JPH08245385A - 高血圧症およびうっ血性心不全の治療 - Google Patents
高血圧症およびうっ血性心不全の治療Info
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- JPH08245385A JPH08245385A JP8018677A JP1867796A JPH08245385A JP H08245385 A JPH08245385 A JP H08245385A JP 8018677 A JP8018677 A JP 8018677A JP 1867796 A JP1867796 A JP 1867796A JP H08245385 A JPH08245385 A JP H08245385A
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- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、高血圧症および／またはうっ血性
心不全の治療用組成物を提供する。 【解決手段】 本発明の治療用組成物は、 アンギオテ
ンシンＩＩ拮抗剤である２−ブチル−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−
ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オンまたはその医薬
的に許容しうる塩と、選択的中性エンドペプチダーゼ抑
制剤または二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤との
組合せから成ることを特徴とする。
心不全の治療用組成物を提供する。 【解決手段】 本発明の治療用組成物は、 アンギオテ
ンシンＩＩ拮抗剤である２−ブチル−６,７,８,９−テ
トラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−
ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オンまたはその医薬
的に許容しうる塩と、選択的中性エンドペプチダーゼ抑
制剤または二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤との
組合せから成ることを特徴とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は高血圧症およびうっ
血性心不全の治療、更に詳しくは、特定のアンギオテン
シンＩＩ拮抗剤と、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制
剤または二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤との組
合せから成る上記治療用組成物に関する。
血性心不全の治療、更に詳しくは、特定のアンギオテン
シンＩＩ拮抗剤と、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制
剤または二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤との組
合せから成る上記治療用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ダローらのヨーロッパ特許出願Ｎｏ.４
９８３６１に、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤またはレニ
ン抑制剤と中性エンドペプチダーゼ抑制剤の組合せによ
る、高血圧症またはうっ血性心不全の治療が開示されて
いる。マツモトらの「ＪＡＳＮ」(１９９３年９月)には、
アンギオテンシンＩＩ遮断剤であるＤＵＰ７５３と、中
性エンドペプチダーゼ抑制剤であるカンドキサトリル(c
andoxatril)の併用療法がうっ血性心不全および腎不全
の治療に使用しうる旨開示されている。
９８３６１に、アンギオテンシンＩＩ拮抗剤またはレニ
ン抑制剤と中性エンドペプチダーゼ抑制剤の組合せによ
る、高血圧症またはうっ血性心不全の治療が開示されて
いる。マツモトらの「ＪＡＳＮ」(１９９３年９月)には、
アンギオテンシンＩＩ遮断剤であるＤＵＰ７５３と、中
性エンドペプチダーゼ抑制剤であるカンドキサトリル(c
andoxatril)の併用療法がうっ血性心不全および腎不全
の治療に使用しうる旨開示されている。
【０００３】バーンハートらの米国特許Ｎｏ.５２７０
３１７に、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する一連
のＮ−置換複素環式誘導体が開示されている。バーンハ
ートらの開示によれば、上述の化合物は、種々の心臓血
管疾患、特に高血圧症、心不全、および静脈不全の治
療、並びに緑内障、糖尿病網膜症および中枢神経系の各
種疾患の治療に使用しうるとなっている。また、かかる
化合物は、精神安定剤、β−遮断化合物、カルシウム拮
抗剤、あるいは利尿剤などの他の活性作用物質と共に使
用できることも開示されている。
３１７に、アンギオテンシンＩＩ拮抗作用を有する一連
のＮ−置換複素環式誘導体が開示されている。バーンハ
ートらの開示によれば、上述の化合物は、種々の心臓血
管疾患、特に高血圧症、心不全、および静脈不全の治
療、並びに緑内障、糖尿病網膜症および中枢神経系の各
種疾患の治療に使用しうるとなっている。また、かかる
化合物は、精神安定剤、β−遮断化合物、カルシウム拮
抗剤、あるいは利尿剤などの他の活性作用物質と共に使
用できることも開示されている。
【０００４】デラネイらの米国特許Ｎｏ.４７２２８１
０および５２２３５１６に、選択的中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤が記載され、そしてデラネイらのＵ.Ｋ.特許
出願Ｎｏ.２２０７３５１およびハスランジャーらの米
国特許Ｎｏ.４７４９６８８の開示によれば、高血圧症
の治療のため、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤単
独使用または該抑制剤とアンギオテンシン変換酵素抑制
剤との併用使用が示されている。選択的中性エンドペプ
チダーゼ抑制剤とアンギオテンシン変換酵素抑制剤の組
合せ投与によるうっ血性心不全の治療が、セイモアの米
国特許Ｎｏ.５２２５４０１に開示されている。
０および５２２３５１６に、選択的中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤が記載され、そしてデラネイらのＵ.Ｋ.特許
出願Ｎｏ.２２０７３５１およびハスランジャーらの米
国特許Ｎｏ.４７４９６８８の開示によれば、高血圧症
の治療のため、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤単
独使用または該抑制剤とアンギオテンシン変換酵素抑制
剤との併用使用が示されている。選択的中性エンドペプ
チダーゼ抑制剤とアンギオテンシン変換酵素抑制剤の組
合せ投与によるうっ血性心不全の治療が、セイモアの米
国特許Ｎｏ.５２２５４０１に開示されている。
【０００５】フリンらの米国特許Ｎｏ.５３６６９７
３、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.４８１５２２およびＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９３／１６１０３およびＷＯ９４／１０
１９３、ワルシャウスキーらのヨーロッパ特許出願Ｎ
ｏ.５３４３６３、５３４３９６および５３４４９２、
フォーニィ−ザルスキーのヨーロッパ特許出願Ｎｏ.５
２４５５３、カラニュウスキーらのヨーロッパ特許出願
Ｎｏ.５９９４４４、カラニュウスキーのヨーロッパ特
許出願Ｎｏ.５９５６１０、ロブルらのヨーロッパ特許
出願Ｎｏ.６２９６２７、ロブルの米国特許Ｎｏ.５３６
２７２７およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ.６５７４５３
には、中性エンドペプチダーゼおよびアンギオテンシン
変換酵素抑制活性の両方を有する化合物が開示されてい
る。
３、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.４８１５２２およびＰＣ
Ｔ特許出願ＷＯ９３／１６１０３およびＷＯ９４／１０
１９３、ワルシャウスキーらのヨーロッパ特許出願Ｎ
ｏ.５３４３６３、５３４３９６および５３４４９２、
フォーニィ−ザルスキーのヨーロッパ特許出願Ｎｏ.５
２４５５３、カラニュウスキーらのヨーロッパ特許出願
Ｎｏ.５９９４４４、カラニュウスキーのヨーロッパ特
許出願Ｎｏ.５９５６１０、ロブルらのヨーロッパ特許
出願Ｎｏ.６２９６２７、ロブルの米国特許Ｎｏ.５３６
２７２７およびヨーロッパ特許出願Ｎｏ.６５７４５３
には、中性エンドペプチダーゼおよびアンギオテンシン
変換酵素抑制活性の両方を有する化合物が開示されてい
る。
【０００６】
【発明の構成と効果】本発明は、アンギオテンシンＩＩ
拮抗剤である２−ブチル−６,７,８,９−テトラヒドロ
−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'
−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−ジアザスピ
ロ[４.４]ノナン−４−オンが、以下に記載の選択的中
性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エンド
ペプチダーゼ抑制剤と相剰的に作用して、心臓の前負荷
および後負荷を減少せしめ、かつナトリウム排泄増加を
増大せしめるという知見に基づくものである。このアン
ギオテンシンＩＩ拮抗剤と選択的または二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤との組合せは、左心室拡張終期
圧(ＬＶＥＤＰ)および左心室収縮期圧(ＬＶＳＰ)におけ
る重要な減少をもたらし、これらの減少は、それぞれ単
独使用の治療によって生じるものに比べて大きいもので
あった。このように、この特定のアンギオテンシンＩＩ
拮抗剤と選択的または二元作用中性エンドペプチダーゼ
抑制剤との組合せは、高血圧症および／またはうっ血性
心不全の治療に有用である。
拮抗剤である２−ブチル−６,７,８,９−テトラヒドロ
−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'
−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−ジアザスピ
ロ[４.４]ノナン−４−オンが、以下に記載の選択的中
性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エンド
ペプチダーゼ抑制剤と相剰的に作用して、心臓の前負荷
および後負荷を減少せしめ、かつナトリウム排泄増加を
増大せしめるという知見に基づくものである。このアン
ギオテンシンＩＩ拮抗剤と選択的または二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤との組合せは、左心室拡張終期
圧(ＬＶＥＤＰ)および左心室収縮期圧(ＬＶＳＰ)におけ
る重要な減少をもたらし、これらの減少は、それぞれ単
独使用の治療によって生じるものに比べて大きいもので
あった。このように、この特定のアンギオテンシンＩＩ
拮抗剤と選択的または二元作用中性エンドペプチダーゼ
抑制剤との組合せは、高血圧症および／またはうっ血性
心不全の治療に有用である。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明で用いるアンギオテンシン
ＩＩ拮抗剤は、文献でＳＲ４７４３６、ＢＭＳ１８６２
９５、またはイアベサータン(irbesartan)として知られ
ている化合物、すなわち、式：
ＩＩ拮抗剤は、文献でＳＲ４７４３６、ＢＭＳ１８６２
９５、またはイアベサータン(irbesartan)として知られ
ている化合物、すなわち、式：
【化６】 で示される２−ブチル−６，７,８,９−テトラヒドロ−
３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'−
ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−ジアザスピロ
[４.４]ノナン−４−オンおよびその医薬的に許容しう
る塩(たとえばカリウム塩およびナトリウム塩)である。
これらのアンギオテンシンＩＩ拮抗剤およびそれらの製
造法については、バーンハートらの米国特許Ｎｏ.５２
７０３１７に開示されている。
３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'−
ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３−ジアザスピロ
[４.４]ノナン−４−オンおよびその医薬的に許容しう
る塩(たとえばカリウム塩およびナトリウム塩)である。
これらのアンギオテンシンＩＩ拮抗剤およびそれらの製
造法については、バーンハートらの米国特許Ｎｏ.５２
７０３１７に開示されている。
【０００８】本発明で使用する選択的中性エンドペプチ
ダーゼ抑制剤は、式:
ダーゼ抑制剤は、式:
【化７】 （式中、Ｒ2は炭素数１〜７のアルキル、トリフルオロ
メチル、フェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェ
ニルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニル;Ｒ3は水素、炭
素数１〜７のアルキル、フェニル、置換フェニル、−
(ＣＨ2)1- 4−フェニルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニ
ル;Ｒ1はヒドロキシ、炭素数１〜７のアルコキシ、また
はＮＨ2;ｎは１〜１５の整数であり;および置換フェニ
ルとは、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦから選ばれる置換基を有
するフェニルを指称する)で示される化合物およびその
医薬的に許容しうる塩である。
メチル、フェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェ
ニルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニル;Ｒ3は水素、炭
素数１〜７のアルキル、フェニル、置換フェニル、−
(ＣＨ2)1- 4−フェニルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニ
ル;Ｒ1はヒドロキシ、炭素数１〜７のアルコキシ、また
はＮＨ2;ｎは１〜１５の整数であり;および置換フェニ
ルとは、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ヒ
ドロキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦから選ばれる置換基を有
するフェニルを指称する)で示される化合物およびその
医薬的に許容しうる塩である。
【０００９】上記式ＩＩにおいて、Ｒ2がベンジル；Ｒ3
が水素;ｎが１〜９の整数;およびＲ1がヒドロキシであ
る選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。本
発明での使用に最も好ましい、式ＩＩの選択的中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤は、文献でＳＱ２８６０３として
報告されている、Ｒ2がベンジル;Ｒ3が水素;ｎが１;お
よびＲ1がヒドロキシのものである。Ｒ2がトリフルオロ
メチル以外である式ＩＩの選択的中性エンドペプチダー
ゼ抑制剤の製造法は、デラネイらの米国特許Ｎｏ.４７
２２８１０に開示されている。Ｒ2がトリフルオロメチ
ルである式ＩＩの選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤
の製造法は、デラネイらの米国特許Ｎｏ.５２２３５１
６に開示されている。
が水素;ｎが１〜９の整数;およびＲ1がヒドロキシであ
る選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。本
発明での使用に最も好ましい、式ＩＩの選択的中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤は、文献でＳＱ２８６０３として
報告されている、Ｒ2がベンジル;Ｒ3が水素;ｎが１;お
よびＲ1がヒドロキシのものである。Ｒ2がトリフルオロ
メチル以外である式ＩＩの選択的中性エンドペプチダー
ゼ抑制剤の製造法は、デラネイらの米国特許Ｎｏ.４７
２２８１０に開示されている。Ｒ2がトリフルオロメチ
ルである式ＩＩの選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤
の製造法は、デラネイらの米国特許Ｎｏ.５２２３５１
６に開示されている。
【００１０】本発明での使用に好適な二元作用中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤は、中性エンドペプチダーゼ抑制
活性とアンギオテンシン変換酵素抑制活性の両方を有す
る化合物である。特に、式:
ドペプチダーゼ抑制剤は、中性エンドペプチダーゼ抑制
活性とアンギオテンシン変換酵素抑制活性の両方を有す
る化合物である。特に、式:
【化８】 (式中、ｐは１または２;ＸはＯまたはＳ;ｍは０または
１;ＹはＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１のときのみＹ
はＳまたはＯ;Ｒ4は水素、炭素数１〜７のアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−置換フェニル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、−(ＣＨ2)1-4−炭素数３〜７のシクロアルキル、
ヘテロアリール、または−(ＣＨ2)1-4−ヘテロアリー
ル;Ｒ5は水素、炭素数１〜７のアルキル、−(ＣＨ2)1-4
−フェニル、または−(ＣＨ2)1-4−置換フェニルであ
り;置換フェニルとは、炭素数１〜４の低級アルキル、
炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦから選ば
れる置換基を有するフェニルを指称し;およびヘテロア
リールとは、１または２個のＯおよびＳ原子および／ま
たは１〜４個のＮ原子を含有する(但し、環中のヘテロ
原子の総数は４またはそれ以下)５員または６員の単環
式基、および上記５員または６員のヘテロアリール環が
ベンゼンまたはピリジル環に縮合した二環式基を指称す
る)で示される二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤
およびその医薬的に許容しうる塩が有用である。
１;ＹはＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１のときのみＹ
はＳまたはＯ;Ｒ4は水素、炭素数１〜７のアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−置換フェニル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、−(ＣＨ2)1-4−炭素数３〜７のシクロアルキル、
ヘテロアリール、または−(ＣＨ2)1-4−ヘテロアリー
ル;Ｒ5は水素、炭素数１〜７のアルキル、−(ＣＨ2)1-4
−フェニル、または−(ＣＨ2)1-4−置換フェニルであ
り;置換フェニルとは、炭素数１〜４の低級アルキル、
炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級ア
ルキルチオ、ヒドロキシ、Ｃｌ、ＢｒまたはＦから選ば
れる置換基を有するフェニルを指称し;およびヘテロア
リールとは、１または２個のＯおよびＳ原子および／ま
たは１〜４個のＮ原子を含有する(但し、環中のヘテロ
原子の総数は４またはそれ以下)５員または６員の単環
式基、および上記５員または６員のヘテロアリール環が
ベンゼンまたはピリジル環に縮合した二環式基を指称す
る)で示される二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤
およびその医薬的に許容しうる塩が有用である。
【００１１】上記式ＩＩＩにおいて、Ｒ4がベンジル、
シクロプロピルメチル、または炭素数３〜５の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル;ｐが１または２;ＸがＯまたはＳ;
ｍが０または１;ＹがＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１
のときＹがＳまたはＯ;Ｒ5が水素である二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。本発明での使用に
最も好ましい、式ＩＩＩの二元作用中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤は、Ｒ4がベンジル;ｐが２;ＹがＳ;ｍが１;
ＹがＣＨ2;Ｒ5が水素のものである。式ＩＩＩの二元作
用中性エンドペプチダーゼ抑制剤は、ロブルらのヨーロ
ッパ特許出願Ｎｏ.６２９６２７に開示されている。
シクロプロピルメチル、または炭素数３〜５の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル;ｐが１または２;ＸがＯまたはＳ;
ｍが０または１;ＹがＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１
のときＹがＳまたはＯ;Ｒ5が水素である二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。本発明での使用に
最も好ましい、式ＩＩＩの二元作用中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤は、Ｒ4がベンジル;ｐが２;ＹがＳ;ｍが１;
ＹがＣＨ2;Ｒ5が水素のものである。式ＩＩＩの二元作
用中性エンドペプチダーゼ抑制剤は、ロブルらのヨーロ
ッパ特許出願Ｎｏ.６２９６２７に開示されている。
【００１２】また本発明で使用する中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤として、式:
ーゼ抑制剤として、式:
【化９】 (式中、Ａは
【化１０】
【化１１】 Ｒ4,Ｒ5およびｐは前記と同意義;Ｒ7およびＲ8は共に水
素、もしくは共に炭素数１〜７のアルキル、またはＲ7
が水素でＲ8が炭素数１〜７のアルキル、フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−フェニル、あるいは−(ＣＨ2)1-4−置換フ
ェニル、またはＲ7とＲ8はそれらが結合する炭素と共に
合して、炭素数３〜５のシクロアルキルを形成;Ｒ9は水
素または炭素数１〜７のアルキル;およびＺはオキソま
たは２つの水素である)で示される二元作用エンドペプ
チダーゼ抑制剤およびその医薬的に許容しうる塩も有用
である。
素、もしくは共に炭素数１〜７のアルキル、またはＲ7
が水素でＲ8が炭素数１〜７のアルキル、フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−フェニル、あるいは−(ＣＨ2)1-4−置換フ
ェニル、またはＲ7とＲ8はそれらが結合する炭素と共に
合して、炭素数３〜５のシクロアルキルを形成;Ｒ9は水
素または炭素数１〜７のアルキル;およびＺはオキソま
たは２つの水素である)で示される二元作用エンドペプ
チダーゼ抑制剤およびその医薬的に許容しうる塩も有用
である。
【００１３】式ＩＶにおいて、Ｒ4がベンジル;Ｒ7およ
びＲ8が共にメチル;Ｒ9が水素またメチル、特に水素;ｐ
が１または２;およびＺがオキソである二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。式ＩＶの化合物お
よびその製造法については、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.
