JPH08231397A - 喫煙関連性骨損失治療用製剤 - Google Patents
喫煙関連性骨損失治療用製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 喫煙に関連する骨損失を治療する医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は−ＣＨ2Ａr、
−ＣＯ−Ａrであって、Ａrはフェニル又は置換されたフ
ェニルであり；Ｒ2は、ピロリジン、ヘキサメチレンイ
ミノ、及びピペリジノからなる群から選択される］の化
合物又はその薬学的に許容し得る塩を含んでなる医薬組
成物。
を提供する。 【解決手段】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は−ＣＨ2Ａr、
−ＣＯ−Ａrであって、Ａrはフェニル又は置換されたフ
ェニルであり；Ｒ2は、ピロリジン、ヘキサメチレンイ
ミノ、及びピペリジノからなる群から選択される］の化
合物又はその薬学的に許容し得る塩を含んでなる医薬組
成物。
Description
【０００１】
【発明の属する利用分野】本発明は、喫煙に関連する骨
損失の治療のための医薬組成物に関する。
損失の治療のための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】骨損失のメカニズムはよく理解されては
いないが、実際の作用においては、骨損失疾患は新しい
健康な骨の形成と古い骨の吸収の不均衡によって起こ
り、その不均衡が骨組織の正味の損失を生じさせる。こ
の骨損失は、骨のミネラル含量とタンパク質マトリック
ス成分の両方の減少を伴い、おもに大腿骨及び前腕や椎
骨の骨折の割合が増加する。これらの骨折は、次に、一
般的な病状を悪化させ、身長及び運動能力を著しく損失
させ、多くの場合、合併症に起因する死亡率を高める。
抑制されない骨損失は骨粗鬆症、即ち、骨の体積が減少
することなく骨重量が減少し（密度の減少と孔の増
加）、孔が発生してもろくなることがその顕著な特徴で
ある重大な衰弱病を引き起こし得る。
いないが、実際の作用においては、骨損失疾患は新しい
健康な骨の形成と古い骨の吸収の不均衡によって起こ
り、その不均衡が骨組織の正味の損失を生じさせる。こ
の骨損失は、骨のミネラル含量とタンパク質マトリック
ス成分の両方の減少を伴い、おもに大腿骨及び前腕や椎
骨の骨折の割合が増加する。これらの骨折は、次に、一
般的な病状を悪化させ、身長及び運動能力を著しく損失
させ、多くの場合、合併症に起因する死亡率を高める。
抑制されない骨損失は骨粗鬆症、即ち、骨の体積が減少
することなく骨重量が減少し（密度の減少と孔の増
加）、孔が発生してもろくなることがその顕著な特徴で
ある重大な衰弱病を引き起こし得る。
【０００３】最近の研究は、喫煙が骨折、特に椎骨、前
腕、及び股関節部の骨折の危険因子であるということを
示唆している。ある研究では、喫煙する女性、又はさら
に大量に喫煙した女性の骨密度は、その女性の双子の姉
妹の骨密度よりも有意に低いものであった。ホッパー
（Hopper）及びシーマン（Seeman），ニュー・イングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン（N．Engl．J．Me
d），３３０巻（６），３８７〜３９２頁，（１９９４
年）を参照されたい。骨密度の減少は、骨粗鬆症性の骨
折の危険性の増加を意味する。別の研究では、喫煙する
中年男性において骨損失が促進される。スレメンダ（Sl
emenda）ら，アナルス・オブ・インターナル・メディシ
ン（Ann．Intern．Med.），１１７巻，２８６〜２９１
頁，（１９９２年）を参照されたい。これらの研究は、
男性、女性の両方における、喫煙と骨密度の減少との間
の関連性の有力な証拠を提示するものである。
腕、及び股関節部の骨折の危険因子であるということを
示唆している。ある研究では、喫煙する女性、又はさら
に大量に喫煙した女性の骨密度は、その女性の双子の姉
妹の骨密度よりも有意に低いものであった。ホッパー
（Hopper）及びシーマン（Seeman），ニュー・イングラ
ンド・ジャーナル・オブ・メディシン（N．Engl．J．Me
d），３３０巻（６），３８７〜３９２頁，（１９９４
年）を参照されたい。骨密度の減少は、骨粗鬆症性の骨
折の危険性の増加を意味する。別の研究では、喫煙する
中年男性において骨損失が促進される。スレメンダ（Sl
emenda）ら，アナルス・オブ・インターナル・メディシ
ン（Ann．Intern．Med.），１１７巻，２８６〜２９１
頁，（１９９２年）を参照されたい。これらの研究は、
男性、女性の両方における、喫煙と骨密度の減少との間
の関連性の有力な証拠を提示するものである。
【０００４】エストロゲンは、単独で又はプロゲスチン
と組み合わせて、閉経後の女性における骨損失を防止す
るために一般に推奨されているものである。エストロゲ
ンは骨に対しては有益な効果を有するが、長期間のエス
トロゲン治療は、子宮癌及び乳癌の危険性の増加を含む
様々な疾患を伴ってしまう。さらに、喫煙女性に対して
は、エストロゲン治療の保護効果はなくなる。キール
（Kiel）ら，アナルス・オブ・インターナル・メディシ
ン，１１６巻（９），７１６〜７２１頁，（１９９２
年）を参照されたい。この保護の喪失は、性ホルモンが
結合しているグロブリン及びエストロゲンの肝臓におけ
る代謝の、喫煙に関連する増加によるものである。スレ
メンダ，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，３３０巻（６），４３０〜４３１頁，（１９
９４年）及びジェンセン（Jensen）ら，ニュー・イング
ランド・ジャーナル・オブ・メディシン，３１３巻
（６）,９７３〜９７５頁,（１９８５年）を参照された
い。現在のところ、喫煙に関連する骨損失の治療法はな
い。従って、喫煙している男性、女性両方における骨損
失の治療法が必要とされている。
と組み合わせて、閉経後の女性における骨損失を防止す
るために一般に推奨されているものである。エストロゲ
ンは骨に対しては有益な効果を有するが、長期間のエス
トロゲン治療は、子宮癌及び乳癌の危険性の増加を含む
様々な疾患を伴ってしまう。さらに、喫煙女性に対して
は、エストロゲン治療の保護効果はなくなる。キール
（Kiel）ら，アナルス・オブ・インターナル・メディシ
ン，１１６巻（９），７１６〜７２１頁，（１９９２
年）を参照されたい。この保護の喪失は、性ホルモンが
結合しているグロブリン及びエストロゲンの肝臓におけ
る代謝の、喫煙に関連する増加によるものである。スレ
メンダ，ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディシン，３３０巻（６），４３０〜４３１頁，（１９
９４年）及びジェンセン（Jensen）ら，ニュー・イング
ランド・ジャーナル・オブ・メディシン，３１３巻
