JPH08245573A - ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 - Google Patents

ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法

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JPH08245573A
JPH08245573A JP7079485A JP7948595A JPH08245573A JP H08245573 A JPH08245573 A JP H08245573A JP 7079485 A JP7079485 A JP 7079485A JP 7948595 A JP7948595 A JP 7948595A JP H08245573 A JPH08245573 A JP H08245573A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ハロゲン化β−ラクタム化合物を安全かつ簡
便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る
方法を提供する。 【構成】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラク
タム化合物の水酸基をハロゲン原子または脱離基と置換
する一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化
合物の製造法。 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アシル基、置換基として水酸基もしくは保護さ
れた水酸基を有する低級アルキル基、Ｒ3は水素原子又
はカルボン酸保護基、Ｒ4は置換基を有することのある
アリール基、Ｘはハロゲン原子、ｎは０〜２を示す。〕 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｎは上記に同じ。Ｙ
はハロゲン原子または脱離基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３位に炭素原子を結合
していないセファロスポリン骨格を有する抗菌剤（特開
昭５８−１３５８５９号公報）の中間体として有用なハ
ロゲン化β−ラクタム化合物の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、本発明の一般式（２）で表される
ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法としては、一般
式（３）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物にハロ
ゲン分子を作用させる方法が知られているが（Ｃan．
Ｊ．Ｃhem.，１９７８，５６，１３３５）、この方法で
はハロゲン分子の種類により、α,β−, β,γ−の位置
異性体の混合物となりとても実用に供せられる方法では
ない。また、この方法では中間体に不安定なアレン化合
物を経由するため工業スケールでは多くの問題を抱えて
いる。
【０００３】
【化３】 〔式中Ｒ1及びＲ3は前記と同じ。Ｒ5は低級アルキル基
を示す。〕
【０００４】また、図に示すように、ケト型β−ラクタ
ム化合物を一旦エノール化し、エノールエーテルやビニ
ルハライド体とした後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（Ｎ
ＢＳ）やＮ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）をラジカ
ル発生剤の存在下、ハロゲン化反応を行なう方法が報告
されている（特開昭５８−１３５８５９号公報）。この
方法では、危険な反応試薬を使用しなければならないた
め、工業的により現実的な方法が望まれていた。
【０００５】
【化４】 （式中、Ｒ6はフタルイミド、アリールオキシアルカン
アミドまたはアルカノイル、Ｒ7はチオシアナト、アル
カノイル、アリールチオ、ベンゾチアゾールチオまたは
アルコキシ、シクロアルキルなどで置換されていてもよ
いアルコキシカルボニル、Ｒ8はハロゲン、アリールな
どで置換されていてもよいアルキル、Ｘはクロロ等、Ｙ
はハロゲン原子を示す。）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、工業
的に容易に得られる一般式（１）で表されるハロゲン化
β−ラクタム化合物を出発原料とし、より温和なハロゲ
ン化及び脱離基導入反応を構築、開発することにより、
一般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物
を安全かつ簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度
で製造し得る方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の水酸基をハ
ロゲン原子または脱離基と置換することを特徴とする一
般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物の
製造法に係る。
【０００８】
【化５】
【０００９】〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護
されたアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基とし
て水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキ
ル基を示す。Ｒ3は水素原子又はカルボン酸保護基を示
す。Ｒ4は置換基を有することのあるアリール基を示
す。Ｘはハロゲン原子を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【００１０】
【化６】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｎは上記に同じ。Ｙ
はハロゲン原子または脱離基を示す。〕
【００１１】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。
【００１２】Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることが
できる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4の
アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１３】Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。
【００１４】Ｒ3で示されるカルボン酸の保護基として
は、上記文献の第５章（第１５２〜１９２頁）に示され
ている各種基の他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示で
きる。
【００１５】Ｒ4で示される置換基を有することのある
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、含窒素
ヘテロ環基等を例示できる。含窒素ヘテロ環基の種類と
しては、ベンゾチアゾール基、トリアゾール基、チアゾ
ール基、テトラゾール基等を例示できる。これらのアリ
ール基に置換してもよい置換基の種類としては、例えば
ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ
基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖
状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオキシ基
（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、