５９９４４４およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.１６０５４０
(１９９３年１２月１日出願)に開示されている。
びＲ8が共にメチル;Ｒ9が水素またメチル、特に水素;ｐ
が１または２;およびＺがオキソである二元作用中性エ
ンドペプチダーゼ抑制剤が好ましい。式ＩＶの化合物お
よびその製造法については、ヨーロッパ特許出願Ｎｏ.
５９９４４４およびＵ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.１６０５４０
(１９９３年１２月１日出願)に開示されている。
【００１４】アンギオテンシンＩＩ拮抗剤である２−ブ
チル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−４
−イル]メチル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−
４−オンと、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤また
は二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤とは、両成分
を含有する単一の投与剤形で投与されてよく、あるいは
別々の投与剤形でほぼ同時に投与、または注意して調整
したスケジュールで分離投与されてよい。分離投与の場
合、両成分を数分内からほぼ４時間までの間隔をあけて
投与することができる。
チル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ
−テトラゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−４
−イル]メチル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン−
４−オンと、選択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤また
は二元作用中性エンドペプチダーゼ抑制剤とは、両成分
を含有する単一の投与剤形で投与されてよく、あるいは
別々の投与剤形でほぼ同時に投与、または注意して調整
したスケジュールで分離投与されてよい。分離投与の場
合、両成分を数分内からほぼ４時間までの間隔をあけて
投与することができる。
【００１５】選択的または二元作用中性エンドペプチダ
ーゼ抑制剤は、１日当り約０.０３〜１０００ｍｇ／体
重(ｋｇ)範囲の投与量で投与することができ、１日当り
約０.３〜３００ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量が好ま
しい。アンギオテンシンＩＩ拮抗剤は、約０.００１〜
５０ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量で投与でき、約０.
１〜１０ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量が好ましい。両
成分は共に経口、非経口のいずれでも、あるいは一方が
経口で他方が非経口で投与することができる。各成分
は、その活性の持続時間並びに放置されるうっ血性心不
全および／または高血圧症のひどさに応じて、１日当り
１回投与または２〜４回の分割投与してもよい。
ーゼ抑制剤は、１日当り約０.０３〜１０００ｍｇ／体
重(ｋｇ)範囲の投与量で投与することができ、１日当り
約０.３〜３００ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量が好ま
しい。アンギオテンシンＩＩ拮抗剤は、約０.００１〜
５０ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量で投与でき、約０.
１〜１０ｍｇ／体重(ｋｇ)範囲の投与量が好ましい。両
成分は共に経口、非経口のいずれでも、あるいは一方が
経口で他方が非経口で投与することができる。各成分
は、その活性の持続時間並びに放置されるうっ血性心不
全および／または高血圧症のひどさに応じて、１日当り
１回投与または２〜４回の分割投与してもよい。
【００１６】これらの成分は、許容医薬実務に従って、
上述の量で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に
個々の種類の単位投与剤形で調合することができる。錠
剤に混和しうるアジュバントの具体例としては、トラガ
カントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラ
チンなどの結合剤;リン酸二カルシウムまたはセルロー
スなどの賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、ア
ルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムなどの潤滑剤;スクロース、アスパルタ
ーメ(aspartame)、ラクトースまたはサッカリンなどの
甘味剤;オレンジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリ
ーなどのフレーバーが挙げられる。単位投与剤形がカプ
セルのとき、上述の物質以外に脂肪油などの液状担体を
含有してもよい。コーチング(剤皮)としてあるいは単位
投与剤の物理的形状を変性するために、他の種々の物質
を存在させてもよい。たとえば、錠剤またはカプセルを
シェラックもしくはシュガーあるいは両方でコーテイン
グしてもよい。シロップのエリキシルは、活性成分、担
体として水、アルコール等、安定化剤としてグリセロー
ル、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびフレーバー(たとえば
チェリーまたはオレンジ)を含有することができる。
上述の量で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に
個々の種類の単位投与剤形で調合することができる。錠
剤に混和しうるアジュバントの具体例としては、トラガ
カントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラ
チンなどの結合剤;リン酸二カルシウムまたはセルロー
スなどの賦形剤;コーンスターチ、ポテトスターチ、ア
ルギン酸などの崩壊剤;ステアリン酸またはステアリン
酸マグネシウムなどの潤滑剤;スクロース、アスパルタ
ーメ(aspartame)、ラクトースまたはサッカリンなどの
甘味剤;オレンジ、ペパーミント、冬緑油またはチェリ
ーなどのフレーバーが挙げられる。単位投与剤形がカプ
セルのとき、上述の物質以外に脂肪油などの液状担体を
含有してもよい。コーチング(剤皮)としてあるいは単位
投与剤の物理的形状を変性するために、他の種々の物質
を存在させてもよい。たとえば、錠剤またはカプセルを
シェラックもしくはシュガーあるいは両方でコーテイン
グしてもよい。シロップのエリキシルは、活性成分、担
体として水、アルコール等、安定化剤としてグリセロー
ル、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよ
びプロピルパラベン、染料およびフレーバー(たとえば
チェリーまたはオレンジ)を含有することができる。
【００１７】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。なお、実施例中、ＢＭＳ１８６２９５とはＳ
Ｒ４７４３６、すなわち、２−ブチル−６,７,８,９−
テトラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３
−ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オンを指称し、そ
してＳＱ２８６０３とは(±)−Ｎ−[２−(メルカプトメ
チル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−β−アラ
ニンを指称する。
説明する。なお、実施例中、ＢＭＳ１８６２９５とはＳ
Ｒ４７４３６、すなわち、２−ブチル−６,７,８,９−
テトラヒドロ−３−[[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−
イル)[１,１'−ビフェニル]−４−イル]メチル]−１,３
−ジアザスピロ[４.４]ノナン−４−オンを指称し、そ
してＳＱ２８６０３とは(±)−Ｎ−[２−(メルカプトメ
チル)−１−オキソ−３−フェニルプロピル]−β−アラ
ニンを指称する。
【００１８】実施例１ 本例に記載の実験は、生後約２６０日で平均体重１１５
ｇの、ＢＩＯ ＴＯ−２系統の雄ハムスターで行った。
これらのハムスターは、異なる段階の心不全を通じて、
ハムスターらの中で規則的に進行する遺伝子形態の心筋
症が発現する。生後２４０〜３００日では、心筋症ハム
スターの特徴は、対照ハムスターと比べて、平均動脈圧
が低く、心拍出量の４０％減および腎血流の減少であ
る。それらは、心充満圧の上昇、心室機能の低下、抹消
血管抵抗の増大を示し、かつプラスマ心房ナトリウム排
泄増加性ペプチド濃度の８〜１０倍増を有する。この年
令のほとんどのハムスターは、目にあまる末梢浮腫また
は高いプラスマ・レニン活性を有しないので、心筋症ハ
ムスターは代償心不全にあると考えられる。実験は、手
短な麻酔を用いる心臓血管カテーテルの配置の３時間後
に、意識があり、拘束されていない心筋症ハムスターに
ついて行った。カテーテルは、平均動脈圧、左心室拡張
終期圧、左心室収縮期圧および心拍数の測定を可能なら
しめ、かつ作用物質の静脈内投与のための手段を付与し
た。
ｇの、ＢＩＯ ＴＯ−２系統の雄ハムスターで行った。
これらのハムスターは、異なる段階の心不全を通じて、
ハムスターらの中で規則的に進行する遺伝子形態の心筋
症が発現する。生後２４０〜３００日では、心筋症ハム
スターの特徴は、対照ハムスターと比べて、平均動脈圧
が低く、心拍出量の４０％減および腎血流の減少であ
る。それらは、心充満圧の上昇、心室機能の低下、抹消
血管抵抗の増大を示し、かつプラスマ心房ナトリウム排
泄増加性ペプチド濃度の８〜１０倍増を有する。この年
令のほとんどのハムスターは、目にあまる末梢浮腫また
は高いプラスマ・レニン活性を有しないので、心筋症ハ
ムスターは代償心不全にあると考えられる。実験は、手
短な麻酔を用いる心臓血管カテーテルの配置の３時間後
に、意識があり、拘束されていない心筋症ハムスターに
ついて行った。カテーテルは、平均動脈圧、左心室拡張
終期圧、左心室収縮期圧および心拍数の測定を可能なら
しめ、かつ作用物質の静脈内投与のための手段を付与し
た。
【００１９】ａ)アンギオテンシンＩＩに対する昇圧応
答の抑制 アンギオテンシンＩＩに対する昇圧応答を少なくとも２
時間にわたってほぼ完全にブロックしうるＢＭＳ１８６
２９５の用量生活規制を判定するため、意識のある心筋
症ハムスターで予備実験を行った。アンギオテンシンＩ
Ｉ(０.９％塩化ナトリウム中１００ｍｇ／ｋｇ,ｉ.ｖ.
