JPH08245600A - 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 - Google Patents

置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤

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JPH08245600A
JPH08245600A JP8019792A JP1979296A JPH08245600A JP H08245600 A JPH08245600 A JP H08245600A JP 8019792 A JP8019792 A JP 8019792A JP 1979296 A JP1979296 A JP 1979296A JP H08245600 A JPH08245600 A JP H08245600A
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JP8019792A
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Natesan Murugesan
ナテサン・ムルゲサン
Joel C Barrish
ジョエル・シー・バリッシュ
Philip D Stein
フィリップ・ディ・スタイン
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 エンドセリンの活性を抑制し、特に高血圧症
の治療に有用な化合物を提供すること。 【解決手段】 式、 【化１】 [式中、Ｘ,Ｙ,Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ11,Ｒ12,Ｒ13,Ｒ14,
Ｊ,Ｋ,Ｌ,Ｔ,Ｕおよびpは、明細書に記載のものと同意
義である]で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は置換ビフェニルスル
ホンアミド類、更に詳しくは、特に高血圧症の治療に有
用なエンドセリン(endothelin)拮抗剤に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】高血圧症などのエンド
セリン関連疾患の治療に有用なエンドセリン拮抗剤を提
供すること。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明に係る化合物は下
記式Ｉで示され、かつそのエナンチオマーおよびジアス
テレオマー並びに医薬的に許容しうる塩をも包含するも
のであり、これらは、特に抗高血圧剤として有用なエン
ドセリン・レセプタ拮抗剤である。
【化３】 上記式Ｉ中、および本明細書を通じて、各種記号の定義
は、以下の通りである。ＸとＹの一方はＮで、他方は
Ｏ;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつ
それぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキルまたはアルコキシ; (c)ヒドロキシ; (d)ハロ;または (e)アミノ; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれ
ぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
い); (c)ハロ; (d)ヒドロキシ; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキレンまたはアルケニ
レン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換さ
れていてもよい)であって、それらが結合する炭素原子
と共に４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成
してもよい;Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
ラルキル(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
換されていてもよい);Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は
それぞれ独立して、(a)水素;もしくは(b)アルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケ
ニルアルキル、アリールまたはアラルキル(これらの基
のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
い);またはＲ6とＲ7は一緒になってアルキレンまたはア
ルケニレン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で
置換されていてもよい)であって、それらが結合する窒
素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成し
てもよい;またはＲ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２つは
一緒になってアルキレンまたはアルケニレン(これらの
基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
い)であって、それらが結合する原子と共に３員〜８員
の飽和または不飽和環を形成する;Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13お
よびＲ14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
い); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシ; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (i)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (k)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (l)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9; Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
ロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
(Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (q)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (r)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (s)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｈ; (t)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (u)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8; Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10−; Z6はアルキル、１、２または３個のハロゲンで置換され
たアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルケニルアルキル、アリール、１、２または３個の
ハロゲンで置換されたアリール、トリハロアルキルで置
換されたアリール、またはアラルキル;Ｚ7およびＺ8は
それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
アリールもしくはアラルキル、またはＺ7とＺ8は一緒に
なってアルキレンまたはアルケニレンであって、それら
が結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽
和環を形成する;Ｚ9およびＺ10はそれぞれ独立して、単
結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン;
Ｚ11は(a)水素;もしくは(b)アルキル、１、２または３
個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
アリールまたはアラルキル;またはＺ7、Ｚ8およびＺ11
のいずれか２つは一緒になってアルキレンまたはアルケ
ニレンであって、それらが結合する原子と共に３員〜８
員の飽和または不飽和環を形成する;Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｔお
よびＵはそれぞれ独立して、ＮまたはＣ、但し、少なく
ともひとつはＮであり、多くともＮ２つである;および
Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＴおよびＵのうちひとつだけがＮである場
合、Ｎは−Ｏ-で置換されてＮ−オキシドを形成しても
よい;各mは独立して１または２;各nは独立して０、１ま
たは２;およびpは０または１〜２の整数である。
【０００４】かかる化合物Ｉにおいて、Ｒ1およびＲ2が
それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアルコキシ;
Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立してアルキル;R11、Ｒ12、
Ｒ13およびＲ14がそれぞれ独立して、水素または置換ア
ルキル;特に、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が共に水素であ
り、Ｒ11がヘテロシクロで置換されたアルキル、置換ヘ
テロシクロまたは−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;およびp
が０である場合が好ましい。最も好ましい化合物Ｉは、
Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、低級アルコキシまた
は水素;およびＲ3およびＲ4がそれぞれ独立して低級ア
ルキル、特にメチルの場合である。
【０００５】本明細書で用いる語句の定義を、以下に列
挙する。これらの定義は、特別な場合において特に他に
限定がない限り、単独で、または他の基の一部として、
本明細書を通じて使用される語句に適用される。「アル
キル」とは、炭素数１〜１０、好ましくは１〜７の直鎖
または分枝鎖炭化水素基を意味する。「低級アルキル」と
は、炭素数１〜４のアルキル基を意味する。「アルコキ
シ」とは、アルキル−Ｏ−を意味する。「低級アルコキ
シ」とは、低級アルキル−Ｏ−を意味する。「アリール」
とは、フェニル、ナフチルおよびビフェニルを意味す
る。「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有
する炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖炭化水素基を意
味する。炭素数２〜４の基が好ましい。「アルキニル」と
は、少なくとも１つの三重結合を有する炭素数２〜１０
の直鎖または分枝鎖基を意味する。炭素数２〜４の基が
好ましい。
【０００６】「アルキレン」とは、単結合で結合する炭素