置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、ト
リル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル
基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカルボ
ニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'
は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェニルカ
ルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ基、フ
ェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡrで示さ
れるアリールがフェニル基である場合は１〜５個、特に
１，２又は３個、Ａrで示されるアリール基がナフチル
である場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異なる
種類で置換されていてもよい。
【００１６】Ｘ, Ｙで示されるハロゲン原子としてはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できる。Ｙで示される
脱離基としては置換基を有してもよい低級アルキルスル
ホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ基、ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタ
ンスルホニルオキシ基等）、芳香族スルホニルオキシ基
（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホ
ニルオキシ基等）、ハロゲン化スルホニルオキシ基（例
えばフルオロメタンスルホニルオキシ基等）、低級アル
キルホスホニルオキシ基（例えばトリメチルオキシ基、
トリエチルオキシ基、トリブチルホスホニルオキシ基
等）、芳香族ホスホニルオキシ基（例えばトリフェニル
ホスホニルオキシ基、トリトリルホスホニルオキシ基
等）等を例示できる。
【００１７】本発明の出発原料である一般式（１）で表
されるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば下記に示
す方法で製造することができる。すなわち、一般式
（４）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物より文
献記載の方法（鳥居 滋ら、ケミストリーレター、１９
９０年，１８６７頁）、もしくは不活性溶媒中オゾンと
作用させることにより製造することが出来る。
【００１８】
【化７】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＸは前記に同じ。〕
【００１９】得られる一般式（１）で表されるハロゲン
化β−ラクタム化合物は通常の精製方法によって単離で
きるがそのまま次の反応に用いることもできる。こうし
て得られる一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラク
タム化合物の水酸基に、ハロゲン化試剤または脱離基生
成試剤を作用させることにより、一般式（２）で表され
るハロゲン化β−ラクタム化合物に変換することができ
る。また、本反応では一旦脱離基生成試剤を作用させた
後、ハロゲン化試剤を作用させることにより、より温和
な条件下でハロゲン化β−ラクタム化合物を製造するこ
とも可能である。
【００２０】ハロゲン化試剤としては、オキシ塩化燐、
五塩化燐等の燐（Ｖ）塩化物、三塩化燐、三臭化燐等の
燐（III）塩化物及び臭化物、置換基を有してもよいト
リアリールホスフィン二塩素錯体、トリアリールホスフ
ィン二臭素錯体等のトリアリールホスフィンハロゲン錯
体、置換基を有してもよいトリアリールホスフィンまた
はトリアルキルホスフィンとハロゲン分子の混合物、塩
化チオニル、臭化チオニル等のハロゲン化チオニル、塩
化スルホニル、臭化スルホニル等のハロゲン化スルホニ
ル等が例示できるが通常の水酸基のハロゲン化試剤であ
れば特に制限なく利用できる。これらハロゲン化試剤の
使用量は、一般式（１）の化合物に対して通常１〜５０
倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度とする
のが良い。またこれらのハロゲン化試剤と共に例えば重
炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリエ
チルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ-ジメ
チルアニリン等の有機塩基、アンバーライトＸＥ-５８
３等の塩基性樹脂を併用することも可能である。また、
一旦脱離基生成試剤を作用させた後のハロゲン化試剤と
しては、上記ハロゲン化試剤を使用することも可能であ
るが、それ以外に塩化リチウム、臭化リチウム等のハロ
ゲン化アルカリ金属塩、塩化カルシウム、臭化カルシウ
ム等のハロゲン化アルカリ土類金属塩、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウム塩等
が例示出来る。これらのハロゲン塩は一般式（２）の化
合物に対して通常１〜５０倍モル量程度、好ましくは１
〜１０倍モル量程度とするのが良い。またこれらのハロ
ゲン塩は、単独もしくは二種以上の組み合わせにより使
用することが可能である。
【００２１】脱離基生成試剤としては、塩化メタンスル
ホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル等の置換基
を有してもよい低級アルキルスルホン酸塩化物、塩化ベ
ンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等の置換基
を有してもよい芳香族スルホン酸塩化物、メタンスルホ
ン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の
置換基を有してもよい低級アルキルスルホン酸無水物、
ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンスルホン酸無水物
等の置換基を有してもよい芳香族スルホン酸無水物、塩
化ジエチルホスホニル等の置換基を有してもよい低級ア
ルキル燐酸塩化物、塩化ジフェニルホスホニル等の置換
基を有してもよい芳香族燐酸塩化物等を例示できる。こ
れら脱離基生成試剤の使用量は、一般式（１）の化合物
に対して通常１〜５０倍モル量程度、好ましくは１〜１
０倍モル量程度とするのが良い。またこれらの脱離基生
成試剤と共に例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム
等の無機塩基、トリエチルアミン、エチルジイソプロピ
ルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、ア
ンバーライトＸＥ−５８３等の塩基性樹脂を併用するこ
とも可能である。これらの低級アルキルスルホン酸塩化
物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級アルキル燐酸
塩化物に置換していてもよい置換基の種類としては、例
えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖
もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメチルチオ
基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分岐鎖
状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基（例
