JPH08225568A - ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬 - Google Patents
３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬Info
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- JPH08225568A JPH08225568A JP7312316A JP31231695A JPH08225568A JP H08225568 A JPH08225568 A JP H08225568A JP 7312316 A JP7312316 A JP 7312316A JP 31231695 A JP31231695 A JP 31231695A JP H08225568 A JPH08225568 A JP H08225568A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 片頭痛および関連障害の治療に有用である新
規５−ＨＴ1F作動薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルヘンジルオキシ等；ＹはＯ、Ｓまた
は単結合；Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ２−または−Ｃ＝ＣＨ
−；Ａｒはナフチル、フエニルまたはハロ、Ｃ１−Ｃ４
アルコキシ、ＣＦ３などの置換基で−置換されたフエニ
ル；ｎは１〜４；である］で示される化合物、またはそ
の医薬的に許容し得る塩もしくはその水和物を必須成分
として含む医薬品製剤により、三叉神経節の刺激が原因
となるペプチド溢出を阻害して、片頭痛および関連障害
を治療することが可能である。
規５−ＨＴ1F作動薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： ［式中、Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ４アルキルヘンジルオキシ等；ＹはＯ、Ｓまた
は単結合；Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ２−または−Ｃ＝ＣＨ
−；Ａｒはナフチル、フエニルまたはハロ、Ｃ１−Ｃ４
アルコキシ、ＣＦ３などの置換基で−置換されたフエニ
ル；ｎは１〜４；である］で示される化合物、またはそ
の医薬的に許容し得る塩もしくはその水和物を必須成分
として含む医薬品製剤により、三叉神経節の刺激が原因
となるペプチド溢出を阻害して、片頭痛および関連障害
を治療することが可能である。
Description
【０００１】１９３８年以来、片頭痛の病態生理学に関
する理論は、ＧrahamおよびＷolffの研究［Ａrch.Ｎeur
ol.Ｐsychiatry、３９、７３７−６３（１９３８）］が
優位を占めてきた。彼らは、片頭痛の原因が頭蓋外血管
の血管拡張であることを提唱した。この見解は、麦角ア
ルカロイド類、および親水性５−ＨＴ1F作動薬であるス
マトリプタン(sumatriptan)が血液−脳関門を通過せ
ず、頭部血管平滑筋を収縮して、片頭痛の治療に有効で
あるという知見により裏付けられた［Ｈumphreyら、Ａn
n.ＮＹ Ａcad.Ｓci.、６００、５８７−６００（１９９
０）］。しかし、Ｍoskowitzによる最近の研究では、片
頭痛の発生が血管直径の変化に左右されないことを示し
ている［Ｃephalalgia、１２、５−７（１９９２）］。
する理論は、ＧrahamおよびＷolffの研究［Ａrch.Ｎeur
ol.Ｐsychiatry、３９、７３７−６３（１９３８）］が
優位を占めてきた。彼らは、片頭痛の原因が頭蓋外血管
の血管拡張であることを提唱した。この見解は、麦角ア
ルカロイド類、および親水性５−ＨＴ1F作動薬であるス
マトリプタン(sumatriptan)が血液−脳関門を通過せ
ず、頭部血管平滑筋を収縮して、片頭痛の治療に有効で
あるという知見により裏付けられた［Ｈumphreyら、Ａn
n.ＮＹ Ａcad.Ｓci.、６００、５８７−６００（１９９
０）］。しかし、Ｍoskowitzによる最近の研究では、片
頭痛の発生が血管直径の変化に左右されないことを示し
ている［Ｃephalalgia、１２、５−７（１９９２）］。
【０００２】Ｍoskowitzは、今のところ知られていない
疼痛に関する誘因が頭部組織内の脈管系を神経支配する
三叉神経節を刺激し、脈管系に属する軸索からの血管作
動性神経ペプチドの放出増加をもたらすことを提唱して
いる。次いで、これらの放出された神経ペプチドは一連
の事象を活性化し、この結果疼痛を招く。この神経性炎
症は、５−ＨＴ受容体が関与する機構によりスマトリプ
タンおよび麦角アルカロイド類によって阻止され、三叉
神経血管(trigeminovascular)線維に位置する５ＨＴ1D
サブタイプと綿密に関連すると考えられている［Ｎeuro
logy、４３（付録３）、Ｓ１６−Ｓ２０（１９９
３）］。
疼痛に関する誘因が頭部組織内の脈管系を神経支配する
三叉神経節を刺激し、脈管系に属する軸索からの血管作
動性神経ペプチドの放出増加をもたらすことを提唱して
いる。次いで、これらの放出された神経ペプチドは一連
の事象を活性化し、この結果疼痛を招く。この神経性炎
症は、５−ＨＴ受容体が関与する機構によりスマトリプ
タンおよび麦角アルカロイド類によって阻止され、三叉
神経血管(trigeminovascular)線維に位置する５ＨＴ1D
サブタイプと綿密に関連すると考えられている［Ｎeuro
logy、４３（付録３）、Ｓ１６−Ｓ２０（１９９
３）］。
【０００３】セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも４つ
の受容体群により媒介される様々な生理学的活性を示
し、このうち最も異質なものは５ＨＴ1であるらしい。
５−ＨＴ1Fと名付けられた第５の５−ＨＴ1サブタイプ
を発現するヒト遺伝子は、Ｋaoおよび共同研究者達によ
り単離された［Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ、９
０、４０８−４１２（１９９３）］。この５−ＨＴ1F受
容体は、既に記載されているどのセロトニン作動性受容
体とも異なった薬理学的プロファイルを示す。このサブ
タイプでのＫi＝２３nＭというスマトリプタンの高い親
和性は、片頭痛における５−ＨＴ1F受容体の役割を示唆
する。
の受容体群により媒介される様々な生理学的活性を示
し、このうち最も異質なものは５ＨＴ1であるらしい。
５−ＨＴ1Fと名付けられた第５の５−ＨＴ1サブタイプ
を発現するヒト遺伝子は、Ｋaoおよび共同研究者達によ
り単離された［Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ、９
０、４０８−４１２（１９９３）］。この５−ＨＴ1F受
容体は、既に記載されているどのセロトニン作動性受容
体とも異なった薬理学的プロファイルを示す。このサブ
タイプでのＫi＝２３nＭというスマトリプタンの高い親
和性は、片頭痛における５−ＨＴ1F受容体の役割を示唆
する。
【０００４】本発明は、三叉神経節の刺激が原因となる
ペプチド溢出を阻害することから、片頭痛および関連障
害の治療に有用である新規５−ＨＴ1F作動薬を提供す
る。
ペプチド溢出を阻害することから、片頭痛および関連障
害の治療に有用である新規５−ＨＴ1F作動薬を提供す
る。
【０００５】本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ2−または−Ｃ＝ＣＨ−
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシまたはカルボキシアミドであり、ＹはＯ、Ｓま
たは単結合であり、ｎは１〜４であり、Ａrは１−ナフ
チル、２−ナフチル、フェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはトリフルオロ
メチルよりなる群から選択される置換基で一置換された
フェニルである。ただし、 ａ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合である場合、
Ｘはハロ以外であり、また ｂ）Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である場合、 ｉ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合であるなら、
ＸはＨまたはメトキシではなく、 ii）Ａrが４−クロロフェニルであり、ｎが１であっ
て、Ｙが単結合であるなら、ＸはＨではなく、 iii）Ａrがフェニルであり、ｎが１であって、Ｙが単結
合であるなら、Ｘはヒドロキシではない。］で示され、
場合により置換されることある新規３−〈１,２,３,６
−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピ
リジニル〉−１Ｈ−インドール類並びに３−〈１−アル
キレンアリール〉−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドー
ル類、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩もしくは
その水和物を提供する。
であり、ＸはＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4
アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒ
ドロキシまたはカルボキシアミドであり、ＹはＯ、Ｓま
たは単結合であり、ｎは１〜４であり、Ａrは１−ナフ
チル、２−ナフチル、フェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはトリフルオロ
メチルよりなる群から選択される置換基で一置換された
フェニルである。ただし、 ａ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合である場合、
Ｘはハロ以外であり、また ｂ）Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である場合、 ｉ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合であるなら、
ＸはＨまたはメトキシではなく、 ii）Ａrが４−クロロフェニルであり、ｎが１であっ
て、Ｙが単結合であるなら、ＸはＨではなく、 iii）Ａrがフェニルであり、ｎが１であって、Ｙが単結
合であるなら、Ｘはヒドロキシではない。］で示され、
場合により置換されることある新規３−〈１,２,３,６
−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピ
リジニル〉−１Ｈ−インドール類並びに３−〈１−アル
キレンアリール〉−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドー
ル類、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩もしくは
その水和物を提供する。
【０００６】本発明はまた、医薬的に許容し得る担体、
希釈剤または賦形剤と共に、式（Ｉ）で示される化合物
を含んでなる医薬品製剤をも提供する。
希釈剤または賦形剤と共に、式（Ｉ）で示される化合物
を含んでなる医薬品製剤をも提供する。
【０００７】本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけ
るセロトニンの神経伝達減少に関連している様々な障害
を治療するために５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大する
方法である。これらの障害の中には、うつ病、片頭痛、
病的飢餓、月経前症候群もしくは黄体後期症候群、アル
コール中毒、タバコ乱用、恐慌障害、不安、外傷後症候
群、記憶喪失、老齢化痴呆、社会恐怖、注意不足活動亢
進障害、分裂行動障害、衝動制御障害、限界人格異常、
強迫障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食
欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症または抜毛癖が含ま
れる。これらのどの方法でも式（Ｉ）で示される化合物
を使用する。
るセロトニンの神経伝達減少に関連している様々な障害
を治療するために５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大する
方法である。これらの障害の中には、うつ病、片頭痛、
病的飢餓、月経前症候群もしくは黄体後期症候群、アル
コール中毒、タバコ乱用、恐慌障害、不安、外傷後症候
群、記憶喪失、老齢化痴呆、社会恐怖、注意不足活動亢
進障害、分裂行動障害、衝動制御障害、限界人格異常、
強迫障害、慢性疲労症候群、早漏、勃起困難、神経性食
欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症または抜毛癖が含ま
れる。これらのどの方法でも式（Ｉ）で示される化合物
を使用する。
【０００８】上の式において使用する一般化学用語は、
それらの通常の意味を有する。例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルチオと
いう用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチルおよびs−ブチルといっ
たような基が含まれる。ハロという用語には、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
それらの通常の意味を有する。例えば、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4アルキルチオと
いう用語には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチルおよびs−ブチルといっ
たような基が含まれる。ハロという用語には、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【０００９】本発明の化合物は全て５−ＨＴ1F作動薬と
して有用であるが、それらの化合物のうちの幾つかが好
ましい。ｎが２〜４であり、Ｙが単結合であるのが好ま
しく、またＡrがフェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシもしくはトリフルオロメチルよりなる群から選
択される置換基で一置換されたフェニルであるのが好ま
しい。
して有用であるが、それらの化合物のうちの幾つかが好
ましい。ｎが２〜４であり、Ｙが単結合であるのが好ま
しく、またＡrがフェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒ
ドロキシもしくはトリフルオロメチルよりなる群から選
択される置換基で一置換されたフェニルであるのが好ま
しい。
【００１０】ｎが２〜４であり、Ｙが単結合であり、Ｘ
がＨ、ハロ、カルボキシアミド、メトキシ、ベンジルオ
キシまたはヒドロキシであるのがさらに好ましく、また
Ａrがフェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルよりなる群
から選択される置換基で一置換されたフェニルであるの
がさらに好ましい。
がＨ、ハロ、カルボキシアミド、メトキシ、ベンジルオ
キシまたはヒドロキシであるのがさらに好ましく、また
Ａrがフェニル、またはハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1
−Ｃ4アルキルもしくはトリフルオロメチルよりなる群
から選択される置換基で一置換されたフェニルであるの
がさらに好ましい。
【００１１】ｎが２または４であり、ＸがＨ、ハロ、カ
ルボキシアミド、ベンジルオキシまたはヒドロキシであ
り、Ｙが単結合であって、Ａrがフェニル、またはフル
オロ、クロロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロ
メチルよりなる群から選択される置換基で３位が一置換
されたフェニルであるのが最も好ましい。
ルボキシアミド、ベンジルオキシまたはヒドロキシであ
り、Ｙが単結合であって、Ａrがフェニル、またはフル
オロ、クロロ、メトキシ、メチルもしくはトリフルオロ
メチルよりなる群から選択される置換基で３位が一置換
されたフェニルであるのが最も好ましい。
【００１２】本発明の化合物は、哺乳動物におけるセロ
トニンの神経伝達減少に関連している様々な障害を治療
するために５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大する方法に
おいて有用である。本発明の化合物を投与することによ
り治療する哺乳動物はヒトであるのが好ましい。
トニンの神経伝達減少に関連している様々な障害を治療
するために５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大する方法に
おいて有用である。本発明の化合物を投与することによ
り治療する哺乳動物はヒトであるのが好ましい。
【００１３】本発明の化合物はアミンであるので、それ
らは性質的には塩基性であることから、多くの無機およ
び有機酸のいずれとも反応して医薬的に許容し得る酸付
加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミン類の幾つ
かは一般的には室温で油状物質であるので、取り扱いお
よび投与を容易にするために遊離アミンをそれらの医薬
的に許容し得る酸付加塩へ転換するのが好ましいが、こ
れは後者が通常室温で固体であることによる。そのよう
な塩を形成するのに一般的に使用される酸は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったよう
な無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったよ
うな有機酸である。従って、そのような医薬的に許容し
得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,
４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ
ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、b−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ
る。好ましい医薬的に許容し得る塩は、塩酸またはシュ
ウ酸を用いて形成される塩である。
らは性質的には塩基性であることから、多くの無機およ
び有機酸のいずれとも反応して医薬的に許容し得る酸付
加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミン類の幾つ
かは一般的には室温で油状物質であるので、取り扱いお
よび投与を容易にするために遊離アミンをそれらの医薬
的に許容し得る酸付加塩へ転換するのが好ましいが、こ
れは後者が通常室温で固体であることによる。そのよう
な塩を形成するのに一般的に使用される酸は、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったよう
な無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭
酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったよ
うな有機酸である。従って、そのような医薬的に許容し
得る塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、
臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸
塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シ
ュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セ
バシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,
４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、
クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フ
タル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェ
ニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、b−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパン
スルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタ
レン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ
る。好ましい医薬的に許容し得る塩は、塩酸またはシュ
ウ酸を用いて形成される塩である。
【００１４】以下の群は、本発明の範囲内で意図する化
合物の例である：３−〈１−〈２−フェニル〉エチル〉
−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドール塩酸塩、５−メ
トキシ−３−〈１−〈３−フェニル〉プロピル〉−４−
ピペリジニル−１Ｈ−インドール 塩酸塩、５−ブロモ
−３−〈１−〈２−〈１−ナフチル〉エチル〉−４−ピ
ペリジニル〉−１Ｈ−インドール シュウ酸塩、５−ク
ロロ−３−〈１−〈３−〈４−トリフルオロメチルフェ
ニル〉プロピル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インド
ール マンデル酸塩、５−カルボキシアミド−３−〈１
−〈２−フェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル−１Ｈ
−インドール 臭化水素酸塩、５−クロロ−３−〈１−
〈２−〈２−ナフチル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉
−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩、５−ヒ
ドロキシ−３−〈１−〈２−〈３−チオメチルフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドー
ル、５−プロピル−３−〈１−〈３−〈４−メトキシフ
ェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インド
ール、５−ヨード−３−〈１−〈４−〈２−クロロフェ
ニル〉ブチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドー
ル 安息香酸塩、５−ブトキシ−３−〈１−〈２−〈４
−エトキシフェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−
１Ｈ−インドール メタンスルホン酸塩、５−フルオロ
−３−〈１−〈４−チオエチルフェニル〉メチル〉−４
−ピペリジニル−１Ｈ−インドール、５−イソブチル−
３−〈１−〈３−〈２−トリフルオロメチルフェニル〉
プロピル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール、
５−ブチル−３−〈１−〈２−〈３−フルオロフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
塩酸塩、５−エチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テト
ラヒドロ−〈２−〈４−イソプロピルフェニル〉エチ
ル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−
メチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−
〈２−ナフチル〉メチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ
−インドール、５−イソプロポキシ−３−〈１−〈１,
２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈２−メチルフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドー
ル 臭化水素酸塩、５−イソプロピル−３−〈１−〈１,
２,３,６−テトラヒドロ−〈４−ベンジルオキシフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
マレイン酸塩、 ５−エトキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈４−イソプロピルフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−(sec−ブ
トキシ)−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−
〈２−〈３−ブロモフェニル〉エチル〉−４−ピペリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−ヨード−３−〈１−
〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈４−〈２−クロロフ
ェニル〉ブチル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 安息香酸塩。
合物の例である：３−〈１−〈２−フェニル〉エチル〉
−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドール塩酸塩、５−メ
トキシ−３−〈１−〈３−フェニル〉プロピル〉−４−
ピペリジニル−１Ｈ−インドール 塩酸塩、５−ブロモ
−３−〈１−〈２−〈１−ナフチル〉エチル〉−４−ピ
ペリジニル〉−１Ｈ−インドール シュウ酸塩、５−ク
ロロ−３−〈１−〈３−〈４−トリフルオロメチルフェ
ニル〉プロピル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インド
ール マンデル酸塩、５−カルボキシアミド−３−〈１
−〈２−フェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル−１Ｈ
−インドール 臭化水素酸塩、５−クロロ−３−〈１−
〈２−〈２−ナフチル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉
−１Ｈ−インドール p−トルエンスルホン酸塩、５−ヒ
ドロキシ−３−〈１−〈２−〈３−チオメチルフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドー
ル、５−プロピル−３−〈１−〈３−〈４−メトキシフ
ェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インド
ール、５−ヨード−３−〈１−〈４−〈２−クロロフェ
ニル〉ブチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドー
ル 安息香酸塩、５−ブトキシ−３−〈１−〈２−〈４
−エトキシフェニル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−
１Ｈ−インドール メタンスルホン酸塩、５−フルオロ
−３−〈１−〈４−チオエチルフェニル〉メチル〉−４
−ピペリジニル−１Ｈ−インドール、５−イソブチル−
３−〈１−〈３−〈２−トリフルオロメチルフェニル〉
プロピル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール、
５−ブチル−３−〈１−〈２−〈３−フルオロフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
塩酸塩、５−エチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テト
ラヒドロ−〈２−〈４−イソプロピルフェニル〉エチ
ル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−
メチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−
〈２−ナフチル〉メチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ
−インドール、５−イソプロポキシ−３−〈１−〈１,
２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈２−メチルフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドー
ル 臭化水素酸塩、５−イソプロピル−３−〈１−〈１,
２,３,６−テトラヒドロ−〈４−ベンジルオキシフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
マレイン酸塩、 ５−エトキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈４−イソプロピルフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−(sec−ブ
トキシ)−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−
〈２−〈３−ブロモフェニル〉エチル〉−４−ピペリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール、５−ヨード−３−〈１−
〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈４−〈２−クロロフ
ェニル〉ブチル〉−４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 安息香酸塩。
【００１５】本発明の化合物は、普通の当業者に周知の
方法により製造する。出発原料となるインドール類の大
部分は市販されているが、しかし、それらはフィッシャ
ーのインドール合成により製造することができる［Ｒob
inson、Ｔhe Ｆischer Ｉndole Ｓynthesis、Ｗiley、
Ｎew Ｙork、１９８３］。
方法により製造する。出発原料となるインドール類の大
部分は市販されているが、しかし、それらはフィッシャ
ーのインドール合成により製造することができる［Ｒob
inson、Ｔhe Ｆischer Ｉndole Ｓynthesis、Ｗiley、
Ｎew Ｙork、１９８３］。
【００１６】以下の反応式で説明する通り、適当な塩基
の存在下、インドール類を４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2