溶解、１ｍｌ／ｋｇ)の２つのチャレンジに対する昇圧
応答を測定した。このアンギオテンシンＩＩ用量は、平
均動脈圧の３０％増以上をもたらした。かかる予備実験
に基づき、５匹の心筋症ハムスターに対し、ＢＭＳ１８
６２９５を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した後、１
分当り１μモル／ｋｇの連続的ｉ.ｖ.輸液で投与した。
ＢＭＳ１８６２９５のボーラス注射に続いて１５０分以
内に、アンギオテンシンＩＩのチャレンジを１０〜３０
分間隔で繰返した。結果を下記表１に示す。
答の抑制 アンギオテンシンＩＩに対する昇圧応答を少なくとも２
時間にわたってほぼ完全にブロックしうるＢＭＳ１８６
２９５の用量生活規制を判定するため、意識のある心筋
症ハムスターで予備実験を行った。アンギオテンシンＩ
Ｉ(０.９％塩化ナトリウム中１００ｍｇ／ｋｇ,ｉ.ｖ.
溶解、１ｍｌ／ｋｇ)の２つのチャレンジに対する昇圧
応答を測定した。このアンギオテンシンＩＩ用量は、平
均動脈圧の３０％増以上をもたらした。かかる予備実験
に基づき、５匹の心筋症ハムスターに対し、ＢＭＳ１８
６２９５を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した後、１
分当り１μモル／ｋｇの連続的ｉ.ｖ.輸液で投与した。
ＢＭＳ１８６２９５のボーラス注射に続いて１５０分以
内に、アンギオテンシンＩＩのチャレンジを１０〜３０
分間隔で繰返した。結果を下記表１に示す。
【表１】 分 平均動脈圧の変化(ｍｍＨｇ) −２０ ２９±２ −１０ ３１±３ ＢＭＳ１８６２９５の３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.投与後１μモル／ｋｇ／分,ｉ .ｖ.の投与 １０ ３±２ ２０ ２±１ ３０ ３±２ ４０ ２±１ ５０ １±１ ６０ ４±１ ７０ ５±２ ８０ ４±１ ９０ ３±１ １２０ ３±１ １５０ ２±１
【００２０】ｂ)ＢＭＳ１８６２９５、ＳＱ２８６０
３、およびこれら作用物質の組合せの心臓血管作用 この一連の実験において、意識のある心筋症ハムスター
グループの左心室拡張終期圧、左心室収縮期圧および心
拍数の基底線値を測定した。薬物製剤またはビヒクルを
静脈内に投与し、次いで最後の作用物質の投与後９０分
以内に、３０分間隔で測定を繰返した。ＢＭＳ１８６２
９５を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.(０.３ｍｌ)で投与した
後、１分当り１μモル／ｋｇ(０.０１ｍｌ／分)の連続
的ｉ.ｖ.輸液で投与した。ＢＭＳ１８６２９５は０.０
２８Ｍ水酸化カリウム中に調製し、次いで０.１７Ｍ水
酸化カリウムの最終濃度に希釈した。水酸化カリウム溶
液(０.１７Ｍ)を、ビヒクルグループに０.３ｍｌで静脈
内投与した後、０.０１ｍｌ／分の連続的輸液で投与し
た。ＳＱ２８６０３を０.８４％重炭酸ナトリウムに溶
解し、３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した。このＳＱ
２８６０３用量は以前に、このモデルでの９０分以内
に、プラスマ心房ナトリウム排泄増加性ペプチド濃度の
倍加をもたらすことが示された。１グループの心筋症ハ
ムスターは、ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２８６０３
の組合せを受け入れた。このグループでは、ＢＭＳ１８
６２９５を上述の同じ用量生活規制に従って投与し、Ｂ
ＭＳ１８６２９５のボーラス注射の３０分後に、ＳＱ２
８６０３を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した。
３、およびこれら作用物質の組合せの心臓血管作用 この一連の実験において、意識のある心筋症ハムスター
グループの左心室拡張終期圧、左心室収縮期圧および心
拍数の基底線値を測定した。薬物製剤またはビヒクルを
静脈内に投与し、次いで最後の作用物質の投与後９０分
以内に、３０分間隔で測定を繰返した。ＢＭＳ１８６２
９５を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.(０.３ｍｌ)で投与した
後、１分当り１μモル／ｋｇ(０.０１ｍｌ／分)の連続
的ｉ.ｖ.輸液で投与した。ＢＭＳ１８６２９５は０.０
２８Ｍ水酸化カリウム中に調製し、次いで０.１７Ｍ水
酸化カリウムの最終濃度に希釈した。水酸化カリウム溶
液(０.１７Ｍ)を、ビヒクルグループに０.３ｍｌで静脈
内投与した後、０.０１ｍｌ／分の連続的輸液で投与し
た。ＳＱ２８６０３を０.８４％重炭酸ナトリウムに溶
解し、３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した。このＳＱ
２８６０３用量は以前に、このモデルでの９０分以内
に、プラスマ心房ナトリウム排泄増加性ペプチド濃度の
倍加をもたらすことが示された。１グループの心筋症ハ
ムスターは、ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２８６０３
の組合せを受け入れた。このグループでは、ＢＭＳ１８
６２９５を上述の同じ用量生活規制に従って投与し、Ｂ
ＭＳ１８６２９５のボーラス注射の３０分後に、ＳＱ２
８６０３を３０μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.で投与した。
【００２１】各グループ間の年令、体重および基底線値
の差を、分散分析で評価した。各グループ間の基底線か
らの変化差を、測定および対比の繰返しとの共分散分析
で評価した。各変数の基底線値を共変量(covariate)と
して用いた。有意性の水準はＰ＜０.０５とした。全て
のデーターは、平均値の平均±標準誤差で表示する。
の差を、分散分析で評価した。各グループ間の基底線か
らの変化差を、測定および対比の繰返しとの共分散分析
で評価した。各変数の基底線値を共変量(covariate)と
して用いた。有意性の水準はＰ＜０.０５とした。全て
のデーターは、平均値の平均±標準誤差で表示する。
【表２】 (左心室拡張終期圧)(ｍｍＨｇ) 分 ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 基底線 １９±２ １８±３ １７±２ ２１±２ BMS186295 １８±２ １４±３ １８±２ ２０±２ SQ28603 ３０ １９±１ １４±２ １６±２ １２±１ ６０ １８±１ １７±３ １６±２ １１±２ ９０ １６±２ １６±３ １８±３ １０±１
【表３】 (基底線からの変化)(ｍｍＨｇ) 最終処置後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 ３０ １±１ ４±１＊ −１±１ −１０±２＊ ６０ −１±１ −１±２ −１±１ −１０±３＊+ ９０ −３±１ −２±１ １±２ −１１±３＊+
【表４】 (左心室収縮期圧)(ｍｍＨｇ) 分 ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 基底線 １１１±３ １１７±５ １１２±２ １０７±３ BMS186295 １１１±３ １０８±５ １１１±１ １０４±４ SQ28603 ３０ １１１±５ １０９±５ １１４±２ ９２±２ ６０ １０８±３ １０５±４ １１１±２ ８８±５ ９０ １０５±５ １０５±５ １１２±５ ８９±４
【００２２】
【表５】 (基底線からの変化)(ｍｍＨｇ) 最終処置後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 ３０ −１±３ −８±１＊ ２±２ −１６±３＊+ ６０ −３±１ −１２±３＊ −１±２ −２０±４＊+ ９０ −６±４ −１２±２ １±５ −１８±４＊