（６）,９７３〜９７５頁,（１９８５年）を参照された
い。現在のところ、喫煙に関連する骨損失の治療法はな
い。従って、喫煙している男性、女性両方における骨損
失の治療法が必要とされている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、喫煙に関連
する骨損失を治療する医薬組成物の提供を目的とする。
する骨損失を治療する医薬組成物の提供を目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、２−アリール
−３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類（ベンゾ
［ｂ］チオフェン類）の選択された群、即ち式（I）の
化合物が喫煙に関連する骨損失の治療に有用であるとい
う発見に関するものである。本発明により提供される治
療用の医薬組成物及び治療は、式（I）の化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩の薬学的に効果的な量をヒトに
投与することによって実施される。本発明によって、喫
煙に関連する骨粗鬆症のための効果的で許容し得る治療
として役立つ、骨損失を治療するための方法が提供され
る。
−３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン類（ベンゾ
［ｂ］チオフェン類）の選択された群、即ち式（I）の
化合物が喫煙に関連する骨損失の治療に有用であるとい
う発見に関するものである。本発明により提供される治
療用の医薬組成物及び治療は、式（I）の化合物又はそ
の薬学的に許容し得る塩の薬学的に効果的な量をヒトに
投与することによって実施される。本発明によって、喫
煙に関連する骨粗鬆症のための効果的で許容し得る治療
として役立つ、骨損失を治療するための方法が提供され
る。
【０００７】本発明の方法に使用される２−アリール−
３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、ジョー
ンズ（Jones）及びスアーズ（Suarez）によって、抗受
精剤として初めて開発された。米国特許第４,１３３,８
１４号（１９７９年１月９日発行）を参照されたい。こ
れらの化合物は一般に、乳癌の成長の抑制に有用であ
る。
３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン化合物は、ジョー
ンズ（Jones）及びスアーズ（Suarez）によって、抗受
精剤として初めて開発された。米国特許第４,１３３,８
１４号（１９７９年１月９日発行）を参照されたい。こ
れらの化合物は一般に、乳癌の成長の抑制に有用であ
る。
【０００８】ジョーンズは後に、１群の化合物が抗エス
トロゲン及び抗アンドロゲン治療、特に乳癌及び前立腺
癌の治療に有用であるということを見いだした。米国特
許第４,４１８,０６８号（１９８３年１１月２９日発
行）を参照されたい。これらの化合物の１つ、６−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェンは、乳癌の治療について臨床的に試験され
た。この化合物は、ラロキシフェン、以前はケオキシフ
ェンと呼ばれている。
トロゲン及び抗アンドロゲン治療、特に乳癌及び前立腺
癌の治療に有用であるということを見いだした。米国特
許第４,４１８,０６８号（１９８３年１１月２９日発
行）を参照されたい。これらの化合物の１つ、６−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェンは、乳癌の治療について臨床的に試験され
た。この化合物は、ラロキシフェン、以前はケオキシフ
ェンと呼ばれている。
【０００９】本発明は、式（I）：
【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ａrがフェニル又
は置換されたフェニルである−ＣＨ2Ａr、又は−ＣＯ−
Ａrであり；Ｒ2は、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、及びピペリジノからなる群から選択される］の化合
物又はその薬学的に許容し得る塩の効果的な量をそれを
必要とするヒトに投与することを含んでなる、喫煙に関
連する骨損失を治療するための方法を提供する。本発明
はまた、式（I）の化合物又はその薬学的に許容し得る
塩の、喫煙に関連する骨損失の治療のための医薬品製造
のための使用を提供する。
ル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ａrがフェニル又
は置換されたフェニルである−ＣＨ2Ａr、又は−ＣＯ−
Ａrであり；Ｒ2は、ピロリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、及びピペリジノからなる群から選択される］の化合
物又はその薬学的に許容し得る塩の効果的な量をそれを
必要とするヒトに投与することを含んでなる、喫煙に関
連する骨損失を治療するための方法を提供する。本発明
はまた、式（I）の化合物又はその薬学的に許容し得る
塩の、喫煙に関連する骨損失の治療のための医薬品製造
のための使用を提供する。
【００１０】上記の式において、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」
なる用語は、１から６の炭素原子を有する直鎖の、環状
の、又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ1
−Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが含まれる。
なる用語は、１から６の炭素原子を有する直鎖の、環状
の、又は分枝鎖のアルキル鎖を意味する。典型的なＣ1
−Ｃ６アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキ
シル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００１１】「Ｃ1−Ｃ4アルキル」なる用語は、１から
４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を意
味する。典型的なＣ1−Ｃ4アルキル基には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。
４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル鎖を意
味する。典型的なＣ1−Ｃ4アルキル基には、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。
【００１２】「Ａr」なる用語は、フェニル及び置換さ
れたフェニルの様な基を意味する。本明細書に使用され