Ｏ、または市販されている場合は、Ｎ−置換された４−
ピペリドンと縮合して、対応する３−(１,２,３,６−テ
トラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール類を
得る。
の存在下、インドール類を４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2
Ｏ、または市販されている場合は、Ｎ−置換された４−
ピペリドンと縮合して、対応する３−(１,２,３,６−テ
トラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール類を
得る。
【化４】 その反応は最初に、過剰の塩基、一般的には水酸化ナト
リウムまたはカリウムを低級アルカノール、一般的には
メタノールまたはエタノールに溶解することにより行
う。次いで、インドールおよび２当量の４−ピペリドン
を加えて、その反応物を８〜７２時間還流する。その結
果得られる３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル)−１Ｈ−インドール類は、水を加えることによ
り、その反応混合物から単離することができる。沈殿す
る化合物は濾過することにより直接単離することができ
るが、他の物は酢酸エチルまたはジクロロメタンといっ
たような水不混和溶媒で抽出することができる。回収し
た化合物は、その後の工程で直接使用するか、または最
初に、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、もし
くは適当な溶媒から再結晶することにより精製すること
ができる。
リウムまたはカリウムを低級アルカノール、一般的には
メタノールまたはエタノールに溶解することにより行
う。次いで、インドールおよび２当量の４−ピペリドン
を加えて、その反応物を８〜７２時間還流する。その結
果得られる３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリ
ジニル)−１Ｈ−インドール類は、水を加えることによ
り、その反応混合物から単離することができる。沈殿す
る化合物は濾過することにより直接単離することができ
るが、他の物は酢酸エチルまたはジクロロメタンといっ
たような水不混和溶媒で抽出することができる。回収し
た化合物は、その後の工程で直接使用するか、または最
初に、シリカゲルクロマトグラフィーにかけるか、もし
くは適当な溶媒から再結晶することにより精製すること
ができる。
【００１７】次に、以下に示す通り、その３−(１,２,
３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インド
ール類を水素化して、対応する３−(ピペリジン−４−
イル)−１Ｈ−インドール類を得ることができる。
３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インド
ール類を水素化して、対応する３−(ピペリジン−４−
イル)−１Ｈ−インドール類を得ることができる。
【化５】 触媒は、酸化白金、または炭素のような適当な担体に担
持したパラジウムもしくは白金といったような貴金属触
媒であり得る。Ｘがハロまたはベンジルオキシといった
ような、水素化分解に対して活性な官能基である場合、
水素化分解を防ぐために、炭素に担持した硫化白金のよ
うな失活化触媒、または炭素に担持した硫化白金と酸化
白金との混合触媒系を使用することができる。溶媒は、
メタノールもしくはエタノールといったような低級アル
カノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフ
ランと酢酸エチルとの混合溶媒系からなり得る。水素化
は、初期水素圧力２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜
６０p.s.i.、０〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で１
時間〜３日間行うのがよい。具体的な基質によっては完
結するまで反応させるために、さらなる水素装填が必要
とされ得る。この方法で製造した３−(ピペリジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール類は、濾過することにより
触媒を除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮することに
よって単離する。回収した生成物は、その後の工程で直
接使用するか、またはさらにクロマトグラフィーにかけ
るか、もしくは適当な溶媒から再結晶することにより精
製することができる。
持したパラジウムもしくは白金といったような貴金属触
媒であり得る。Ｘがハロまたはベンジルオキシといった
ような、水素化分解に対して活性な官能基である場合、
水素化分解を防ぐために、炭素に担持した硫化白金のよ
うな失活化触媒、または炭素に担持した硫化白金と酸化
白金との混合触媒系を使用することができる。溶媒は、
メタノールもしくはエタノールといったような低級アル
カノール、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフ
ランと酢酸エチルとの混合溶媒系からなり得る。水素化
は、初期水素圧力２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜
６０p.s.i.、０〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で１
時間〜３日間行うのがよい。具体的な基質によっては完
結するまで反応させるために、さらなる水素装填が必要
とされ得る。この方法で製造した３−(ピペリジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール類は、濾過することにより
触媒を除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮することに
よって単離する。回収した生成物は、その後の工程で直
接使用するか、またはさらにクロマトグラフィーにかけ
るか、もしくは適当な溶媒から再結晶することにより精
製することができる。
【００１８】以下に記載した通り、ＲがＨである場合、
上記の通り製造した３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール類または３−(ピペ
リジン−４−イル)−１Ｈ−インドール類のいずれか
が、適当なアルキル化剤を用いてのＮ−アルキル化に対
して適当な基質である。
上記の通り製造した３−(１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール類または３−(ピペ
リジン−４−イル)−１Ｈ−インドール類のいずれか
が、適当なアルキル化剤を用いてのＮ−アルキル化に対
して適当な基質である。
【化６】
【００１９】出発原料となるインドールおよび塩基を反
応溶媒中で混合した後、アルキル化剤を加える。その反
応溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
はＮ−メチル−２−ピロリジノンといったような、この
タイプのアルキル化に対して一般的に使用される非反応
性溶媒ならどれでもよく、基質の溶解性および十分高い
沸点により限定される。その塩基は、反応が進行する間
に生成する酸を中和するのに十分塩基性でなければなら
ないが、基質における他の部位を脱プロトン化して他の
生成物の増加をもたらすほど塩基性であってはならな
い。さらに、その塩基は、大部分がアルキル化剤に対す
る基質と競合してはならず、また反応溶媒中で十分な溶
解性を有していなければならない。これらの反応に対し
て一般的に使用される塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムである。反応混合物は、一般的には８０〜１
４０℃、好ましくは約１００℃で８時間〜３日間撹拌す
る。アルキル化物は、減圧下に反応混合物を濃縮した
後、その結果得られた残留物を水と酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素といったような適当な有機溶媒と
の間で分配することにより単離する。単離した生成物
は、クロマトグラフィーにかけるか、適当な溶媒から結
晶化するか、塩を形成させるか、またはこれらの技術を
組み合わせることにより精製することができる。
応溶媒中で混合した後、アルキル化剤を加える。その反
応溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
はＮ−メチル−２−ピロリジノンといったような、この
タイプのアルキル化に対して一般的に使用される非反応
性溶媒ならどれでもよく、基質の溶解性および十分高い
沸点により限定される。その塩基は、反応が進行する間
に生成する酸を中和するのに十分塩基性でなければなら
ないが、基質における他の部位を脱プロトン化して他の
生成物の増加をもたらすほど塩基性であってはならな
い。さらに、その塩基は、大部分がアルキル化剤に対す
る基質と競合してはならず、また反応溶媒中で十分な溶
解性を有していなければならない。これらの反応に対し
て一般的に使用される塩基は、炭酸ナトリウムまたは炭
酸カリウムである。反応混合物は、一般的には８０〜１
４０℃、好ましくは約１００℃で８時間〜３日間撹拌す
る。アルキル化物は、減圧下に反応混合物を濃縮した
後、その結果得られた残留物を水と酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、ジクロロメタン、塩化エチレン、クロロホ
ルムまたは四塩化炭素といったような適当な有機溶媒と
の間で分配することにより単離する。単離した生成物
は、クロマトグラフィーにかけるか、適当な溶媒から結
晶化するか、塩を形成させるか、またはこれらの技術を
組み合わせることにより精製することができる。
【００２０】アルキル化剤の離脱基(ＬＧ)は、クロロ、
ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p
−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シであり得、これらは全て本発明の化合物の製造に有用
である。使用する具体的なアルキル化剤は、その商業的
に入手可能な、または市販されている出発原料からの合
成便宜性により決定される。本発明の化合物の合成に対
して好ましいアルキル化剤は、離脱基がクロロ、ブロモ
またはメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤であ
る。離脱基がクロロであるアルキル化剤は、市販されて
いなければ、対応するアルコールから標準法により、好
ましくは純塩化チオニルを用いて該アルコールを室温で
処理することにより製造する。以下に記載した通り、離
脱基がメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤は、
対応するアルコールから製造する。
ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ、２,２,２−トリフルオロエ
タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p
−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、p−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシまたはp−トルエンスルホニルオキ
シであり得、これらは全て本発明の化合物の製造に有用
である。使用する具体的なアルキル化剤は、その商業的
に入手可能な、または市販されている出発原料からの合
成便宜性により決定される。本発明の化合物の合成に対
して好ましいアルキル化剤は、離脱基がクロロ、ブロモ
またはメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤であ
る。離脱基がクロロであるアルキル化剤は、市販されて
いなければ、対応するアルコールから標準法により、好
ましくは純塩化チオニルを用いて該アルコールを室温で
処理することにより製造する。以下に記載した通り、離
脱基がメタンスルホニルオキシであるアルキル化剤は、
対応するアルコールから製造する。
【化７】
【００２１】アルコールは、塩基を含むテトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、p−ジオキサンまたはアセト
ニトリルといったような適当な無水溶媒に溶解する。そ
の塩基は、反応が進行する間に生成する酸を中和するの
に十分塩基性でなければならないが、基質における他の
部位を脱プロトン化して他の生成物をもたらすほど塩基
性であってはならない。さらに、その塩基は、大部分が
スルホン化試薬に対する基質と競合してはならず、また
反応溶媒中で十分な溶解性を有していなければならな
い。これらの反応において一般的に使用される塩基は、
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリ
ンといったような第三アミンである。次いで、冷却しな
がら反応混合物にスルホン化試薬を加える。そのスルホ
ン化試薬は、フッ化物もしくは塩化物といったようなハ
ロゲン化メタンスルホニル、または無水メタンスルホン
酸であり得る。その反応混合物を室温で１時間〜２４時
間反応させておく。生成物は、減圧下に反応混合物を濃
縮した後、残留物を水とジクロロメタン、塩化エチレ
ン、クロロホルムまたは四塩化炭素といったような適当
な有機溶媒との間で分配することにより単離する。単離
した生成物は、アルキル化工程で直接使用する。
ラン、ジエチルエーテル、p−ジオキサンまたはアセト
ニトリルといったような適当な無水溶媒に溶解する。そ
の塩基は、反応が進行する間に生成する酸を中和するの
に十分塩基性でなければならないが、基質における他の
部位を脱プロトン化して他の生成物をもたらすほど塩基
性であってはならない。さらに、その塩基は、大部分が
スルホン化試薬に対する基質と競合してはならず、また
反応溶媒中で十分な溶解性を有していなければならな
い。これらの反応において一般的に使用される塩基は、
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリ
ンといったような第三アミンである。次いで、冷却しな
がら反応混合物にスルホン化試薬を加える。そのスルホ
ン化試薬は、フッ化物もしくは塩化物といったようなハ
ロゲン化メタンスルホニル、または無水メタンスルホン
酸であり得る。その反応混合物を室温で１時間〜２４時
間反応させておく。生成物は、減圧下に反応混合物を濃
縮した後、残留物を水とジクロロメタン、塩化エチレ
ン、クロロホルムまたは四塩化炭素といったような適当
な有機溶媒との間で分配することにより単離する。単離
した生成物は、アルキル化工程で直接使用する。
【００２２】本発明の化合物の合成に必要とされる、出
発原料となるアルコール類は、市販されているか、また
は十分確立された合成法を利用することにより製造する
ことができるかのいずれかである。必要とされる多くの
アルコール合成に関する一般反応式を以下に記載する。
発原料となるアルコール類は、市販されているか、また
は十分確立された合成法を利用することにより製造する
ことができるかのいずれかである。必要とされる多くの
アルコール合成に関する一般反応式を以下に記載する。
【化８】 適当なカルボン酸をジエチルエーテル、または好ましく
はテトラヒドロフラン中で対応するアルコールに還元す
る。同じ溶媒中の適当な水素化物還元剤、好ましくは水
素化リチウムアルミニウムの懸濁液に、その溶液を低
温、一般的には約０℃で加える。添加が完了したら、混
合物を放置して室温まで温めて、還元が完了するまで室
温〜還流温度で撹拌する。回収したアルコールは、一般
的にはさらに精製することなく使用することができる。
はテトラヒドロフラン中で対応するアルコールに還元す
る。同じ溶媒中の適当な水素化物還元剤、好ましくは水
素化リチウムアルミニウムの懸濁液に、その溶液を低
温、一般的には約０℃で加える。添加が完了したら、混
合物を放置して室温まで温めて、還元が完了するまで室
温〜還流温度で撹拌する。回収したアルコールは、一般
的にはさらに精製することなく使用することができる。
【００２３】あるいはまた、以下の反応式で記載する通
り、本発明の化合物は、適当なアシル化剤を用いて、３
−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１
Ｈ−インドール類または３−(ピペリジン−４−イル)−
１Ｈ−インドール類をＮ−アシル化した後、その結果得
られるアミドを還元することにより製造することができ
る。
り、本発明の化合物は、適当なアシル化剤を用いて、３
−(１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１
Ｈ−インドール類または３−(ピペリジン−４−イル)−
１Ｈ−インドール類をＮ−アシル化した後、その結果得
られるアミドを還元することにより製造することができ
る。
【化９】 適当なハロゲン化アシル、好ましくは塩化アシル、また
はペンタフルオロフェノールもしくは２,４,５−トリク
ロロフェノールのエステル類といったような、ペプチド
合成において周知の活性化エステルを用いて、３−(１,
２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−イ
ンドール類または３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール類をジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル
−２−ピロリジノンといったような適当な溶媒中でアシ
ル化する。ハロゲン化アシルを使用する場合、適当な塩
基、好ましくは炭酸カリウムもまた、反応が進行するに
つれて形成される酸を反応混合物において中和するのに
必要とされる。その反応は、一般的には室温〜８０℃で
１時間〜３日間行う。次いで、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化アルミニウム、水素化ナトリウムアルミニ
ウム、ボランテトラヒドロフラン複合体またはボランジ
メチルスルフィド複合体といったような適当な水素化物
還元剤を用いて、この反応で製造されたアミドをテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルといったような無
水エーテル溶媒中で本発明の化合物に還元する。その反
応は、一般的には還流下に１〜２４時間行う。所望の生
成物は、水を加えた後、酢酸エチル、ジエチルエーテル
またはジクロロメタンといったような適当な溶媒中へ抽
出することにより中間複合体を分解することによって回
収される。
はペンタフルオロフェノールもしくは２,４,５−トリク
ロロフェノールのエステル類といったような、ペプチド
合成において周知の活性化エステルを用いて、３−(１,
２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−イ
ンドール類または３−(ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール類をジメチルホルムアミドまたはＮ−メチル
−２−ピロリジノンといったような適当な溶媒中でアシ
ル化する。ハロゲン化アシルを使用する場合、適当な塩
基、好ましくは炭酸カリウムもまた、反応が進行するに
つれて形成される酸を反応混合物において中和するのに
必要とされる。その反応は、一般的には室温〜８０℃で
１時間〜３日間行う。次いで、水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化アルミニウム、水素化ナトリウムアルミニ
ウム、ボランテトラヒドロフラン複合体またはボランジ
メチルスルフィド複合体といったような適当な水素化物
還元剤を用いて、この反応で製造されたアミドをテトラ
ヒドロフランまたはジエチルエーテルといったような無
水エーテル溶媒中で本発明の化合物に還元する。その反
応は、一般的には還流下に１〜２４時間行う。所望の生
成物は、水を加えた後、酢酸エチル、ジエチルエーテル
またはジクロロメタンといったような適当な溶媒中へ抽
出することにより中間複合体を分解することによって回
収される。
【００２４】本発明のヒドロキシ置換化合物が所望され
る場合、対応するベンジルオキシ化合物を触媒によりＯ
−脱ベンジル化することによって容易に製造される。さ
らに、ピラゾリルまたはピロリル部分の窒素原子上にベ
ンジル基を含む本発明の化合物をＮ−脱ベンジル化し
て、本発明の他の化合物を得ることができる。これらの
水素化分解は、基質をメタノールもしくはエタノールと
いったような低級アルカノール、テトラヒドロフラン、
またはテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合溶媒系
中に溶解することにより行うことができる。水素化は、
初期水素圧力２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜６０
p.s.i.、０〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で１時間
〜３日間行うのがよい。具体的な基質によっては完結す
るまで反応させるために、さらなる水素装填が必要とさ
れ得る。この方法で製造した化合物は、濾過することに
より触媒を除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮するこ
とによって単離する。回収した生成物は、必要ならば、
クロマトグラフィーにかけるか、または適当な溶媒から
再結晶することにより精製することができる。
る場合、対応するベンジルオキシ化合物を触媒によりＯ
−脱ベンジル化することによって容易に製造される。さ
らに、ピラゾリルまたはピロリル部分の窒素原子上にベ
ンジル基を含む本発明の化合物をＮ−脱ベンジル化し
て、本発明の他の化合物を得ることができる。これらの
水素化分解は、基質をメタノールもしくはエタノールと
いったような低級アルカノール、テトラヒドロフラン、
またはテトラヒドロフランと酢酸エチルとの混合溶媒系
中に溶解することにより行うことができる。水素化は、
初期水素圧力２０〜８０p.s.i.、好ましくは５０〜６０
p.s.i.、０〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で１時間
〜３日間行うのがよい。具体的な基質によっては完結す
るまで反応させるために、さらなる水素装填が必要とさ
れ得る。この方法で製造した化合物は、濾過することに
より触媒を除去した後、減圧下に反応溶媒を濃縮するこ
とによって単離する。回収した生成物は、必要ならば、
クロマトグラフィーにかけるか、または適当な溶媒から
再結晶することにより精製することができる。
【００２５】Ｎ−またはＯ−ベンジル基の水素化分解に
対する条件が、上記テトラヒドロピリジン類の４,５−
二重結合の還元に必要とされる条件と同一であることは
当業者に明らかである。従って、所望ならば、水素化分
解および二重結合還元工程を組み合わせることができ
る。さらに、当業者は、置換基が認められる場合でも、
Ｎ−アルキル化および二重結合還元の順序は重要ではな
いことを理解するであろう。
対する条件が、上記テトラヒドロピリジン類の４,５−
二重結合の還元に必要とされる条件と同一であることは
当業者に明らかである。従って、所望ならば、水素化分
解および二重結合還元工程を組み合わせることができ
る。さらに、当業者は、置換基が認められる場合でも、
Ｎ−アルキル化および二重結合還元の順序は重要ではな
いことを理解するであろう。
【００２６】以下の製造例および実施例は、本発明の化
合物の合成をさらに説明するものであって、本発明の範
囲を限定しようと意図するものではない。各々の製造例
および実施例で述べる通り、以下に記載する化合物は、
様々な標準分析法により同定された。
合物の合成をさらに説明するものであって、本発明の範
囲を限定しようと意図するものではない。各々の製造例
および実施例で述べる通り、以下に記載する化合物は、
様々な標準分析法により同定された。
【００２７】本発明の化合物に対する中間体として有用
な３−[１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]
−１Ｈ−インドール類は全て、以下の手順で記載した通
り製造することができる。
な３−[１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニル]
−１Ｈ−インドール類は全て、以下の手順で記載した通
り製造することができる。
【００２８】製造例（Ｉ）５−ブロモ−３−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル〉−１Ｈ−インドール 水酸化カリウム４.２９gm(７７mＭol)のメタノール５０
ml溶液に、５−ブロモインドール５.０gm(２６mＭol)お
よび４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ７.８４gm(５１mＭo
l)を添加して、反応混合物を窒素雰囲気下に還流温度で
１８時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、
水５００mlで希釈して、混合物をジクロロメタンで十分
抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥した。残留有機物を減圧下に濃縮すると、標記化合物
６.２３gm(８６.５％)が黄色の油状物質として得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ８.００(ｓ,１Ｈ)；
７.４０(ｓ,１Ｈ)；７.３０(ｄ,１Ｈ)；７.２０(ｄ,１
Ｈ)；６.１０(ｓ,１Ｈ)；３.３５(br ｓ,２Ｈ)；２.８
５(ｍ,２Ｈ)；２.３５(br ｓ,２Ｈ)。
ピリジニル〉−１Ｈ−インドール 水酸化カリウム４.２９gm(７７mＭol)のメタノール５０
ml溶液に、５−ブロモインドール５.０gm(２６mＭol)お
よび４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ７.８４gm(５１mＭo
l)を添加して、反応混合物を窒素雰囲気下に還流温度で
１８時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、
水５００mlで希釈して、混合物をジクロロメタンで十分
抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾
燥した。残留有機物を減圧下に濃縮すると、標記化合物
６.２３gm(８６.５％)が黄色の油状物質として得られ
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ８.００(ｓ,１Ｈ)；
７.４０(ｓ,１Ｈ)；７.３０(ｄ,１Ｈ)；７.２０(ｄ,１
Ｈ)；６.１０(ｓ,１Ｈ)；３.３５(br ｓ,２Ｈ)；２.８
５(ｍ,２Ｈ)；２.３５(br ｓ,２Ｈ)。
【００２９】本発明の化合物に対する中間体として有用
な３−[ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール類は
全て、以下の手順で記載した通り製造することができ
る。
な３−[ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−インドール類は
全て、以下の手順で記載した通り製造することができ
る。
【００３０】製造例（II）５−ブロモ−３−[ピペリジン−４−イル]−１Ｈ−イン
ドール ５−ブロモ−３−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル〉−１Ｈ−インドール１３.６１gm(４９mＭo
l)のテトラヒドロフラン：酢酸エチル(２：１)７５ml溶
液に、炭素に担持した３％ 硫化白金８.０gmおよび酸化
白金４.０gmを添加した。反応混合物を初期水素圧力６
０p.s.i.、４０℃で１８時間水素化した後、室温で３０
時間水素化した。その反応混合物を濾過して、濾液を減
圧下に濃縮すると、標記化合物１０.３３gm(７５.６％)
が淡黄色の固体として得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２７８(Ｍ+)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１０.６(ｓ,１Ｈ)；
７.２(ｄ,１Ｈ)；７.０５(ｓ,２Ｈ)；６.７(ｄ,１Ｈ)；
３.１５(ｓ,１Ｈ)；３.０５(ｓ,１Ｈ)；２.８(ｍ,３
Ｈ)；１.９５(ｓ,１Ｈ)；１.８５(ｓ,１Ｈ)；１.６(ｍ,
２Ｈ)。
ドール ５−ブロモ−３−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル〉−１Ｈ−インドール１３.６１gm(４９mＭo
l)のテトラヒドロフラン：酢酸エチル(２：１)７５ml溶
液に、炭素に担持した３％ 硫化白金８.０gmおよび酸化
白金４.０gmを添加した。反応混合物を初期水素圧力６
０p.s.i.、４０℃で１８時間水素化した後、室温で３０
時間水素化した。その反応混合物を濾過して、濾液を減
圧下に濃縮すると、標記化合物１０.３３gm(７５.６％)
が淡黄色の固体として得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２７８(Ｍ+)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ１０.６(ｓ,１Ｈ)；
７.２(ｄ,１Ｈ)；７.０５(ｓ,２Ｈ)；６.７(ｄ,１Ｈ)；
３.１５(ｓ,１Ｈ)；３.０５(ｓ,１Ｈ)；２.８(ｍ,３
Ｈ)；１.９５(ｓ,１Ｈ)；１.８５(ｓ,１Ｈ)；１.６(ｍ,
２Ｈ)。
【００３１】製造例（III）５−カルボキシアミドインドール インドール−５−カルボン酸８.０６gm(５０mＭol)のジ
メチルホルムアミド１５０ml溶液にカルボニルジイミダ
ゾール８.１１gm(５０mＭol)を添加して、反応混合物を
室温で３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃水
酸化アンモニウム１５０mlに滴加して、反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮
すると粘稠な油状物質が得られ、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて、０〜１０％ メタノールを含
むジクロロメタンのグラジエントで溶離した。生成物を
含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮する
と、標記化合物が油状物質として得られ、これを静置す
ると結晶化した。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ８.１８(ｓ,１Ｈ)；７.７４
(ｄ,１Ｈ)；７.４５(ｄ,１Ｈ)；７.３５(ｓ,１Ｈ)；６.