【表６】 (心拍数)(鼓動数／分) 分 ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 基底線 350±10 378±12 338±16 364±6 BMS186295 365±8 380±7 364±14 366±12 SQ28603 ３０ 347±15 381±9 363±20 366±11 ６０ 345±15 366±9 367±18 353±10 ９０ 354±13 378±8 369±28 351±9
【表７】 (基底線からの変化)(ｍｍＨｇ) 最終処置後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 BMS186295+SQ28603 ３０ −３±１５ ３±８ ２５±９ １±６ ６０ −５±１５ −１３±１２＊ ２９±７＊ −１１±９ ９０ ７±１３ −１±９ ４４±１１＊ −１４±５ ＊) Ｐ＜０.０５対ビヒクル ＋) Ｐ＜０.０５対ＳＱ２８６０３
【００２３】結果の考察 ＢＭＳ１８６２９５の投与後のアンギオテンシンＩＩに
対する昇圧応答は、該抑制剤の投与前の１７％応答より
低くかった。これらの結果から、生活規制用量のＢＭＳ
１８６２９５の投与により、アンギオテンシンＩＩに対
する昇圧応答のほぼ完全な抑制の達成が認められ、かつ
アンギオテンシンＩＩレセプタの有効な遮断が示唆され
る。ＢＭＳ１８６２９５とＳＱ２８６０３の組合せは、
それぞれ単独処置の場合より大きい心臓血管作用をもた
らす。特別に、上記組合せは、心拍数のかなりの変化も
なく、左心室拡張終期圧および左心室収縮期圧の重要な
減少を起こす。ＳＱ２８６０３は小さな減少をもたらす
が、ＢＭＳ１８６２９５は心臓血管圧の測定に関して重
要な作用を有しない。このように、ＢＭＳ１８６２９５
およびＳＱ２８６０３の組合せは、代償心不全を持つ心
筋症ハムスターにおいて有益な血流力学効果をもたら
す。
対する昇圧応答は、該抑制剤の投与前の１７％応答より
低くかった。これらの結果から、生活規制用量のＢＭＳ
１８６２９５の投与により、アンギオテンシンＩＩに対
する昇圧応答のほぼ完全な抑制の達成が認められ、かつ
アンギオテンシンＩＩレセプタの有効な遮断が示唆され
る。ＢＭＳ１８６２９５とＳＱ２８６０３の組合せは、
それぞれ単独処置の場合より大きい心臓血管作用をもた
らす。特別に、上記組合せは、心拍数のかなりの変化も
なく、左心室拡張終期圧および左心室収縮期圧の重要な
減少を起こす。ＳＱ２８６０３は小さな減少をもたらす
が、ＢＭＳ１８６２９５は心臓血管圧の測定に関して重
要な作用を有しない。このように、ＢＭＳ１８６２９５
およびＳＱ２８６０３の組合せは、代償心不全を持つ心
筋症ハムスターにおいて有益な血流力学効果をもたら
す。
【００２４】実施例２ 本例に記載の実験は、前もっての片側腎摘出および残っ
た腎動脈の狭窄によって高血圧症になったイヌで行っ
た。このモデルは、プラスマ・レニン活性の正常な基底
水準が特徴で、かつアンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびＡ1レセプタ拮抗剤の抗高血圧活性に対し比較的に
抵抗する。さらに１−腎臓−１−クリップ(１Ｋ１Ｃ)の
高血圧症イヌは、心房ナトリウム排泄増加性ペプチドの
正常なプラスマ濃度を有し、かつ中性エンドペプチダー
ゼ抑制剤に対して降圧応答を発現しそこなう。
た腎動脈の狭窄によって高血圧症になったイヌで行っ
た。このモデルは、プラスマ・レニン活性の正常な基底
水準が特徴で、かつアンギオテンシン変換酵素抑制剤お
よびＡ1レセプタ拮抗剤の抗高血圧活性に対し比較的に
抵抗する。さらに１−腎臓−１−クリップ(１Ｋ１Ｃ)の
高血圧症イヌは、心房ナトリウム排泄増加性ペプチドの
正常なプラスマ濃度を有し、かつ中性エンドペプチダー
ゼ抑制剤に対して降圧応答を発現しそこなう。
【００２５】標準イヌ用三角布で軽く拘束し、絶食した
１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌにおいて、以下に示す実験を行
った。グールド−スタハム(Ｇould-Ｓtatham)圧力変換
器による血圧測定のため、皮下口を経由して内在動脈カ
テーテルを接近させた。グールドのチャート・ライター
に平均動脈圧(ＭＡＰ)を連続的に記録し、Ｐｏ−Ｎｅ−
Ｍａｈデータ取得装置を用いて電子工学的に蓄積した。
各実験中、尿量の測定のため、ホーレイ(Ｆoley)膀胱カ
テーテルにより、２０分間隔で尿を採集した。イオン選
択電極を用いて尿中のナトリウムおよびカリウム濃度を
測定し、尿排泄速度(μＥｑ／分)を算出した。外因性ク
レアチニンおよびパラアミノ馬尿酸(ＰＡＨ)の腎クリア
ランスによってそれぞれ、糸球体濾過速度(ＧＦＲ)およ
び有効な腎プラスマ流量(ＥＲＰＦ)を測定した。分光測
光アッセイにより、尿およびプラスマの連続的サンプル
のクレアチニンおよびＰＡＨの濃度を測定し、標準処方
でクリアランスを算出した。
１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌにおいて、以下に示す実験を行
った。グールド−スタハム(Ｇould-Ｓtatham)圧力変換
器による血圧測定のため、皮下口を経由して内在動脈カ
テーテルを接近させた。グールドのチャート・ライター
に平均動脈圧(ＭＡＰ)を連続的に記録し、Ｐｏ−Ｎｅ−
Ｍａｈデータ取得装置を用いて電子工学的に蓄積した。
各実験中、尿量の測定のため、ホーレイ(Ｆoley)膀胱カ
テーテルにより、２０分間隔で尿を採集した。イオン選
択電極を用いて尿中のナトリウムおよびカリウム濃度を
測定し、尿排泄速度(μＥｑ／分)を算出した。外因性ク
レアチニンおよびパラアミノ馬尿酸(ＰＡＨ)の腎クリア
ランスによってそれぞれ、糸球体濾過速度(ＧＦＲ)およ
び有効な腎プラスマ流量(ＥＲＰＦ)を測定した。分光測
光アッセイにより、尿およびプラスマの連続的サンプル
のクレアチニンおよびＰＡＨの濃度を測定し、標準処方
でクリアランスを算出した。
【００２６】別々のラジオイムノアッセイによる動脈ナ
トリウム排泄増加性ペプチド(ＡＮＰ)、環式ＧＭＰおよ
びプラスマ・レニン活性(ＰＲＡ)のプラスマ濃度の測定
のため、コントロール期間の最後とその後６０分間隔
で、動脈血液サンプルを抜き取った。プラスマおよび尿
サンプルを保存し、標準ラジオイムノアッセイ操作に従
って、アッセイを行った。環式ＧＭＰおよびＡＮＰの尿
排泄速度を算出し、それぞれｐモル／分およびｆモル／
分で表示した。４匹の１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌを、３０
μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＢＭＳ１８６２９５および３０
μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＳＱ２８６０３の組合せで処置
した。１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌの別途３グループにおい
て、ビヒクル(０.８４％重炭酸ナトリウム)、３０μモ
ル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＳＱ２８６０３および３０μモル／
ｋｇ,ｉ.ｖ.のＢＭＳ１８６２９５をテストした(ｎ＝４
〜５／処置)。各実験において、２つの２０分コントロ
ール期間中に、基底線測定値を得た。次いで、治療剤の
１つを投与し、３時間にわたって２０分間隔でサンプリ
ングを続けた。
トリウム排泄増加性ペプチド(ＡＮＰ)、環式ＧＭＰおよ
びプラスマ・レニン活性(ＰＲＡ)のプラスマ濃度の測定
のため、コントロール期間の最後とその後６０分間隔
で、動脈血液サンプルを抜き取った。プラスマおよび尿
サンプルを保存し、標準ラジオイムノアッセイ操作に従
って、アッセイを行った。環式ＧＭＰおよびＡＮＰの尿
排泄速度を算出し、それぞれｐモル／分およびｆモル／