数１〜５の直鎖架橋員(たとえば、−(ＣＨ2)x−、ここ
でｘは１〜５)を意味し、また１〜３個の低級アルキル
基で置換されていてもよい。「アルケニレン」とは、単結
合で結合し、１または２つの二重結合を有する炭素数２
〜５の直鎖架橋員を意味し、また１〜３個の低級アルキ
ル基で置換されていてもよい。アルケニレン基の具体例
は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−Ｃ(ＣＨ3)2Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−および−ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。「アルキニレン」とは、単結合で結合し、三重結合を
有する炭素数２〜５の直鎖架橋員を指称し、また１〜３
個の低級アルキル基で置換されていてもよい。アルキニ
レン基の具体例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ(ＣＨ3)−Ｃ≡Ｃ−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ(Ｃ
2Ｈ5)ＣＨ2−である。「アルカノイル」とは、式:−Ｃ
(Ｏ)アルキルの基を意味する。「シクロアルキル」および
「シクロアルケニル」とは、炭素数３〜８の環式炭化水素
基を意味する。
【０００７】「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上のヒ
ドロキシ基を有するアルキル基を意味し、−ＣＨ2ＣＨ2
ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)
2等が挙げられる。「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗
素、塩素、臭素および沃素を意味する。「複素環」、「複
素環式」および「ヘテロシクロ」とは、少なくとも１つの
炭素原子含有環に少なくとも１個のヘテロ原子を有す
る、必要に応じて置換されていてもよい、完全飽和もし
くは不飽和または芳香族もしくは非芳香族の環式基、た
とえば４員〜７員モノ環式基、７員〜１１員ジ環式基、
または１０員〜１５員トリ環式基を意味する。ヘテロ原
子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子
または硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘテロ
原子を有してよく、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原
子は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原
子は、必要に応じて第４級化されてよい。複素環式基
は、ヘテロ原子あるいは炭素原子のいずれでも結合する
ことができる。
【０００８】モノ環式の複素環式基の具体例としては、
ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、
ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキ
サゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリ
ジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキ
サジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソ
ピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４
−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシ
ド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラ
ン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が挙げ
られる。
【０００９】ジ環式の複素環式基の具体例としては、イ
ンドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベン
ゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒ
ドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリ
ル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノ
リニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジ
ル、フロピリジル(たとえばフロ[２,３−c]ピリジニ
ル、フロ[３,２−b]ピリジニル、またはフロ[２,３−b]
ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナ
ゾリニル(たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナ
ゾリニル)等が挙げられる。トリ環式の複素環式基の具
体例としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナン
トロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサ
ンテニル等が挙げられる。
【００１０】「置換ヘテロシクロ」とは、下記に示す置換
基の１、２または３個で置換されたヘテロシクロを意味
する。 (a)アルキル、特に低級アルキル; (b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (c)ハロ; (d)オキソ(すなわち、＝Ｏ); (e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ; (f)アルコキシ; (g)カルボシクロ、たとえばシクロアルキル; (h)カルボキシ; (i)ヘテロシクロオキシ; (j)アルコキシカルボニル、たとえば非置換低級アルコ
キシカルボニル; (k)カルバミル、アルキルカルバミルまたはジアルキル
カルバミル; (l)メルカプト; (m)ニトロ; (n)シアノ; (o)カルボアルコキシ; (p)スルホンアミド、スルホンアミドアルキルまたはス
ルホンアミドジアルキル;
【化４】 (s)アリール; (t)アルキルカルボニルオキシ; (u)アリールカルボニルオキシ; (v)アリールチオ; (w)アリールオキシ; (x)アルキルチオ; (y)ホルミル; (z)アリールアルキル;または (a1)アルキル,シクロアルキル,アルコキシ,ヒドロキシ,
アミノ,アルキルアミノ,ジアルキルアミノ,ハロまたは
トリハロアルキルで置換されたアリール。
【００１１】「ヘテロシクロオキシ」とは、酸素架橋を介
して結合する複素環式基を意味する。本明細書を通じ
て、各種の基およびその置換基を選択して、安定な成分
および化合物を付与する。本発明化合物Ｉは、塩を形成
し、該塩も本発明の技術的範囲に属する。医薬的に許容
しうる(すなわち、非毒性の生理学的に許容しうる)塩が
好ましいが、他の塩も本発明化合物の単離あるいは精製
に使用できる。
【００１２】本発明化合物Ｉは、アルカリ金属(たとえ
ばナトリウム、カリウムおよびリチウム)、アルカリ土
類金属(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)、有機
塩基(たとえばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルア
ミン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミドおよび
ヒドラバミン)、およびアミノ酸(たとえばアルギニン、
リシン)等と共に塩を形成しうる。かかる塩は、本発明
化合物Ｉを、該塩が析出する媒体中または水性媒体中で
所定のイオンと反応させた後、凍結乾燥することにより
得られる。
【００１３】Ｒ1〜Ｒ4またはＲ11〜Ｒ14置換基が塩基性
成分、たとえばアミノまたは置換アミノを含むとき、本
発明化合物Ｉは種々の有機酸や無機酸と共に塩を形成し
うる。かかる塩としては、塩酸、臭酸、メタンスルホン
酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸と共に形成した塩、並びにその他各種
のスルホン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸
塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等が
挙げられる。かかる塩は、本発明化合物Ｉを、該塩が析
出する媒体中または水性媒体中で当量の酸と反応させた
後、凍結乾燥することにより得られる。さらに、Ｒ1〜
Ｒ4またはＲ11〜Ｒ14置換基が塩基性成分、たとえばア
ミノを含むとき、両性イオン("内部塩")が形成しうる。
【００１４】本発明化合物ＩのＲ1〜Ｒ4またはＲ11〜Ｒ
14置換基のうちいくつかは、不斉炭素原子を含有しう
る。従って、かかる本発明化合物Ｉは、エナンチオマー
およびジアステレオマー体並びにそれらのラセミ混合物
で存在しうる。これらの全ては、本発明の技術的範囲に
属する。さらに、本発明化合物Ｉは不斉炭素が存在しな
くともエナンチオマーとして存在しうる。かかるエナン
チオマーの全ては、本発明の技術的範囲に属する。
【００１５】本発明化合物Ｉは、ＥＴ−１、ＥＴ−２お
よび／またはＥＴ−３の拮抗剤であって、ＥＴレベルの
増大に関連する状態(たとえば透析、外傷および手術)お
よび全てのエンドセリン−依存疾患の処置に使用しう
る。このように本発明化合物Ｉは、抗高血圧剤として有
用である。本発明化合物の１種または２種以上の混合物
を有する組成物(製剤)を投与することにより、高血圧性
哺乳類(たとえばヒト)宿主の血圧が減少する。また本発
明化合物は、妊娠誘発高血圧症および昏睡(子癇前症お
よび子癇)、急性間脈高血圧症およびエリスロポイエチ
ンによる治療の副次的な高血圧症にも使用しうる。また
本発明化合物は、急性および慢性腎不全、糸球体障害、
老令に副次するあるいは透析に関連する損傷、腎硬化症
(特に高血圧性腎硬化症)、腎毒性(映像および造影剤に
並びにシクロスポリンに関連する腎毒性など)、腎虚
血、一次性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症等を含む、腎
臓、糸球体および糸球体間質細胞機能に関連する疾患の
治療に有用である。また、本発明化合物は、パラクリン
および内分泌機能に関連する疾患の治療にも使用しう
る。また本発明化合物は、内毒血症または内毒素性ショ
ック並びに出血性ショックの治療にも有用である。また
本発明化合物は、低酸素性および虚血性疾病に、そし
て、たとえば心、腎および大脳虚血および再灌流(たと
えば心肺バイパス手術に伴って起る)、冠および大脳血
管痙れん等の治療用の抗虚血剤として使用できる。
【００１６】さらに、本発明化合物は、抗不整脈剤;抗
狭心症剤;抗筋原線維れん宿剤;抗ぜん息剤;抗アテロー
ム硬化および抗動脈硬化剤;心肺バイパス用の心臓麻痺
溶液の添加剤;血栓崩壊療法の添加剤;および下痢止め剤
としても有用である。本発明化合物は、心筋梗塞の療
法;末梢血管疾病(たとえば、レイノー(Ｒaynaud)病やタ
カヤシュ病)の療法;心肥大(たとえば肥大性心筋症)の治
療;成人および新生児の一次性肺高血圧症(たとえば網生
成の、塞栓症の)並びに心不全、放射および化学療法障