６５(ｓ,１Ｈ)。
メチルホルムアミド１５０ml溶液にカルボニルジイミダ
ゾール８.１１gm(５０mＭol)を添加して、反応混合物を
室温で３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃水
酸化アンモニウム１５０mlに滴加して、反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮
すると粘稠な油状物質が得られ、これをシリカゲルクロ
マトグラフィーにかけて、０〜１０％ メタノールを含
むジクロロメタンのグラジエントで溶離した。生成物を
含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮する
と、標記化合物が油状物質として得られ、これを静置す
ると結晶化した。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ８.１８(ｓ,１Ｈ)；７.７４
(ｄ,１Ｈ)；７.４５(ｄ,１Ｈ)；７.３５(ｓ,１Ｈ)；６.
６５(ｓ,１Ｈ)。
【００３２】以下の手順は、本発明の化合物の製造に有
用な大部分のアルアルカノール類の製造に典型的であ
る。
用な大部分のアルアルカノール類の製造に典型的であ
る。
【００３３】製造例（IV）２−(３−フルオロフェニル)エタノール 水素化リチウムアルミニウム３.０７gm(８１mＭol)のジ
エチルエーテル１１５ml懸濁液に、３−フルオロフェニ
ル酢酸７.０gm(４５mＭol)のテトラヒドロフラン２６ml
溶液を０℃で滴加した。反応物を放置して室温まで温め
た後、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却しながら、
２Ｎ ＮaＯＨ３.０mlを加えることにより反応を停止さ
せた。次いで、この混合物に水９.０mlを加えて、その
結果得られる懸濁液を室温で１時間撹拌した。その懸濁
液を濾過して、フィルターケークをジエチルエーテルで
十分濯いだ。濾液を減圧下に濃縮すると、標記化合物
６.２６gm(１００％)が透明の油状物質として得られ
た。生成物をさらに精製することなく使用した。
エチルエーテル１１５ml懸濁液に、３−フルオロフェニ
ル酢酸７.０gm(４５mＭol)のテトラヒドロフラン２６ml
溶液を０℃で滴加した。反応物を放置して室温まで温め
た後、１８時間撹拌した。反応混合物を冷却しながら、
２Ｎ ＮaＯＨ３.０mlを加えることにより反応を停止さ
せた。次いで、この混合物に水９.０mlを加えて、その
結果得られる懸濁液を室温で１時間撹拌した。その懸濁
液を濾過して、フィルターケークをジエチルエーテルで
十分濯いだ。濾液を減圧下に濃縮すると、標記化合物
６.２６gm(１００％)が透明の油状物質として得られ
た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【００３４】以下に記載する方法により、該アルアルカ
ノール類をそれらの対応するメシレート類へ転換した。
ノール類をそれらの対応するメシレート類へ転換した。
【００３５】製造例（Ｖ）１−(２−メタンスルホニルオキシエチル)−２−クロロ
ベンゼン ２−(２−クロロフェニル)エタノール５.２６ml(４０m
Ｍol)およびトリエチルアミン８.３６ml(６０mＭol)の
テトラヒドロフラン１００ml溶液に、塩化メタンスルホ
ニル３.２５ml(４２mＭol)を冷却しながら滴加した。反
応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮し
た。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有
機相を分離して、水で洗浄した後、引き続き塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄した。残留有機物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下に濃縮すると、標記化合物９.２
２gm(９８.３％)が黄色の油状物質として得られた。生
成物をさらに精製することなく使用した。
ベンゼン ２−(２−クロロフェニル)エタノール５.２６ml(４０m
Ｍol)およびトリエチルアミン８.３６ml(６０mＭol)の
テトラヒドロフラン１００ml溶液に、塩化メタンスルホ
ニル３.２５ml(４２mＭol)を冷却しながら滴加した。反
応混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下に濃縮し
た。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有
機相を分離して、水で洗浄した後、引き続き塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄した。残留有機物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下に濃縮すると、標記化合物９.２
２gm(９８.３％)が黄色の油状物質として得られた。生
成物をさらに精製することなく使用した。
【００３６】実施例 １３−〈１−〈２−〈２−フルオロフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.１０gm
(１０.０mＭol)のジメチルホルムアミド４０ml溶液に炭
酸ナトリウム２.６５gmを添加した後、１−(２−メタン
スルホニルオキシエチル)−２−フルオロベンゼン２.１
８gm(１０.０mＭol)のジメチルホルムアミド８.０ml溶
液を滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で
１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで
冷却して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水とジク
ロロメタンとの間で分配した。有機相を分離して、水で
２回洗浄して、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し
た。残留有機物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に
濃縮すると、黄色の油状物質３.６２gmが得られた。そ
の油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、０〜５％ メタノールを含むジクロロメタンからな
るグラジエント系で溶離した。生成物を含むことを示し
た画分を合わせて、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物
質が得られた。塩酸塩を形成すると、メタノールから標
記化合物１.５３gm(４２.７％)が黄色の結晶として得ら
れた。 融点 ＞２５０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.４２；Ｈ ６.８２；Ｎ ７.９３。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.１０gm
(１０.０mＭol)のジメチルホルムアミド４０ml溶液に炭
酸ナトリウム２.６５gmを添加した後、１−(２−メタン
スルホニルオキシエチル)−２−フルオロベンゼン２.１
８gm(１０.０mＭol)のジメチルホルムアミド８.０ml溶
液を滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で
１８時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで
冷却して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水とジク
ロロメタンとの間で分配した。有機相を分離して、水で
２回洗浄して、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し
た。残留有機物を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に
濃縮すると、黄色の油状物質３.６２gmが得られた。そ
の油状物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、０〜５％ メタノールを含むジクロロメタンからな
るグラジエント系で溶離した。生成物を含むことを示し
た画分を合わせて、減圧下に濃縮すると、黄色の油状物
質が得られた。塩酸塩を形成すると、メタノールから標
記化合物１.５３gm(４２.７％)が黄色の結晶として得ら
れた。 融点 ＞２５０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.４２；Ｈ ６.８２；Ｎ ７.９３。
【００３７】実施例 １で詳細に記載した方法を利用し
て、実施例 ２〜１７の化合物を製造した。
て、実施例 ２〜１７の化合物を製造した。
【００３８】実施例 ２３−〈１−〈２−〈３−フルオロフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−フルオロベンゼン１.０９gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.８７gm(４
８.５％)が無色の結晶として回収された。 融点＝２９７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.５２；Ｈ ６.７２；Ｎ ７.７７。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−フルオロベンゼン１.０９gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.８７gm(４
８.５％)が無色の結晶として回収された。 融点＝２９７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.５２；Ｈ ６.７２；Ｎ ７.７７。
【００３９】実施例 ３３−〈１−〈２−〈４−フルオロフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−フルオロベンゼン１.０９gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.８７gm(４
８.５％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.０７；Ｈ ６.９２；Ｎ ７.７９。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−フルオロベンゼン１.０９gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.８７gm(４
８.５％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.０７；Ｈ ６.９２；Ｎ ７.７９。
【００４０】実施例 ４５−メトキシ−３−〈１−〈２−〈４−フルオロフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
塩酸塩 ５−メトキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インド
ール２.０gm(８.７mＭol)および１−(２−メタンスルホ
ニルオキシエチル)−４−フルオロベンゼン１.９０gm
(８.７mＭol)を用いると、標記化合物１.７６gm(５２.
１％)が褐色の結晶として回収された。 融点＝２１５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ25Ｎ2ＯＦ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.９４；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.２０。 実測値 ： Ｃ ６７.８９；Ｈ ６.８０；Ｎ ７.２９。
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
塩酸塩 ５−メトキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インド
ール２.０gm(８.７mＭol)および１−(２−メタンスルホ
ニルオキシエチル)−４−フルオロベンゼン１.９０gm
(８.７mＭol)を用いると、標記化合物１.７６gm(５２.
１％)が褐色の結晶として回収された。 融点＝２１５℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ25Ｎ2ＯＦ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.９４；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.２０。 実測値 ： Ｃ ６７.８９；Ｈ ６.８０；Ｎ ７.２９。
【００４１】実施例 ５３−〈１−〈２−〈２−クロロフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(2-メタンスルホニルオキシエチル)−２−クロ
ロベンゼン１.１７gm(５.０mＭol)を用いると、メタノ
ールから標記化合物１.００gm(５３.３％)が淡桃色の結
晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６６.９６；Ｈ ６.４６；Ｎ ７.４２。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(2-メタンスルホニルオキシエチル)−２−クロ
ロベンゼン１.１７gm(５.０mＭol)を用いると、メタノ
ールから標記化合物１.００gm(５３.３％)が淡桃色の結
晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６６.９６；Ｈ ６.４６；Ｎ ７.４２。
【００４２】実施例 ６３−〈１−〈２−〈３−クロロフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−クロロベンゼン１.１７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７６gm(４０.
５％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６６.９２；Ｈ ６.５０；Ｎ ７.６０。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−クロロベンゼン１.１７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７６gm(４０.
５％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６６.９２；Ｈ ６.５０；Ｎ ７.６０。
【００４３】実施例 ７３−〈１−〈２−〈４−ブロモフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−ブロモベンゼン１.４０gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物１.１０gm(５３.
３％)がオフホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３８２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｂr・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６０.０８；Ｈ ５.７６；Ｎ ６.６７。 実測値 ： Ｃ ５９.８０；Ｈ ５.７９；Ｎ ６.６４。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−ブロモベンゼン１.４０gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物１.１０gm(５３.
３％)がオフホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３８２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｂr・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６０.０８；Ｈ ５.７６；Ｎ ６.６７。 実測値 ： Ｃ ５９.８０；Ｈ ５.７９；Ｎ ６.６４。
【００４４】実施例 ８３−〈１−〈２−〈２−メチルフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.６３gm(３５.
５％)が淡褐色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.１８；Ｈ ７.５６；Ｎ ７.７７。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.６３gm(３５.
５％)が淡褐色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.１８；Ｈ ７.５６；Ｎ ７.７７。
【００４５】実施例 ９３−〈１−〈２−〈３−メチルフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７６gm(４２.
８％)がオフホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.２３；Ｈ ７.７２；Ｎ ７.９５。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７６gm(４２.
８％)がオフホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.２３；Ｈ ７.７２；Ｎ ７.９５。
【００４６】実施例 １０３−〈１−〈２−〈４−メチルフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７１gm(４０.
０％)が黄色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.５１；Ｈ ７.７７；Ｎ ７.８８。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−メチルベンゼン１.０７gm(５.０mＭol)を
用いると、メタノールから標記化合物０.７１gm(４０.
０％)が黄色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.５１；Ｈ ７.７７；Ｎ ７.８８。
【００４７】実施例 １１３−〈１−〈２−〈２−メトキシフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−メトキシベンゼン１.１５gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.７９gm(４
２.６％)が桃色の結晶として回収された。 融点＝２９０〜２９２℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.２６；Ｈ ７.３３；Ｎ ７.６６。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−メトキシベンゼン１.１５gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.７９gm(４
２.６％)が桃色の結晶として回収された。 融点＝２９０〜２９２℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.２６；Ｈ ７.３３；Ｎ ７.６６。
【００４８】実施例 １２３−〈１−〈２−〈３−メトキシフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−メトキシベンゼン１.１５gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.９５gm(５
１.２％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.１５；Ｈ ７.３０；Ｎ ７.４８。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−メトキシベンゼン１.１５gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.９５gm(５
１.２％)が桃色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.１５；Ｈ ７.３０；Ｎ ７.４８。
【００４９】実施例 １３５−メトキシ−３−〈１−〈２−〈４−メトキシフェニ
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
シュウ酸塩 ５−メトキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インド
ール２.０gm(８.７mＭol)および１−(２−メタンスルホ
ニルオキシエチル)−４−メトキシベンゼン２.０gm(８.
７mＭol)を用いると、メタノールから標記化合物１.１
７gm(２９.６％)が黄色の結晶として回収された。 融点＝１２７℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３６４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ６６.０６；Ｈ ６.６５；Ｎ ６.１６。 実測値 ： Ｃ ６５.７７；Ｈ ６.７３；Ｎ ６.４２。
ル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール
シュウ酸塩 ５−メトキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インド
ール２.０gm(８.７mＭol)および１−(２−メタンスルホ
ニルオキシエチル)−４−メトキシベンゼン２.０gm(８.
７mＭol)を用いると、メタノールから標記化合物１.１
７gm(２９.６％)が黄色の結晶として回収された。 融点＝１２７℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３６４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ2・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ６６.０６；Ｈ ６.６５；Ｎ ６.１６。 実測値 ： Ｃ ６５.７７；Ｈ ６.７３；Ｎ ６.４２。
【００５０】実施例 １４３−〈１−〈２−〈４−エトキシフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−エトキシベンゼン１.１４gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.４７gm(２
４.４％)が無色の固体として回収された。 融点＝２６３℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.７６；Ｈ ７.５９；Ｎ ７.２８。 実測値 ： Ｃ ７１.５０；Ｈ ７.５８；Ｎ ７.３６。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−４−エトキシベンゼン１.１４gm(５.０mＭol)
を用いると、メタノールから標記化合物０.４７gm(２
４.４％)が無色の固体として回収された。 融点＝２６３℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３４８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.７６；Ｈ ７.５９；Ｎ ７.２８。 実測値 ： Ｃ ７１.５０；Ｈ ７.５８；Ｎ ７.３６。
【００５１】実施例 １５３−〈１−〈２−〈４−ベンジルオキシフェニル〉エチ
ル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.０gm(１
０.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシエ
チル)−４−ベンジルオキシベンゼン３.１９gm(１０.０
mＭol)を用いると、メタノールから標記化合物１.０９g
m(２６.５％)が無色の結晶として回収された。 融点＝１８０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４１０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏとして)： 理論値 ： Ｃ ８１.９１；Ｈ ７.３６；Ｎ ６.８２。 実測値 ： Ｃ ８１.５３；Ｈ ７.３３；Ｎ ７.０４。
ル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.０gm(１
０.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシエ
チル)−４−ベンジルオキシベンゼン３.１９gm(１０.０
mＭol)を用いると、メタノールから標記化合物１.０９g
m(２６.５％)が無色の結晶として回収された。 融点＝１８０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４１０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏとして)： 理論値 ： Ｃ ８１.９１；Ｈ ７.３６；Ｎ ６.８２。 実測値 ： Ｃ ８１.５３；Ｈ ７.３３；Ｎ ７.０４。
【００５２】実施例 １６３−〈１−〈２−〈２−トリフルオロメチルフェニル〉
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−トリフルオロメチルベンゼン１.３４gm
(５.０mＭol)を用いると、標記化合物０.８９gm(４３.
５％)が淡褐色の固体として回収された。 融点＝２２８〜２３０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３７２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ2Ｆ3・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６４.６２；Ｈ ５.９２；Ｎ ６.８５。 実測値 ： Ｃ ６４.８３；Ｈ ６.１７；Ｎ ６.９９。
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−２−トリフルオロメチルベンゼン１.３４gm
(５.０mＭol)を用いると、標記化合物０.８９gm(４３.
５％)が淡褐色の固体として回収された。 融点＝２２８〜２３０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３７２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ2Ｆ3・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６４.６２；Ｈ ５.９２；Ｎ ６.８５。 実測値 ： Ｃ ６４.８３；Ｈ ６.１７；Ｎ ６.９９。
【００５３】実施例 １７３−〈１−〈２−〈３−トリフルオロメチルフェニル〉
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−トリフルオロメチルベンゼン１.３４gm
(５.０mＭol)を用いると、シクロヘキサンから標記化合
物１.４３gm(７６.８％)が回収された。 融点＝１２６℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３７２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ2Ｆ3として)： 理論値 ： Ｃ ７０.９５；Ｈ ６.２３；Ｎ ７.５２。 実測値 ： Ｃ ７１.２３；Ｈ ６.３４；Ｎ ７.５１。
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール１.０gm
(５.０mＭol)および１−(２−メタンスルホニルオキシ
エチル)−３−トリフルオロメチルベンゼン１.３４gm
(５.０mＭol)を用いると、シクロヘキサンから標記化合
物１.４３gm(７６.８％)が回収された。 融点＝１２６℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３７２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ2Ｆ3として)： 理論値 ： Ｃ ７０.９５；Ｈ ６.２３；Ｎ ７.５２。 実測値 ： Ｃ ７１.２３；Ｈ ６.３４；Ｎ ７.５１。
【００５４】実施例 １８５−フルオロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩 水酸化カリウム１１.０gm(１９６mＭol)のメタノール１
００ml溶液に５−フルオロ−１Ｈ−インドール１.４９g
m(１１.０mＭol)を添加した後、Ｎ−フェネチル−４−
ピペリドン４.５７gm(２２.５mＭol)を添加した。反応
混合物を窒素雰囲気下に還流温度で１８時間撹拌した。
その反応混合物を室温まで冷却した後、水２００mlで希
釈した。沈殿物を濾過して、減圧デシケーター中で一晩
乾燥すると、粗生成物であるオレンジ色の固体４.４４g
mが得られた。このオレンジ色の固体２.４４gmのメタノ
ール溶液に１.０当量の１.０Ｎ ＨＣlを加えて、溶液が
乾燥状態になるまで減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チル／メタノールから結晶化すると、標記化合物１.５
４gmが淡黄色の固体として得られた。 融点 ＞２２０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ21ＦＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６８；Ｈ ６.２１；Ｎ ７.８５。 実測値 ： Ｃ ７０.５１；Ｈ ６.１８；Ｎ ７.６８。
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩 水酸化カリウム１１.０gm(１９６mＭol)のメタノール１
００ml溶液に５−フルオロ−１Ｈ−インドール１.４９g
m(１１.０mＭol)を添加した後、Ｎ−フェネチル−４−
ピペリドン４.５７gm(２２.５mＭol)を添加した。反応
混合物を窒素雰囲気下に還流温度で１８時間撹拌した。
その反応混合物を室温まで冷却した後、水２００mlで希
釈した。沈殿物を濾過して、減圧デシケーター中で一晩
乾燥すると、粗生成物であるオレンジ色の固体４.４４g
mが得られた。このオレンジ色の固体２.４４gmのメタノ
ール溶液に１.０当量の１.０Ｎ ＨＣlを加えて、溶液が
乾燥状態になるまで減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チル／メタノールから結晶化すると、標記化合物１.５
４gmが淡黄色の固体として得られた。 融点 ＞２２０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ21ＦＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６８；Ｈ ６.２１；Ｎ ７.８５。 実測値 ： Ｃ ７０.５１；Ｈ ６.１８；Ｎ ７.６８。
【００５５】実施例 １８で詳細に記載した方法を利用
して、実施例 １９〜２４の化合物を製造した。
して、実施例 １９〜２４の化合物を製造した。
【００５６】実施例 １９３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フ
ェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール １Ｈ−インドール３.６gm(３０.７mＭol)およびＮ−フ
ェネチル−４−ピペリドン１２.５gm(６１.５mＭol)を
用いると、粗生成物１６.２gmがオレンジ色の固体とし
て回収された。その固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、０〜１０％ メタノールを含むジクロロメ
タンからなるグラジエントで溶離した。生成物を含むこ
とを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮して、標記化
合物の遊離塩基４.９４gmを得た後、これを酢酸エチル
から結晶化すると、標記化合物３.６１gm(３８.９％)が
黄色の結晶として得られた。 融点＝１９９〜２０１℃(分解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８３.４０；Ｈ ７.３３；Ｎ ９.２６。 実測値 ： Ｃ ８３.５９；Ｈ ７.４３；Ｎ ９.３８。
ェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール １Ｈ−インドール３.６gm(３０.７mＭol)およびＮ−フ
ェネチル−４−ピペリドン１２.５gm(６１.５mＭol)を
用いると、粗生成物１６.２gmがオレンジ色の固体とし
て回収された。その固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにかけて、０〜１０％ メタノールを含むジクロロメ
タンからなるグラジエントで溶離した。生成物を含むこ
とを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮して、標記化
合物の遊離塩基４.９４gmを得た後、これを酢酸エチル
から結晶化すると、標記化合物３.６１gm(３８.９％)が
黄色の結晶として得られた。 融点＝１９９〜２０１℃(分解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８３.４０；Ｈ ７.３３；Ｎ ９.２６。 実測値 ： Ｃ ８３.５９；Ｈ ７.４３；Ｎ ９.３８。
【００５７】実施例 ２０５−クロロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−クロロ−１Ｈ−インドール１.６７gm(１１mＭol)お
よびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７gm(２２.