る「置換されたフェニル」なる用語は、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、アセチル、ホルミル、トリクロロメチル、
又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１又
はそれ以上の部分で置換されたフェニル基を意味する。
置換されたフェニル基の例には、４−クロロフェニル、
２,６−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、
３,４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−
ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３,４−ジブロ
モフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−
フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェ
ニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−
メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｎ−ブ
チルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−フルオロ
−２−メチルフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、
２,６−ジフルオロフェニル、２,６−ジメチルフェニ
ル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２,４,６−ト
リフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、３,５−ジメ
トキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニ
ル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−
メチル−４−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニト
ロフェニル、２,４−ジニトロフェニルなどが含まれる。
れたフェニルの様な基を意味する。本明細書に使用され
る「置換されたフェニル」なる用語は、ハロゲン、ヒド
ロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4
アルコキシ、アセチル、ホルミル、トリクロロメチル、
又はトリフルオロメチルからなる群から選択される１又
はそれ以上の部分で置換されたフェニル基を意味する。
置換されたフェニル基の例には、４−クロロフェニル、
２,６−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、
３,４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−
ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３,４−ジブロ
モフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−
フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニル、３−
ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、４−シアノフェ
ニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−
メトキシフェニル、４−プロピルフェニル、４−ｎ−ブ
チルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−フルオロ
−２−メチルフェニル、２,３−ジフルオロフェニル、
２,６−ジフルオロフェニル、２,６−ジメチルフェニ
ル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２,４,６−ト
リフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３,５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、３,５−ジメ
トキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニ
ル、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル、２−
メチル−４−ニトロフェニル、４−メトキシ−２−ニト
ロフェニル、２,４−ジニトロフェニルなどが含まれる。
【００１３】「Ｃ1−Ｃ4アルコキシ」なる用語は、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。「ハロ
ゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨ
ードを意味する。
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどの基を意味する。「ハロ
ゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨ
ードを意味する。
【００１４】「喫煙に関連する骨疾患」なる用語は、喫
煙に由来する、骨のミネラル含量の減少、骨密度の減
少、骨の孔の増加、及び／又は骨のタンパク質マトリッ
クス成分の減少を意味する。
煙に由来する、骨のミネラル含量の減少、骨密度の減
少、骨の孔の増加、及び／又は骨のタンパク質マトリッ
クス成分の減少を意味する。
【００１５】本明細書に使用される「薬学的に効果的な
量」なる用語は、喫煙に関連する骨損失を治療すること
が可能な式（I）の化合物の量を意味する。「治療」な
る用語は、さらなる骨損失を阻害、防止、又は抑制する
こと、及び現れた症状の進行又は重さを緩慢にし、阻止
することを包含する。式（I）の化合物の特定の投与量
は、勿論、投与される化合物、投与の経路、治療される
個々の条件、及び同様の考慮すべき問題を含む、その症
例を取り巻く個々の状況によって決定される。
量」なる用語は、喫煙に関連する骨損失を治療すること
が可能な式（I）の化合物の量を意味する。「治療」な
る用語は、さらなる骨損失を阻害、防止、又は抑制する
こと、及び現れた症状の進行又は重さを緩慢にし、阻止
することを包含する。式（I）の化合物の特定の投与量
は、勿論、投与される化合物、投与の経路、治療される
個々の条件、及び同様の考慮すべき問題を含む、その症
例を取り巻く個々の状況によって決定される。
【００１６】式（I）の化合物はすべて、喫煙に関連す