害、または他の外傷に副次する肺高血圧症の治療;中枢
神経系血管疾患、たとえば発作、片頭痛およびクモ膜下
出血の治療;中枢神経系行動疾患の治療;胃腸疾病、たと
えば潰瘍性大腸炎、クローン(Ｃrohn)病、胃粘膜損傷、
潰瘍および虚血性腸炎の治療;胆のうまたは胆汁管の疾
病、たとえば胆管炎の治療;膵炎の治療;細胞成長の調
節;良性前立腺肥大の治療;血管形成術あるいは移植を含
むいずれかの処置に伴なう再狭窄の治療;線維症の抑制
を含むうっ血性心不全の療法;左心室拡大、変形(remode
ling)および機能不全の抑制;および肝臓毒性および急死
の治療にも使用できる。
【００１７】本発明化合物は、鎌状赤血球疾病(この疾
病の痛み発症の開始および／または進展を含む)の治療;
ＥＴ生成腫瘍の有害結果、たとえば血管周囲細胞腫から
起る高血圧症の治療;早期および進行性肝臓疾病および
傷害(付随する合併症を含む)、たとえば肝臓毒性、線維
症および肝硬変の治療;尿路および／または膀胱の痙れ
ん疾病の治療;肝腎症候群の治療;狼瘡、全身性硬化、混
合クリオグロブリン血症などの脈管炎を含む免疫学疾病
の治療;および腎機能不全および肝臓毒性に関連する線
維症の治療にも使用しうる。本発明化合物は、物質代謝
および神経学疾患;癌腫;インシュリン依存性および非イ
ンシュリン依存性真性糖尿病;神経障害;網膜障害;母性
呼吸困難症候群;月経困難症;てんかん;出血性および虚
血性発作;骨変形;乾癬;および慢性炎症性疾患、たとえ
ばリウマチ様関節炎、変形性関節症、類肉腫症および湿
疹性皮膚炎(全種の皮膚炎)の療法に使用しうる。
【００１８】また本発明化合物は、エンドセリン変換酵
素(ＥＣＥ)抑制剤、たとえばホスホラミドン;トロンボ
キサンレセプタ拮抗剤;カリウムチャンネルオープナー
(opener);トロンビン抑制剤(たとえばヒルジン等);成長
因子抑制剤、たとえばＰＤＧＦ活性のモジュレーター(m
odulator);血小板賦活因子(ＰＡＦ)拮抗剤;アンギオテ
ンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗剤;レニン抑制剤;アン
ギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤、たとえばカプト
プリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、セラナプリ
ル、アラセプリル、エナラプリル、デラプリル、ペント
プリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリルおよび
これらの化合物の塩;中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)
抑制剤;ＮＥＰ−ＡＣＥ二重抑制剤;ＨＭＧ ＣｏＡレダ
クターゼ抑制剤、たとえばプラバスタチンおよびメバコ
ア(mevacor);スクアレンシンセターゼ抑制剤;胆汁酸金
属イオン封鎖剤、たとえばケストラン(questran);カル
シウムチャンネル遮断剤;カリウムチャンネル賦活剤;ベ
ーターアドレナリン作用剤;抗不整脈剤;利尿剤、たとえ
ばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチア
ジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジ
ド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポ
リチアジドまたはベンゾチアジド並びにエタクリン酸、
トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソ
リミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよ
びスピロノラクトン、およびこれらの化合物の塩;並び
に血栓崩壊剤、組織プラスミノーゲン賦活剤(tＰＡ)、
組換えtＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プ
ロウロキナーゼおよびアニソイル化プラスミノーゲン・
ストレプトキナーゼ賦活剤錯体(ＡＰＳＡＣ)と混合し
て、配合することができる。固定用量で配合する場合、
かかる混合製剤において、本発明化合物を以下に示す用
量範囲内で、また他の医薬的に活性な作用物質をその承
認用量範囲内で使用する。
【００１９】また本発明化合物は、抗菌剤および免疫抑
制剤、たとえばアンホテリシンＢ、シクロスポリン類な
どといっしょに配合するか、あるいはこれらと共に併用
して、糸球体収縮や上記配合あるいは併用化合物に副次
する腎毒性を阻止することもできる。また本発明化合物
は、血液透析と共に使用することもできる。本発明化合
物は、上述の疾患にかかりやすいことが知られている種
々の哺乳類(たとえばヒト)に対して、約０.１〜１００m
g／kg、好ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましく
は約０.５〜２５mg／kg(または約１〜２５００mg、好ま
しくは約５〜２０００mg)の用量範囲内の有効量で、１
日当り一回用量または２〜４回の分割用量にて経口また
は非経口投与することができる。
【００２０】活性物質として本発明化合物Ｉの１種また
は２種以上の混合物を、単位投与剤形当り約５〜５００
ｍｇを含有する、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液
などの製剤の形状で、あるいは創傷治癒にあっては局所
形態(この場合、本発明化合物Ｉ０.０１〜５重量％、１
日当たりの治療回数:１〜５回)で調合することができ
る。本発明化合物は、生理学的に許容しうるビヒクルま
たは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバ
ー等と、あるいは許容医薬実務で要求される局所担体、
たとえばプラスチベース(Ｐlastibase)(ポリエチレンと
共にゲル化した鉱油)と共に、通常の方法で配合しても
よい。また本発明化合物は、末梢血管疾病の治療のため
局所投与することもでき、この場合にはクリームまたは
軟膏の形状で調剤しうる。
【００２１】また本発明化合物Ｉは、非経口投与の場
合、殺菌溶液または懸濁液などの組成物で配合すること
もできる。約０.１〜５００mgの本発明化合物Ｉを、許
容医薬実務で要求される単位投与剤形で、生理学的に許
容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定剤等と共に配合する。これら組成物あるいは製剤中の
活性物質の量は、上述の範囲内の適当な用量が得られる
ように選定する。
【００２２】本発明化合物は、本発明の参考文献である
米国特許出願０８／４９３,３３１（１９９５年７月２
４日出願，ムルゲサンら）、あるいは後記文献に記載の
方法と同様の方法によって製造することができる。後記
のいずれの方法においても、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13および／
またはＲ14は、適当な時点で、上記米国特許出願０８／
４９３,３３１に記載されているような異なるＲ11、Ｒ
12、Ｒ13および／またはＲ14に変換することができる。
たとえば、アルキルであるＲ11は、公知の方法によっ
て、アミンまたはアミドで置換されたアルキルであるＲ
11に変換することができる。
【００２３】本発明化合物は、以下に示す反応工程式に
従って製造することができる。
【化５】 上記反応工程式Ｉで示されるように、標記化合物４は、
適当に保護されたフェニルスルホンアミド−２−ホウ素
酸(boronic acid)中間体２を、４−複素環式アリールハ
ライド１と、触媒としてＰｄ(Ｏ)を用いてカップリング
反応させることにより製造することができる。カップリ
ングは、適当な塩基(たとえば水性炭酸カリウム)および
溶媒(たとえばトルエンとエタノールの混合物)の存在下
で行う。中間体２のホウ素酸基をトリアルキルチン基と
置き換えるならば、中間体２は、ハロ基を−ＯＳＯ2Ｃ
Ｆ3と置き換えた化合物１とカップリングさせる。
【００２４】反応工程式Ｉに示すホウ素酸中間体２は、
下記反応工程式ＩＩに示すように、２−ブロモフェニル
スルホンアミド５(その製法はＥＰ公開番号０５６９１
９３(１９９３年)に記載)から、適当なアルキルリチウ
ム(ｎ−ブチルリチウムなど)によるリチウム化(lithiat
ion)、次いでトリアルキルボレート(たとえばトリイソ
プロピルボレート)による処理、最後に水性酸(たとえば
水性塩酸)の添加によって製造することができる。
【化６】 反応工程式中、"Ｐrot"は、スルホンアミド官能基の適
当な保護基である。これもＥＰ公開番号０５６９１９３
(１９９３年)に記載されている。
【００２５】Ｂ.また標記化合物４は、下記反応工程式
ＩＩＩおよびＶＩに示される別法によっても合成するこ
とができる。
【化７】 上記の反応工程式ＩＩＩに示す如く、４'−複素環式ア
リールハライド１を、連続操作でホウ素酸中間体６に変
換することができる。この化合物６を化合物５との、触
媒としてＰｄ(Ｏ)を用いるカップリング反応に付すこと
により、ビアリール類縁体３が得られる。脱保護し、ビ
アリール類縁体３から標記化合物４を導く。化合物６の
ホウ素酸基をトリアルキルチンと置き換える場合、ハロ
基を−ＯＳＯ2ＣＦ3基に置き換えた化合物５とカップリ
ング反応を行う。
【００２６】
【化８】 反応工程式ＩＶに示すように、標記化合物４'を製造す
るには、まず、ホウ素酸誘導体２を、Ｐｄ(Ｏ)を触媒と
して、１,４−ジブロモベンゼン７とカップリングさせ
て４'−ブロモ−ビフェニル誘導体８を得る。次いで化
合物８を複素環式ホウ素酸または複素環式スズ誘導体
(ここでＲ15は低級アルキル)のいずれかとのＰｄ(Ｏ)触
媒カップリング反応に付し、脱保護して標記化合物４'
を得る。ビアリール合成における一般的方策について
は、ブリングマン(Bringmann)らの「Ａngew.Ｃhem.Ｉns
t.」、Ｅd.Ｅngl.、２９、９７７〜９９１(１９９０年)
を参照。複素環については、カリニン(V.N.Kalinin)の
「Synth.」,４１３〜４３２(１９９２年)およびベイリ
ー(T.R.Bailey)の「Tetrahedron Lett.」，２７，４４０
７〜４４１０(１９８６年)を参照。
【００２７】Ｃ.４'−複素環式アリールハライド１は、
当該分野で公知である、文献に記載の各種方法によって
製造することができる。いくつかの代表的な例を以下に
示す。
【化９】 反応工程式Ｖに示すように、塩基および適当な溶媒の存
在下、４−ブロモフェニルホウ素酸１０を複素環式ハラ
イド９とのＰｄ(Ｏ)触媒クロスカップリング反応に付
し、４'−複素環式アリールハライド１'を得る。ピリジ
ンおよびピリミジンなどの各種４'−複素環を、この方
法を用いて製造することができる。たとえば、ミッチェ
ル(Michell)およびウォールバンク(Wallbank)の「Tetrah
edron Lett.」，３２，２２７３(１９９１年)を参照。
【００２８】
【化１０】 反応工程式ＶＩに示すように、Ｐｄ(Ｏ)触媒の存在下に
複素環式ホウ素酸または関連スズ化合物９を１,４−ジ
ブロモベンゼン７とカップリングさせることにより、
４'−複素環式アリールハライド１'(ここでｐ＝０)を製
造することができる。化合物９は、市販のものを用いる
かまたは公知の方法で製造することができる。「ザ・ケ
ミストリー・オブ・ヘテロサイクリック・コンパウン
ド」，ジョン・ウイリーアンド・サンズを参照。特定の
場合、ホウ素酸をスズ化合物と置き換えてカップリング
反応を行ってもよい。ビアリール合成における一般的方