分で表示した。４匹の１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌを、３０
μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＢＭＳ１８６２９５および３０
μモル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＳＱ２８６０３の組合せで処置
した。１Ｋ１Ｃの高血圧症イヌの別途３グループにおい
て、ビヒクル(０.８４％重炭酸ナトリウム)、３０μモ
ル／ｋｇ,ｉ.ｖ.のＳＱ２８６０３および３０μモル／
ｋｇ,ｉ.ｖ.のＢＭＳ１８６２９５をテストした(ｎ＝４
〜５／処置)。各実験において、２つの２０分コントロ
ール期間中に、基底線測定値を得た。次いで、治療剤の
１つを投与し、３時間にわたって２０分間隔でサンプリ
ングを続けた。
【００２７】イヌ間の変動性を最小化するため、各デー
タポイントを、そのパラメーターの平均対照値からの変
化で表示した。各処置間の有意差は、測定繰返しの分散
分析で確認した。対比を判断して、ビヒクル効果からの
有意差を確認し、かつＳＱ２８６０３およびＢＭＳ１８
６２９５の組合せと、個々の処置とを比較した。結果を
平均値±ＳＥＭで示す。結果
タポイントを、そのパラメーターの平均対照値からの変
化で表示した。各処置間の有意差は、測定繰返しの分散
分析で確認した。対比を判断して、ビヒクル効果からの
有意差を確認し、かつＳＱ２８６０３およびＢＭＳ１８
６２９５の組合せと、個々の処置とを比較した。結果を
平均値±ＳＥＭで示す。結果
【表８】 表８:平均動脈圧(ｍｍＨｇ) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 １３２±３ １３２±８ １５７±７ １４０±３ 対照からの変化 ２０ ３±１ ６±１ −１±１ ２±２ ４０ ３±２ ９±３＊ −１０±１＊ ２±１+§ ６０ ２±１ ８±３＊ −８±２＊ ０±２+§ ８０ ６±２ ８±２ −５±２＊ −１±３＊ １００ ６±２ ５±３ −４±１＊ １±２+ １２０ ６±２ ３±４ −１±２＊ ２±２ １４０ ７±２ ４±２ −１±２＊ ６±２+ １６０ ５±２ ５±２ ０±２ ９±３+ １８０ ６±３ ７±３ −１±３＊ ６±４+ ＢＭＳ１８６２９５は、意識のある１Ｋ１Ｃ高血圧症イ
ヌにおいて平均動脈圧(ＭＡＰ)をかなりに減少するが
(表８)、ＳＱ２８６０３は初めのうちはＭＡＰを増大し
た。ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２８６０３の組合せ
効果は、ビヒクル効果と首尾一貫した差はなかった。
ヌにおいて平均動脈圧(ＭＡＰ)をかなりに減少するが
(表８)、ＳＱ２８６０３は初めのうちはＭＡＰを増大し
た。ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２８６０３の組合せ
効果は、ビヒクル効果と首尾一貫した差はなかった。
【００２８】
【表９】 表９:ナトリウム排泄(μＥｑ／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 ６０±１４ ４０±２０ １８±２ １８±６ 対照からの変化 ２０ −１７±１０ １３±４ ２３±９ ６２±３１＊+§ ４０ −１６±１２ ２１±１６＊ ４１±１３＊ ８３±３４＊+§ ６０ −１２±１４ １４±９＊ ３６±８＊ ８７±１８＊+§ ８０ −１１±１４ ２５±１３＊ ２７±６＊ ７０±１６＊+§ １００ −１２±１１ ２４±１２＊ ２２±３＊ ５４±１２＊+§ １２０ −１６±１３ ３５±１９＊ ３０±４＊ ６０±２１＊+§ １４０ −１０±１４ ３９±１８＊ ２８±７＊ ６９±２２＊+§ １６０ −４±１５ ４４±１９＊ ３０±７＊ ６８±１６＊+ １８０ −３±１３ ４４±１８＊ ３０±２＊ ７４±１９＊+§
【表１０】 表１０:尿量(ｍｌ／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 0.64±0.14 0.38±0.13 0.43±0.16 0.36±0.13 対照からの変化 ２０ -0.20±0.12 0.29±0.31＊ 0.01±0.07 0.32±0.17＊ ４０ -0.27±0.14 0.15±0.13＊ 0.09±0.14＊ 0.51±0.22＊+§ ６０ -0.26±0.14 0.18±0.14＊ 0.12±0.07＊ 0.51±0.11＊+§ ８０ -0.26±0.15 0.21±0.15＊ 0.05±0.06＊ 0.34±0.08＊+ １００ -0.23±0.14 0.07±0.08＊ -0.02±0.09＊ 0.14±0.08＊ １２０ -0.30±0.13 0.12±0.13＊ -0.02±0.10＊ 0.20±0.07＊ １４０ -0.25±0.14 0.20±0.10＊ -0.07±0.12＊ 0.26±0.09＊+ １６０ -0.23±0.15 0.24±0.11＊ -0.07±0.16 0.16±0.03＊+ １８０ -0.22±0.14 0.17±0.06＊ -0.02±0.07＊ 0.17±0.03＊ ＢＭＳ１８６２９５とＳＱ２８６０３はそれぞれ個々
に、意識のある１Ｋ１Ｃ高血圧症イヌにおいて、ナトリ
ウム排泄(表９)および尿量(表１０)を増大した。ＢＭＳ
１８６２９５とＳＱ２８６０３の組合せに対するナトリ
ウム排泄増加性応答は、両化合物のいずれか単独投与の
活性より大であった。ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２
８６０３の同時注射後３時間の間で排出されるナトリウ
ム量の増加(１２.６±３.４ｍＥｑ／３時間)は、ＢＭＳ
１８６２９５とＳＱ２８６０３のそれぞれに対するナト
リウム排泄増加性応答(５.４±１.０ｍＥｑ／３時間お
よび５.２±２.３ｍＥｑ／３時間)の合計にほぼ等しか
った。
に、意識のある１Ｋ１Ｃ高血圧症イヌにおいて、ナトリ
ウム排泄(表９)および尿量(表１０)を増大した。ＢＭＳ
１８６２９５とＳＱ２８６０３の組合せに対するナトリ
ウム排泄増加性応答は、両化合物のいずれか単独投与の
活性より大であった。ＢＭＳ１８６２９５およびＳＱ２
８６０３の同時注射後３時間の間で排出されるナトリウ
ム量の増加(１２.６±３.４ｍＥｑ／３時間)は、ＢＭＳ
１８６２９５とＳＱ２８６０３のそれぞれに対するナト
リウム排泄増加性応答(５.４±１.０ｍＥｑ／３時間お
よび５.２±２.３ｍＥｑ／３時間)の合計にほぼ等しか
った。
【００２９】
【表１１】 表１１:糸球体濾過速度(ｍｌ／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 ５０±４ ３９±５ ４５±１０ ４６±４ 対照からの変化 ２０ −２±２ ６±１１ −４±２ −８±７§ ４０ ０±４ ３±２ −２±５ ６±３+ ６０ ２±３ ６±５ ６±０ １１±２＊ ８０ ０±３ ５±２ ５±２ ７±１＊ １００ ４±３ ５±４ ３±４ ４±４ １２０ −１±２ ５±１ ４±３ １２±２＊§ １４０ １±２ ７±４ ０±５ ９±１＊ １６０ ５±４ ９±５ ０±７ ６±２ １８０ ５±３ １０±４ ０±４ ５±５
【表１２】 表１２:有効な腎プラスマ流量(ｍｌ／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝３) (ｎ＝４) 対照 １４４±１８ １２３±１５ １２７±４１ １４２±３０ 対照からの変化 ２０ −２５±１０ ６±３８ −６８±３０＊ −８４±１９＊§ ４０ −２７±１７ −５±１５ −５４±３５ −６４±２７＊§ ６０ −２５±１６ ３±２０ −３５±２４ −５１±２１§ ８０ ３０±１８ −２０±６ −１３±９ −４５±２１+ １００ −２６±１４ −２５±１０ −１±１０ −４１±２３+ １２０ −４１±１４ −１５±６ −８±１７＊ −１５±８ １４０ −３２±１２ −１１±１２ ８±３＊ −１２±１２ １６０ −２１±１３ −１±１２ −１４±１２ −２８±１４ １８０ −２１±１５ −４±９ −１２±１１ −２３±１６ ＢＭＳ１８６２９５とＳＱ２８６０３の組合せは、ビヒ