る骨損失の治療に有用であるが、ある特定の化合物が好
ましい。好ましくは、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ
1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は
ベンジルであり、Ｒ2はピペリジノ又はピロリジノであ
る。この好ましい群の化合物の例には、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−（４−ア
セトキシフェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、及び６−
ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。
る骨損失の治療に有用であるが、ある特定の化合物が好
ましい。好ましくは、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ
1−Ｃ4アルキル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は
ベンジルであり、Ｒ2はピペリジノ又はピロリジノであ
る。この好ましい群の化合物の例には、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピロリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン、６−アセトキシ−２−（４−ア
セトキシフェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、及び６−
ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれる。
【００１７】さらに好ましくは、Ｒ1及びＲ3は独立し
て、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はピペリジ
ノ又はピロリジノである。このさらに好ましい群の化合
物の代表的な例には、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、及び６−メトキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含
まれる。
て、水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり、Ｒ2はピペリジ
ノ又はピロリジノである。このさらに好ましい群の化合
物の代表的な例には、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン、６−メトキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−３−［４−（２−ピロリジノエトキシ）ベンゾイ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、及び６−メトキシ−２−
（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジ
ノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含
まれる。
【００１８】最も好ましくは、Ｒ1及びＲ3は水素であっ
て、Ｒ2はピペリジノである。この最も好ましい化合物
は、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェンである。
て、Ｒ2はピペリジノである。この最も好ましい化合物
は、６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェンである。
【００１９】
【発明の実施の形態】本発明に使用される式（I）の化
合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１
８,０６８号、及び同第４,３８０,６３５号に記載の方
法の様な確立された方法に従って製造することができ、
これらはすべて本明細書の一部を構成する。一般に、製
造工程は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを出発物質とする。この出
発化合物は、保護され、Ｃ−３位が４−（２−アミノエ
トキシ）ベンゾイル基でアシル化され、及び場合により
脱保護して、式（I）の化合物を形成する。このような
化合物の製造例は、前記の米国特許において提供されて
いる。
合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１
８,０６８号、及び同第４,３８０,６３５号に記載の方
法の様な確立された方法に従って製造することができ、
これらはすべて本明細書の一部を構成する。一般に、製
造工程は６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ベンゾ［ｂ］チオフェンを出発物質とする。この出
発化合物は、保護され、Ｃ−３位が４−（２−アミノエ
トキシ）ベンゾイル基でアシル化され、及び場合により
脱保護して、式（I）の化合物を形成する。このような
化合物の製造例は、前記の米国特許において提供されて
いる。
【００２０】本発明の方法に使用される化合物は、広範
囲の様々な有機及び無機の酸及び塩基と、薬化学におい
てよく使用される生理学的に許容し得る塩を含む、薬学
的に許容し得る酸の付加塩、及びＲ1及び／又はＲ3が水
素である場合には塩基の付加塩を形成する。このような
塩の形成に使用される典型的な無機の酸には塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸
などが含まれる。脂肪族のモノ−及びジカルボン酸、フ
ェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及び
ヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族の及び芳
香族のスルホン酸などの有機酸から誘導される塩もまた
使用し得る。従ってこのような薬学的に許容し得る塩に
は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ア
クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセ
トキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化
物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、及びβ−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれ
る。最も好ましい塩は塩酸塩である。
囲の様々な有機及び無機の酸及び塩基と、薬化学におい