策については、ブリングマンらの「Ａngew.Ｃhem.Ｉns
t.」、Ｅd.Ｅngl.、２９、９７７〜９９１(１９９０年)
を参照。４'−複素環式アリールハライド１は、複素環
の４'位置にシアノなどの反応性基をもつ対応化合物か
ら製造することもできる。このような製造法は、当該分
野で公知の方法によって、反応性基を所望の４'−複素
環に変換することによって進行する。たとえば、本発明
の参考文献であるワグナー(Wagner)らの「Chem.Ber.」，
１０４，２９７５〜２９８３(１９７１年)に記載の方法
にしたがって、４'−シアノアリールハライドは、式：
【化１１】 で示される対応する４'−アミジンアリールハライドに
変換され、次いで４'−ピリミジンアリールハライド１
に変換される。
【００２９】Ｄ.４'−アルキルピリジンまたはピリミジ
ンである標記化合物は、下記反応工程式ＶＩＩに示す別
経路によって製造してもよい。これらの化合物におい
て、Ｋ、ＬおよびＴはＣであり、ＪおよびＵのうち少な
くともひとつはＮであり、ｐは１または２である。
【化１２】 上記反応工程式に示すように、２−ハロピリジンまたは
２−ハロピリミジンを、当該分野で公知の方法によって
製造されたヴィッティッヒイリド１２で処理し、次いで
炭酸ナトリウムなどの水性塩基を用いて中間体を加水分
解して対応する４−ブロモフェニルアルキルピリジン／
ピリミジン１"を得る。１"および２を、Ｐｄ(Ｏ)触媒ク
ロスカップリング反応に付し、次いで保護基を除去して
標記化合物４"を得る。たとえば、テイラー(E.C.Taylo
r)およびマーチン(S.F.Martin)の「J.Amer.Chem.Soc.」，
９４，２８７４(１９７２年)を参照。
【００３０】Ｅ.Ｎ−オキシドを形成する方法の代表例
を下記反応工程式ＶＩＩＩに示す。
【化１３】 ここでＲは、ＣＨ3、ｍ−クロロフェニルなどである。
などのｍ−クロロ過安息香酸または過酢酸などの各種の
公知の酸化剤を用いて、適当なピリジン類縁体を酸化
し、対応するＮ−オキシド誘導体を製造することができ
る。上記反応工程式は、他の異性体型ピリジン類縁体に
も適用できる。
【００３１】
【発明の実施の形態】次に、本発明の好ましい具体例で
ある実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。
これらの実施例は、本発明を限定するものでなく、むし
ろ例示を意味する。 実施例１ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド
【化１４】 Ａ.２−(４−ブロモフェニル)ピリミジン トルエン(２０ml)中のｐ−ブロモフェニルホウ素酸(０.
８g、４.０ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム(０)(０.２３g、０.２ミリモル)の
溶液に、アルゴン下、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(１０ml)
を加え、次いで９５％エタノール(１０ml)中の２−ブロ
モピリミジン(１.０g、６.２３ミリモル)を加える。混
合物を１.５時間還流し、水(１００ml)で希釈し、酢酸
エチル(３×５０ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、
食塩水(１００ml)で一回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
残渣をヘキサン／酢酸エチル(３：１)で溶出するシリカ
ゲル(１００g)クロマトグラフィーに付し、化合物Ａ
(０.８２g)を白色固体で得る。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(２−ピリミジ
ニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド トルエン(２０ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチ
ル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキ
シ)メチル]ベンゼンスルホンアミド(０.３５g、０.９１
ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(０)(０.０５２g、０.０４５ミリモル)の溶
液に、アルゴン下、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(１０ml)を
加え、次いで９５％エタノール(１０ml)中の化合物Ａ
(０.２７８g、１.１８ミリモル)を加える。混合物を１.
５時間還流し、水(１００ml)で希釈し、酢酸エチル(３
×５０ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(１
００ml)で一回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をヘ
キサン／酢酸エチル(２：１)で溶出するシリカゲル(７
５g)クロマトグラフィーに付し、化合物Ｂ(０.１４g、
収率３９％)を無色ガム状物で得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド ９５％エタノール(６ml)中の化合物Ｂ(０.１３g、０.２
５ミリモル)の溶液に、６Ｎ水性塩酸(６ml)を加え、１.
５時間還流する。次いで混合物を濃縮し、水(１０ml)で
希釈し、水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７まで溶液
を中和する。次いで氷酢酸を用いて混合物をｐＨ４まで
再び酸性化し、溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出す
る。有機抽出物を合わせ、水で一回洗浄し、乾燥し、蒸
発させる(０.１１g)。この物質を７０％溶媒Ｂ(９０％
メタノール，１０％水，０.１％トリフルオロ酢酸)およ
び３０％溶媒Ａ(１０％メタノール，９０％水，０.１％
トリフルオロ酢酸)を用いるＯＤＳ Ｓ１０カラム(３０
×５００mm)の逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精
製する。適当な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７まで中和し、１０mlに濃縮する。次いで氷酢酸を用
いて溶液をｐＨ４まで酸性化し、白色固体を濾過し、乾
燥して標記化合物(０.０９g、収率８７％)を得る。m.p.
＞２１０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.７０(s、３Ｈ)、２.００
(s、３Ｈ)、６.４９(br、s、１Ｈ)、７.０９−８.７０
(m、１０Ｈ)。13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ６.６、１０.８、１０８.
５、１１９.４、１２７.３、１２７.８、１２８.０、１
２９.０、１３０.３、１３２.５、１３３.１、１３７.
４、１３８.０、１４０.７、１４１.０、１５４.１、１
５７.３、１６１.８、１６４.１。
【００３２】実施例２ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド
【化１５】 Ａ.２−(４−ブロモフェニル)ピリジン トルエン(２０ml)中のｐ−ブロモフェニルホウ素酸(２.
０g、９.９６ミリモル)およびテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０)(０.５７g、０.５ミリモル)
の溶液に、アルゴン下、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(１５m
l)を加え、次いで９５％エタノール(１５ml)中の２−ブ
ロモピリジン(３.１６g、２０ミリモル)を加える。混合
物を２時間還流し、水(１００ml)で希釈し、酢酸エチル
(３×５０ml)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水
(１００ml)で一回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣を
ヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶出するシリカゲル
(１００g)クロマトグラフィーに付し、静置して固化さ
せ、化合物Ａ(２.３g)を明黄色固体で得る。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(２−ピリジニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド トルエン(４０ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチ
ル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキ
シ)メチル]ベンゼンスルホンアミド(１.４７g、３.８４
ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(０)(0.１７３g、０.１５ミリモル)の溶液
に、アルゴン下、２Ｍ水性炭酸ナトリウム(２０ml)を加
え、次いで９５％エタノール(２０ml)中の化合物Ａ(１.
０g、４.２７ミリモル)を加える。混合物を２時間還流
し、水(１００ml)で希釈し、酢酸エチル(３×５０ml)で
抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(１００ml)で一
回洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をヘキサン／酢酸
エチル(２：１)で溶出するシリカゲル(５０g)クロマト
グラフィーに付し、化合物Ｂ(０.９１g、収率４７％)を
無色ガム状物で得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド ９５％エタノール(１２ml)中の化合物Ｂ(０.９g、１.７
８ミリモル)の溶液に、６Ｎ水性塩酸(１２ml)を加え、
２時間還流する。次いで混合物を濃縮し、水(２５ml)で
希釈し、水性重炭酸ナトリウムを用いてｐＨ７まで溶液
を中和する。次いで氷酢酸を用いて混合物をｐＨ４まで
再び酸性化し、溶液を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出す
る。有機抽出物を合わせ、水で一回洗浄し、乾燥し、蒸
発させる(０.７５g)。残渣をヘキサン／酢酸エチル
(３：２)で溶出するシリカゲル(２５g)クロマトグラフ
ィーに付し、標記化合物(０.５３g、収率７３％)を得
る。m.p.８５〜９０℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・１.１７Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ６１.９４；Ｈ５.０４；Ｎ９.８５；Ｓ７.５
２；実測値：Ｃ６２.１０；Ｈ４.６６；Ｎ９.６９；Ｓ
７.８１。
【００３３】実施例３ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(３−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド
【化１６】 Ａ.３−(４−ブロモフェニル)ピリジン トルエン(５０ml)中の４−ブロモフェニルホウ素酸(１.