えばメチル基、エチル基等）、アミノ基、置換基として
Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基を１個又は
２個有するアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチル
アミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、
Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4
の直鎖もしくは分枝鎖状アルキル基）で表されるアシル
オキシ基（例えばフェニルカルボニルオキシ基、アセチ
ルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−（Ｒ'は前記に同じ）で表さ
れるアシル基（例えばフェニルカルボニル基、アセチル
基等）、ニトロ基、シアノ基、フェニル基等を例示でき
る。これらの置換基はＲ2で示される低級アルキルスル
ホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、低級ア
ルキル燐酸塩化物に１〜５個、特に１〜３個、同一又は
異なる種類で置換されていてもよい。芳香族スルホン酸
塩化物、芳香族スルホン酸無水物、芳香族燐酸塩化物に
置換してもよい置換基の種類としては、上記低級アルキ
ルスルホン酸塩化物、低級アルキルスルホン酸無水物、
低級アルキル燐酸塩化物に置換していてもよい置換基と
して例示したと同じ置換基が例示できる。これらの置換
基は芳香族基がフェニル基である場合は１〜５個、特に
１、２又は３個、芳香族基がナフチルである場合は１〜
７個、特に１〜３個、同一又は異なる種類で置換されて
いてもよい。
【００２２】本反応で用いられる溶媒としては、例えば
蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、
プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カル
ボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケト
ン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エ
チルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、
ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、ア
セトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イ
ソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソ
ール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジク
ロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、
四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水
素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメ
チルスルホキシド等を挙げることができる。これらは単
独で又は２種以上混合して使用される。これらの溶媒
は、一般式（１）の化合物１kg当たり、通常１０〜２０
０リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル程度
使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−８
０℃〜８０℃、好ましくは−７０℃〜５０℃の範囲で行
なわれる。また必要により密封容器中、または不活性ガ
ス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一
般式（２）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合物は
通常の精製操作により単離することもできる。
【００２３】本反応では反応中もしくは精製段階でα位
置換基の幾何異性体の構造が変化してシスートランス異
性化を起こすことがあるが、このような場合もこの発明
の範囲内に含めることとする。
【００２４】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を詳しく説明す
る。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。 実施例１ 化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ， Ｒ2＝Ｈ, Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ 3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）１０
０mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド １１mlに溶解する。このものにオキ
シ塩化燐 １８mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド １ml
溶液を加え室温下１時間撹拌する。反応液を水中にそそ
ぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食
塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上乾燥を
行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去した
後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製分離すると化合物２ａ（Ｙ＝Ｃl）（９５mg，９２
％）が得られた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ： ３.６４
(ｄ, Ｊ＝１６.８Ｈz，１Ｈ），３.７１（ｄ，Ｊ＝１
６.８Ｈz，１Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），４.２７
（ｄ，Ｊ＝１２.２Ｈz，１Ｈ），４.７０（ｄ，Ｊ＝１
２.２Ｈz，１Ｈ），４.７３（ｄｄ，Ｊ＝５.６，６.４
Ｈｚ，１Ｈ），５.０９（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１
Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），５.８
７（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.９７（ｄ，Ｊ＝
６.４Ｈｚ，１Ｈ），６.８７〜７.７４（ｍ，１４
Ｈ）．
【００２５】実施例２〜７ 以下にハロゲン化剤を変えた以外は実施例１と同様に行
なった。 実施例 ハロゲン化剤 収率（％） ２ （ＣＯＣl)2 ９０ ３ ＳＯＣl2 ８６ ４ ＰＣl3 ８９ ５ ＰＣl5 ８３ ６ Ｓ2Ｃl2 ７８ ７ ビルスマイヤー試薬 ９１
【００２６】実施例８〜１５ 以下にビルスマイヤー試薬を用い溶媒を変えた以外は実
施例１と同様に行なった。 実施例 溶媒 収率（％） ８ ＣＨ2Ｃl2 ８５ ９ ＣＨ2ＣlＣＨ2Ｃl ８０ １０ ＣＨＣl3 ８１ １１ ＴＨＦ ７８ １２ ジオキサン ８２ １３ ジオキソラン ８５ １４ ＤＭＥ ７６ １５ ＮＭＰ ８９
【００２７】実施例１６ 化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3
＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）２０