てよく使用される生理学的に許容し得る塩を含む、薬学
的に許容し得る酸の付加塩、及びＲ1及び／又はＲ3が水
素である場合には塩基の付加塩を形成する。このような
塩の形成に使用される典型的な無機の酸には塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸
などが含まれる。脂肪族のモノ−及びジカルボン酸、フ
ェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、及び
ヒドロキシアルカン二酸、芳香族の酸、脂肪族の及び芳
香族のスルホン酸などの有機酸から誘導される塩もまた
使用し得る。従ってこのような薬学的に許容し得る塩に
は、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ア
クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセ
トキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化
物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、及びβ−ヒドロキシ
酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二
酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸
塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸
塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが含まれ
る。最も好ましい塩は塩酸塩である。
【００２１】薬学的に許容し得る酸の付加塩は、典型的
には式（I）の化合物と等モルか又は過剰量の酸とを反
応させることにより形成される。反応物は一般に、メタ
ノール、ジエチルエーテル、又はベンゼンなどの有機溶
媒中で混合する。塩は通常は約１時間から１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により単離し得るか又は慣用の方
法により溶媒を除去し得る。
には式（I）の化合物と等モルか又は過剰量の酸とを反
応させることにより形成される。反応物は一般に、メタ
ノール、ジエチルエーテル、又はベンゼンなどの有機溶
媒中で混合する。塩は通常は約１時間から１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により単離し得るか又は慣用の方
法により溶媒を除去し得る。
【００２２】塩の形成に一般的に使用される塩基には、
水酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、並びに脂肪族の第一級、第二級、
及び第三級アミン、及び脂肪族のジアミンが含まれる。
付加塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、及びシクロヘキシルアミンが含まれ
る。これらの塩は一般に、Ｒ1及び／又はＲ3が水素であ
る式（I）の化合物と前記の塩基の内の１つとを、メタ
ノール、ジエチルエーテル、又はベンゼンなどの有機溶
媒中で反応させることにより製造する。塩は、前段の記
載のように単離する。
水酸化アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属
の水酸化物、炭酸塩、並びに脂肪族の第一級、第二級、
及び第三級アミン、及び脂肪族のジアミンが含まれる。
付加塩の製造に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、及びシクロヘキシルアミンが含まれ
る。これらの塩は一般に、Ｒ1及び／又はＲ3が水素であ
る式（I）の化合物と前記の塩基の内の１つとを、メタ
ノール、ジエチルエーテル、又はベンゼンなどの有機溶
媒中で反応させることにより製造する。塩は、前段の記
載のように単離する。
【００２３】これらの薬学的に許容し得る塩は一般に、
それらが由来する化合物と比較すると溶解度が増大して
おり、従って、より容易に液体又はエマルジョンとして
製剤にすることができることが多い。
それらが由来する化合物と比較すると溶解度が増大して
おり、従って、より容易に液体又はエマルジョンとして
製剤にすることができることが多い。
【００２４】式（I）の化合物は、投与に先立って式
（I）の化合物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、
又は賦形剤を含んでなる医薬製剤などに好ましく製剤さ
れる。これらの製剤は、よく知られ、容易に入手可能な
試薬を用いる公知の方法によって製造される。これら組
成物の製造において活性成分を、普通は担体と混合し、
担体で希釈し、又はカプセル、薬袋、紙、又は他の容器
の形にし得る担体中に入れる。担体が希釈剤として使用
される場合は、活性成分のビヒクル、賦形剤、媒質とし
てはたらく固体、半固体、又は液体の物質でもよい。組
成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中剤、薬袋、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロ
ップ剤、エアロゾル剤、例えば１０％重量以下の活性成
分を含有する軟膏、及び軟質及び硬質ゼラチンカプセル
剤、皮膚用パッチ剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、及び滅
菌包装散剤の形にできる。
（I）の化合物及び薬学的に許容し得る担体、希釈剤、
又は賦形剤を含んでなる医薬製剤などに好ましく製剤さ
れる。これらの製剤は、よく知られ、容易に入手可能な
試薬を用いる公知の方法によって製造される。これら組
成物の製造において活性成分を、普通は担体と混合し、
担体で希釈し、又はカプセル、薬袋、紙、又は他の容器
の形にし得る担体中に入れる。担体が希釈剤として使用
される場合は、活性成分のビヒクル、賦形剤、媒質とし
てはたらく固体、半固体、又は液体の物質でもよい。組
成物は、錠剤、丸剤、散剤、口中剤、薬袋、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロ
ップ剤、エアロゾル剤、例えば１０％重量以下の活性成
分を含有する軟膏、及び軟質及び硬質ゼラチンカプセル
剤、皮膚用パッチ剤、坐剤、滅菌注射用溶液剤、及び滅
菌包装散剤の形にできる。
【００２５】適当な担体、賦形剤、及び希釈剤の幾つか
の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、架橋結合したポリビニルピロリド
ン、セルロース又はその誘導体、水シロップ、メチルセ
ルロース、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイ
ルなどが含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤（例えば界
面活性剤）、乳化剤及び懸濁剤、崩壊剤、保存剤、甘味
料、又は香料をさらに含み得る。本発明の組成物は、当
業者によく知られている方法を用いて、患者に投与した
後に迅速な、持続した、又は遅延させた活性成分の放出
をもたらすよう製剤にすることができる。
の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポ
リビニルピロリドン、架橋結合したポリビニルピロリド
ン、セルロース又はその誘導体、水シロップ、メチルセ
ルロース、メチル及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、
タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイ
ルなどが含まれる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤（例えば界
面活性剤）、乳化剤及び懸濁剤、崩壊剤、保存剤、甘味
料、又は香料をさらに含み得る。本発明の組成物は、当
業者によく知られている方法を用いて、患者に投与した
後に迅速な、持続した、又は遅延させた活性成分の放出
をもたらすよう製剤にすることができる。
【００２６】本発明に従って喫煙に関連する骨損失又は
その症状を治療するために必要な式（I）の化合物の個
々の投与量は、診察している医者によって判断される状
態の深刻さ、投与経路、及び関連する因子に依存しよ
う。一般的に、効果的な１日の投与量は約０.１から約
１０００ｍｇ／日であり、さらに典型的には約５０から
約２００ｍｇ／日である。このような投与量は、それを
必要とする患者に、１日当たり約１回から約３回、ある
いは状態又は症状の効果的な治療が必要な場合にはさら
に頻繁に投与されよう。
その症状を治療するために必要な式（I）の化合物の個
々の投与量は、診察している医者によって判断される状
態の深刻さ、投与経路、及び関連する因子に依存しよ
う。一般的に、効果的な１日の投与量は約０.１から約
１０００ｍｇ／日であり、さらに典型的には約５０から
約２００ｍｇ／日である。このような投与量は、それを
必要とする患者に、１日当たり約１回から約３回、ある
いは状態又は症状の効果的な治療が必要な場合にはさら
に頻繁に投与されよう。
【００２７】酸の付加塩の形の式（I）の化合物を投与
することは、ピペリジノ基のような塩基性の基を有する
医薬の投与において慣用であるように、通常は好ましい
ものである。この目的のために、以下の経口投与用の製
剤は有用である。
することは、ピペリジノ基のような塩基性の基を有する
医薬の投与において慣用であるように、通常は好ましい
ものである。この目的のために、以下の経口投与用の製
剤は有用である。
【００２８】
【実施例】製 剤 例 以下の製剤において「活性成分」なる用語は、式（I）
の化合物を意味する。製剤１ ： ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ（米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．ふるいに通
し、硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
の化合物を意味する。製剤１ ： ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルを次の成分を用いて製造する。 成 分 量（ｍｇ/カプセル） 活性成分 ０.１−１０００ デンプン，ＮＦ（米国国民医薬品集） ０− ６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ６５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 成分を混合し、Ｎｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．ふるいに通
し、硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
【００２９】製造されたラロキシフェンの具体的なカプ
セル剤の例は以下に示した成分を含む。製剤２ ： ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン（流動性粉末） ２２５.３ シリコーン油 ３５０センチストーク １.７
セル剤の例は以下に示した成分を含む。製剤２ ： ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン（流動性粉末） ２２５.３ シリコーン油 ３５０センチストーク １.７
【００３０】製剤３ ： ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン（流動性粉末） ２２５.３ シリコーン油 ３５０センチストーク １.７
【００３１】製剤４ ： ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン（流動性粉末） ２２５.３ シリコーン油 ３５０センチストーク １.７
【００３２】製剤５ ： ラロキシフェンカプセル剤 成 分 量（ｍｇ／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン（流動性粉末） ３９７ シリコーン油 ３５０センチストーク ３.０ 上記の特定の製剤は、与えられた合理的な変化に応じて
変更してもよい。
変更してもよい。
【００３３】錠剤を次の成分を用いて製造する。製剤６ ： 錠剤 成 分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０.１−１０００ セルロース，微結晶 ０− ６５０ 二酸化ケイ素，ヒューム ０− ６５０ ステアリン酸 ０− １５ 成分を混合し、錠剤の形に圧縮する。
【００３４】若しくは、各製剤中に活性成分を０.１−
１０００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤７ ： 錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 １−１０００ デンプン ４５ セルロース，微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.４５メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンの溶液とこの粉末とを混合した後、Ｎｏ.１４メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。
あらかじめＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠
機で圧縮して錠剤を得る。
１０００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤７ ： 錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 １−１０００ デンプン ４５ セルロース，微結晶 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ.４５メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し充分に混合する。ポリビニルピロ
リドンの溶液とこの粉末とを混合した後、Ｎｏ.１４メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。
あらかじめＮｏ.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通したナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した後、打錠
機で圧縮して錠剤を得る。
【００３５】各製剤の５ｍｌ用量中に活性成分を０.１
−１０００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤８ ： 懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍl 安息香酸溶液 ０.１０ｍl 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 活性成分はＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．ふるいに通し、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香
料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加えて必要な体積にする。
−１０００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤８ ： 懸濁剤 成 分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０.１−１０００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍg シロップ １.２５ｍl 安息香酸溶液 ０.１０ｍl 香料 ｑ.ｖ. 着色料 ｑ.ｖ. 精製水を加えて５ｍｌとする 活性成分はＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ．ふるいに通し、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混
合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香
料、及び着色料を少量の水で希釈し、撹拌しながら加え
る。次いで、水を加えて必要な体積にする。
【００３６】本発明の方法に使用し得る化合物の例を表
１に示す。
１に示す。
【表１】 式（I）の化合物の有用性は、以下に記載する分析の内
の少なくとも１つにおいて、化合物が有する確実な劇的
効果によって示された。
の少なくとも１つにおいて、化合物が有する確実な劇的
効果によって示された。
【００３７】分析例１ 大腿骨の密度についての種々の治療の効果の測定に、閉
経後の骨粗鬆症モデルを使用した。７５日生存の雌性Ｓ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２２５
〜２７５ｇ）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ
（Charles RiverLaboratories）（ポーテージ（Portag
e），ミシガン州）から得た。ラットを３匹のグループ
にして入れ、自由に餌（カルシウム含有量約１％）と水
を飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２.２±１.
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明にし、１２
時間暗にする。
経後の骨粗鬆症モデルを使用した。７５日生存の雌性Ｓ
ｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２２５
〜２７５ｇ）をチャールズ・リバー・ラボラトリーズ
（Charles RiverLaboratories）（ポーテージ（Portag
e），ミシガン州）から得た。ラットを３匹のグループ
にして入れ、自由に餌（カルシウム含有量約１％）と水
を飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２.２±１.
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明にし、１２
時間暗にする。
【００３８】１週間後、ラットに麻酔下［ケタミン ４
４mg/kg 及びキシラジン ５mg/kg（バトラー（Butle
r），インディアナポリス，インディアナ州）を筋肉内
投与した］で両方の卵巣摘出を行った。ビヒクル、エス
トロゲン、又は式（I）の化合物による処置を、手術の
日、麻酔から回復した後に開始した。経口投与は、１％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）０.５mlでの栄
養によった。体重を手術の時とその後１週間ごとに測定
し、体重の変化に対して投与量を調整した。ビヒクル又
はエストロゲンで処置された卵巣摘出された（ｏｖｅ
ｘ）ラット及び卵巣摘出されていない（ｉｎｔａｃｔ）
ラットを、負及び正の対照として使用する各実験群と並
行して試験した。
４mg/kg 及びキシラジン ５mg/kg（バトラー（Butle
r），インディアナポリス，インディアナ州）を筋肉内
投与した］で両方の卵巣摘出を行った。ビヒクル、エス
トロゲン、又は式（I）の化合物による処置を、手術の
日、麻酔から回復した後に開始した。経口投与は、１％
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）０.５mlでの栄
養によった。体重を手術の時とその後１週間ごとに測定
し、体重の変化に対して投与量を調整した。ビヒクル又
はエストロゲンで処置された卵巣摘出された（ｏｖｅ
ｘ）ラット及び卵巣摘出されていない（ｉｎｔａｃｔ）
ラットを、負及び正の対照として使用する各実験群と並
行して試験した。
【００３９】ラット（１グループあたり６匹）は、３５
日間毎日処置し、３６日目に断頭術により屠殺した。３
５日という期間は、骨密度を最大に減少させるには十分
であり、本明細書中に記載したように測定した。右の大