５mＭol)を用いると、粗生成物４.５４gmがオレンジ色
の固体として回収された。この粗生成物である固体２.
５５gmを塩酸塩へ転換すると、標記化合物１.０５gmが
オフホワイト色の固体として得られた。 融点 ＞２２０℃(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ21ＣlＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.５６；Ｈ ５.９４；Ｎ ７.５０。 実測値 ： Ｃ ６７.６１；Ｈ ６.１３；Ｎ ７.３９。
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−クロロ−１Ｈ−インドール１.６７gm(１１mＭol)お
よびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７gm(２２.
５mＭol)を用いると、粗生成物４.５４gmがオレンジ色
の固体として回収された。この粗生成物である固体２.
５５gmを塩酸塩へ転換すると、標記化合物１.０５gmが
オフホワイト色の固体として得られた。 融点 ＞２２０℃(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ21ＣlＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.５６；Ｈ ５.９４；Ｎ ７.５０。 実測値 ： Ｃ ６７.６１；Ｈ ６.１３；Ｎ ７.３９。
【００５８】実施例 ２１５−メトキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メトキシ−１Ｈ−インドール１.６２gm(１１mＭol)
およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７gm(２
２.５mＭol)を用いると、粗生成物４.７１gmが黄色の固
体として回収された。その固体をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、５％ メタノールを含むジクロロメ
タンで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合わ
せて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基３.
４４gmが得られた。この固体２.００gmを塩酸塩へ転換
すると、標記化合物１.２６gmが淡黄色の結晶として得
られた。 融点 ＞２２０℃(分解)(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.６３；Ｈ ６.８３；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７１.８８；Ｈ ６.８９；Ｎ ７.６０。
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メトキシ−１Ｈ−インドール１.６２gm(１１mＭol)
およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７gm(２
２.５mＭol)を用いると、粗生成物４.７１gmが黄色の固
体として回収された。その固体をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけて、５％ メタノールを含むジクロロメ
タンで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合わ
せて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基３.
４４gmが得られた。この固体２.００gmを塩酸塩へ転換
すると、標記化合物１.２６gmが淡黄色の結晶として得
られた。 融点 ＞２２０℃(分解)(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.６３；Ｈ ６.８３；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７１.８８；Ｈ ６.８９；Ｎ ７.６０。
【００５９】実施例 ２２５−ベンジルオキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テト
ラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニ
ル〉〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール２.４６gm(１１
mＭol)およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７g
m(２２.５mＭol)を用いると、粗生成物９.９２gmがオレ
ンジ色の固体として回収された。その固体をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、５％ メタノールおよび
微量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離
した。生成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧
下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基３.８７gmが得
られた。この固体２.４７gmを塩酸塩へ転換すると、標
記化合物１.１６gmが淡黄色の結晶として得られた。 融点 ＞２２０℃(分解)(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４０９(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.５７；Ｈ ６.５７；Ｎ ６.３０。 実測値 ： Ｃ ７５.５１；Ｈ ６.６８；Ｎ ６.５２。
ラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニ
ル〉〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール２.４６gm(１１
mＭol)およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン４.５７g
m(２２.５mＭol)を用いると、粗生成物９.９２gmがオレ
ンジ色の固体として回収された。その固体をシリカゲル
クロマトグラフィーにかけて、５％ メタノールおよび
微量の水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶離
した。生成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧
下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基３.８７gmが得
られた。この固体２.４７gmを塩酸塩へ転換すると、標
記化合物１.１６gmが淡黄色の結晶として得られた。 融点 ＞２２０℃(分解)(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４０９(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ28Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.５７；Ｈ ６.５７；Ｎ ６.３０。 実測値 ： Ｃ ７５.５１；Ｈ ６.６８；Ｎ ６.５２。
【００６０】実施例 ２３５−メチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール マレイン酸塩 ５−メチル−１Ｈ−インドール３.０gm(２３mＭol)およ
びＮ−フェネチル−４−ピペリドン９.３０gm(４６mＭo
l)を用いると、粗生成物１１.６４gmが褐色の油状物質
として回収された。その油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、５％ メタノールを含むジクロロ
メタンで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合
わせて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基
２.２０gmが得られた。この固体をマレイン酸塩へ転換
すると、標記化合物１.１４gm(１１.５％)が淡褐色の固
体として得られた。 融点＝１８４〜１８７℃(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ７２.２０；Ｈ ６.５３；Ｎ ６.４８。 実測値 ： Ｃ ７１.９６；Ｈ ６.４１；Ｎ ６.３３。
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール マレイン酸塩 ５−メチル−１Ｈ−インドール３.０gm(２３mＭol)およ
びＮ−フェネチル−４−ピペリドン９.３０gm(４６mＭo
l)を用いると、粗生成物１１.６４gmが褐色の油状物質
として回収された。その油状物質をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、５％ メタノールを含むジクロロ
メタンで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合
わせて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離塩基
２.２０gmが得られた。この固体をマレイン酸塩へ転換
すると、標記化合物１.１４gm(１１.５％)が淡褐色の固
体として得られた。 融点＝１８４〜１８７℃(酢酸エチル／メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ７２.２０；Ｈ ６.５３；Ｎ ６.４８。 実測値 ： Ｃ ７１.９６；Ｈ ６.４１；Ｎ ６.３３。
【００６１】実施例 ２４５−カルボキシアミド−３−〈１−〈１,２,３,６−テ
トラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール マレイン酸塩 ５−カルボキシアミド−１Ｈ−インドール２.０gm(１
２.５mＭol)およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン５.
１gm(２５mＭol)を用いると、粗生成物６.５gmが黄色の
固体として回収された。その固体をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、１〜１０％ メタノールを含むジ
クロロメタンで溶離した。生成物を含むことを示した画
分を合わせて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離
塩基３.２０gmが得られた。この固体２.２０gmをマレイ
ン酸塩へ転換すると、標記化合物２.００gmが黄色の粉
末として得られた。 融点＝１８８〜１８９℃(酢酸エチル／メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ６７.６６；Ｈ ５.９０；Ｎ ９.１０。 実測値 ： Ｃ ６７.７５；Ｈ ５.９９；Ｎ ９.１１。
トラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール マレイン酸塩 ５−カルボキシアミド−１Ｈ−インドール２.０gm(１
２.５mＭol)およびＮ−フェネチル−４−ピペリドン５.
１gm(２５mＭol)を用いると、粗生成物６.５gmが黄色の
固体として回収された。その固体をシリカゲルクロマト
グラフィーにかけて、１〜１０％ メタノールを含むジ
クロロメタンで溶離した。生成物を含むことを示した画
分を合わせて、減圧下に濃縮すると、標記化合物の遊離
塩基３.２０gmが得られた。この固体２.２０gmをマレイ
ン酸塩へ転換すると、標記化合物２.００gmが黄色の粉
末として得られた。 融点＝１８８〜１８９℃(酢酸エチル／メタノール)。 元素分析(Ｃ22Ｈ23Ｎ3Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ６７.６６；Ｈ ５.９０；Ｎ ９.１０。 実測値 ： Ｃ ６７.７５；Ｈ ５.９９；Ｎ ９.１１。
【００６２】実施例 ２５５−フルオロ−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチル〉
−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−フルオロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール(実施例 １８)２.０gm(６.２４mＭo
l)のメタノール５０ml溶液に、炭素に担持した５％ パ
ラジウム１.０gmを添加して、反応混合物を初期水素圧
力６０p.s.i.、室温で１８時間水素化した。その反応混
合物を減圧下に濃縮すると黄色の油状物質が得られ、こ
れは静置する間に結晶化した。残留物をメタノールに溶
解し、これに１Ｎ ＨＣl０.４４mlを加えた後、揮発物
を減圧下に除去した。残留物をメタノール／酢酸エチル
から再結晶すると、標記化合物１.０２gm(４５.５％)が
無色の固体として得られた。 融点 ＞２１０℃(分解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.０３；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.７５。
−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−フルオロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール(実施例 １８)２.０gm(６.２４mＭo
l)のメタノール５０ml溶液に、炭素に担持した５％ パ
ラジウム１.０gmを添加して、反応混合物を初期水素圧
力６０p.s.i.、室温で１８時間水素化した。その反応混
合物を減圧下に濃縮すると黄色の油状物質が得られ、こ
れは静置する間に結晶化した。残留物をメタノールに溶
解し、これに１Ｎ ＨＣl０.４４mlを加えた後、揮発物
を減圧下に除去した。残留物をメタノール／酢酸エチル
から再結晶すると、標記化合物１.０２gm(４５.５％)が
無色の固体として得られた。 融点 ＞２１０℃(分解)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.２８；Ｈ ６.７４；Ｎ ７.８１。 実測値 ： Ｃ ７０.０３；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.７５。
【００６３】実施例 ２６〜３１の化合物は、実施例 ２
５で詳細に記載した手順により製造した。
５で詳細に記載した手順により製造した。
【００６４】実施例 ２６３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピペリジ
ニル〉−１Ｈ−インドール ３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フ
ェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール(実施例 １９)１.８gm(６mＭol)で開始すると、標
記化合物１.７gm(９３.９％)がオフホワイト色の固体と
して回収された。 融点＝１２２〜１２４℃(メタノール)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８２.８５；Ｈ ７.９５；Ｎ ９.２０。 実測値 ： Ｃ ８２.８５；Ｈ ８.１２；Ｎ ９.１４。
ニル〉−１Ｈ−インドール ３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フ
ェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール(実施例 １９)１.８gm(６mＭol)で開始すると、標
記化合物１.７gm(９３.９％)がオフホワイト色の固体と
して回収された。 融点＝１２２〜１２４℃(メタノール)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８２.８５；Ｈ ７.９５；Ｎ ９.２０。 実測値 ： Ｃ ８２.８５；Ｈ ８.１２；Ｎ ９.１４。
【００６５】実施例 ２７５−クロロ−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−クロロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール(実施例 ２０)１.９８６gm(５.９mＭo
l)で開始して、炭素に担持した５％ 硫化白金１.０gmを
用いると、標記化合物０.６５gm(３２.５％)がオフホワ
イト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23ＣlＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６７.５０；Ｈ ６.５６；Ｎ ７.５１。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−クロロ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール(実施例 ２０)１.９８６gm(５.９mＭo
l)で開始して、炭素に担持した５％ 硫化白金１.０gmを
用いると、標記化合物０.６５gm(３２.５％)がオフホワ
イト色の結晶として回収された。 融点 ＞２５０℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23ＣlＮ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４４；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６７.５０；Ｈ ６.５６；Ｎ ７.５１。
【００６６】実施例 ２８５−メトキシ−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチル〉
−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メトキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール(実施例 ２１)１.４５gm(４.４mＭo
l)で開始すると、標記化合物０.９５gm(５８.２％)がオ
フホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２１０℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７０.９７；Ｈ ７.３６；Ｎ ７.７０。
−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メトキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒド
ロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉
−１Ｈ−インドール(実施例 ２１)１.４５gm(４.４mＭo
l)で開始すると、標記化合物０.９５gm(５８.２％)がオ
フホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２１０℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７０.９７；Ｈ ７.３６；Ｎ ７.７０。
【００６７】実施例 ２９５−ベンジルオキシ−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エ
チル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸
塩 ５−ベンジルオキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テト
ラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニ
ル〉〉−１Ｈ−インドール(実施例 ２２)１.４０gm(３.
４mＭol)で開始して、炭素に担持した５％ 硫化白金０.
７gmを用いると、標記化合物０.５５gm(３６.２％)がオ
フホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２２０℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４１１(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.２３；Ｈ ６.９９；Ｎ ６.２７。 実測値 ： Ｃ ７５.５０；Ｈ ７.２４；Ｎ ６.２４。
チル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸
塩 ５−ベンジルオキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テト
ラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニ
ル〉〉−１Ｈ−インドール(実施例 ２２)１.４０gm(３.
４mＭol)で開始して、炭素に担持した５％ 硫化白金０.
７gmを用いると、標記化合物０.５５gm(３６.２％)がオ
フホワイト色の結晶として回収された。 融点 ＞２２０℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：４１１(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ28Ｈ30Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.２３；Ｈ ６.９９；Ｎ ６.２７。 実測値 ： Ｃ ７５.５０；Ｈ ７.２４；Ｎ ６.２４。
【００６８】実施例 ３０５−メチル−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール(実施例 ２３)１.５０gm(４.７mＭol)
で開始すると、標記化合物０.５２gm(３１.２％)が白色
の結晶として回収された。 融点 ＞２２５℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.４０；Ｈ ７.８２；Ｎ ７.８０。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ５−メチル−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール(実施例 ２３)１.５０gm(４.７mＭol)
で開始すると、標記化合物０.５２gm(３１.２％)が白色
の結晶として回収された。 融点 ＞２２５℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.４０；Ｈ ７.８２；Ｎ ７.８０。
【００６９】実施例 ３１５−カルボキシアミド−３−〈１−〈２−〈フェニル〉
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩 ５−カルボキシアミド−３−〈１−〈１,２,３,６−テ
トラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール(実施例 ２４)１.００gm
(２.９mＭol)で開始すると、２つの産生物(crop)におい
て標記化合物０.５６gm(５０.３％)が淡褐色の粉末とし
て回収された。 融点 ＞３００℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６８.８３；Ｈ ６.８３；Ｎ １０.９４。 実測値 ： Ｃ ６８.５９；Ｈ ７.００；Ｎ １０.７１。
エチル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩 ５−カルボキシアミド−３−〈１−〈１,２,３,６−テ
トラヒドロ−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジ
ニル〉〉−１Ｈ−インドール(実施例 ２４)１.００gm
(２.９mＭol)で開始すると、２つの産生物(crop)におい
て標記化合物０.５６gm(５０.３％)が淡褐色の粉末とし
て回収された。 融点 ＞３００℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６８.８３；Ｈ ６.８３；Ｎ １０.９４。 実測値 ： Ｃ ６８.５９；Ｈ ７.００；Ｎ １０.７１。
【００７０】実施例 ３２３−〈１−〈２−〈４−クロロフェニル〉エチル〉−４
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール４.０gm(２
０mＭol)のジメチルホルムアミド８０ml溶液に炭酸ナト
リウム５.３gm(５０mＭol)を添加した後、２−(４−ク
ロロフェニル)エチルクロリド３.５gm(２０mＭol)のジ
メチルホルムアミド１６ml溶液を滴加した。添加が完了
したら、反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１８時
間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し
て、ジメチルホルムアミドを減圧下に除去した。残留物
をジクロロメタンに溶解した後、水で２回洗浄して、塩
化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。残留有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮すると、黄
色の油状物質が得られた。その油状物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニム(２０：１：０.１)で溶離した。
生成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃
縮した。残留物を少量のメタノールに溶解して、１当量
の１Ｎ ＨＣlで処理した。その溶液を減圧下に濃縮し
て、残留物をメタノールから結晶化すると、標記化合物
１.９５gm(２６.０％)がオフホワイト色の結晶として得
られた。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４５；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６７.１６；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.５０。
−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 ３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール４.０gm(２
０mＭol)のジメチルホルムアミド８０ml溶液に炭酸ナト
リウム５.３gm(５０mＭol)を添加した後、２−(４−ク
ロロフェニル)エチルクロリド３.５gm(２０mＭol)のジ
メチルホルムアミド１６ml溶液を滴加した。添加が完了
したら、反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１８時
間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し
て、ジメチルホルムアミドを減圧下に除去した。残留物
をジクロロメタンに溶解した後、水で２回洗浄して、塩
化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄した。残留有機物を
硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮すると、黄
色の油状物質が得られた。その油状物質をシリカゲルク
ロマトグラフィーにかけて、ジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニム(２０：１：０.１)で溶離した。
生成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃
縮した。残留物を少量のメタノールに溶解して、１当量
の１Ｎ ＨＣlで処理した。その溶液を減圧下に濃縮し
て、残留物をメタノールから結晶化すると、標記化合物
１.９５gm(２６.０％)がオフホワイト色の結晶として得
られた。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ2Ｃl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６７.２０；Ｈ ６.４５；Ｎ ７.４６。 実測値 ： Ｃ ６７.１６；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.５０。
【００７１】実施例 ３３３−〈１−〈２−〈４−メトキシフェニル〉エチル〉−
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−(４−
ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.０gm(１０mＭol)
および２−(４−メトキシフェニル)エチルクロリド１.
０gm(１０mＭol)を標記化合物０.８７gm(２３.４％)へ
転換し、これをメタノール／酢酸エチルから無色の結晶
として回収した。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.０５；Ｈ ７.１６；Ｎ ７.５２。
４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−(４−
ピペリジニル)−１Ｈ−インドール２.０gm(１０mＭol)
および２−(４−メトキシフェニル)エチルクロリド１.