クルの効果と比較したときに、たとえ有効な腎プラスマ
流量(表１２)が増加しなくとも、３時間のテスト中に数
度にわたってＧＦＲ(表１１)をかなりに増大した。ＧＦ
Ｒ単独の増加は、分数ナトリウム排泄における０.２６
±０.０７％から１.２８±０.２９％へのかなりの上昇
によって示されるように、ナトリウム排泄増加性応答の
全体を説明するものではなかった。
クルの効果と比較したときに、たとえ有効な腎プラスマ
流量(表１２)が増加しなくとも、３時間のテスト中に数
度にわたってＧＦＲ(表１１)をかなりに増大した。ＧＦ
Ｒ単独の増加は、分数ナトリウム排泄における０.２６
±０.０７％から１.２８±０.２９％へのかなりの上昇
によって示されるように、ナトリウム排泄増加性応答の
全体を説明するものではなかった。
【００３０】
【表１３】 表１３:ＡＮＰ排泄(ｆモル／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 1.2±0.1 1.9±0.2 1.5±0.6 1.5±0.4 対照からの変化 ２０ -0.1±0.1 20.8±4.9＊ -0.7±0.5 3.7±1.5 ４０ -0.1±0.1 24.0±4.6＊ -0.6±0.5 13.8±2.2 ６０ -0.1±0.1 45.2±24.2＊ -0.2±0.3 40.7±21.1＊+ ８０ -0.1±0.1 55.5±19.7＊ -0.4±0.3 30.3±8.1＊+§ １００ -0.0±0.1 41.0±12.3＊ -0.6±0.4 27.0±10.9＊+ １２０ -0.2±0.1 48.3±21.5＊ -0.5±0.4 39.4±13.7＊+ １４０ -0.0±0.1 41.8±14.2＊ -0.6±0.4 37.2±14.9＊+ １６０ 0.3±0.2 36.9±12.4＊ -0.5±0.4 30.1±12.4＊+ １８０ 0.0±0.2 29.0±7.9＊ -0.6±0.4 33.2±10.0＊+§
【表１４】 表１４:環式ＧＭＰ排泄(ｐモル／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 1106±85 1017±180 1122±389 1030±70 対照からの変化 ２０ -177±172 106±295 -372±240 -202±144 ４０ -185±41 101±280 -277±255 164±94 ６０ -78±207 338±206 -150±203 432±174 ８０ -205±231 226±154 -309±199 313±144 １００ -180±129 128±178 -266±193 106±97 １２０ -229±121 117±220 -283±236 139±66 １４０ -52±195 121±182 -449±206 194±156 １６０ -24±223 100±246 -391±199 229±62 １８０ 76±246 343±170 -611±346 316±５９ ＡＮＰの尿排泄（表１３)は、ＳＱ２８６０３単独の投
与後にかなりに増大し、ＢＭＳ１８６２９５との組合せ
において、ＮＥＰ抑制剤がＡＮＰの低下を防ぐことを示
した。生物学的ＡＮＰレセプタの第２メッセンジャーで
ある環式ＧＭＰ(表１４)は、ＳＱ２８６０３単独(＋３
２±２８ｎモル／３時間)またはＢＭＳ１８６２９５お
よびＳＱ２８６０３の組合せ(＋３４±１２ｎモル／３
時間)を受容するイヌにおいて増大する傾向にあった
が、応答の変動性のために、これらの変化はビヒクル
（−２１±１５ｎモル／３時間)と比較して統計上の意
義に達しなかった。これらのデータは、腎ＡＮＰの保護
がナトリウム排泄増加性応答に寄与することを示唆し
た。ＢＭＳ１８６２９５単独投与では、ＡＮＰ排泄に強
い影響を及ぼさず、あるいはＳＱ２８６０３に対するＡ
ＮＰ応答を変えなかった。従って、ＢＭＳ１８６２９５
およびＳＱ２８６０３の組合せに対する増大応答が、Ａ
ＮＰの腎代謝または結果として生じる環式ＧＭＰの蓄積
に関するアンギオテンシンＩＩ拮抗剤の付加的効果に由
来すると考えることはできない。
与後にかなりに増大し、ＢＭＳ１８６２９５との組合せ
において、ＮＥＰ抑制剤がＡＮＰの低下を防ぐことを示
した。生物学的ＡＮＰレセプタの第２メッセンジャーで
ある環式ＧＭＰ(表１４)は、ＳＱ２８６０３単独(＋３
２±２８ｎモル／３時間)またはＢＭＳ１８６２９５お
よびＳＱ２８６０３の組合せ(＋３４±１２ｎモル／３
時間)を受容するイヌにおいて増大する傾向にあった
が、応答の変動性のために、これらの変化はビヒクル
（−２１±１５ｎモル／３時間)と比較して統計上の意
義に達しなかった。これらのデータは、腎ＡＮＰの保護
がナトリウム排泄増加性応答に寄与することを示唆し
た。ＢＭＳ１８６２９５単独投与では、ＡＮＰ排泄に強
い影響を及ぼさず、あるいはＳＱ２８６０３に対するＡ
ＮＰ応答を変えなかった。従って、ＢＭＳ１８６２９５
およびＳＱ２８６０３の組合せに対する増大応答が、Ａ
ＮＰの腎代謝または結果として生じる環式ＧＭＰの蓄積
に関するアンギオテンシンＩＩ拮抗剤の付加的効果に由
来すると考えることはできない。
【００３１】
【表１５】 表１５:プラスマ・レニン活性(ｐモルＡＩ／ｍｌ／分) 処理後 の時間(分) ビヒクル SQ28603 BMS186295 SQ28603+BMS186295 (ｎ＝５) (ｎ＝４) (ｎ＝４) (ｎ＝４) 対照 0.45±0.10 0.16±0.02 0.55±0.07 -/90±0.09 対照からの変化 ６０ -0.09±0.07 -0.07±0.05 1.28±0.51＊ 0.39±0.42+ １２０ -0.04±0.11 -0.02±0.05 1.49±0.57＊ 0.58±0.44＊+ １８０ -0.03±0.11 -0.01±0.7 1.24±0.62＊ 0.36±0.16+ 最後に、ＢＭＳ１８６２９５はＰＲＡ(表１５)をかなり
に増大し、このことは、アンギオテンシン・レセプタ拮
抗剤がレニン放出に関するアンギオテンシンＩＩの負の
フィードバックを妨げることを示した。ＳＱ２８６０３
存在下のＢＭＳ１８６２９５に対する小さなＰＲＡ応答
は、ＡＮＰレベルの増大によるレニン放出の抑制に由来
すると考えられる。また一方では、ＢＭＳ１８６２９５
は、その降圧活性およびこれによるレニン分泌の増大の
ために、腎内圧受容器をも賦活しているものと思われ
る。なお、表８〜１５中、 ＊)ビヒクルと比較したＰ＜０.０５ ＋)ＢＭＳ１８６２９５と比較したＰ＜０.０５ ＊＋)＊ビヒクルまたは+ＢＭＳ１８６２９５と比較した
Ｐ＜０.０５ §)ＳＱ２８６０３と比較したＰ＜０.０５ ＊§)＊ビヒクルまたは§ＳＱ２８６０３と比較したＰ
＜０.０５ ＊＋§)＊ビヒクル、+ＢＭＳ１８６２９５または§ＳＱ
２８６０３と比較したＰ＜０.０５
に増大し、このことは、アンギオテンシン・レセプタ拮
抗剤がレニン放出に関するアンギオテンシンＩＩの負の
フィードバックを妨げることを示した。ＳＱ２８６０３
存在下のＢＭＳ１８６２９５に対する小さなＰＲＡ応答
は、ＡＮＰレベルの増大によるレニン放出の抑制に由来
すると考えられる。また一方では、ＢＭＳ１８６２９５
は、その降圧活性およびこれによるレニン分泌の増大の
ために、腎内圧受容器をも賦活しているものと思われ
る。なお、表８〜１５中、 ＊)ビヒクルと比較したＰ＜０.０５ ＋)ＢＭＳ１８６２９５と比較したＰ＜０.０５ ＊＋)＊ビヒクルまたは+ＢＭＳ１８６２９５と比較した
Ｐ＜０.０５ §)ＳＱ２８６０３と比較したＰ＜０.０５ ＊§)＊ビヒクルまたは§ＳＱ２８６０３と比較したＰ
＜０.０５ ＊＋§)＊ビヒクル、+ＢＭＳ１８６２９５または§ＳＱ
