ヘキサン／酢酸エチル）するとシリル
エーテル２．８ｇが得られた。
【００７７】このシリルエーテルをＴＨＦ３０ｍｌに溶
解し、Ｂｕ4 ＮＦ（３．０ｍｌ、１．０Ｍ、３ｍｍｏ
ｌ）と共に１０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、塩水
で洗った。有機フラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、
濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１：１ヘキサン／酢
酸エチル）で精製すると標記生成物２．０ｇ（７２％）
が得られた。
【００７８】ＩＲ（フィルム）３４４８（ｂｒ），１７
１８，１３７２，１２４０，１１０８，１０６６ｃ
ｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ
８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８
（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），
６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），６．２
０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．９２
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１
Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ＡＢｑ，Ｊ＝
１２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），
４．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６
（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３
Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．８
３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．７２
（ｓ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，１２Ｈ）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，７５．５Ｈｚ）δ２０１．
８，１７０．４，１６９．２，１６７．０，１４２．
５，１４０．２，１３３．７，１３３．４，１３０．
２，１２９．１，１２８．６，１１０．７，１０７．
６，８３．９，８１．３，７８．７，７７．２，７６．
１，７５．５，７４．６，７４．０，７２．３，７１．
８，６９．１，５７．５，５１．９，４７．２，４３．
２，３５．３，３２．９，２６．５，２２．５，２２．
０，２１．９，２０．９，１５．１，１４．６，１０．
９． ＨＲＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ44Ｈ56ＮＯ
16Ｓ：８８６．３３２０．実測値：８８６．３３４５．
【００７９】実施例８ ２’−Ｏ−〔（メチルチオメト
キシ）メチル〕パクリタクセル
【００８０】
【化２０】
【００８１】パラジウム（１０％）付き炭素（３ｇ）を
パーボトル（Ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に入れた酢酸エ
チル（１００ｍｌ）およびエタノール（７０ｍｌ）中の
２’−Ｏ−メチルチオメトキシメチル−７−Ｏ−ベンジ
ルオキシカルボニルパクリタクセル（１．２ｇ、１．１
１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。容器をパー装置にとりつ
け、反応混合物を５０ｐｓｉで水素にあてた。反応混合
物を２０．５時間振とうし、ガラス濾過器を用いて濾過
した。濾液を真空濃縮し、残留油をフラッシュクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチルで溶離）により精製
すると固体として所望の生成物（０．９８ｇ、９３％）
が得られた。
【００８２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１２−８．１０（２Ｈ，ｍ），７．７６−
７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．２７（１１Ｈ，
ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．４
０−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｓ），
５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ），
５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９８−
４．９４（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．７９（２Ｈ，
ｍ），４．７５−４．６８（１Ｈ，ｍ），４．４３−
４．３９（１Ｈ，ｍ），４．３１−４．２６（２Ｈ，
ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．
７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６０−１．０
６（２５Ｈ，ｍ，２．４５，２．２１，２．０２，１．
８５，１．６６，１．２２，１．１１，３Ｈのそれぞれ
で一重線を包含する）．
【００８３】実施例９ ２’−Ｏ−（メチルチオメトキ
シ）メチル−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタクセル
【００８４】
【化２１】
【００８５】−４０℃に冷却したアセトニトリル（２０
ｍｌ）中の２’−Ｏ−〔（メチルチオメトキシ）メチ
ル〕パクリタクセル（０．９８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）
およびジメチルサルファイド（０．６ｍｌ、８．１１ｍ
ｍｏｌ）の溶液に過酸化ベンゾイル（１．０ｇ、４．１
３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温に加温し
た。この時点でのＴＬＣ分析（ヘキサン：酢酸エチル、
１：１で溶離）により、反応が完了したことがわかっ
た。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた
有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液次いで塩水で３回
洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮
した。残留油をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチルで溶離）により精製すると白色固体とし
て標記生成物（０．９４５ｇ、９１％）が得られた。
【００８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．１３−８．１１（２Ｈ，ｍ），７．７９−
７．７７（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．２９（１１Ｈ，
ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．３０−６．２６（１
Ｈ，ｍ），５．８３−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．７１
−５．６９（１Ｈ，ｍ），５．０１−４．６６（６Ｈ，
ｍ），４．３４−４．０４（５Ｈ，ｍ），３．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９０−２．８０（１
Ｈ，ｍ），２．５５−１．０５（２７Ｈ，ｍ，２．５