０gm(１０mＭol)を標記化合物０.８７gm(２３.４％)へ
転換し、これをメタノール／酢酸エチルから無色の結晶
として回収した。 融点 ＞２５０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.０５；Ｈ ７.１６；Ｎ ７.５２。
【００７２】実施例 ３４３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈１
−ナフチル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および２−
(１−ナフチル)エチルクロリド４.７gm(２０mＭol)を標
記化合物２.０gm(２８.３％)へ転換し、これをメタノー
ルから黄色の結晶として回収した。 融点＝１８０〜１８２℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ25Ｈ24Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８５.１９；Ｈ ６.８６；Ｎ ７.９５。 実測値 ： Ｃ ８５.３９；Ｈ ６.８２；Ｎ ８.０９。
−ナフチル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および２−
(１−ナフチル)エチルクロリド４.７gm(２０mＭol)を標
記化合物２.０gm(２８.３％)へ転換し、これをメタノー
ルから黄色の結晶として回収した。 融点＝１８０〜１８２℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５２(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ25Ｈ24Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８５.１９；Ｈ ６.８６；Ｎ ７.９５。 実測値 ： Ｃ ８５.３９；Ｈ ６.８２；Ｎ ８.０９。
【００７３】実施例 ３５３−〈１−〈２−〈１−ナフチル〉エチル〉−４−ピペ
リジニル〉−１Ｈ−インドール 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈１−ナフチ
ル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール
(実施例 ３４)０.７７gm(２.１９mＭol)を標記化合物
０.２５gmへ転換し、これを黄色の油状物質として単離
した。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５４(Ｍ+)。
リジニル〉−１Ｈ−インドール 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈１−ナフチ
ル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール
(実施例 ３４)０.７７gm(２.１９mＭol)を標記化合物
０.２５gmへ転換し、これを黄色の油状物質として単離
した。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３５４(Ｍ+)。
【００７４】実施例 ３６５−ヒドロキシ−３−〈１−〈２−〈フェニル〉エチ
ル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、５−ベン
ジルオキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール 塩酸塩(実施例 ２２)３.０gm(２.１
９mＭol)を標記化合物１.５０gm(６２％)へ転換し、こ
れを黄色の粒状固体として単離した。 融点＝２６０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６７；Ｈ ７.０６；Ｎ ７.８５。 実測値 ： Ｃ ７０.４３；Ｈ ６.９２；Ｎ ７.９５。
ル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、５−ベン
ジルオキシ−３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ
−〈２−〈フェニル〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−
１Ｈ−インドール 塩酸塩(実施例 ２２)３.０gm(２.１
９mＭol)を標記化合物１.５０gm(６２％)へ転換し、こ
れを黄色の粒状固体として単離した。 融点＝２６０℃(分解)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６７；Ｈ ７.０６；Ｎ ７.８５。 実測値 ： Ｃ ７０.４３；Ｈ ６.９２；Ｎ ７.９５。
【００７５】実施例 ３７３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フ
ェノキシ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)およびβ−ブ
ロモフェネトール４.０２gm(２０mＭol)を標記化合物
４.６３gm(６５.２％)へ転換し、これを黄色の固体とし
て回収した。 融点＝１８２〜１８４℃(メタノール／酢酸エチル）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.０７；Ｈ ６.５３；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７０.８６；Ｈ ６.５５；Ｎ ７.８４。
ェノキシ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)およびβ−ブ
ロモフェネトール４.０２gm(２０mＭol)を標記化合物
４.６３gm(６５.２％)へ転換し、これを黄色の固体とし
て回収した。 融点＝１８２〜１８４℃(メタノール／酢酸エチル）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.０７；Ｈ ６.５３；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７０.８６；Ｈ ６.５５；Ｎ ７.８４。
【００７６】実施例 ３８３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈３−〈フ
ェノキシ〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および３−ブ
ロモプロピルフェニルエーテル４.３０gm(２０mＭol)を
標記化合物３.３３gm(４５.１％)へ転換し、これをオレ
ンジ色の結晶として回収した。 融点＝２３４〜２３５℃(メタノール／酢酸エチル）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３３(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.６３；Ｈ ６.８３；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７１.６９；Ｈ ６.８９；Ｎ ７.３５。
ェノキシ〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および３−ブ
ロモプロピルフェニルエーテル４.３０gm(２０mＭol)を
標記化合物３.３３gm(４５.１％)へ転換し、これをオレ
ンジ色の結晶として回収した。 融点＝２３４〜２３５℃(メタノール／酢酸エチル）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３３(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.６３；Ｈ ６.８３；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７１.６９；Ｈ ６.８９；Ｎ ７.３５。
【００７７】実施例 ３９３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フ
ェニルチオ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および２−ク
ロロエチルフェニルスルフィド３.４５gm(２０mＭol)を
標記化合物１.２９gm(１９.３％)へ転換し、これを黄色
の結晶として回収した。 融点＝１２１〜１２２℃(メタノール）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｓとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.４１；Ｈ ６.６５；Ｎ ８.３８。 実測値 ： Ｃ ７５.１４；Ｈ ６.４４；Ｎ ８.２１。
ェニルチオ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イ
ンドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および２−ク
ロロエチルフェニルスルフィド３.４５gm(２０mＭol)を
標記化合物１.２９gm(１９.３％)へ転換し、これを黄色
の結晶として回収した。 融点＝１２１〜１２２℃(メタノール）。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３４(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｓとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.４１；Ｈ ６.６５；Ｎ ８.３８。 実測値 ： Ｃ ７５.１４；Ｈ ６.４４；Ｎ ８.２１。
【００７８】実施例 ４０３−〈１−〈２−〈フェノキシ〉エチル〉−４−ピペリ
ジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フェノキ
シ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール
(実施例 ３７)２.０gm(５.６mＭol)をオフホワイト色の
固体として標記化合物０.９２gm(４６.０％)へ転換し
た。 融点＝２３１〜２３３℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６７；Ｈ ７.０６；Ｎ ７.８３。 実測値 ： Ｃ ６９.８８；Ｈ ７.０７；Ｎ ７.７９。
ジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈２−〈フェノキ
シ〉エチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール
(実施例 ３７)２.０gm(５.６mＭol)をオフホワイト色の
固体として標記化合物０.９２gm(４６.０％)へ転換し
た。 融点＝２３１〜２３３℃(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７０.６７；Ｈ ７.０６；Ｎ ７.８３。 実測値 ： Ｃ ６９.８８；Ｈ ７.０７；Ｎ ７.７９。
【００７９】実施例 ４１３−〈１−〈３−〈フェノキシ〉プロピル〉−４−ピペ
リジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈３−〈フェノキ
シ〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドー
ル(実施例 ３８)１.５１gm(４.１mＭol)を灰色の固体と
して標記化合物０.１３gm(８.５％)へ転換した。 融点 ＞２５０℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.４９；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.７６。
リジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈３−〈フェノキ
シ〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドー
ル(実施例 ３８)１.５１gm(４.１mＭol)を灰色の固体と
して標記化合物０.１３gm(８.５％)へ転換した。 融点 ＞２５０℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.２４；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ７１.４９；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.７６。
【００８０】実施例 ４２３−〈１−〈２−〈フェニルチオ〉エチル〉−４−ピペ
リジニル〉−１Ｈ−インドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール２.０gm
(１０mＭol)および２−クロロエチルフェニルスルフィ
ド１.７３gm(１０mＭol)を標記化合物１.２８gm(３８.
０％)へ転換し、これを黄色の油状物質として回収し
た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｓとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.９６；Ｈ ７.１９；Ｎ ８.３３。 実測値 ： Ｃ ７４.９５；Ｈ ７.１７；Ｎ ８.４３。
リジニル〉−１Ｈ−インドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール２.０gm
(１０mＭol)および２−クロロエチルフェニルスルフィ
ド１.７３gm(１０mＭol)を標記化合物１.２８gm(３８.
０％)へ転換し、これを黄色の油状物質として回収し
た。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｓとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.９６；Ｈ ７.１９；Ｎ ８.３３。 実測値 ： Ｃ ７４.９５；Ｈ ７.１７；Ｎ ８.４３。
【００８１】実施例 ４３３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈４−〈フ
ェニル〉ブチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および１−ク
ロロ−４−フェニルブタン３.３７gm(２０mＭol)を標記
化合物３.６８gm(５０.１％)へ転換し、これを黄色の結
晶として回収した。 融点 ＞２２０℃(分解)(エタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.２９；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.６３。 実測値 ： Ｃ ７５.４９；Ｈ ７.５５；Ｎ ７.８６。
ェニル〉ブチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インド
ール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および１−ク
ロロ−４−フェニルブタン３.３７gm(２０mＭol)を標記
化合物３.６８gm(５０.１％)へ転換し、これを黄色の結
晶として回収した。 融点 ＞２２０℃(分解)(エタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３３０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ23Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７５.２９；Ｈ ７.４２；Ｎ ７.６３。 実測値 ： Ｃ ７５.４９；Ｈ ７.５５；Ｎ ７.８６。
【００８２】実施例 ４４３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈ベンジ
ル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および臭化ベ
ンジル２.４ml(２０mＭol)を標記化合物３.９３gm(６
０.５％)へ転換し、これを褐色の固体として回収した。 融点＝１５９℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２８８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７３.９５；Ｈ ６.５２；Ｎ ８.６２。 実測値 ： Ｃ ７４.０６；Ｈ ６.４９；Ｎ ８.６８。
ル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール３.９７gm(２０mＭol)および臭化ベ
ンジル２.４ml(２０mＭol)を標記化合物３.９３gm(６
０.５％)へ転換し、これを褐色の固体として回収した。 融点＝１５９℃(分解)(メタノール／酢酸エチル)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２８８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７３.９５；Ｈ ６.５２；Ｎ ８.６２。 実測値 ： Ｃ ７４.０６；Ｈ ６.４９；Ｎ ８.６８。
【００８３】実施例 ４５３−〈１−〈ベンジル〉−４−ピペリジニル〉−１Ｈ−
インドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール０.９４g
m(４.７mＭol)および臭化ベンジル０.８０３gm(４.７m
Ｍol)を標記化合物０.４１gm(３０.０％)へ転換し、こ
れを黄色の油状物質として回収した。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２９０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８２.７２；Ｈ ７.６４；Ｎ ９.６５。 実測値 ： Ｃ ８２.４４；Ｈ ７.５３；Ｎ ９.７６。
インドール 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール０.９４g
m(４.７mＭol)および臭化ベンジル０.８０３gm(４.７m
Ｍol)を標記化合物０.４１gm(３０.０％)へ転換し、こ
れを黄色の油状物質として回収した。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２９０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ2として)： 理論値 ： Ｃ ８２.７２；Ｈ ７.６４；Ｎ ９.６５。 実測値 ： Ｃ ８２.４４；Ｈ ７.５３；Ｎ ９.７６。
【００８４】実施例 ４６３−〈１−〈４−〈フェニル〉ブチル〉−４−ピペリジ
ニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈４−〈フェニル〉
ブチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩(実施例 ４３)１.８９gm(５.２mＭol)を黄色の固体
として標記化合物１.１９gm(６２.０％)へ転換した。 融点＝２３３〜２３４℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.８８；Ｈ ７.９２；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７４.６１；Ｈ ７.９１；Ｎ ７.５９。
ニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ２５で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈４−〈フェニル〉
ブチル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−インドール 塩
酸塩(実施例 ４３)１.８９gm(５.２mＭol)を黄色の固体
として標記化合物１.１９gm(６２.０％)へ転換した。 融点＝２３３〜２３４℃(メタノール／酢酸エチル)。 元素分析(Ｃ23Ｈ28Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.８８；Ｈ ７.９２；Ｎ ７.５９。 実測値 ： Ｃ ７４.６１；Ｈ ７.９１；Ｎ ７.５９。
【００８５】実施例 ４７３−〈１−〈１,２,３,６−テトラヒドロ−〈３−〈フ
ェニル〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール１.９８gm(１０mＭol)および１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン１.９９gm(１０mＭol)を標
記化合物１.５１gm(４２.８％)へ転換し、これをオレン
ジ色の結晶として回収した。 融点＝２１５〜２１７℃(エタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.８８；Ｈ ７.１４；Ｎ ７.９４。 実測値 ： Ｃ ７４.７９；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.８７。
ェニル〉プロピル〉−４−ピリジニル〉〉−１Ｈ−イン
ドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈１,２,３,６−テトラヒドロ〉−４−ピリジニル〉
−１Ｈ−インドール１.９８gm(１０mＭol)および１−ブ
ロモ−３−フェニルプロパン１.９９gm(１０mＭol)を標
記化合物１.５１gm(４２.８％)へ転換し、これをオレン
ジ色の結晶として回収した。 融点＝２１５〜２１７℃(エタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.８８；Ｈ ７.１４；Ｎ ７.９４。 実測値 ： Ｃ ７４.７９；Ｈ ７.３４；Ｎ ７.８７。
【００８６】実施例 ４８３−〈１−〈３−〈フェニル〉プロピル〉−４−ピペリ
ジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール１.２０g
m(６.０mＭol)および１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ン１.１９gm(６.０mＭol)を標記化合物０.８３gm(３９.
０％)へ転換し、これをオフホワイト色の結晶として回
収した。 融点＝２３９〜２４１℃(メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.１７；Ｈ ７.７０；Ｎ ８.１６。
ジニル〉−１Ｈ−インドール 塩酸塩 実施例 ３２で詳細に記載した手順に従って、３−〈１
−〈４−ピペリジニル〉〉−１Ｈ−インドール１.２０g
m(６.０mＭol)および１−ブロモ−３−フェニルプロパ
ン１.１９gm(６.０mＭol)を標記化合物０.８３gm(３９.
０％)へ転換し、これをオフホワイト色の結晶として回
収した。 融点＝２３９〜２４１℃(メタノール)。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ2・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ７４.４５；Ｈ ７.６７；Ｎ ７.８９。 実測値 ： Ｃ ７４.１７；Ｈ ７.７０；Ｎ ８.１６。
【００８７】片頭痛の治療における本発明の化合物の使
用を実証するために、それらの５−ＨＴ1F受容体サブタ
イプへ結合する能力を測定した。本発明の化合物が５−
ＨＴ1F受容体サブタイプへ結合する能力は、本質的に
は、Ｎ.Ａdhamら、Ｐroceedings of the Ｎational Ａc
ademy of Ｓciences（ＵＳＡ）、９０、４０８−４１２
（１９９３）で記載されている通り測定した。
用を実証するために、それらの５−ＨＴ1F受容体サブタ
イプへ結合する能力を測定した。本発明の化合物が５−
ＨＴ1F受容体サブタイプへ結合する能力は、本質的に
は、Ｎ.Ａdhamら、Ｐroceedings of the Ｎational Ａc
ademy of Ｓciences（ＵＳＡ）、９０、４０８−４１２
（１９９３）で記載されている通り測定した。
【００８８】膜調製：集密度１００％まで増殖させたＬ
tk−トランスフェクト細胞から膜を調製した。その細胞
をリン酸塩緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷
冷リン酸塩緩衝生理食塩水５ml中へかきだして、２００
×ｇ、４℃で５分間遠心分離した。ペレットを氷冷トリ
ス緩衝液(２０mＭ トリスＨＣl、２３℃でpＨ＝７.４、
５mＭＥＤＴＡ)２.５ml中で再懸濁して、Ｗheaton組織
グラインダーでホモジェナイズした。その後、溶解産物
を２００×ｇ、４℃で５分間遠心分離して大きな断片を
ペレットとして、これを捨てた。上澄みを集めて、４
０,０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。この遠
心分離から得られたペレットを氷冷トリス緩衝液中で１
回洗浄して、５０mＭ トリスＨＣlおよび０.５mＭ ＥＤ
ＴＡ(２３℃でpＨ＝７.４)を含む最終緩衝液中で再懸濁
した。膜調製物を氷上に保持して、２時間以内に放射性
リガンド結合アッセイに利用した。タンパク質濃度をＢ
radfordの方法により測定した［Ａnal.Ｂiochem.、７
２、２４８−２５４（１９７６）］。
tk−トランスフェクト細胞から膜を調製した。その細胞
をリン酸塩緩衝生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷
冷リン酸塩緩衝生理食塩水５ml中へかきだして、２００
×ｇ、４℃で５分間遠心分離した。ペレットを氷冷トリ
ス緩衝液(２０mＭ トリスＨＣl、２３℃でpＨ＝７.４、
５mＭＥＤＴＡ)２.５ml中で再懸濁して、Ｗheaton組織
グラインダーでホモジェナイズした。その後、溶解産物
を２００×ｇ、４℃で５分間遠心分離して大きな断片を
ペレットとして、これを捨てた。上澄みを集めて、４
０,０００×ｇ、４℃で２０分間遠心分離した。この遠
心分離から得られたペレットを氷冷トリス緩衝液中で１
回洗浄して、５０mＭ トリスＨＣlおよび０.５mＭ ＥＤ
ＴＡ(２３℃でpＨ＝７.４)を含む最終緩衝液中で再懸濁
した。膜調製物を氷上に保持して、２時間以内に放射性
リガンド結合アッセイに利用した。タンパク質濃度をＢ
radfordの方法により測定した［Ａnal.Ｂiochem.、７
２、２４８−２５４（１９７６）］。
【００８９】放射性リガンド結合：リガンドのマスキン
グを省略することで僅かに変更した、Ｈerrick−Ｄavis
およびＴitelerにより報告された５−ＨＴ1Dアッセイ条
件［Ｊ.Ｎeurochem.、５０、１６２４−１６３１（１９
８８）］を利用して、[3Ｈ−５−ＨＴ]結合を行った。
放射性リガンド結合の研究は、９６ウェルの微量定量プ
レートに入れた全容量２５０μlの緩衝液(５０mＭ トリ
ス、１０mＭ ＭgＣl2、０.２mＭ ＥＤＴＡ、１０μＭ
パルギリン、０.１％ アスコルビン酸塩、３７℃でpＨ
＝７.４)中、３７℃で成された。０.５nＭ〜１００nＭ
の範囲の１２の異なった濃度で[3Ｈ]５−ＨＴを用い
て、飽和の研究を行った。４.５〜５.５nＭの[3Ｈ]５−
ＨＴを用いて、置換の研究を行った。１０〜１２の濃度
の化合物を用いて、競合実験における薬物の結合プロフ
ァイルを成し遂げた。平衡結合条件を決定する初期の研
究に基づいた飽和および置換の両方の研究に関して、イ
ンキュベーション時間は３０分であった。非特異的結合
は、１０μＭ ５−ＨＴの存在下に明らかにされた。膜
ホモジェネート５０μl(１０〜２０μg)を加えることに
より、結合を開始した。４８Ｒ Ｃell Ｂrandel Ｈarve
ster(Ｇaithersburg、メリーランド)を用いて、あらか
じめ浸漬しておいた(０.５％ ポリエチレンイミン)フィ
ルターを通して迅速に濾過することにより、反応を終結
した。その後、フィルターを氷冷緩衝液(５０mＭ トリ
スＨＣl、４℃でpＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥し
て、Ｒeadi−Ｓafe(Ｂeckman、Ｆullerton、カリフォル
ニア)２.５mlを含むバイアル中へ入れ、Ｂeckman ＬＳ
５０００ＴＡ 液体シンチレーション計数器を用いて、
放射能を測定した。[3Ｈ]５−ＨＴの計数効率は、平均
して４５〜５０％の間であった。結合データは、コンピ
ューター補助非線形回帰分析により分析した［Ａccufit
およびＡccucomp、Ｌunden Ｓoftware、Ｃhagrin Ｆall
s、オハイオ］。Ｃheng-Prusoff式を利用して、ＩＣ50
値をＫi値へ換算した［Ｂiochem.Ｐharmacol.、２２、
３０９９−３１０８（１９７３）］。実験は全て３度行
った。これらの結合実験の結果を表１に要約する。
グを省略することで僅かに変更した、Ｈerrick−Ｄavis
およびＴitelerにより報告された５−ＨＴ1Dアッセイ条
件［Ｊ.Ｎeurochem.、５０、１６２４−１６３１（１９
８８）］を利用して、[3Ｈ−５−ＨＴ]結合を行った。
放射性リガンド結合の研究は、９６ウェルの微量定量プ