２８６０３と比較したＰ＜０.０５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 Ａ６１Ｋ 31/195 31/20 31/20 31/215 31/215 31/23 31/23 31/535 31/535 31/54 31/54 31/55 31/55 45/06 ＡＥＤ 45/06 ＡＥＤ Ｃ０７Ｃ 323/52 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/52 323/56 323/56 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 403/10 ２３５ 403/10 ２３５ 498/04 １１１ 498/04 １１１ １１６ １１６ 513/04 ３７１ 513/04 ３７１ ３７５ ３７５ ３９１ ３９１ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２ //(Ａ６１Ｋ 31/415 45:00） (Ｃ０７Ｄ 403/10 235:02 257:04） (72)発明者 アンドレア・アン・セイモアー アメリカ合衆国08530ニュージャージー州 ランバートビル、ウッデンズ・レイン67番 (72)発明者 ニック・シー・トリポッド アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、ウォーター・リリー・ウェイ ５番
Claims (12)
- 【請求項１】 アンギオテンシンＩＩ拮抗剤である２−
ブチル−６,７,８,９−テトラヒドロ−３−[[２'−(１
Ｈ−テトラゾール−５−イル)[１,１'−ビフェニル]−
４−イル]メチル]−１,３−ジアザスピロ[４.４]ノナン
−４−オンまたはその医薬的に許容しうる塩と、選択的
中性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤との組合せから成ることを特徴と
する高血圧症および／またはうっ血性心不全の治療用組
成物。 - 【請求項２】 エンドペプチダーゼ抑制剤が、式: 【化１】 (式中、Ｒ2は炭素数１〜７のアルキル、トリフルオロメ
チル、フェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニ
ルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニル;Ｒ3は水素、炭素
数１〜７のアルキル、フェニル、置換フェニル、−(Ｃ
Ｈ2)1-4−フェニルまたは−(ＣＨ2)1-4−置換フェニル;
Ｒ1はヒドロキシ、炭素数１〜７のアルコキシ、または
ＮＨ2;およびｎは１〜１５の整数である)で示される選
択的中性エンドペプチダーゼ抑制剤またはその医薬的に
許容しうる塩である請求項１に記載の治療用組成物。 - 【請求項３】 Ｒ2がベンジル;Ｒ3が水素;ｎが１〜９の
整数;およびＲ1がヒドロキシである請求項２に記載の治
療用組成物。 - 【請求項４】 Ｒ2がベンジル;Ｒ3が水素;ｎが１;およ
びＲ1がヒドロキシである請求項２に記載の治療用組成
物。 - 【請求項５】 エンドペプチダーゼ抑制剤が、式: 【化２】 (式中、ｐは１または２;ＸはＯまたはＳ;ｍは０または
１;ＹはＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１のときのみＹ
はＳまたはＯ;Ｒ4は水素、炭素数１〜７のアルキル、フ
ェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−置換フェニル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、−(ＣＨ2)1-4−炭素数３〜７のシクロアルキル、
ヘテロアリール、または−(ＣＨ2)1-4−ヘテロアリー
ル;およびＲ5は水素、炭素数１〜７のアルキル、−(Ｃ
Ｈ2)1-4−フェニル、または−(ＣＨ2)1-4−置換フェニ
ルである)で示される二元作用中性エンドペプチダーゼ
抑制剤またはその医薬的に許容しうる塩である請求項１
に記載の治療用組成物。 - 【請求項６】 Ｒ4がベンジル、シクロプロピルメチ
ル、または炭素数３〜５の直鎖もしくは分枝鎖アルキ
ル;ｐが１または２;ＸがＯまたはＳ;ｍが０または１;Ｙ
がＣＨ2、ＳまたはＯ、但し、ｍが１のときＹがＳまた
はＯ;およびＲ5が水素である請求項５に記載の治療用組
成物。 - 【請求項７】 Ｒ4がベンジル;ｐが２;ＹがＳ;ｍが１;
ＹがＣＨ2;およびＲ5が水素である請求項５に記載の治
療用組成物。 - 【請求項８】 エンドペプチダーゼ抑制剤が、式: 【化３】 (式中、Ａは 【化４】 【化５】 ｐは１または２;Ｒ4は水素、炭素数１〜７のアルキル、
フェニル、置換フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニル、−
(ＣＨ2)1-4−置換フェニル、炭素数３〜７のシクロアル
キル、−(ＣＨ2)1-4−炭素数３〜７のシクロアルキル、
ヘテロアリール、または−(ＣＨ2)1-4−ヘテロアリー
ル;Ｒ5は水素、炭素数１〜７のアルキル、−(ＣＨ2)1-4
−フェニル、または−(ＣＨ2)1-4−置換フェニル；Ｒ7
およびＲ8は共に水素、もしくは共に炭素数１〜７のア
ルキル、またはＲ7が水素でＲ8が炭素数１〜７のアルキ
ル、フェニル、−(ＣＨ2)1-4−フェニル、あるいは−
(ＣＨ2)1-4−置換フェニル、またはＲ7とＲ8はそれらが
結合する炭素と共に合して、炭素数３〜５のシクロアル
キルを形成;R9は水素または炭素数１〜７のアルキル;お
よびＺはオキソまたは２つの水素である)で示される二
元作用エンドペプチダーゼ抑制剤である請求項１に記載
の治療用組成物。 - 【請求項９】 Ｒ4がベンジル;Ｒ7およびＲ8が共にメチ
ル;Ｒ9が水素またはメチル、特に水素;ｐが１または２;
およびＺがオキソである請求項８に記載の治療用組成
物。 - 【請求項１０】 アンギオテンシンＩＩ拮抗剤と選択的
中性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤とが、単一の投与剤形に存在する
請求項１に記載の治療用組成物。 - 【請求項１１】 アンギオテンシンＩＩ拮抗剤と選択的
中性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤とが、ほぼ同時に投与される別々
の投与剤形に存在する請求項１に記載の治療用組成物。 - 【請求項１２】 アンギオテンシンＩＩ拮抗剤と選択的
中性エンドペプチダーゼ抑制剤または二元作用中性エン
ドペプチダーゼ抑制剤とが、数分内からほぼ４時間まで
の間隔をあけて分離投与される別々の投与剤形に存在す
る請求項１に記載の治療用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38636695A | 1995-02-08 | 1995-02-08 | |
| US386366 | 1995-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245385A true JPH08245385A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=23525298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8018677A Withdrawn JPH08245385A (ja) | 1995-02-08 | 1996-02-05 | 高血圧症およびうっ血性心不全の治療 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0726072A3 (ja) |
| JP (1) | JPH08245385A (ja) |
| AU (1) | AU4339896A (ja) |
| CA (1) | CA2168066A1 (ja) |
Cited By (4)
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