１，２．１８，２．１１，１．８０，１．２１，１．２
０，３Ｈのそれぞれで一重線を包含する）．
【００８７】実施例１０ ２’−Ｏ−トリエチルシリル
−７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタクセル
【００８８】
【化２２】
【００８９】アセトニトリル２００ｍｌ中の２’−Ｏ−
トリエチルシリルパクリタクセル（２０．１ｇ、２０．
８ｍｍｏｌ）の溶液にジメチルサルファイド（１６ｍ
ｌ、２１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。
０℃で過酸化ベンゾイル（２０．２ｇ、８３．５ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液を９０分間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ3 次に塩水で洗った。溶
液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカ
ゲル（２：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフ
ィー処理すると生成物２０．４ｇ（９５％）が得られ
た。
【００９０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ），δ８．１１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．
７３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．２
３（ｍ，１１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６
８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１
Ｈ），４．２７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５２
（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，
３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３
Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），
１．１９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８
０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），０．４３（ｍ，６
Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４４２，１７２４，１２４２，
１０６６ｃｍ-1． 分析値：計算値Ｃ55Ｈ69ＮＳｉＳＯ14；Ｃ，６４．２
４；Ｈ，６．７６；Ｎ，１．３６．実測値：Ｃ，６３．
８７；Ｈ，６．７０；Ｎ，１．３１． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ計算値Ｃ55Ｈ69ＮＳｉ
ＳＯ14：１０５０．実測値：１０５０．
【００９１】実施例１１ ７−Ｏ−〔〔（クロロアセチ
ル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセル
【００９２】
【化２３】
【００９３】４Ａシーブと共にＴＨＦ２００ｍｌ中の
２’−Ｏ−トリエチルシリル−７−Ｏ−メチルチオメチ
ルパクリタクセル（２０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の溶液
にクロル酢酸（７．４ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を１０分間攪拌した後、ＮＩＳ（５ｇ、２
２．２ｍｍｏｌ）および銀トリフレートを加えた（７５
０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）。２０分後、反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ3 および１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 で洗った。溶液を数回
ＮａＨＣＯ3 で洗い、最後に塩水で洗った。溶液をＭｇ
ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲル
（１：１ヘキサン／酢酸エチル）でクロマトグラフィー
処理すると生成物９．５ｇ（５１％）が得られた。
【００９４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨ
ｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７
４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．３０
（ｍ，１１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２
２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２８
（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，
２Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．
３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２
Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），
１．８２（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．６
７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）；ＩＲ
（ＫＢｒ）３４４８，１７２４，１２４４，１１０６ｃ
ｍ-1． 分析値：計算値Ｃ50Ｈ54ＮＯ16Ｃｌ：Ｃ，６２．５３；
Ｈ，５．６７；Ｎ，１．４６．実測値：Ｃ，６２．４
２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１．３１． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ計算値Ｃ50Ｈ54ＮＯ16
Ｃｌ：９８２．実測値：９８２．
【００９５】実施例１２ ７−Ｏ−〔〔〔（４−メチル
−１−ピペラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキシ〕パ
クリタクセル（Ｉａ）
【００９６】
【化２４】
【００９７】アセトン２００ｍｌ中の７−Ｏ−〔〔（ク
ロロアセチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセル
（３．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１．
５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間周囲の温度で
攪拌した。反応混合物にメチルピペラジン（１．７ｍ
ｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。溶液
をセライトを通して濾過し、濃縮し、そして残渣を酢酸
エチルに溶解し、水（３×）および塩水で洗った。溶液
をＭｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲ
ル（１５％アセトニトリル／１０％メタノール／７５％
メチレンクロライド）でクロマトグラフィー処理すると
純粋な遊離塩基２．０６ｇ（６０％）が得られた。
【００９８】塩酸塩 酢酸エチル４０ｍｌ中の遊離塩基に酢酸エチル中のＨＣ
ｌ（０．５３Ｍ、６．０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え
た。塩を濾取し、減圧で乾燥すると１．８ｇ（５２％）
が得られた。