４１g、７ミリモル)、３−ブロモピリジン(６.６４g、
４２ミリモル)の溶液および９５％エタノール(４０ml)
に、アルゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(０)(８０９mg、０.７ミリモル)を加え、次
いで２Ｍ水性炭酸ナトリウム(３０ml)を加える。反応混
合物を８５℃で１.５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル
(１５０ml)で希釈する。有機液を分離し、水(２０ml)お
よび食塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣
をヘキサン／酢酸エチル(４：１)で溶出するシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、化合物Ａ(１.５g、収率９
２％)を無色油状物で得る。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(３−ピリジニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド トルエン(９ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)
メチル]ベンゼンスルホンアミド(３８４mg、１.０ミリ
モル)、化合物Ａ(３５１mg、１.５ミリモル)の溶液およ
び９５％エタノール(７.２ml)に、アルゴン下、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１６m
g、０.１ミリモル)を加え、次いで２Ｍ水性炭酸ナトリ
ウム(５.4ml)を加える。反応混合物を７５℃で３時間加
熱し、冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈する。有機液
を分離し、水(１０ml)および食塩水(１０ml)で洗浄し、
乾燥し、濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル(１：
２)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
化合物Ｂ(３４６mg、収率７０％)を無色ガム物で得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(３−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド ９５％エタノール(１０ml)中の化合物Ｂ(３４６mg、０.
７０ミリモル)の溶液に、６Ｎ水性塩酸(１０ml)を加
え、１時間還流する。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナト
リウム溶液を用いて溶液のｐＨをｐＨ８に調節する。次
いで氷酢酸を用いてｐＨ５まで再び酸性化する。混合物
を酢酸エチル(３×４０ml)で抽出する。有機液を水(１
０ml)および食塩水(１０ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮す
る。残渣をジクロロメタン／メタノール(１００：２.
５)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
標記化合物(１９９mg、収率７０％)を白色固体で得る。
m.p.９６〜１０６℃(アモルファス)。 元素分析(Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ3Ｓ・０.４４Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ６３.９２；Ｈ４.８３；Ｎ１０.１７；Ｓ７.７
６；実測値：Ｃ６３.９５；Ｈ４.６４；Ｎ１０.１４；
Ｓ７.５５。
【００３４】実施例４ ４'−(４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル)−Ｎ−
(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフ
ェニル]−２−スルホンアミド
【化１７】 Ａ.２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン 濃塩酸(６６ml)中の２−アミノ−４，６−ジメトキシピ
リミジン(１２.４１g、８０ミリモル)の溶液に、−８〜
−１２℃にて、水(２２ml)中の硝酸ナトリウム(１１.０
４g、１６０ミリモル)の溶液を３０分間かけて加える。
混合物を室温で一夜撹拌する。沈殿を濾別し、少量の水
で洗浄する。固体をジクロロメタン(２００ml)に溶解
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濾液を濃縮して化合
物Ａ(３.７４g、収率２７％)を白色固体で得る。 Ｂ.２−(４−ブロモフェニル)−４，６−ジメトキシピ
リミジン トルエン(２２.５ml)中の４−ブロモフェニルホウ素酸
(６０２mg、３ミリモル)、化合物Ａ(５２４mg、３ミリ
モル)の溶液および９５％エタノール(１８ml)に、アル
ゴン下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(２０８mg、０.１８ミリモル)を加え、次いで２
Ｍ水性炭酸ナトリウム(１３.５ml)を加える。反応混合
物を８０℃で１.２５時間加熱し、冷却し、酢酸エチル
(６０ml)で希釈する。有機液を分離し、水(１５ml)およ
び食塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残渣を
ヘキサン／ジクロロメタン(４：１)で溶出するシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付し、標記化合物(１７０mg、
収率１９％)を白色固体で得る。 Ｃ.４'−(４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル)−Ｎ
−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２
−メトキシエトキシ)メチル][１,１'−ビフェニル]−２
−スルホンアミド トルエン(９ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル
−５−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)
メチル]ベンゼンスルホンアミド(３８４mg、１.０ミリ
モル)、化合物Ｂ(３３９mg、１.１５ミリモル)の溶液お
よび９５％エタノール(７.２ml)に、アルゴン下、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１１
６mg、０.１ミリモル)を加え、次いで２Ｍ水性炭酸ナト
リウム(５.４ml)を加える。反応混合物を７５℃で３時
間加熱し、冷却し、酢酸エチル(５０ml)で希釈する。有
機液を分離し、水(１０ml)および食塩水(１０ml)で洗浄
し、乾燥し、濃縮する。残渣をヘキサン／酢酸エチル
(３：１)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、化合物Ｃ(３７０mg、収率６７％)を無色ガム状物で
得る。 Ｄ.４'−(４,６−ジメトキシ−２−ピリミジニル)−Ｎ
−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビ
フェニル]−２−スルホンアミド ９５％エタノール(１５ml)中の化合物Ｃ(３７０mg、０.
６７ミリモル)の溶液に、６Ｎ水性塩酸(１５ml)を加
え、４５分間還流する。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナ
トリウム溶液を用いて溶液のｐＨをｐＨ８に調節する。
次いで氷酢酸を用いてｐＨ５まで再び酸性化する。混合
物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽出する。有機液を水
(１５ml)および食塩水(１５ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮
する。残渣をジクロロメタン／酢酸エチル(１０：１)、
次いで同じく(５：１)で溶出するシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、標記化合物(１８５mg、収率６０％)を
白色固体で得る。m.p.８３〜９３℃(アモルファス)。 元素分析(Ｃ23Ｈ22Ｎ4Ｏ5Ｓとして)：計算値：Ｃ５９.
２２；Ｈ４.７５；Ｎ１２.０１；Ｓ６.８７；実測値：
Ｃ５９.１５；Ｈ４.７６；Ｎ１１.７３；Ｓ６.５６。
【００３５】実施例５ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(４−ピリミジニル)[１,1'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド
【化１８】 Ａ.４−(４−ブロモフェニル)ピリミジン オーブン乾燥したフラスコ中、エーテル(２２ml)中の
１,４−ジブロモベンゼン(３.６g、１５ミリモル)の溶
液に、アルゴン下、０℃にて撹拌しながら、ｎ−ブチル
リチウム(１.６Ｍヘキサン溶液、８.０ml、１３ミリモ
ル)を８分間で滴下する。０℃で３０分間撹拌後、反応
溶液を−３５℃に冷却し、エーテル(１５ml)中のピリミ
ジン(１.２g、１.２ml、１５ミリモル)の溶液を１０分
間で加える。−３５℃で２０分間撹拌後、反応物に水
(４.５ml)を加えて反応を停止し、分液ロートに移す。
エーテル(２×３０ml)およびジクロロメタン(３０ml)に
抽出し、有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を
蒸発させて物質(４.２g)を得る。残渣をアセトンに溶解
し、紫色が残留するまで過マンガン酸カリウムの飽和ア
セトン溶液(〜３０ml)を加える。溶液を１０分間還流す
る。反応物をセライトで濾過し、アセトンおよびエタノ
ールですすぎ、濾液を蒸発させて粗生成物(２.３g)を得
る。ヘプタンから再結晶して化合物Ａ(０.７８g、収率
２４％)を得る。m.p.８１.０〜８３.５℃。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(４−ピリミジ
ニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド エタノール(アルゴンを２０分間スパージしたもの,７.
２ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]
ベンゼンスルホンアミド(１.０g、１.６ミリモル)の溶
液を、トルエン(アルゴンを２０分間スパージしたもの,
１４ml)中の化合物Ａ(０.５０g、２.０ミリモル)の溶液
に加える。この溶液に、水(アルゴンを２０分間スパー
ジしたもの,７.２ml)中の炭酸ナトリウム(０.４５g)の
溶液を加え、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)(０.１３g、０.１１ミリモル)を加え
る。アルゴン下で４.５時間還流後、溶液を冷却し、食
塩水(２０ml)に注ぐ。酢酸エチル(２×７０ml)に抽出
し、有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を蒸発
させて粗生成物(１.６g)を得る。フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ,５０mm径,５０％酢酸エチル／ジクロ
ロメタン)に付して化合物Ｂ(０.２０g、収率２５％)を
得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(４−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド エタノール(６.０ml)中の化合物Ｂ(０.２０g、０.４０
ミリモル)の溶液および６Ｎ塩酸(６.０ml)を８０℃で撹
拌する。７時間後、エタノールを減圧蒸発させ、残渣を
ジクロロメタン／水を入れた分液ロートに移す。飽和重
炭酸ナトリウムで水層のｐＨを１.５にする。ジクロロ
メタン(４×２０ml)に抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶
媒を蒸発させて粗生成物(０.２４g)を得る。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ,１５mm径,８％メタノール
／ジクロロメタン)に付し、次いで熱メタノールから再
結晶して標記化合物(４２mg、収率２６％)を得る。m.p.