レートに入れた全容量２５０μlの緩衝液(５０mＭ トリ
ス、１０mＭ ＭgＣl2、０.２mＭ ＥＤＴＡ、１０μＭ
パルギリン、０.１％ アスコルビン酸塩、３７℃でpＨ
＝７.４)中、３７℃で成された。０.５nＭ〜１００nＭ
の範囲の１２の異なった濃度で[3Ｈ]５−ＨＴを用い
て、飽和の研究を行った。４.５〜５.５nＭの[3Ｈ]５−
ＨＴを用いて、置換の研究を行った。１０〜１２の濃度
の化合物を用いて、競合実験における薬物の結合プロフ
ァイルを成し遂げた。平衡結合条件を決定する初期の研
究に基づいた飽和および置換の両方の研究に関して、イ
ンキュベーション時間は３０分であった。非特異的結合
は、１０μＭ ５−ＨＴの存在下に明らかにされた。膜
ホモジェネート５０μl(１０〜２０μg)を加えることに
より、結合を開始した。４８Ｒ Ｃell Ｂrandel Ｈarve
ster(Ｇaithersburg、メリーランド)を用いて、あらか
じめ浸漬しておいた(０.５％ ポリエチレンイミン)フィ
ルターを通して迅速に濾過することにより、反応を終結
した。その後、フィルターを氷冷緩衝液(５０mＭ トリ
スＨＣl、４℃でpＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥し
て、Ｒeadi−Ｓafe(Ｂeckman、Ｆullerton、カリフォル
ニア)２.５mlを含むバイアル中へ入れ、Ｂeckman ＬＳ
５０００ＴＡ 液体シンチレーション計数器を用いて、
放射能を測定した。[3Ｈ]５−ＨＴの計数効率は、平均
して４５〜５０％の間であった。結合データは、コンピ
ューター補助非線形回帰分析により分析した［Ａccufit
およびＡccucomp、Ｌunden Ｓoftware、Ｃhagrin Ｆall
s、オハイオ］。Ｃheng-Prusoff式を利用して、ＩＣ50
値をＫi値へ換算した［Ｂiochem.Ｐharmacol.、２２、
３０９９−３１０８（１９７３）］。実験は全て３度行
った。これらの結合実験の結果を表１に要約する。
【００９０】
【表１】
【００９１】Ｒ.Ｌ.Ｗeinshankら、国際特許出願ＷＯ９
３／１４２０１号により報告された通り、セロトニンお
よびセロトニン作動性薬物が５−ＨＴ1F受容体でトラン
スフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞においてフォルスコリ
ンで刺激されたcＡＭＰ産生を阻害する能力により測定
されるように、５−ＨＴ1F受容体はＧ−タンパク質へ機
能的に結合する。標準法を用いて、アデニル酸シクラー
ゼ活性を測定した。最大効果は、セロトニンにより成さ
れる。試験化合物の阻害を最大効果で割って、阻害パー
セントを決定することにより、Ｅmaxを測定する［Ｎ.Ａ
dhamら、上記；Ｒ.Ｌ.Ｗeinshankら、Proceedings of t
he Ｎational Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ）、８
９、３６３０−３６３４（１９９２）、ここに参考とし
て引用する］。
３／１４２０１号により報告された通り、セロトニンお
よびセロトニン作動性薬物が５−ＨＴ1F受容体でトラン
スフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３細胞においてフォルスコリ
ンで刺激されたcＡＭＰ産生を阻害する能力により測定
されるように、５−ＨＴ1F受容体はＧ−タンパク質へ機
能的に結合する。標準法を用いて、アデニル酸シクラー
ゼ活性を測定した。最大効果は、セロトニンにより成さ
れる。試験化合物の阻害を最大効果で割って、阻害パー
セントを決定することにより、Ｅmaxを測定する［Ｎ.Ａ
dhamら、上記；Ｒ.Ｌ.Ｗeinshankら、Proceedings of t
he Ｎational Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ）、８
９、３６３０−３６３４（１９９２）、ここに参考とし
て引用する］。
【００９２】cＡＭＰ形成測定：ＤＭＥＭ、５mＭ テオ
フィリン、１０mＭ ＨＥＰＥＳ(４−[２−ヒドロキシエ
チル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)および１０μ
Ｍ パルジリン中、トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３
細胞(１点競合研究からの推定Ｂmax＝４８８fmol／mgタ
ンパク質)を３７℃、５％ ＣＯ2で２０分間インキュベ
ートした。次いで、６つの異なった濃度の薬物を添加し
た直後、フォルスコリン(１０μＭ)を添加することによ
り、薬物用量−効果曲線を作成した。その後、細胞を３
７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートし
た。培地を吸引して、１００mＭ ＨＣlを加えることに
より、反応を停止した。競合的拮抗作用を実証するため
に、一定用量のメチオゼピン(０.３２μＭ)を用いて、
５−ＨＴに関する用量−反応曲線を平行して測定した。
プレートを４℃で１５分間保存した後、５００×ｇで５
分間遠心分離して細胞破片ペレットとして、ラジオイム
ノアッセイ(cＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Ａdv
anced Ｍagnetics、ケンブリッジ、マサチューセッツ)
によりcＡＭＰ形成を評価する前に、上澄みをアリコー
トとして−２０℃で保存した。データ換算ソフトウェア
を備えたＰackard ＣＯＢＲＡ自動γ計数装置を用い
て、放射能を定量した。例示した化合物を全て試験し
て、５−ＨＴ1F受容体での作動薬であることがcＡＭＰ
アッセイにおいて分かった。
フィリン、１０mＭ ＨＥＰＥＳ(４−[２−ヒドロキシエ
チル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)および１０μ
Ｍ パルジリン中、トランスフェクトしたＮＩＨ３Ｔ３
細胞(１点競合研究からの推定Ｂmax＝４８８fmol／mgタ
ンパク質)を３７℃、５％ ＣＯ2で２０分間インキュベ
ートした。次いで、６つの異なった濃度の薬物を添加し
た直後、フォルスコリン(１０μＭ)を添加することによ
り、薬物用量−効果曲線を作成した。その後、細胞を３
７℃、５％ＣＯ2でさらに１０分間インキュベートし
た。培地を吸引して、１００mＭ ＨＣlを加えることに
より、反応を停止した。競合的拮抗作用を実証するため
に、一定用量のメチオゼピン(０.３２μＭ)を用いて、
５−ＨＴに関する用量−反応曲線を平行して測定した。
プレートを４℃で１５分間保存した後、５００×ｇで５
分間遠心分離して細胞破片ペレットとして、ラジオイム
ノアッセイ(cＡＭＰラジオイムノアッセイキット；Ａdv
anced Ｍagnetics、ケンブリッジ、マサチューセッツ)
によりcＡＭＰ形成を評価する前に、上澄みをアリコー
トとして−２０℃で保存した。データ換算ソフトウェア
を備えたＰackard ＣＯＢＲＡ自動γ計数装置を用い
て、放射能を定量した。例示した化合物を全て試験し
て、５−ＨＴ1F受容体での作動薬であることがcＡＭＰ
アッセイにおいて分かった。
【００９３】片頭痛に関連する疼痛および関連障害が５
−ＨＴ1F受容体の作動薬により阻害されるという発見
は、薬理学的活性の様々なアッセイからのデータ分析を
必要とした。５−ＨＴ1F受容体サブタイプが片頭痛の疼
痛をもたらす神経性髄膜溢出を媒介する原因となること
を確立するために、標準手順を用いて、セロトニン受容
体に対するパネルの化合物の結合親和性を最初に測定し
た。例えば、化合物が５−ＨＴ1F受容体サブタイプへ結
合する能力は、上記の通り行った。比較を目的として、
そこで使用する５−ＨＴ1F受容体クローンの代わりに様
々なクローン化受容体を使用することを除き、５−ＨＴ
1Dα、５−ＨＴ1Dβ、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ1F受容
体に対する化合物の結合親和性もまた上記の通り測定し
た。次いで、それらの作動薬または拮抗薬特性を決定す
るために、同じパネルをcＡＭＰアッセイにおいて試験
した。最後に、片頭痛に対する機能的アッセイである、
これらの化合物がニューロンタンパク質溢出を阻害する
能力を測定した。
−ＨＴ1F受容体の作動薬により阻害されるという発見
は、薬理学的活性の様々なアッセイからのデータ分析を
必要とした。５−ＨＴ1F受容体サブタイプが片頭痛の疼
痛をもたらす神経性髄膜溢出を媒介する原因となること
を確立するために、標準手順を用いて、セロトニン受容
体に対するパネルの化合物の結合親和性を最初に測定し
た。例えば、化合物が５−ＨＴ1F受容体サブタイプへ結
合する能力は、上記の通り行った。比較を目的として、
そこで使用する５−ＨＴ1F受容体クローンの代わりに様
々なクローン化受容体を使用することを除き、５−ＨＴ
1Dα、５−ＨＴ1Dβ、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ1F受容
体に対する化合物の結合親和性もまた上記の通り測定し
た。次いで、それらの作動薬または拮抗薬特性を決定す
るために、同じパネルをcＡＭＰアッセイにおいて試験
した。最後に、片頭痛に対する機能的アッセイである、
これらの化合物がニューロンタンパク質溢出を阻害する
能力を測定した。
【００９４】本発明の研究で使用するパネルの化合物
は、アッセイしたセロトニン受容体に対して広範囲の親
和性を有することを示した別の構造の化合物群を示す。
さらに、パネル化合物はまた、ニューロンタンパク質溢
出アッセイにおいて広範囲の効能を有することをも示し
た。本発明の研究に対して選択されたパネルの化合物を
以下に記載する。
は、アッセイしたセロトニン受容体に対して広範囲の親
和性を有することを示した別の構造の化合物群を示す。
さらに、パネル化合物はまた、ニューロンタンパク質溢
出アッセイにおいて広範囲の効能を有することをも示し
た。本発明の研究に対して選択されたパネルの化合物を
以下に記載する。
【００９５】化合物（Ｉ） ３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ
−インドール−５−メタンスルホンアミド ブタン−１,
４−ジオエート（１：１） (スマトリプタン コハク酸塩）
−インドール−５−メタンスルホンアミド ブタン−１,
４−ジオエート（１：１） (スマトリプタン コハク酸塩）
【化１０】 スマトリプタン コハク酸塩は、ＩmitrexTMとして市販
されているか、または米国特許第５,０３７,８４５号
［１９９１年８月６日発行、これは引用によって本明細
書中に包含される］で記載されている通り製造すること
ができる。
されているか、または米国特許第５,０３７,８４５号
［１９９１年８月６日発行、これは引用によって本明細
書中に包含される］で記載されている通り製造すること
ができる。
【００９６】化合物（II） ５−フルオロ−３−〈１−〈２−〈１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−４−イル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩
ピラゾール−４−イル〉エチル〉−４−ピペリジニル〉
−１Ｈ−インドール 塩酸塩
【化１１】 化合物（II）は、以下の手順により入手できる。
【００９７】２−(１−メチル−３−ピラゾロ)−１−エ
タノール ２,３−ジヒドロフラン２００gm(２.８５mole)およびト
リエチルオルトホルメート８００ml(４.８１mole)の混
合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０.8ml(６.
５mＭol)を滴加した。初期発熱後、反応混合物を室温で
４日間撹拌した。次いで、その反応混合物に炭酸カリウ
ム４.０gmを添加して、反応混合物を６.０mmＨg下に蒸
留した。６０℃〜１３０℃の間で蒸留した画分を集める
と、淡黄色の油状物質２６１.６４gm(４２.１％)が得ら
れた。ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１９(Ｍ+)。
タノール ２,３−ジヒドロフラン２００gm(２.８５mole)およびト
リエチルオルトホルメート８００ml(４.８１mole)の混
合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０.8ml(６.
５mＭol)を滴加した。初期発熱後、反応混合物を室温で
４日間撹拌した。次いで、その反応混合物に炭酸カリウ
ム４.０gmを添加して、反応混合物を６.０mmＨg下に蒸
留した。６０℃〜１３０℃の間で蒸留した画分を集める
と、淡黄色の油状物質２６１.６４gm(４２.１％)が得ら
れた。ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１９(Ｍ+)。
【００９８】先に製造した黄色の油状物質８７.２gm
(０.４０mole)の１Ｎ ＨＣl７８７ml溶液にメチルヒド
ラジン２１.３ml(０.４０mole)を加えて、反応混合物を
還流温度で４時間撹拌した。その反応混合物を室温まで
冷却して、揮発物を減圧下に除去した。残留油状物質が
塩基性になるまで２Ｎ ＮaＯＨで処理して、水性物をジ
クロロメタンで十分抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮すると、標記化
合物３２.１５gm(６４.５％)が褐色の油状物質として得
られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：１２６(Ｍ+)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７.４５(ｓ,１Ｈ)；
７.２５(ｓ,１Ｈ)；４.６５(ｔ,１Ｈ)；３.７５(ｓ,３
Ｈ)；３.５５(ｍ,２Ｈ)；２.５５(ｔ,２Ｈ)。
(０.４０mole)の１Ｎ ＨＣl７８７ml溶液にメチルヒド
ラジン２１.３ml(０.４０mole)を加えて、反応混合物を
還流温度で４時間撹拌した。その反応混合物を室温まで
冷却して、揮発物を減圧下に除去した。残留油状物質が
塩基性になるまで２Ｎ ＮaＯＨで処理して、水性物をジ
クロロメタンで十分抽出した。合わせた有機抽出物を硫
酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮すると、標記化
合物３２.１５gm(６４.５％)が褐色の油状物質として得
られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：１２６(Ｍ+)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6)：δ７.４５(ｓ,１Ｈ)；
７.２５(ｓ,１Ｈ)；４.６５(ｔ,１Ｈ)；３.７５(ｓ,３
Ｈ)；３.５５(ｍ,２Ｈ)；２.５５(ｔ,２Ｈ)。
【００９９】１−メチル−４−(２−メタンスルホニル
オキシエチル)ピラゾール ２−(１−メチル−３−ピラゾロ)−１−エタノール１
６.０gm(１２７mＭol)およびトリエチルアミン２７ml
(１９３mＭol)のテトラヒドロフラン５５０ml溶液に塩
化メタンスルホニル１０.８ml(１４０mＭol)を氷浴で冷
却しながら加えた。添加が完了したら、反応混合物を室
温で４時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧下に除去し
て、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有
機相を水で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄して、残留有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去すると、標記化合物２８.４gm(粗生成物
収量)が褐色の油状物質として得られた。生成物をさら
に精製することなく使用した。
オキシエチル)ピラゾール ２−(１−メチル−３−ピラゾロ)−１−エタノール１
６.０gm(１２７mＭol)およびトリエチルアミン２７ml
(１９３mＭol)のテトラヒドロフラン５５０ml溶液に塩
化メタンスルホニル１０.８ml(１４０mＭol)を氷浴で冷
却しながら加えた。添加が完了したら、反応混合物を室
温で４時間撹拌した。次いで、揮発物を減圧下に除去し
て、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有
機相を水で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄して、残留有機物を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下に除去すると、標記化合物２８.４gm(粗生成物
収量)が褐色の油状物質として得られた。生成物をさら
に精製することなく使用した。
【０１００】５−フルオロ−３−[１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール 水酸化カリウム７４gmのメタノール６７３ml溶液に、５
−フルオロインドール１０.０gm(７４mＭol)および４−
ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ２３.３gm(１５１mＭol)を添
加した。反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。そ
の反応混合物を水１.３Ｌで希釈して、その結果得られ
る沈殿物を濾過することにより回収して、減圧下に乾燥
すると、５−フルオロ−３−[１,２,５,６−テトラヒド
ロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール１０.７５gm(６
７.２％)が黄色の固体として得られた。
ヒドロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール 水酸化カリウム７４gmのメタノール６７３ml溶液に、５
−フルオロインドール１０.０gm(７４mＭol)および４−
ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ２３.３gm(１５１mＭol)を添
加した。反応混合物を還流温度で１８時間撹拌した。そ
の反応混合物を水１.３Ｌで希釈して、その結果得られ
る沈殿物を濾過することにより回収して、減圧下に乾燥
すると、５−フルオロ−３−[１,２,５,６−テトラヒド
ロ−４−ピリジル]−１Ｈ−インドール１０.７５gm(６
７.２％)が黄色の固体として得られた。
【０１０１】５−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−
１Ｈ−インドール ５−フルオロ−３−[１,２,５,６−テトラヒドロ−４−
ピリジル]−１Ｈ−インドール１０.７５gm(５０mＭol)
のエタノール５００ml溶液に、炭素に担持した５％ パ
ラジウム２.０gmを添加して、反応混合物を初期水素圧
力６０p.s.i.、室温で１８時間水素化した。次いで、そ
の反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾
液を減圧下に濃縮すると、オフホワイト色の固体が得ら
れた。その固体をメタノールから再結晶すると、標記化
合物８.３１gm(７６.２％)が無色の固体として得られ
た。 融点＝２２９〜２３０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｆとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.５３；Ｈ ６.９３；Ｎ １２.８３。 実測値 ： Ｃ ７１.８１；Ｈ ７.０２；Ｎ １２.８０。
１Ｈ−インドール ５−フルオロ−３−[１,２,５,６−テトラヒドロ−４−
ピリジル]−１Ｈ−インドール１０.７５gm(５０mＭol)
のエタノール５００ml溶液に、炭素に担持した５％ パ
ラジウム２.０gmを添加して、反応混合物を初期水素圧
力６０p.s.i.、室温で１８時間水素化した。次いで、そ
の反応混合物をセライトのパッドに通して濾過して、濾
液を減圧下に濃縮すると、オフホワイト色の固体が得ら
れた。その固体をメタノールから再結晶すると、標記化
合物８.３１gm(７６.２％)が無色の固体として得られ
た。 融点＝２２９〜２３０℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１８(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ13Ｈ15Ｎ2Ｆとして)： 理論値 ： Ｃ ７１.５３；Ｈ ６.９３；Ｎ １２.８３。 実測値 ： Ｃ ７１.８１；Ｈ ７.０２；Ｎ １２.８０。
【０１０２】アルキル化 ５−フルオロ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インド
ール２.０gm(９.２mＭol)および炭酸ナトリウム２.４gm
(２３mＭol)のジメチルホルムアミド５０ml溶液にジメ
チルホルムアミド５ml中の１−メチル−４−(２−メタ
ンスルホニルオキシエチル)ピラゾール１.８７gm(９.２
mＭol)を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌
した。その反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧
下に除去した。残留物をジクロロメタンと水との間で分
配して、相を分離した。有機相を水で十分洗浄した後、
塩化ナトリウム飽和水溶液で十分洗浄した。残留有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残留
油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジ
クロロメタン：メタノール(２０：１)で溶離した。所望
の化合物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に
濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。その油状物質
を塩酸塩へ転換して、酢酸エチル／メタノールから結晶
化した。化合物（II）１.６１gm(５１.１％)が無色の結
晶として回収された。 融点＝２３９℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ19Ｈ23Ｎ4Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６２.８９；Ｈ ６.６７；Ｎ １５.４４。 実測値 ： Ｃ ６２.８０；Ｈ ６.８５；Ｎ １５.４０。
ール２.０gm(９.２mＭol)および炭酸ナトリウム２.４gm
(２３mＭol)のジメチルホルムアミド５０ml溶液にジメ
チルホルムアミド５ml中の１−メチル−４−(２−メタ
ンスルホニルオキシエチル)ピラゾール１.８７gm(９.２
mＭol)を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌
した。その反応混合物を室温まで冷却して、溶媒を減圧
下に除去した。残留物をジクロロメタンと水との間で分
配して、相を分離した。有機相を水で十分洗浄した後、
塩化ナトリウム飽和水溶液で十分洗浄した。残留有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残留
油状物質をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、ジ
クロロメタン：メタノール(２０：１)で溶離した。所望
の化合物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に
濃縮すると、黄色の油状物質が得られた。その油状物質
を塩酸塩へ転換して、酢酸エチル／メタノールから結晶
化した。化合物（II）１.６１gm(５１.１％)が無色の結
晶として回収された。 融点＝２３９℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：３２６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ19Ｈ23Ｎ4Ｆ・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６２.８９；Ｈ ６.６７；Ｎ １５.４４。 実測値 ： Ｃ ６２.８０；Ｈ ６.８５；Ｎ １５.４０。
【０１０３】化合物（III） ５−ヒドロキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−イン
ドール シュウ酸塩
ドール シュウ酸塩
【化１２】 化合物（III）は、以下の手順により入手できる。
【０１０４】５−ベンジルオキシ−３−[１,２,５,６−
テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール ５−ベンジルオキシインドール５.０gm(２２mＭol)およ
び４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ６.８８gm(４５mＭol)
で開始すると、製造例（Ｉ）で記載した手順により、５
−ベンジルオキシ−３−[１,２,５,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール６.５３gm(９７.６
％)が淡黄色の固体として回収された。その物質をさら
に精製することなく後の工程で使用した。
テトラヒドロ−４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール ５−ベンジルオキシインドール５.０gm(２２mＭol)およ
び４−ピペリドン・ＨＣl・Ｈ2Ｏ６.８８gm(４５mＭol)
で開始すると、製造例（Ｉ）で記載した手順により、５
−ベンジルオキシ−３−[１,２,５,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール６.５３gm(９７.６
％)が淡黄色の固体として回収された。その物質をさら
に精製することなく後の工程で使用した。
【０１０５】水素化／水素化分解 ５−ベンジルオキシ−３−[１,２,５,６−テトラヒドロ
−４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール１.２３gm(４mＭ
ol)のテトラヒドロフラン：エタノール(１：１)５０ml
溶液に、炭素に担持した５％ パラジウム０.３gmを添加
して、反応混合物を初期水素圧力６０p.s.i.、室温で１
８時間水素化した。次いで、その反応混合物をセライト
パッドに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残
留物をシュウ酸塩へ転換して、化合物（III）０.９８gm
(８０.０％)を褐色の泡状物質として回収した。 融点＝６７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ５８.８１；Ｈ ５.９２；Ｎ ９.１４。 実測値 ： Ｃ ５８.７０；Ｈ ５.９５；Ｎ ９.３９。
−４−ピリジニル]−１Ｈ−インドール１.２３gm(４mＭ
ol)のテトラヒドロフラン：エタノール(１：１)５０ml
溶液に、炭素に担持した５％ パラジウム０.３gmを添加
して、反応混合物を初期水素圧力６０p.s.i.、室温で１
８時間水素化した。次いで、その反応混合物をセライト
パッドに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残
留物をシュウ酸塩へ転換して、化合物（III）０.９８gm
(８０.０％)を褐色の泡状物質として回収した。 融点＝６７℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２１６(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ2Ｏ4として)： 理論値 ： Ｃ ５８.８１；Ｈ ５.９２；Ｎ ９.１４。 実測値 ： Ｃ ５８.７０；Ｈ ５.９５；Ｎ ９.３９。
【０１０６】化合物（IV） ８−クロロ−２−ジエチルアミノ−１,２,３,４−テト
ラヒドロナフタレン 塩酸塩
ラヒドロナフタレン 塩酸塩
【化１３】 化合物（IV）は、以下の手順により入手できる。
【０１０７】８−クロロ−２−テトラロン o−クロロフェニル酢酸３０.０gm(０.１７６mole)およ
び塩化チオニル４０.０mlの混合物を室温で１８時間撹
拌した。次いで、揮発物を減圧下に除去すると、o−ク
ロロフェニルアセチルクロリド３２.７６gm(９９.０％)
が透明で薄い黄色の流動性液体として得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：７.５−７.１(ｍ,４Ｈ)；４.２(ｓ,
２Ｈ)。
び塩化チオニル４０.０mlの混合物を室温で１８時間撹
拌した。次いで、揮発物を減圧下に除去すると、o−ク
ロロフェニルアセチルクロリド３２.７６gm(９９.０％)
が透明で薄い黄色の流動性液体として得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：７.５−７.１(ｍ,４Ｈ)；４.２(ｓ,
２Ｈ)。
【０１０８】−７８℃のＡlＣl3４６.５gm(０.３４８mo
le)のジクロロメタン４００mlスラリーに、先に製造し
たo−クロロフェニルアセチルクロリド３２.７６gm(０.