【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，１７２２，１２
４４，１１１０ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6 アセトン／
Ｄ2 Ｏ，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ，２Ｈ），
７．６６−７．２２（ｍ，１１Ｈ），６．３７（ｓ，１
Ｈ），６．０８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９
（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９
９（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．
９２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５
（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，
３Ｈ）． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ55Ｈ66Ｎ
3 Ｏ18：１０２４．実測値：１０２４．
【０１００】くえん酸塩 酢酸エチル６０ｍｌ中の遊離塩基（２．０ｇ、１．９５
ｍｍｏｌ）にアセトン／酢酸エチル１：１（４．０ｍ
ｌ、１．９９ｍｍｏｌ）中の０．４９９Ｍ溶液としてく
えん酸を加えた。塩を濾取し、減圧で乾燥すると塩１．
８ｇが得られ、これを他のバッチと合し、最小量のアセ
トンを伴う熱酢酸エチルから再結晶して塩を溶解し、次
いでヘキサンを加え、冷却した。このようにして得られ
たくえん酸塩はＨＰＬＣにより＞９４％純粋であった。
【０１０１】実施例１３ ７−Ｏ−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノアセチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセル
（Ｉｂ）
【０１０２】
【化２５】
【０１０３】アセトン２００ｍｌ中の実施例１１のクロ
ロアセチルエステルと同様にして製造したブロモアセチ
ルエステル（７．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ
ａＩ（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）次いでジエチルアミ
ン（７．２ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時
間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を
酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗った。溶液をＭ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルで
クロマトグラフィー処理する（１：１ヘキサン／酢酸エ
チル５％メタノール）と遊離塩基４．６１ｇ（６６％）
が得られた。
【０１０４】メタンスルホン酸塩 酢酸エチル１０ｍｌ中の遊離塩基（１．３６ｇ、１．３
７ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（酢酸エチル中０．５
Ｍ、２．９ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。塩を濾
取し、減圧で乾燥した（１．３２ｇ、８８％）。
【０１０５】ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，１７２６，１２
４２，１１０８ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３
００ＭＨｚ），δ１０．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．
０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６３−７．２３（ｍ，１１Ｈ），６．
３９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３
９（ＡＢｑ，Ｊ＝１９．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．
９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ
＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．
８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．６
９（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３４
（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，
３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２
Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，６Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１５
（ｓ，３Ｈ）． 分析値：計算値Ｃ55Ｈ68Ｎ2 Ｏ19Ｓ：Ｃ，６０．４３；
Ｈ，６．２７；Ｎ，２．５６．実測体：Ｃ，６０．１
０；Ｈ，６．３３；Ｎ，２．５６． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ54Ｈ65Ｎ
2 Ｏ16：９９７．実測値：９９７．
【０１０６】塩酸塩 酢酸エチル１２ｍｌ中の遊離塩基（１．３３ｇ、１．３
４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル中のＨＣｌ（２Ｍ、０．７ｍ
ｌ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、塩を濾取し、減圧で
乾燥すると塩酸塩１．１ｇ（７９％）が得られた。
【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ）３４２８，１７２６，１２
４２，１１０８ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３
００ＭＨｚ）ｄ１２．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０９
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．２７（ｍ，１２
Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｔ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．６
Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３
２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，
１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
３．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３
（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，
３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２
Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），
１．７１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，６Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３