２１１.０〜２１４.０℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ・０.１６Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ６１.６１；Ｈ４.５１；Ｎ１３.６８；Ｓ７.８
３；実測値：Ｃ６１.６６；Ｈ４.４２；Ｎ１３.６３；
Ｓ７.６０。
【００３６】実施例６ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド
【化１９】 Ａ.２−(４−ブロモフェニル)ピラジン オーブン乾燥したフラスコ中、エーテル(２２ml)中の
１,４−ジブロモベンゼン(３.６g、１５ミリモル)の溶
液に、アルゴン下、０℃にて撹拌しながら、ｎ−ブチル
リチウム(１.６Ｍヘキサン溶液、８.０ml、１３ミリモ
ル)を８分間で滴下する。０℃で３０分間撹拌後、この
溶液をテトラヒドロフラン(３４ml)中のピラジン(０.８
６g、１１ミリモル、０.８６ml)の溶液に−７８℃にて
撹拌しながら１３分間で加える。添加完了後、ただちに
乾燥空気(硫酸カルシウム管を通したもの)を溶液に通気
する。３０分後、冷却浴を取り外し、次いでさらに３０
分後、反応物に水(４.５ml)を加えて反応を停止し、分
液ロートに移す。ジクロロメタン(２×５０ml)に抽出
し、有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を蒸発
させて物質(３.９g)を得る。フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ,７５mm径,５％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン)に付して化合物Ａ(０.９３g、収率３６％)を得る。
m.p.１０５.０〜１０７.５℃。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(２−ピラジニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド エタノール(アルゴンを２０分間スパージしたもの,７.
２ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]
ベンゼンスルホンアミド(１.０g、１.６ミリモル)の溶
液を、トルエン(アルゴンを２０分間スパージしたもの,
１４ml)中の化合物Ａ(０.５０g、２.０ミリモル)の溶液
に加える。この溶液に、水(アルゴンを２０分間スパー
ジしたもの,７.２ml)中の炭酸ナトリウム(０.４５g)の
溶液を加え、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)(０.１３g、０.１１ミリモル)を加え
る。アルゴン下で４時間還流後、溶液を冷却し、食塩水
(２０ml)に注ぐ。酢酸エチル(２×７０ml)に抽出し、有
機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を蒸発させて
粗生成物(１.６g)を得る。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ,５０mm径,５０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン)に付して化合物Ｂ(０.１５g、収率１９％)を得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−ピラジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド エタノール(４.６ml)中の化合物Ｂ(０.１５g、０.３０
ミリモル)の溶液および６Ｎ塩酸(４.６ml)を９０℃で撹
拌する。３時間後、エタノールを減圧蒸発させ、残渣を
ジクロロメタン／水を入れた分液ロートに移す。飽和重
炭酸ナトリウムで水層のｐＨを１.５にする。ジクロロ
メタン(４×２０ml)に抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶
媒を蒸発させて粗生成物(０.１８g)を得る。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ,１５mm径,７％メタノール
／ジクロロメタン)に付し、ほとんど純粋な生成物(９４
mg)を得る。プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０,
３０×５００mm,６８.４％メタノール／水＋１％トリフ
ルオロ酢酸,２５ml／分,１９.５分間で１７画分)に付
し、標記化合物(６４mg、収率５２％)を得る。m.p.１３
１.０〜１３４.０℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ・０.５０Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ６０.７１；Ｈ４.６１；Ｎ１３.４９；Ｓ７.７
２；実測値：Ｃ６０.４９；Ｈ４.３７；Ｎ１３.１７；
Ｓ８.０９。
【００３７】実施例７ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(５−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド
【化２０】 Ａ.５−(４−ブロモフェニル)ピリミジン エタノール(アルゴンを３０分間スパージしたもの,４４
ml)中の４−ブロモフェニルホウ素酸(２.０g、１０ミリ
モル)の溶液を、トルエン(アルゴンを３０分間スパージ
したもの,８７ml)中の５−ブロモピリミジン(１.９g、
１２ミリモル)の溶液に加える。この溶液に、水(アルゴ
ンを３０分間スパージしたもの,４４ml)中の炭酸ナトリ
ウム(２.７g)の溶液を加え、次いでテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.７６g、０.６６
ミリモル)を加える。アルゴン下、７５℃で１時間撹拌
後、溶液を冷却し、食塩水(５０ml)に注ぐ。酢酸エチル
(２×２５０ml)に抽出し、有機層を合わせて乾燥(Ｍｇ
ＳＯ4)し、溶媒を蒸発させて粗生成物(３.４g)を得る。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ,５０mm径,５〜
１０％酢酸エチル／ジクロロメタン)に付し、次いで熱
エーテルから再結晶して化合物Ａ(１.０g、収率４２％)
を得る。m.p.１４４.０〜１４６.５℃。 Ｂ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(５−ピリミジ
ニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド エタノール(アルゴンを２０分間スパージしたもの,７.
２ml)中の２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イ
ソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチル]
ベンゼンスルホンアミド(１.０g、１.６ミリモル)の溶
液を、トルエン(アルゴンを２０分間スパージしたもの,
１４ml)中の化合物Ａ(０.５０g、２.０ミリモル)の溶液
に加える。この溶液に、水(アルゴンを２０分間スパー
ジしたもの,７.２ml)中の炭酸ナトリウム(０.４５g)の
溶液を加え、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)(０.１３g、０.１１ミリモル)を加え
る。アルゴン下、７５℃で４時間撹拌後、溶液を冷却
し、食塩水(２０ml)に注ぐ。酢酸エチル(２×７０ml)に
抽出し、有機層を合わせて乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶媒を
蒸発させて粗生成物(１.８g)を得る。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ,５０mm径,５０％酢酸エチル／ヘ
キサン、次いで１０％メタノール／酢酸エチル)に付し
て化合物Ｂ(０.１５g、収率１９％)を得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(５−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スル
ホンアミド エタノール(４.６ml)中の化合物Ｂ(０.１５g、０.３０
ミリモル)の溶液および６Ｎ塩酸(４.６ml)を９０℃で撹
拌する。２時間後、エタノールを減圧蒸発させ、残渣を
ジクロロメタン／水を入れた分液ロートに移す。飽和重
炭酸ナトリウムで水層のｐＨを２.０にする。ジクロロ
メタン(４×２０ml)に抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、溶
媒を蒸発させて粗生成物(０.１３g)を得る。フラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ,１５mm径,７％メタノール
／ジクロロメタン)に付し、ほとんど純粋な生成物(５４
mg)を得る。プレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０,
３０×５００mm,６６.８％メタノール／水＋１％トリフ
ルオロ酢酸,２５ml／分,１８.７分間で１６画分)に付
し、標記化合物(２５mg、収率２０％)を得る。m.p.１０
５.０〜１０９.０℃。 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ4Ｏ3Ｓ・０.４０Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.
９０Ｈ2Ｏとして)：計算値：Ｃ５５.９１；Ｈ４.３５；
Ｎ１１.９６；Ｓ６.８５；実測値：Ｃ５５.９２；Ｈ３.
９７；Ｎ１１.６１；Ｓ７.２９。
【００３８】実施例８ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホン
アミド・Ｎ4'−オキシド
【化２１】 Ａ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド・Ｎ4'−オキシド ジクロロメタン(５ml)中の実施例２の標記化合物(０.１
５g、０.３７ミリモル)の溶液に、ｍ−クロロ過安息香
酸(０.０８８g)を加え、混合物を室温で３時間撹拌す
る。次いで混合物を蒸発させ、残渣を５８％溶媒Ｂ(９
０％メタノール,１０％水,０.１％トリフルオロ酢酸)お
よび４２％溶媒Ａ(１０％メタノール,９０％水,０.１％
トリフルオロ酢酸)を用いるＯＤＳ Ｓ１０カラム(３０
×５００mm)の逆相プレパラティブＨＰＬＣによって精
製する。適当な画分を集め、水性重炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７まで中和し、１０mlに濃縮する。次いで氷酢酸を用
いて溶液をｐＨ４まで酸性化し、白色固体を濾過し、乾
燥して標記化合物(０.０８８g、収率５６％)を得る。m.
p.１１０〜１１７℃。 元素分析(Ｃ22Ｈ19Ｎ3Ｏ4Ｓ・１.７０Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ５８.４４；Ｈ４.９９；Ｎ９.２９；Ｓ７.０
９；実測値：Ｃ５８.８２；Ｈ４.３６；Ｎ８.９１；Ｓ
６.７５。
【００３９】実施例９ Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−
(６−メトキシ−２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]
−２−スルホンアミド
【化２２】 Ａ.２−ブロモ−６−メトキシピリジン メタノール(１５ml)中の２,６−ジブロモピリジン(５.