１７４mole)のジクロロメタン１００ml溶液を１時間か
けて滴加した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を氷
／水浴に替えて、温度が１５℃まで上昇する時間の間、
反応混合物中にエチレンを気泡として吹き込んだ。発熱
が終わった時点でエチレン添加を中止して、その反応混
合物を約５℃で４時間撹拌した。次いで、氷を反応混合
物に加えると、アルミニウム錯体が破壊された。発熱が
終了したらすぐ、その反応混合物を水５００mlで希釈し
て、固体が全て溶解するまで激しく撹拌した。相を分離
して、有機相を１Ｎ 塩酸４００mlで３回洗浄して、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液４００mlで２回洗浄した。
次いで、残留有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧
下に濃縮すると、薄いオレンジ色の残留物が得られた。
その残留物をヘキサン：ジエチルエーテル(１：１)に溶
解して、フラッシュシリカカラム上に注いだ後、これを
ヘキサン：ジエチルエーテル(１：１)中で溶離して淡黄
色の残留物を得て、これをヘキサン：ジエチルエーテル
(４：１)から結晶化すると、標記化合物１０.５５gmが
得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：７.５−７.２(ｍ,３Ｈ)；３.７(ｓ,
２Ｈ)；３.３−３.０(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；２.８−２.
４(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)。 ＭＳ：１８０(６０)；１６５(９)；１３８(１００)；１
１７(５２)；１１５(５０)；１０３(４８)；８９(２
０)；７６(２５)；７４(１８)；６３(３０)；５７
(９)；５２(２８)；５１(２０)；４２(６)；３９(３
２)。 ＩＲ(ヌジョールマル)：２９５０cm-1；２９２７cm-1；
１７０８cm-1；１４６４cm-1；１４５０cm-1；１１６９
cm-1；１１４１cm-1。
le)のジクロロメタン４００mlスラリーに、先に製造し
たo−クロロフェニルアセチルクロリド３２.７６gm(０.
１７４mole)のジクロロメタン１００ml溶液を１時間か
けて滴加した。次いで、ドライアイス／アセトン浴を氷
／水浴に替えて、温度が１５℃まで上昇する時間の間、
反応混合物中にエチレンを気泡として吹き込んだ。発熱
が終わった時点でエチレン添加を中止して、その反応混
合物を約５℃で４時間撹拌した。次いで、氷を反応混合
物に加えると、アルミニウム錯体が破壊された。発熱が
終了したらすぐ、その反応混合物を水５００mlで希釈し
て、固体が全て溶解するまで激しく撹拌した。相を分離
して、有機相を１Ｎ 塩酸４００mlで３回洗浄して、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液４００mlで２回洗浄した。
次いで、残留有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧
下に濃縮すると、薄いオレンジ色の残留物が得られた。
その残留物をヘキサン：ジエチルエーテル(１：１)に溶
解して、フラッシュシリカカラム上に注いだ後、これを
ヘキサン：ジエチルエーテル(１：１)中で溶離して淡黄
色の残留物を得て、これをヘキサン：ジエチルエーテル
(４：１)から結晶化すると、標記化合物１０.５５gmが
得られた。 ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：７.５−７.２(ｍ,３Ｈ)；３.７(ｓ,
２Ｈ)；３.３−３.０(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)；２.８−２.
４(ｔ,Ｊ＝７Ｈz,２Ｈ)。 ＭＳ：１８０(６０)；１６５(９)；１３８(１００)；１
１７(５２)；１１５(５０)；１０３(４８)；８９(２
０)；７６(２５)；７４(１８)；６３(３０)；５７
(９)；５２(２８)；５１(２０)；４２(６)；３９(３
２)。 ＩＲ(ヌジョールマル)：２９５０cm-1；２９２７cm-1；
１７０８cm-1；１４６４cm-1；１４５０cm-1；１１６９
cm-1；１１４１cm-1。
【０１０９】還元的アミノ化 ８−クロロ−２−テトラロン０.５gm(２.７８mＭol)の
シクロヘキサン２５ml溶液にジエチルアミン１.４ml(１
３.９mＭol)を加えた後、p−トルエンスルホン酸一水和
物０.１gmを添加した。次いで、一定量の水を除去しな
がら(ディーン−シュタルクトラップ)、反応混合物を還
流温度で１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を
室温まで冷却して、揮発物を減圧下に除去した。次い
で、残留物をメタノール１５mlに溶解して、これに酢酸
１.５mlを加えた後、ホウ水素化ナトリウム０.５gmを少
しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹
拌した。
シクロヘキサン２５ml溶液にジエチルアミン１.４ml(１
３.９mＭol)を加えた後、p−トルエンスルホン酸一水和
物０.１gmを添加した。次いで、一定量の水を除去しな
がら(ディーン−シュタルクトラップ)、反応混合物を還
流温度で１８時間加熱した。次いで、その反応混合物を
室温まで冷却して、揮発物を減圧下に除去した。次い
で、残留物をメタノール１５mlに溶解して、これに酢酸
１.５mlを加えた後、ホウ水素化ナトリウム０.５gmを少
しずつ添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹
拌した。
【０１１０】次いで、その反応混合物を１０％ ＨＣl２
０mlで希釈して、さらに１時間撹拌した。次いで、混合
物をジエチルエーテルで抽出して、残留水相を氷上に注
ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性として、ジクロロメタ
ンで十分抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロ
ロメタンに再び溶解して、塩基性アルミナ上でのクロマ
トグラフィーにかけて、ジクロロメタンで溶離した。生
成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮
した。残留油状物質をジエチルエーテルに溶解して、溶
液を塩化水素で飽和した。粘稠な残留物をアセトン／ジ
エチルエーテルから結晶化すると、化合物（IV）０.２
０gm(２３.２％)が無色の結晶として得られた。 融点＝１５８−１５９℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２７３。 元素分析(Ｃ14Ｈ21ＮＣl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６１.３２；Ｈ ７.７２；Ｎ ５.１１。 実測値 ： Ｃ ６１.６２；Ｈ ７.９４；Ｎ ５.０３。
０mlで希釈して、さらに１時間撹拌した。次いで、混合
物をジエチルエーテルで抽出して、残留水相を氷上に注
ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性として、ジクロロメタ
ンで十分抽出した。これらの抽出物を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロ
ロメタンに再び溶解して、塩基性アルミナ上でのクロマ
トグラフィーにかけて、ジクロロメタンで溶離した。生
成物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮
した。残留油状物質をジエチルエーテルに溶解して、溶
液を塩化水素で飽和した。粘稠な残留物をアセトン／ジ
エチルエーテルから結晶化すると、化合物（IV）０.２
０gm(２３.２％)が無色の結晶として得られた。 融点＝１５８−１５９℃。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２７３。 元素分析(Ｃ14Ｈ21ＮＣl・ＨＣlとして)： 理論値 ： Ｃ ６１.３２；Ｈ ７.７２；Ｎ ５.１１。 実測値 ： Ｃ ６１.６２；Ｈ ７.９４；Ｎ ５.０３。
【０１１１】化合物（Ｖ） ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１,２,３,４−
テトラヒドロカルバゾール
テトラヒドロカルバゾール
【化１４】 化合物（Ｖ）は、以下の手順により入手できる。
【０１１２】４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノ
ン エチレンケタール １,４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレンケタール
５.０gm(３２mＭol)およびジメチルアミン１０.８０gm
(２４０mＭol)の溶液に酢酸２.０mlを加えて、混合物を
０℃で１.５時間撹拌した。次いで、この溶液にシアノ
ホウ水素化ナトリウム３.６２gm(５８mＭol)を添加し
て、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物
のpＨを酢酸１６mlで〜７に調節して、室温で１８時間
撹拌した。揮発物を減圧下に除去して、残留物を５％
冷酒石酸溶液に溶解した後、水相を５Ｎ 水酸化ナトリ
ウムで塩基性とした。この水相をジクロロメタンで十分
抽出した。これらの有機抽出物を合わせて、減圧下に濃
縮すると、標記化合物５.０４gm(８５％)が油状物質と
して得られた。
ン エチレンケタール １,４−シクロヘキサンジオン モノ−エチレンケタール
５.０gm(３２mＭol)およびジメチルアミン１０.８０gm
(２４０mＭol)の溶液に酢酸２.０mlを加えて、混合物を
０℃で１.５時間撹拌した。次いで、この溶液にシアノ
ホウ水素化ナトリウム３.６２gm(５８mＭol)を添加し
て、反応物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物
のpＨを酢酸１６mlで〜７に調節して、室温で１８時間
撹拌した。揮発物を減圧下に除去して、残留物を５％
冷酒石酸溶液に溶解した後、水相を５Ｎ 水酸化ナトリ
ウムで塩基性とした。この水相をジクロロメタンで十分
抽出した。これらの有機抽出物を合わせて、減圧下に濃
縮すると、標記化合物５.０４gm(８５％)が油状物質と
して得られた。
【０１１３】４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノ
ン ４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン エチレン
ケタール４.９６gm(２６.８mＭol)をギ酸５０mlに溶解
して、溶液を還流温度で１８時間撹拌した。次いで、反
応混合物を室温まで冷却して、揮発物を減圧下に除去す
ると、標記化合物３.７８gm(１００％)が得られた。
ン ４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン エチレン
ケタール４.９６gm(２６.８mＭol)をギ酸５０mlに溶解
して、溶液を還流温度で１８時間撹拌した。次いで、反
応混合物を室温まで冷却して、揮発物を減圧下に除去す
ると、標記化合物３.７８gm(１００％)が得られた。
【０１１４】６−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ
−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール ４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン３.７８gm
(２６.８mＭol)および４−ベンジルオキシフェニルヒド
ラジン 塩酸塩６.６９gm(２６.８mＭol)のエタノール５
０ml溶液にピリジン２.１７ml(２６.８mＭol)を加え
た。この溶液に水１０mlを５回加えた後、反応混合物を
０℃で１８時間保存した。次いで、その反応混合物をさ
らに水５０mlで希釈して、混合物をジクロロメタンで十
分抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥して、揮発物を減圧下に除去した。残留油状物質をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、クロ
ロホルム：メタノール(９：１)で溶離した。所望の生成
物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮す
ると、標記化合物２.１４gm(２４.９％)が得られた。
−１,２,３,４−テトラヒドロカルバゾール ４−ジメチルアミノ−１−シクロヘキサノン３.７８gm
(２６.８mＭol)および４−ベンジルオキシフェニルヒド
ラジン 塩酸塩６.６９gm(２６.８mＭol)のエタノール５
０ml溶液にピリジン２.１７ml(２６.８mＭol)を加え
た。この溶液に水１０mlを５回加えた後、反応混合物を
０℃で１８時間保存した。次いで、その反応混合物をさ
らに水５０mlで希釈して、混合物をジクロロメタンで十
分抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾
燥して、揮発物を減圧下に除去した。残留油状物質をフ
ラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、クロ
ロホルム：メタノール(９：１)で溶離した。所望の生成
物を含むことを示した画分を合わせて、減圧下に濃縮す
ると、標記化合物２.１４gm(２４.９％)が得られた。
【０１１５】水素化分解 ６−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ−１,２,３,
４−テトラヒドロカルバゾール２.１４gm(６.７mＭol)
のエタノール５０ml溶液に、炭素に担持した１０％ パ
ラジウム０.２０gmを添加して、反応混合物を初期水素
圧力４０p.s.i.、室温で水素化した。５時間後、さらに
炭素に担持した１０％ パラジウム０.２０gmを添加し
て、その反応混合物を水素で４０p.s.i.に４時間再び加
圧した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通し
て濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフロリ
ジルクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム：メタ
ノール(９：１)で溶離した。所望の化合物を含むことを
示した画分を合わせて、減圧下に濃縮した。その残留物
を再びフロリジルクロマトグラフィーにかけて、２〜１
０％ メタノールを含むクロロホルムからなるグラジエ
ントで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合わ
せて、減圧下に濃縮すると、化合物（Ｖ）が結晶質固体
として得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２３０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏとして)： 理論値 ： Ｃ ７３.０１；Ｈ ７.８８；Ｎ １２.１６。 実測値 ： Ｃ ７２.７５；Ｈ ７.８３；Ｎ １１.９７。
４−テトラヒドロカルバゾール２.１４gm(６.７mＭol)
のエタノール５０ml溶液に、炭素に担持した１０％ パ
ラジウム０.２０gmを添加して、反応混合物を初期水素
圧力４０p.s.i.、室温で水素化した。５時間後、さらに
炭素に担持した１０％ パラジウム０.２０gmを添加し
て、その反応混合物を水素で４０p.s.i.に４時間再び加
圧した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通し
て濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をフロリ
ジルクロマトグラフィーにかけて、クロロホルム：メタ
ノール(９：１)で溶離した。所望の化合物を含むことを
示した画分を合わせて、減圧下に濃縮した。その残留物
を再びフロリジルクロマトグラフィーにかけて、２〜１
０％ メタノールを含むクロロホルムからなるグラジエ
ントで溶離した。生成物を含むことを示した画分を合わ
せて、減圧下に濃縮すると、化合物（Ｖ）が結晶質固体
として得られた。 ＭＳ(ｍ／ｅ)：２３０(Ｍ+)。 元素分析(Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏとして)： 理論値 ： Ｃ ７３.０１；Ｈ ７.８８；Ｎ １２.１６。 実測値 ： Ｃ ７２.７５；Ｈ ７.８３；Ｎ １１.９７。
【０１１６】結合アッセイ 様々なセロトニン受容体に対する化合物の結合親和性
は、そこで使用する５−ＨＴ1F受容体クローンの代わり
に様々なクローン化受容体を使用することを除き、本質
的には、上記の通り測定した。これらの結合実験の結果
を表２に要約する。
は、そこで使用する５−ＨＴ1F受容体クローンの代わり
に様々なクローン化受容体を使用することを除き、本質
的には、上記の通り測定した。これらの結合実験の結果
を表２に要約する。
【０１１７】
【表２】
【０１１８】cＡＭＰ形成 上記cＡＭＰ形成アッセイにおいてパネルの化合物を全
て試験して、全て５−ＨＴ1F受容体の作動薬であること
が分かった。
て試験して、全て５−ＨＴ1F受容体の作動薬であること
が分かった。
【０１１９】タンパク質溢出 Ｈarlan Ｓprague−Ｄawleyラット(２２５〜３２５ｇ)
またはＣharles ＲiverＬaboratoriesからのモルモット
(２２５〜３２５ｇ)を腹腔内投与によりペントバルビタ
ールナトリウムで麻酔して(各々、６５mg／kgまたは４
５mg／kg)、ラットに関しては−３.５mm、またはモルモ
ットに関しては−４.０mmに調節した切歯バーを有する
定位枠(Ｄavid Ｋopf Ｉnstruments)に置いた。中線矢
状頭皮切開後、両側２対の穴を頭蓋骨を通してあけた
(ラットにおいては後に６mm、側面に２.０および４.０m
m；モルモットにおいては後に４mm、また側面に３.２お
よび５.２mm、座標は全てブレグマを参照した)。ステン
レススチール製の刺激電極対(Ｒhodes Ｍedical Ｓyste
ms,Ｉnc.)を硬膜から深さ９mm(ラット)または１０.５mm
(モルモット)まで両半球における穴を通して降ろした。
またはＣharles ＲiverＬaboratoriesからのモルモット
(２２５〜３２５ｇ)を腹腔内投与によりペントバルビタ
ールナトリウムで麻酔して(各々、６５mg／kgまたは４
５mg／kg)、ラットに関しては−３.５mm、またはモルモ
ットに関しては−４.０mmに調節した切歯バーを有する
定位枠(Ｄavid Ｋopf Ｉnstruments)に置いた。中線矢
状頭皮切開後、両側２対の穴を頭蓋骨を通してあけた
(ラットにおいては後に６mm、側面に２.０および４.０m
m；モルモットにおいては後に４mm、また側面に３.２お
よび５.２mm、座標は全てブレグマを参照した)。ステン
レススチール製の刺激電極対(Ｒhodes Ｍedical Ｓyste
ms,Ｉnc.)を硬膜から深さ９mm(ラット)または１０.５mm
(モルモット)まで両半球における穴を通して降ろした。
【０１２０】大腿静脈を露出して、ある用量の試験化合
物を静脈内注射した(１ml／kg)。約７分後、５０mg／kg
用量のエバンスブルーという蛍光染料もまた静脈内注射
した。エバンスブルーは血中でタンパク質と複合して、
タンパク質溢出に関するマーカーとして働いた。試験化
合物を注射してからちょうど１０分後、２７３モデルポ
テンシオスタット／ガルバノスタット(ＥＧ＆Ｇ Ｐrinc
eton Ａpplied Ｒesearch)を用いて、左の三叉神経節を
電流強度１.０mＡ(５Ｈz、持続時間４msec)で３分間刺
激した。
物を静脈内注射した(１ml／kg)。約７分後、５０mg／kg
用量のエバンスブルーという蛍光染料もまた静脈内注射
した。エバンスブルーは血中でタンパク質と複合して、
タンパク質溢出に関するマーカーとして働いた。試験化
合物を注射してからちょうど１０分後、２７３モデルポ
テンシオスタット／ガルバノスタット(ＥＧ＆Ｇ Ｐrinc
eton Ａpplied Ｒesearch)を用いて、左の三叉神経節を
電流強度１.０mＡ(５Ｈz、持続時間４msec)で３分間刺
激した。
【０１２１】刺激してから１５分後、動物を屠殺して、
食塩水２０mlで放血した。硬膜の採取を容易にするため
に、頭蓋頂部を取り除いた。膜試料を両半球から取り除
き、水で濯いで、顕微鏡スライド上に平たく広げた。乾
燥したら、組織に７０％ グリセロール／水溶液をつけ
てカバーガラスをかぶせた。
食塩水２０mlで放血した。硬膜の採取を容易にするため
に、頭蓋頂部を取り除いた。膜試料を両半球から取り除
き、水で濯いで、顕微鏡スライド上に平たく広げた。乾
燥したら、組織に７０％ グリセロール／水溶液をつけ
てカバーガラスをかぶせた。
【０１２２】各試料中のエバンスブルー染料の量を定量
するために、格子モノクロメーターおよび分光光度計を
備えた蛍光顕微鏡(Ｚeiss)を使用した。約５３５nmの励
起波長を利用して、６００nmでの発光強度を測定した。
顕微鏡にモーター稼動式ステージを備え付けて、パーソ
ナルコンピューターともまた接続した。このことは、硬
膜試料上の２５点(５００μmステップ)での蛍光測定に
伴うステージのコンピューター制御移動を容易にした。
測定値の平均および標準偏差をコンピューターにより決
定した。
するために、格子モノクロメーターおよび分光光度計を
備えた蛍光顕微鏡(Ｚeiss)を使用した。約５３５nmの励
起波長を利用して、６００nmでの発光強度を測定した。
顕微鏡にモーター稼動式ステージを備え付けて、パーソ
ナルコンピューターともまた接続した。このことは、硬
膜試料上の２５点(５００μmステップ)での蛍光測定に
伴うステージのコンピューター制御移動を容易にした。
測定値の平均および標準偏差をコンピューターにより決
定した。
【０１２３】三叉神経節の電気刺激により誘発される溢
出は同側効果であった(すなわち、三叉神経節が刺激さ
れた硬膜側でのみ発生する)。このことにより、もう半
分の(刺激されていない)硬膜を対照として利用すること
が可能となる。刺激されていない側の硬膜と比較した、
刺激された側からの硬膜における溢出量の比率を計算し
た。食塩水対照からは、ラットにおいて約２.０および
モルモットにおいて１．８の比率が得られた。対照的
に、刺激された側からの硬膜における溢出を有効に防ぐ
化合物では、約１．０の比率を有するであろう。用量−
反応曲線を作成して、溢出を５０％阻害する用量(ＩＤ
50)を近似した。このデータを表３に示す。
出は同側効果であった(すなわち、三叉神経節が刺激さ
れた硬膜側でのみ発生する)。このことにより、もう半
分の(刺激されていない)硬膜を対照として利用すること
が可能となる。刺激されていない側の硬膜と比較した、
刺激された側からの硬膜における溢出量の比率を計算し
た。食塩水対照からは、ラットにおいて約２.０および
モルモットにおいて１．８の比率が得られた。対照的
に、刺激された側からの硬膜における溢出を有効に防ぐ
化合物では、約１．０の比率を有するであろう。用量−
反応曲線を作成して、溢出を５０％阻害する用量(ＩＤ
50)を近似した。このデータを表３に示す。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】様々なセロトニン受容体での結合とニュー
ロンタンパク質溢出阻害との関連を決定するために、５
−ＨＴ1Dα、５−ＨＴ1Dβ、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ
1Fの各受容体に対する全ての化合物の結合親和性をタン
パク質溢出モデルにおけるそれらのＩＤ50に対してプロ
ットした。各組のデータに対して線形回帰分析を行っ
て、相関因子であるＲ2を計算した。この分析の結果を
表４に要約する。
ロンタンパク質溢出阻害との関連を決定するために、５
−ＨＴ1Dα、５−ＨＴ1Dβ、５−ＨＴ1Eおよび５−ＨＴ
1Fの各受容体に対する全ての化合物の結合親和性をタン
パク質溢出モデルにおけるそれらのＩＤ50に対してプロ
ットした。各組のデータに対して線形回帰分析を行っ
て、相関因子であるＲ2を計算した。この分析の結果を
表４に要約する。
【０１２６】
【表４】
【０１２７】理想的には、直線関係により相関因子が
１.０となり、２つの変数の間での原因と効果との関係
を示唆するであろう。実験的に決定されたニューロンタ
ンパク質溢出阻害と５−ＨＴ1F結合親和性との間の相関
因子は０.９４である。タンパク質溢出モデルにおける
ＩＤ50の、５−ＨＴ1F受容体に対する結合親和性へのこ
のほぼ理想的な依存性は、５−ＨＴ1F受容体が三叉神経
節の刺激から結果として生ずるタンパク質溢出阻害を媒
介することを明らかに実証する。
１.０となり、２つの変数の間での原因と効果との関係
を示唆するであろう。実験的に決定されたニューロンタ
ンパク質溢出阻害と５−ＨＴ1F結合親和性との間の相関
因子は０.９４である。タンパク質溢出モデルにおける
ＩＤ50の、５−ＨＴ1F受容体に対する結合親和性へのこ
のほぼ理想的な依存性は、５−ＨＴ1F受容体が三叉神経
節の刺激から結果として生ずるタンパク質溢出阻害を媒
介することを明らかに実証する。
【０１２８】本発明の方法で使用する化合物を何ら製剤
化することなく直接投与することが可能であるが、その
化合物は、通常、医薬的に許容し得る賦形剤および少な
くとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で
投与する。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含め、様々な経路に
より投与することができる。本発明の方法で使用する化
合物の多くは、注射用組成物としても、また経口用組成
物としても有効である。そのような組成物は、医薬技術
において周知の方法で製造され、また少なくとも１つの
活性化合物を含んでなる［例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ'Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ
Ｓ（第１６版、１９８０）を参照］。
化することなく直接投与することが可能であるが、その
化合物は、通常、医薬的に許容し得る賦形剤および少な
くとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物の形態で