Ｈ）． 分析値：計算値Ｃ54Ｈ65Ｎ2 Ｏ16Ｃｌ−Ｈ2 Ｏ：Ｃ，６
１．６７；Ｈ，６．４２；Ｎ，２．６６．実測値：Ｃ，
６１．４９；Ｈ，６．３２；Ｎ，２．６１． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ54Ｈ65Ｎ
2 Ｏ16：９９７．実測値：９９７．
【０１０８】実施例１４ ７−Ｏ−〔（メチルチオメト
キシ）メチル〕パクリタクセル
【０１０９】
【化２６】
【０１１０】４Ａシーブを伴うＴＨＦ１００ｍｌ中の
２’−Ｏ−トリエチルシリルパクリタクセル（５．０７
ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液にビスチオメチルメチル
エーテル（５．１３ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液にＮＩＳ（２．３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）次
いで銀トリフレート（３８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）
を加えた。反応を１時間攪拌した後、溶液をセライトを
通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3
および１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 で洗った。溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 で２回、次に塩水で洗った。溶液をＭｇＳＯ4
で乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルでクロマト
グラフィー処理する（２：１ヘキサン／酢酸エチル）
と、２’ＴＥＳ基が除去された拡大チオアセタール１．
７ｇ（３４％）が得られた。
【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０，１７２４，１２
４２，１１０６，１０２０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ，３００ＭＨｚ）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．６１−７．２４（ｍ，１１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１
６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ
＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝
６．９，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７
７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ＡＢｑ，Ｊ＝１１．
７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３
Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１
８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９１
（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，
３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｓ，６
Ｈ）． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｎａ計算値Ｃ50Ｈ57ＮＯ15
Ｓ：９６６．実測値：９６６．
【０１１２】実施例１５ ７−Ｏ−〔〔〔（クロロアセ
チル）オキシ〕メトキシ〕メトキシ〕パクリタクセル
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】４Ａシーブを伴うＴＨＦ２００ｍｌ中の７
−Ｏ−〔（メチルチオメトキシ）メチル〕パクリタクセ
ル（１６．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液にクロロ
酢酸（６．７８ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この
溶液にＮＩＳ（４．８５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）次いで
銀トリフレート（１９０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加
えた。反応を２０分間攪拌後、溶液をセライトを通して
濾過し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ3
および１０％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ3 で洗った。溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ3 で２回次に塩水で洗った。溶液をＭｇＳＯ4 で
乾燥し、濃縮し、そして残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理し（５：１メチレンクロライド／酢酸エチ
ル）、クロロアセチルエステル４．０ｇ（２３％）を得
た。
【０１１５】ＩＲ（ＫＢＲ）３４４４，１７２２，１２
４０，１１１０ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，３
００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６
３−７．２５（ｍ，１１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｂ
ｒｔ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），５．４２
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ＡＢｑ，Ｊ
＝１６．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．３０
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．８１
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１
Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１
３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１６
（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，
３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１
Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）． ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｌｉ計算値Ｃ51Ｈ56ＮＯ17
Ｃｌ：９９６．実測値：９９６．
【０１１６】実施例１６ ７−Ｏ−〔〔〔〔（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキシ〕
メトキシ〕パクリタクセル（Ｉｃ）
【０１１７】
【化２８】
【０１１８】アセトン８０ｍｌ中の７−Ｏ−〔〔〔（ク
ロロアセチル）オキシ〕メトキシ〕メトキシ〕パクリタ
クセル（４．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ
（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌し
た後、Ｎ−メチルピペラジン（３．５ｍｌ、３１．５ｍ