腿を摘出し、膝蓋骨溝から１mmの末端の骨端線を単光子
吸収計（single photon absorptiometry）でスキャンし
た。密度計の測定の結果は、骨のミネラル含量及び骨の
幅の関数として骨密度の計算値を表した。
日間毎日処置し、３６日目に断頭術により屠殺した。３
５日という期間は、骨密度を最大に減少させるには十分
であり、本明細書中に記載したように測定した。右の大
腿を摘出し、膝蓋骨溝から１mmの末端の骨端線を単光子
吸収計（single photon absorptiometry）でスキャンし
た。密度計の測定の結果は、骨のミネラル含量及び骨の
幅の関数として骨密度の計算値を表した。
【００４０】５つの別個の実験から得られた対照の処置
の結果を表２に記載する。要約すると、ラットの卵巣摘
出は、卵巣摘出していないビヒクルで処置した対照と比
較すると大腿骨の密度を約２５％減少させた。エチニル
エストラジオール（ＥＥ2）の経口で活性な形で投与し
たエストロゲンは、投与量に依存してこの骨損失を防止
した。結果は、３０匹のラットの測定値の平均値±平均
値に対する平均誤差で示す。
の結果を表２に記載する。要約すると、ラットの卵巣摘
出は、卵巣摘出していないビヒクルで処置した対照と比
較すると大腿骨の密度を約２５％減少させた。エチニル
エストラジオール（ＥＥ2）の経口で活性な形で投与し
たエストロゲンは、投与量に依存してこの骨損失を防止
した。結果は、３０匹のラットの測定値の平均値±平均
値に対する平均誤差で示す。
【表２】
【００４１】これらの実験において、ラロキシフェンも
また、投与量に依存して骨損失を防止した。ラロキシフ
ェンを使用する５つの分析を表３に示す。従って、各点
は３０匹のラットの応答を反映し、このモデルにおける
ラロキシフェンについての典型的な投与量応答曲線を示
す。結果は、平均値±平均値に対する平均誤差で示す。
また、投与量に依存して骨損失を防止した。ラロキシフ
ェンを使用する５つの分析を表３に示す。従って、各点
は３０匹のラットの応答を反映し、このモデルにおける
ラロキシフェンについての典型的な投与量応答曲線を示
す。結果は、平均値±平均値に対する平均誤差で示す。
【表３】
【００４２】分析例２ 分析例１に記載のラット分析において式（I）の他の化
合物を経口投与した。表４は各化合物の１mg/kgの効果
を骨損失を阻害したパーセントに換算して示している。
合物を経口投与した。表４は各化合物の１mg/kgの効果
を骨損失を阻害したパーセントに換算して示している。
【表４】 a骨損失の阻害のパーセント＝（処置されたｏｖｅｘラ
ットの骨密度−処置されていないｏｖｅｘラットの骨密
度）÷（エストロゲン処置されたｏｖｅｘラットの骨密
度−処置されていないｏｖｅｘラットの骨密度）×１０
０
ットの骨密度−処置されていないｏｖｅｘラットの骨密
度）÷（エストロゲン処置されたｏｖｅｘラットの骨密
度−処置されていないｏｖｅｘラットの骨密度）×１０
０
Claims (2)
- 【請求項１】 薬学的に効果的な量の、式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ3は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、又は−ＣＨ2Ａr、
−ＣＯ−Ａrであって、Ａrはフェニル又は置換されたフ
ェニルであり；Ｒ2は、ピロリジン、ヘキサメチレンイ
ミノ、及びピペリジノからなる群から選択される］の化
合物、又はその薬学的に許容し得る塩を、１又はそれ以
上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と組
み合わせて含んでなる、喫煙に関連する骨損失の治療に
使用するための医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ3は、水素であり、Ｒ2はピペ
リジノである請求項１の化合物、又はその薬学的に許容
し得る塩を含んでなる、喫煙に関連する骨損失の治療に
使用するための医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US381036 | 1995-01-31 | ||
| US08/381,036 US5571808A (en) | 1995-01-31 | 1995-01-31 | Method for treating smoking-related bone loss |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231397A true JPH08231397A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=23503398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8015271A Pending JPH08231397A (ja) | 1995-01-31 | 1996-01-31 | 喫煙関連性骨損失治療用製剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571808A (ja) |
| EP (1) | EP0724881A1 (ja) |
| JP (1) | JPH08231397A (ja) |
| CA (1) | CA2168067A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| US5482949A (en) * | 1993-03-19 | 1996-01-09 | Eli Lilly And Company | Sulfonate derivatives of 3-aroylbenzo[b]thiophenes |
-
1995
- 1995-01-31 US US08/381,036 patent/US5571808A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 CA CA002168067A patent/CA2168067A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-25 EP EP96300534A patent/EP0724881A1/en not_active Withdrawn
- 1996-01-31 JP JP8015271A patent/JPH08231397A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5571808A (en) | 1996-11-05 |
| CA2168067A1 (en) | 1996-08-01 |
| EP0724881A1 (en) | 1996-08-07 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 19980901 |