０g、２１.２４ミリモル)および２５％ナトリウムメト
キシド／メタノール(８.２ml、３５.８７５ミリモル)の
溶液を、ＴＬＣ(１：１酢酸エチル：ヘキサン)が２,６
−ジブロモピリジンが残っていないことを示すまで、約
２６時間還流撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、
冷５％重炭酸ナトリウムに注ぎ、エチルエーテルで抽出
する。蒸発後、残渣をエチルエーテルに溶解し、食塩水
で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発乾固して無色油状
物(３.６g、収率９０％)を得る。 Ｂ.２−(４−ブロモフェニル)−６−メトキシピリジン 脱気したトルエン(２０ml)および脱気したエタノール
(１６ml)の混合液中の化合物Ａ(１.８８g、１０ミリモ
ル)および４−ブロモフェニルホウ素酸(０.５g、２.５
ミリモル)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０)(０.１７５g、０.１５ミリモル)および脱
気した２Ｎ水性炭酸ナトリウム(１２ml)を加える。混合
物を７５℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷
却し、酢酸エチル(２００ml)で希釈し、水、次いで食塩
水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させる。フラッ
シュクロマトグラフィー(５０mm×６"；２５〜５０％酢
酸エチル／ヘキサン)に付して、出発物質と生成物の混
合物(１.８６g)を得、これをさらに２回のクロマトグラ
フィー(５０mm×６"；１％酢酸エチル／ヘキサン、次い
で５０mm×７"；０.７５％酢酸エチル／ヘキサン)に付
し、混合画分とともに、無色油状物(２３０mg、収率３
５％)を得る。 Ｃ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−Ｎ−
[(２−メトキシエトキシ)メチル]−４'−(６−メトキシ
−２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホ
ンアミド 脱気したトルエン(５.５ml)および脱気したエタノール
(３.７ml)の混合液中の化合物Ｂ(２３０mg、０.８７ミ
リモル)および２−ボロノ−Ｎ−(３,４−ジメチル−５
−イソキサゾリル)−Ｎ−[(２−メトキシエトキシ)メチ
ル]ベンゼンスルホンアミド(２８０mg、０.７３ミリモ
ル)に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)(８４mg、０.０７２ミリモル)および脱気した２
Ｎ水性炭酸ナトリウム(３.２ml)を加える。混合物を８
５℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、
酢酸エチルで希釈し、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラ
フィー(５０mm×６"；３０〜４０〜５０％酢酸エチル／
ヘキサン)に付して油状固体残渣(１７２mg、収率４５
％)を得る。 Ｄ.Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'
−(６−メトキシ−２−ピリジニル)[１,１'−ビフェニ
ル]−２−スルホンアミド エタノール(７.５ml)中の化合物Ｃ(１７０mg、０.３２
５ミリモル)および６Ｎ塩酸(７.５ml)の混合物を７５℃
で３０分間撹拌する。さらに水を加える。飽和重炭酸ナ
トリウムを用いてｐＨを約８にし、次いで酢酸を用いて
約４.５にする。混合物を酢酸エチル(３×５０ml)で抽
出し、有機抽出物を水および食塩水各２５mlで洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)し、蒸発させる。フラッシュクロマト
グラフィー(２５mm×６"；４０〜５０％酢酸エチル／ヘ
キサン)に付し、半固体生成物(５０mg)を得、ヘキサン
でトリチュレートして部分的に精製し、標記化合物(１
５mg)を白色固体で得る。別に、回収した化合物Ｃ(１２
０mg)を単離し、上記反応条件(６Ｎ塩酸およびエタノー
ルは各４ml)で再度反応を行う。上記反応を行った後、
粗生成物を上記トリチュレーションから得られた母液と
合わせ、フラッシュクロマトグラフィー(２×２５mm×
８"；４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン)に付し、さら
に５０mgの標記化合物を白色固体で得る(合計６５mg、
収率４６％)。m.p.１３２〜３４℃。 元素分析(Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ・０.３９Ｈ2Ｏとして)：計
算値：Ｃ６２.４２；Ｈ４.９６；Ｎ９.４９；Ｓ７.２
４；実測値：Ｃ６２.７０；Ｈ４.８７；Ｎ９.２１；Ｓ
６.９３。
【００４０】実施例１０ 下記化合物(１)〜(５)もまた本発明方法に従い、上記方
法によって、たとえば４'−アミジンアリールハライド
から製造される。 (１)式：
【化２３】 で示される構造を有する、Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−
(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]
メチル]−Ｎ−メチルシクロヘキサンプロパンアミド； (２)式：
【化２４】 で示される構造を有する、Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−
(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]
メチル]−Ｎ−メチルシクロヘキサンアセトアミド； (３)式：
【化２５】 で示される構造を有する、Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメ
チル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−４−
(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]−２−イル]
メチル]−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミド； (４)式：
【化２６】 で示される構造を有する、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−２'−[(３,３−ジメチル−２−オキ
ソ−１−ピロリジニル)メチル]−４'−(２−ピリミジニ
ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド；およ
び (５)式：
【化２７】 で示される構造を有する、Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
イソキサゾリル)−２'−[[メチル(２,２,２−トリフル
オロエチル)アミノ]メチル]−４'−(２−ピリミジニル)
[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド。
フロントページの続き (72)発明者 ジョエル・シー・バリッシュ アメリカ合衆国18966ペンシルベニア州ホ ーランド、ヘザー・バリー・ロード46番 (72)発明者 フィリップ・ディ・スタイン アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、ハーバートン・リッジ・ドラ イブ３番

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ;Ｒ1およびＲ2は
    それぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキルまたはアルコキシ; (c)ヒドロキシ; (d)ハロ;または (e)アミノ; Ｒ3およびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合し、かつそれ
    ぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
    い); (c)ハロ; (d)ヒドロキシ; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキレンまたはアルケニ
    レン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換さ
    れていてもよい)であって、それらが結合する炭素原子
    と共に４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成
    してもよい;Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
    ラルキル(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてもよい);Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は
    それぞれ独立して、 (a)水素;もしくは (b)アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
    ル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはアラル
    キル(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換さ
    れていてもよい);またはＲ6とＲ7は一緒になってアルキ
    レンまたはアルケニレン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ
    2およびＺ3で置換されていてもよい)であって、それら
    が結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽
    和環を形成してもよい;またはＲ8、Ｒ9およびＲ10のい
    ずれか２つは一緒になってアルキレンまたはアルケニレ
    ン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換され
    ていてもよい)であって、それらが結合する原子と共に
    ３員〜８員の飽和または不飽和環を形成する;Ｒ11、Ｒ
    12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
    い); (c)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
    ロオキシ; (d)ハロ; (e)ヒドロキシ; (f)シアノ; (g)ニトロ; (h)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (i)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (k)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (l)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9; Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アリール; (g)アラルキル; (h)アルコキシ; (i)アリールオキシ; (j)アラルコキシ; (k)ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロまたはヘテロシク
    ロオキシ; (l)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (m)オキソ; (n)ニトロ; (o)シアノ; (p)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6;（ｑ）−ＣＯ2Ｈまた
    は−ＣＯ2Ｚ6; (r)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (s)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｈ; (t)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (u)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8; Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10−; Ｚ6はアルキル、１、２または３個のハロゲンで置換さ
    れたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルケニルアルキル、アリール、１、２または３個の
    ハロゲンで置換されたアリール、トリハロアルキルで置
    換されたアリール、またはアラルキル;Ｚ7およびＺ8は
    それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
    アリールもしくはアラルキル、またはＺ7とＺ8は一緒に
    なってアルキレンまたはアルケニレンであって、それら
    が結合する窒素原子と共に３員〜８員の飽和または不飽
    和環を形成する;Ｚ9およびＺ10はそれぞれ独立して、単
    結合、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン;
    Ｚ11は(a)水素;もしくは(b)アルキル、１、２または３
    個のハロゲンで置換されたアルキル、シクロアルキル、
    シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、
    アリールまたはアラルキル;またはＺ7、Ｚ8およびＺ11
    のいずれか２つは一緒になってアルキレンまたはアルケ
    ニレンであって、それらが結合する原子と共に３員〜８
    員の飽和または不飽和環を形成する;Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｔお
    よびＵはそれぞれ独立して、ＮまたはＣ、但し、少なく
    ともひとつはＮであり、多くともＮ２つである;および
    Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＴおよびＵのうちひとつだけがＮである場
    合、Ｎは−Ｏ-で置換されてＮ−オキシドを形成しても
    よい;各mは独立して１または２;各nは独立して０、１ま
    たは２;およびpは０または１〜２の整数である]で示さ
    れる化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオ
    マーもしくは医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素、アルキルまたはアルコキシである請求項１に記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立してアルキ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水素