ｍｏｌ）を加えた。反応を４時間攪拌し、セライトを通
して濾過し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈
し、水次に塩水で洗った。溶液をＭｇＳＯ4 で乾燥し、
濃縮し、そして残渣をシリカゲル（１５％アセトニトリ
ル／７％メタノール／７８％メチレンクロライド）でク
ロマトグラフィー処理すると生成物２．１８５ｇが得ら
れた。
【０１１９】ＩＲ（ＫＢｒ）３４３２，１７２２，１２
４４，１１１２ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ｄ6 アセトン／Ｄ2 Ｏ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．６６−７．２２（ｍ，１１Ｈ），６．３７（ｓ，１
Ｈ），６．０８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
４．８１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９
（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１
Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９
９（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３９
（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１０（ｍ，７Ｈ），１．
９２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５
（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，
３Ｈ）．
【０１２０】塩酸塩 酢酸エチル２００ｍｌ中の遊離塩基を酢酸エチル中のＨ
Ｃｌ（０．５３Ｍ、４．０ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）で
処理し、そして塩酸塩を濾取し、減圧で乾燥すると塩酸
塩２．１０ｇ（４８％）が得られた。 ＦＡＢＭＳ（ＮＯＢＡ）Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ56Ｈ68Ｎ
3 Ｏ17：１０５４．実測値：１０５４．
【０１２１】実施例１７ ７−Ｏ−〔〔（モルホリノア
セチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセル（Ｉｄ）
【０１２２】
【化２９】
【０１２３】式（Ｉａ）の化合物について記載した方法
と同様にして、標記化合物を６９％の収率で製造し、そ
してメタンスルホン酸塩として沈澱させた。
【０１２４】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．
８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．２
６（ｍ，１２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１０
（ｂｒ ｔ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．
４０（ＡＢｑ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），
４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８
０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１
Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１
５−３．９９（ｍ，１０Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３７
（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，
３Ｈ），２．１７（ｍ，５Ｈ），１．９２（ｓ，３
Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），
１．１６（ｓ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度＞９５％；ＩＲ
（ＫＢｒ）３４３６，１７２４，１２４４，１１１２，
１０４４ｃｍ-1． イオンスプレーＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ54Ｈ63Ｎ2 Ｏ17：
１０１１．実測値：１０１１．
【０１２５】実施例１８ ７−Ｏ−〔〔（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノアセチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセ
ル（Ｉｅ）
【０１２６】
【化３０】
【０１２７】標記化合物を、化合物（Ｉａ）について記
載した方法と同様にして、４５％の収率で製造し、そし
てメタンスルホン酸塩として沈澱させた。
【０１２８】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．
００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．２
３（ｍ，１２Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），６．１２
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝
９．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），
４．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６
（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１
Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），
３．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１２
（ｓ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，
１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３
Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），
２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．８
２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２０
（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）；ＨＰＬＣ純度＞
９４％；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３６，１７２４，１２４
２，１１１０ｃｍ-1． イオンスプレーＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ52Ｈ61Ｎ2 Ｏ16：
９６９．実測値：９６９．
【０１２９】実施例１９ ２’−Ｏ−〔〔〔〔（４−メ
チル−１−ピペラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキ
シ〕メトキシ〕パクリタクセル（Ｉｆ）
【０１３０】
【化３１】
【０１３１】標記化合物を、化合物（Ｉａ）について記
載した方法と同様にして、５３％の収率で製造し、そし
て塩酸塩として沈澱させた。
【０１３２】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ6 アセト
ン／Ｄ2 Ｏ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６