０mg、塩化トシル ７３mg及び炭酸ナトリウム８１mgを
１０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド ２mlを加え３℃にて２時間撹拌する。反応
液を水中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水
洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下に
て溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製分離すると化合物２ｂ（Ｙ＝ＯＳ
Ｏ2Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3−ｐ）（２３６mg，９５％）が得られ
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：２.３８（ｓ，３
Ｈ），３.６２（ｓ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），
４.５１（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.８２
（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｓ，２
Ｈ），５.４７（ｄｄ，Ｊ＝４.７，９.２Ｈｚ，１
Ｈ），５.９１（ｄ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，１Ｈ），６.２８
（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），６.９６〜７.９１
（ｍ，１８Ｈ）．
【００２８】実施例１７〜２１ 以下に溶媒を変えた以外は実施例１６と同様に行なっ
た。 実施例 溶媒 収率（％） １７ ＮＭＰ ９３ １８ ＴＨＦ ８６ １９ ジオキサン ８５ ２０ ジオキソラン ８５ ２１ ＣＨ2Ｃl2 ７２
【００２９】実施例２２ 化合物（１a）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3
＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl）２０
０mgを１０mlナス型フラスコに秤り取り、塩化メチレン
２mlを加え−７８℃に冷却する。このものにトリフル
オロメタンスルホン酸無水物 ６４ml及びトリエチルア
ミン １０６mlを加えこの温度で２０分攪拌する。反応
液を１Ｎ塩酸中にそそぎ、塩化メチレンにより抽出を行
ない、水洗２回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は
減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製分離すると化合物２ｃ
（Ｙ＝ＯＳＯ2ＣＦ3）（２２３mg，９２％）が得られ
た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.６２（ｄ，Ｊ＝１
９.２Ｈz，１Ｈ），３.６９（ｄ，Ｊ＝１９.２Ｈz，１
Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），４.３１（ｄ，Ｊ＝１４.
４Ｈz，１Ｈ），４.７４（ｄ，Ｊ＝１４.４Ｈz，１
Ｈ），４.８３（ｄｄ，Ｊ＝５.４，６.９Ｈz，１Ｈ），
５.１５（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈz，１Ｈ），５.２３（ｄ，
Ｊ＝１１.７Ｈz，１Ｈ），５.９５（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈ
z，１Ｈ），６.００（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈz，１Ｈ），６.
８８〜７.７８（ｍ，１４Ｈ）．
【００３０】実施例２３ 実施例２２で得られた化合物（２ｃ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2
ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3−ｐ，Ｒ
4＝Ｐh，Ｘ＝Ｃl，Ｙ＝ＯＳＯ2ＣＦ3）５g，塩化アルミ
ニウム２.５g及び塩化リチウム２.８gを２００mlナス型
フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン１２５mlを
加え室温下４時間２０分攪拌する。反応液を水中にそそ
ぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２回、飽和食
塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶媒を留去し
た後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製分離すると化合物 ２ａ（Ｙ＝Ｃl）（３.８７g，
９１％）が得られた。得られた化合物の1Ｈ ＮＭＲは
実施例１と完全に一致した。
【００３１】応用例１ 本発明の化合物（２ａ）１００mgを秤り取りＮＭＰ ２m
lに溶解する。このものに塩化アルミニウム３００mg及
び亜鉛１００mgを加え室温下２時間撹拌する。反応液は
１規定塩酸中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出を行う。抽出
液は減圧下濃縮を行った後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製を行うと、３−クロロセフェム
（４）が得られる。この３−クロロセフェム（４）は文
献記載の方法により、経口剤として広く利用されている
セファクロールに変換できる。すなわち、化合物（４）
を五塩化リン及びピリジンを用いて７位脱保護を行い
（特開昭６１−３３５６号）、化合物（５）に変換した
後、７位アミド側鎖の導入を行う。この後、４位エステ
ル部位の脱保護を行うとセファクロールを得ることがで
きる（特開昭６１−３９３１３号）。以下に反応式を記
載する。
【００３２】
【化８】
【００３３】
【発明の効果】本発明によれば、工業的に容易に得られ
る一般式（１）で表されるハロゲン化β−ラクタム化合
物を出発原料とし、より温和なハロゲン化及び脱離基導
入反応を構築、開発することにより、一般式（２）で表
されるハロゲン化β−ラクタム化合物を安全かつ簡便な
操作により、しかも高収率かつ高純度で製造することが
できる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるハロゲン化β−
    ラクタム化合物の水酸基をハロゲン原子または脱離基と
    置換することを特徴とする一般式（２）で表されるハロ
    ゲン化β−ラクタム化合物の製造法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
    基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
    キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
    は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
    3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基
    を有することのあるアリール基を示す。Ｘはハロゲン原
    子を示す。ｎは０〜２を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ及びｎは上記に同じ。Ｙ
    はハロゲン原子または脱離基を示す。〕
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