投与する。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、皮
下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含め、様々な経路に
より投与することができる。本発明の方法で使用する化
合物の多くは、注射用組成物としても、また経口用組成
物としても有効である。そのような組成物は、医薬技術
において周知の方法で製造され、また少なくとも１つの
活性化合物を含んでなる［例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ'Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥ
Ｓ（第１６版、１９８０）を参照］。
【０１２９】本発明で使用する組成物を製造する際、活
性成分は、通常、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈する
か、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形
態にすることができるような担体内に充填する。賦形剤
が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または
液体の物質であり得、これは活性成分に対してビヒク
ル、担体または媒質として働く。従って、該組成物は、
錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアゾール剤(固体としての、または液体媒質中
の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏
剤、軟並びに硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用
溶液剤および滅菌包装された粉末剤の形態であり得る。
性成分は、通常、賦形剤と混合し、賦形剤で希釈する
か、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形
態にすることができるような担体内に充填する。賦形剤
が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または
液体の物質であり得、これは活性成分に対してビヒク
ル、担体または媒質として働く。従って、該組成物は、
錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアゾール剤(固体としての、または液体媒質中
の)、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏
剤、軟並びに硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射用
溶液剤および滅菌包装された粉末剤の形態であり得る。
【０１３０】製剤を製造する際、他の成分と組み合わせ
る前に活性化合物を粉砕して適当な粒子径にすることが
必要であり得る。活性化合物が実質的には不溶性である
ならば、普通、粒子径が２００メッシュ未満となるまで
粉砕する。活性化合物が実質的には水溶性であるなら
ば、粒子径は、普通、粉砕することにより調節して、実
質的には、製剤中での分布を均一(例えば、約４０メッ
シュ)にする。
る前に活性化合物を粉砕して適当な粒子径にすることが
必要であり得る。活性化合物が実質的には不溶性である
ならば、普通、粒子径が２００メッシュ未満となるまで
粉砕する。活性化合物が実質的には水溶性であるなら
ば、粒子径は、普通、粉砕することにより調節して、実
質的には、製剤中での分布を均一(例えば、約４０メッ
シュ)にする。
【０１３１】幾つかの適当な賦形剤の例には、ラクトー
ス、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが含
まれる。該製剤にはさらに以下のものが含まれ得る：タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油といったよ
うな滑沢剤；湿潤剤；乳化剤並びに懸濁剤；メチル並び
にプロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存
剤；甘味料；および香料。本発明の組成物は、患者へ投
与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延し
て放出するよう、当業界で既知の手順を利用することに
より製剤化することができる。
ス、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カ
ルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが含
まれる。該製剤にはさらに以下のものが含まれ得る：タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム並びに鉱油といったよ
うな滑沢剤；湿潤剤；乳化剤並びに懸濁剤；メチル並び
にプロピルヒドロキシ安息香酸塩といったような保存
剤；甘味料；および香料。本発明の組成物は、患者へ投
与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延し
て放出するよう、当業界で既知の手順を利用することに
より製剤化することができる。
【０１３２】該組成物は、単位用量形態に製剤化するの
が好ましく、各々の用量は、活性成分を約０.０５〜約
１００mg、さらに通常、約１.０〜約３０mg含む。「単
位用量形態」という用語は、対象となるヒトおよび他の
哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独
立した単位を示し、各々の単位は、適当な医薬的賦形剤
と共に、所望の治療効果が得られるよう計算された、あ
らかじめ決定された量の活性物質を含む。
が好ましく、各々の用量は、活性成分を約０.０５〜約
１００mg、さらに通常、約１.０〜約３０mg含む。「単
位用量形態」という用語は、対象となるヒトおよび他の
哺乳動物に対する単位的用量として適当な、物理的に独
立した単位を示し、各々の単位は、適当な医薬的賦形剤
と共に、所望の治療効果が得られるよう計算された、あ
らかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１３３】活性化合物は、通例、広い用量範囲にわた
って有効である。例えば、１日の用量は、普通、約０.
０１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成人の治療
において、１回の、または分割された用量が約０.１〜
約１５mg／kg／日の範囲であるのが特に好ましい。しか
し、実際に投与される化合物の量は、治療する病態、選
択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患
者の年令、体重並びに反応、および患者の症状の重篤度
を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定され
るであろうことから、上記用量範囲は、本発明の範囲を
限定しようとするものではないことが理解されるであろ
う。ある場合において、前記範囲の下限より低い投薬量
レベルがより一層適し得ることがある一方、他の場合に
おいて、有害な副作用を何ら起こすことなく、さらによ
り多い用量を使用し得ることがある(ただし、そのよう
に多い用量は、１日を通じての投与に対して、最初に幾
つかの少ない用量に分ける)。
って有効である。例えば、１日の用量は、普通、約０.
０１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成人の治療
において、１回の、または分割された用量が約０.１〜
約１５mg／kg／日の範囲であるのが特に好ましい。しか
し、実際に投与される化合物の量は、治療する病態、選
択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患
者の年令、体重並びに反応、および患者の症状の重篤度
を含め、関連事情を考慮した上で、医者により決定され
るであろうことから、上記用量範囲は、本発明の範囲を
限定しようとするものではないことが理解されるであろ
う。ある場合において、前記範囲の下限より低い投薬量
レベルがより一層適し得ることがある一方、他の場合に
おいて、有害な副作用を何ら起こすことなく、さらによ
り多い用量を使用し得ることがある(ただし、そのよう
に多い用量は、１日を通じての投与に対して、最初に幾
つかの少ない用量に分ける)。
【０１３４】製剤例 １ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 ２４の化合物 ３０.０ デンプン ３０５.０ ステアリン酸マグネシウム ５.０ 上記成分を混合して、硬ゼラチンカプセル中に３４０mg
量を充填する。
量を充填する。
【０１３５】製剤例 ２ 以下の成分を用いて、錠剤を製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 実施例 ２９の化合物 ２５.０ セルロース，微晶質 ２００.０ コロイド二酸化ケイ素 １０.０ ステアリン酸 ５.０ 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgであ
る錠剤を成形する。
る錠剤を成形する。
【０１３６】製剤例 ３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入剤を製造する。 成 分 重 量 ％ 実施例 ６の化合物 ５ ラクトース ９５ 活性混合物をラクトースと混合して、その混合物を乾燥
粉末吸入器に入れる。
粉末吸入器に入れる。
【０１３７】製剤例 ４ 活性成分を各々３０mg含む錠剤を以下の通り製造する。 成 分 量（mg／錠剤） 実施例 １７の化合物 ３０.０mg デンプン ４５.０mg 微晶質セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合 計 １２０ mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを米国Ｎo.２０メ
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、こ
れを米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。このようにし
て製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥して、米国Ｎo.１
６メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
３０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮し
て、各々の重量が１２０mgである錠剤を得る。
ッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得られ
た粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、こ
れを米国Ｎo.１６メッシュの篩にかける。このようにし
て製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥して、米国Ｎo.１
６メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
３０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタ
ルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮し
て、各々の重量が１２０mgである錠剤を得る。
【０１３８】製剤例 ５ 薬物を各々４０mg含むカプセル剤を以下の通り製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 １２の化合物 ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 合 計 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセル中に１５０mg量を充填する。
る。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 １２の化合物 ４０.０mg デンプン １０９.０mg ステアリン酸マグネシウム １.０mg 合 計 １５０.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセル中に１５０mg量を充填する。
【０１３９】製剤例 ６ 活性成分を各々２５mg含む坐薬を以下の通り製造する。 成 分 量 実施例 ３６の化合物 ２５mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて２,０００mgとする。活
性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限
の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド中で懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
性成分を米国Ｎo.６０メッシュの篩にかけ、必要最小限
の熱を用いて、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グ
リセリド中で懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。
【０１４０】製剤例 ７ ５.０ml用量につき、薬物を各々５０mg含む懸濁剤を以
下の通り製造する。 成 分 量 実施例 ９の化合物 ５０.０ mg キサンテンゴム ４.０ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微晶質セルロース（８９％） ５０．０ mg スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ mg 香料および着色料 適 量 精製水を加えて５.０mlとする。 薬物、スクロースおよびキサンテンゴムを混合して、米
国Ｎo.１０メッシュの篩にかけた後、あらかじめ製造し
ておいた、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香料および着色料を少量の水で希釈して、撹拌
しながら加える。次いで、十分な水を加えて、所望の容
量とする。
下の通り製造する。 成 分 量 実施例 ９の化合物 ５０.０ mg キサンテンゴム ４.０ ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％） 微晶質セルロース（８９％） ５０．０ mg スクロース １.７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０.０ mg 香料および着色料 適 量 精製水を加えて５.０mlとする。 薬物、スクロースおよびキサンテンゴムを混合して、米
国Ｎo.１０メッシュの篩にかけた後、あらかじめ製造し
ておいた、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナト
リウム、香料および着色料を少量の水で希釈して、撹拌
しながら加える。次いで、十分な水を加えて、所望の容
量とする。
【０１４１】製剤例 ８ 薬物を各々１５mg含むカプセル剤を以下の通り製造す
る。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 ４６の化合物 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合 計 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセル中に４２５mg量を充填する。
る。 成 分 量（mg／カプセル剤） 実施例 ４６の化合物 １５.０mg デンプン ４０７.０mg ステアリン酸マグネシウム ３.０mg 合 計 ４２５.０mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、米国Ｎo.２０メッシュの篩にかけ
て、硬ゼラチンカプセル中に４２５mg量を充填する。
【０１４２】製剤例 ９ 静脈注射用製剤は、以下の通り製造することができる。 成 分 量 実施例 １の化合物 ２５０.０mg 等張食塩水 １０００ ｍｌ
【０１４３】製剤例 １０ 局所製剤は、以下の通り製造することができる。 成 分 量 実施例 １の化合物 １〜１０ｇ 乳化ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色ソフトパラフィンを加えて１００ｇとする。 白色ソフトパラフィンが溶融するまで加熱する。液体パ
ラフィンと乳化ワックスとを組み合わせて、溶解するま
で撹拌する。活性成分を添加して、分散するまで撹拌し
続ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却す
る。
ラフィンと乳化ワックスとを組み合わせて、溶解するま
で撹拌する。活性成分を添加して、分散するまで撹拌し
続ける。次いで、その混合物が固体となるまで冷却す
る。
【０１４４】実施例 １１ 活性成分を各々１０mg含む舌下錠またはバッカル錠は、
以下の通り製造することができる。 成 分 一錠中の量 実施例 ２１の化合物 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 合 計 ４１０.０mg 連続的に撹拌して、温度を約９０℃で維持することによ
り、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコールおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合
する。ポリマーが溶液中に入ったら、その溶液を約５０
〜５５℃まで冷却して、薬物を徐々に添加する。その均
質な混合物を不活性材料で作られた型に流し込んで、厚
さ約２〜４mmの薬物含有拡散マトリックスとする。次い
で、この拡散マトリックスを切断して、適当な大きさを
有する個々の錠剤を成形する。
以下の通り製造することができる。 成 分 一錠中の量 実施例 ２１の化合物 １０.０mg グリセロール ２１０.５mg 水 １４３.０mg クエン酸ナトリウム ４.５mg ポリビニルアルコール ２６.５mg ポリビニルピロリドン １５.５mg 合 計 ４１０.０mg 連続的に撹拌して、温度を約９０℃で維持することによ
り、グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニ
ルアルコールおよびポリビニルピロリドンを一緒に混合
する。ポリマーが溶液中に入ったら、その溶液を約５０
〜５５℃まで冷却して、薬物を徐々に添加する。その均
質な混合物を不活性材料で作られた型に流し込んで、厚
さ約２〜４mmの薬物含有拡散マトリックスとする。次い
で、この拡散マトリックスを切断して、適当な大きさを
有する個々の錠剤を成形する。
【０１４５】本発明の方法で使用する別の好ましい製剤
は、経皮輸送装置(「パッチ」)を利用する。本発明の化
合物を調節された量で連続的に、または不連続的に浸出
させるために、そのような経皮パッチを使用することが
できる。薬剤輸送に関する経皮パッチの構築と使用は当
業界において周知である［例えば、米国特許第５,０２
３,２５２号、１９９１年６月１１日発行(引用によって
本明細書中に包含される)を参照］。そのようなパッチ
は、薬剤が連続的に、一定に、または要求あり次第輸送
されるよう構築することができる。
は、経皮輸送装置(「パッチ」)を利用する。本発明の化
合物を調節された量で連続的に、または不連続的に浸出
させるために、そのような経皮パッチを使用することが
できる。薬剤輸送に関する経皮パッチの構築と使用は当
業界において周知である［例えば、米国特許第５,０２
３,２５２号、１９９１年６月１１日発行(引用によって
本明細書中に包含される)を参照］。そのようなパッチ
は、薬剤が連続的に、一定に、または要求あり次第輸送
されるよう構築することができる。
【０１４６】医薬組成物を脳へ直接、もしくは間接的に
取り入れることが望ましく、または必要であることが多
いであろう。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させ
るために、薬物輸送カテーテルを患者の脳室系へ配置す
る必要がある。身体の特異的解剖部位へ生理学的因子を
輸送するのに利用される、そのような移植可能な輸送系
の１つは、米国特許第５,０１１,４７２号［１９９１年
４月３０日発行、これは引用によって本明細書中に包含
される］で記載されている。
取り入れることが望ましく、または必要であることが多
いであろう。直接法では、通常、血液脳関門を迂回させ
るために、薬物輸送カテーテルを患者の脳室系へ配置す
る必要がある。身体の特異的解剖部位へ生理学的因子を
輸送するのに利用される、そのような移植可能な輸送系
の１つは、米国特許第５,０１１,４７２号［１９９１年
４月３０日発行、これは引用によって本明細書中に包含
される］で記載されている。
【０１４７】通例、好ましいとされる間接法では、通
常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプロドラッグへ転換
することで薬物潜在性が得られるように、組成物を製剤
化する必要がある。潜在性は、通例、薬物上に存在する
ヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび第一アミ
ン基をブロックし、薬物をより脂溶性として、血液脳関
門を横切って輸送しやすいようにすることによって得ら
れる。あるいはまた、血液脳関門を一時的に開放するこ
とのできる高張溶液の動脈内潅流により、親水性薬物の
輸送を高めることができる。
常、親水性薬物を脂溶性薬物またはプロドラッグへ転換
することで薬物潜在性が得られるように、組成物を製剤
化する必要がある。潜在性は、通例、薬物上に存在する
ヒドロキシ、カルボニル、スルフェートおよび第一アミ
ン基をブロックし、薬物をより脂溶性として、血液脳関
門を横切って輸送しやすいようにすることによって得ら
れる。あるいはまた、血液脳関門を一時的に開放するこ
とのできる高張溶液の動脈内潅流により、親水性薬物の
輸送を高めることができる。
【０１４８】本発明の方法で使用する化合物の投与に対
して利用する製剤のタイプは、使用する個々の化合物、
投与経路および化合物から所望される薬物動態学プロフ
ィールのタイプ、および患者の状態により指示され得
る。
して利用する製剤のタイプは、使用する個々の化合物、
投与経路および化合物から所望される薬物動態学プロフ
ィールのタイプ、および患者の状態により指示され得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＡＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＮ ＡＥＮ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 209:14 211:26） (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:14 211:70） (54)【発明の名称】 ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−およ び３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１Ｈ−インドール類：新規５−ＨＴ１ Ｆ作動薬
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ2−または−Ｃ＝ＣＨ−であり、 ＸはＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル
チオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ
またはカルボキシアミドであり、 ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｎは１〜４であり、 Ａrは１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、または
ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ
1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくは
トリフルオロメチルよりなる群から選択される置換基で
一置換されたフェニルである。ただし、 ａ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合である場合、
Ｘはハロ以外であり、また ｂ）Ａ−Ｂが−Ｃ＝ＣＨ−である場合、 ｉ）Ａrがフェニルであって、Ｙが単結合であるなら、
ＸはＨまたはメトキシではなく、 ii）Ａrが４−クロロフェニルであり、ｎが１であっ
て、Ｙが単結合であるなら、ＸはＨではなく、 iii）Ａrがフェニルであり、ｎが１であって、Ｙが単結
合であるなら、Ｘはヒドロキシではない。］で示される
化合物、またはその医薬的に許容し得る酸付加塩もしく
はその水和物。 - 【請求項２】 哺乳動物における５−ＨＴ1Fの活性化方
法であって、そのような活性化を必要とする哺乳動物へ
片頭痛および関連障害の治療に使用する式（II）： 【化２】 ［式中、 Ａ−Ｂは−ＣＨ−ＣＨ2−または−Ｃ＝ＣＨ−であり、 ＸはＨ、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル
チオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシ
またはカルボキシアミドであり、 ＹはＯ、Ｓまたは単結合であり、 ｎは１〜４であり、 Ａrは１−ナフチル、２−ナフチル、フェニル、または
ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ
1−Ｃ4アルキル、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくは
トリフルオロメチルよりなる群から選択される置換基で
一置換されたフェニルである。］で示される化合物、ま
たはその医薬的に許容し得る酸付加塩もしくはその水和
物の医薬的有効量を投与することからなる方法。
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