９−７．２２（ｍ，１２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），
６．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７２
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ＡＢｑ，Ｊ＝１８．
６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．
９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１
Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｂ
ｒ ｍ，１２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４２
（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，
２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３
Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），
１．１５（ａ，６Ｈ）；ＨＰＬＣ純度９０％；ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４２８，１７２０，１２４６，１０７０ｃ
ｍ-1． ＦＡＢＭＳ Ｍ＋Ｈ計算値Ｃ56Ｈ68Ｎ3 Ｏ17：１０５
４．実測値：１０５４．
【０１３３】生体内抗腫瘍活性 Ｂａｌｂ／ｃ × Ｄ Ａ2 Ｆ1 （ＣＤＦ1 ）雑種マウ
スに、Ｗ．Ｒｏｓｅ「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍ
ａｄｉｓｏｎ １０９ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ａｓ ａ Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ
Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｄｒｕｇｓ」、Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ、６５巻、３−４
号、２９９−３１２頁（１９８１年）に記載のＭ１０９
Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａの２％（ｗ／ｖ）ブラ
イ０．１ｍｌを皮下（ｓｃ）に移植した。供試化合物お
よび参照化合物すなわちパクリタクセルをマウスの群に
静脈内投与した。各群には異なった投与量レベルで化合
物を投与し、そして化合物当り３〜４種の異なった投与
量レベルで評価した。マウスを、死亡するまでかまたは
腫瘍移植後約７５日までのいずれか早期に起こるまで、
毎日生存について検査した。実験当り一群のマウスを未
処置のままとし、比較対照とした。腫瘍も週１回または
２回観察し、そしてｍｍでのサイズを公知の操作（上
掲）に従って腫瘍重量を評価するのに用いた。化合物処
置マウス（Ｔ）の半生存時間を平行対照マウス（Ｃ）の
半生存時間と比較した。マウスの各処置群についての２
種の数値の比を１００倍し、そして代表的化合物につい
て表Ｉに％（すなわち、％Ｔ／Ｃ）で示した。更に、日
数でＴ−Ｃ値で示している腫瘍が１ｇｍに成長するため
の、処置群についての中央時間と比較対照群についての
中央時間との差も表Ｉに示す。Ｔ−Ｃ値が大きくなるほ
ど、原発腫瘍成長の遅延が大きくなる。％Ｔ／Ｃ≧１２
５％および（または）Ｔ−Ｃ≧４．０を示す化合物をこ
のＭ１０９ＳＣモデルで活性ありとみなす。
【０１３４】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エフ カドウ アメリカ合衆国コネチカット州 ウォーリ ングフォード クオリー ラン 79

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中Ｒ1 またはＲ2 は独立して水素または−（ＣＨ2
    Ｏ）n ＣＯＣＨ2 Ｙであり；Ｒ6 は水素、Ｃ1-8 アルカ
    ノイルまたは−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ2 Ｙであり；ｎ
    は１〜６であり；ｐは０または１であり；Ｒ4 およびＲ
    5 は独立してＣ1- 8 アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ
    2-8 アルキニルまたは−Ｚ−Ｒ7 であり；Ｚは直接結
    合、Ｃ1-8 アルキレンまたはＣ2-8 アルケンジイルであ
    り、Ｒ7 はアリール、置換アリール、Ｃ3-8 シクロアル
    キルまたはヘテロアリールであり；Ｒ3は水素、Ｃ1-8
    アルキル、Ｃ2-8 アルケニル、Ｃ2-8 アルキニル、Ｃ
    3-8 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールで
    あり；Ｙは式 【化２】 （式中ｑは１〜３であり；Ｒr は水素またはＣ1-8 アル
    キルである）を有する基であり、但し、Ｒ1 ，Ｒ2 およ
    びＲ6 の少なくとも一つは−（ＣＨ2 Ｏ）n ＣＯＣＨ2
    Ｙである〕を有する化合物あるいはその製薬上許容し得
    る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ6 がアセチルであり；Ｒ2 が水素であ
    り；Ｒ4 がフェニルであり；ｐが０であり；Ｒ5 がフェ
    ニルであり；そしてＲ3 がメチルである請求項１記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 ７−Ｏ−〔〔〔（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキシ〕パクリタクセ
    ルである請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ７−Ｏ−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノア
    セチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセルである請求
    項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ７−Ｏ−〔〔〔（４−メチル−１−ピペ
    ラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキシ〕パクリタクセ
    ルである請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ７−Ｏ−〔〔（モルホリノアセチル）オ
    キシ〕メトキシ〕パクリタクセルである請求項２記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 ７−Ｏ−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノア
    セチル）オキシ〕メトキシ〕パクリタクセルである請求
    項２記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6 がアセチルであり；Ｒ1 が水素であ
    り；Ｒ4 がフェニルであり；ｐが０であり；Ｒ5 がフェ
    ニルであり；そしてＲ3 がメチルである請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 ２’−Ｏ−〔〔〔〔（４−メチル−１−
    ピペラジニル）アセチル〕オキシ〕メトキシ〕メトキ
    シ〕パクリタクセルである請求項８記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物を有効成分とす
    る抗腫瘍剤。
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