    またはアルコキシ;Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立してア
    ルキルである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水素
    または低級アルコキシである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立して炭素数
    １〜４のアルキルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3とＲ4が共にメチルである請求項１に
    記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水素
    または低級アルコキシ;Ｒ3およびＲ4がそれぞれ独立し
    て炭素数１〜４のアルキルである請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水素
    または低級アルコキシ;Ｒ3およびＲ4が共にメチルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 pが０である請求項１に記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 pが０;Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立し
    て、水素または低級アルコキシ;およびＲ3およびＲ4が
    共にメチルである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ1およびＲ2がそれぞれ独立して、水
    素または低級アルコキシ;Ｒ3およびＲ4が共にメチル;Ｒ
    11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14がそれぞれ、水素または置換
    アルキル;およびpが０である請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が共に水
    素である請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ12、Ｒ13およびＲ14が共に水素であ
    り、Ｒ11が置換アルキルである請求項１２に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ11がヘテロシクロで置換されたアル
    キル、置換ヘテロシクロまたは−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−
    Ｚ6である請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−４'−(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−４'−(２−ピリジニル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(３−ピリジニル)[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;４'−(４,６−
    ジメトキシ−２−ピリミジニル)−Ｎ−(３,４−ジメチ
    ル−５−イソキサゾリル)[１,１'−ビフェニル]−２−
    スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサ
    ゾリル)−４'−(４−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニ
    ル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−
    イソキサゾリル)−４'−(２−ピラジニル)[１,１'−ビ
    フェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−ジメチル
    −５−イソキサゾリル)−４'−(５−ピリミジニル)[１,
    １'−ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−(３,４−
    ジメチル−５−イソキサゾリル)−４'−(２−ピリジニ
    ル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミド・Ｎ4'
    −オキシド;Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリ
    ル)−４'−(６−メトキシ−２−ピリジニル)[１,１'−
    ビフェニル]−２−スルホンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,
    ４−ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニ
    ル]−４−（２−ピリミジニル）[１,１'−ビフェニル]
    −２−イル]メチル]−Ｎ−メチルシクロヘキサンプロパ
    ンアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４−ジメチル−５−イソキ
    サゾリル)アミノ]スルホニル]−４−（２−ピリミジニ
    ル）[１,１'−ビフェニル]−２−イル]メチル]−Ｎ−メ
    チルシクロヘキサンアセトアミド;Ｎ−[[２'−[[(３,４
    −ジメチル−５−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]
    −４−（２−ピリミジニル）[１,１'−ビフェニル]−２
    −イル]メチル]−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミド;
    Ｎ−(３,４−ジメチル−５−イソキサゾリル)−２'−
    [(３,３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル)メ
    チル]−４'−(２−ピリミジニル)[１,１'−ビフェニル]
    −２−スルホンアミド;およびＮ−(３,４−ジメチル−
    ５−イソキサゾリル)−２'−[[メチル(２,２,２−トリ
    フルオロエチル)アミノ]メチル]−４'−(２−ピリミジ
    ニル)[１,１'−ビフェニル]−２−スルホンアミドから
    なる群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする哺乳類のエンドセリン関連疾患の治療剤。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする高血圧症の治療剤。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする肺高血圧症の治療剤。
  20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする腎臓、糸球体または糸球体間質細胞疾患の治
    療剤。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする内毒血症の治療剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする虚血の治療剤。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする細胞成長の抑制剤。
  24. 【請求項２４】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とするアテローム硬化症の治療剤。
  25. 【請求項２５】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする再狭窄の治療剤。
  26. 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とするクモ膜下出血の治療剤。
  27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする良性前立腺肥大の治療剤。
  28. 【請求項２８】 請求項１に記載の化合物を含むことを
    特徴とする哺乳類のうっ血性心不全の治療剤。
  29. 【請求項２９】 請求項１に記載の化合物を、少なくと
    もひとつのアンギオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗
    剤、レニン抑制剤、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)
    抑制剤または中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)−ＡＣＥ
    ２重抑制剤と組み合わせて用いる請求項１７に記載の治
    療剤。
  30. 【請求項３０】 有効量の請求項１に記載の化合物およ
    び生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体を含むこと
    を特徴とするエンドセリン関連疾患の治療用医薬組成
    物。
  31. 【請求項３１】さらに、少なくともひとつのアンギオテ
    ンシンＩＩ(ＡＩＩ)レセプタ拮抗剤、レニン抑制剤、ア
    ンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)抑制剤または中性エン
    ドペプチダーゼ(ＮＥＰ)−ＡＣＥ２重抑制剤を含むこと
    を特徴とする請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 式： 【化２】 [式中、ＸとＹの一方はＮで、他方はＯ;Ｒ1およびＲ2は
    それぞれ環炭素に直接結合し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキルまたはアルコキシ; (c)ヒドロキシ; (d)ハロ;または (e)アミノ;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ環炭素に直接結合
    し、かつそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
    い); (c)ハロ; (d)ヒドロキシ; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;もしくは (j)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9;または (k)Ｒ3とＲ4は一緒になってアルキレンまたはアルケニ
    レン(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換さ
    れていてもよい)であって、それらが結合する炭素原子
    と共に４員〜８員の飽和、不飽和または芳香族環を形成
    してもよい;Ｒ5はアルキル、アルケニル、アルキニル、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリールまたはア
    ラルキル(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置
    換されていてもよい);Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は
    それぞれ独立して、 (a)水素;もしくは(b)アルキル、シクロアルキル、シク
    ロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリ
    ールまたはアラルキル(これらの基のいずれもＺ1、Ｚ2
    およびＺ3で置換されていてもよい);またはＲ6とＲ7は
    一緒になってアルキレンまたはアルケニレン(これらの
    基のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
    い)であって、それらが結合する窒素原子と共に３員〜
    ８員の飽和または不飽和環を形成してもよい;または
    Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のいずれか２つは一緒になってアル
    キレンまたはアルケニレン(これらの基のいずれもＺ1、
    Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよい)であって、それ
    らが結合する原子と共に３員〜８員の飽和または不飽和
    環を形成する;Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14はそれぞれ
    独立して、 (a)水素; (b)アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアル
    ケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アリー
    ルオキシ、アラルキルまたはアラルコキシ(これらの基
    のいずれもＺ1、Ｚ2およびＺ3で置換されていてもよ
    い); (c)ハロ; (d)ヒドロキシ; (e)シアノ; (f)ニトロ; (g)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｒ5; (h)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｒ5; (i)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＲ5、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｓ(Ｏ)
    m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯＨ
    または−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＲ5; (j)−Ｚ4−ＮＲ6Ｒ7;または (k)−Ｚ4−Ｎ(Ｒ10)−Ｚ5−ＮＲ8Ｒ9; Ｚ1、Ｚ2およびＺ3はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)ハロ; (c)ヒドロキシ; (d)アルキル; (e)アルケニル; (f)アラルキル; (g)アルコキシ; (h)アリールオキシ; (i)アラルコキシ; (j)−ＳＨ、−Ｓ(Ｏ)nＺ6、−Ｓ(Ｏ)m−ＯＨ、−Ｏ−Ｓ
    (Ｏ)m−ＯＺ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−Ｚ6、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)mＯ
    Ｈまたは−Ｏ−Ｓ(Ｏ)m−ＯＺ6; (k)オキソ; (l)ニトロ; (m)シアノ; (n)−Ｃ(Ｏ)Ｈまたは−Ｃ(Ｏ)Ｚ6; (o)−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2Ｚ6; (p)−Ｚ4−ＮＺ7Ｚ8; (q)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−Ｚ6;または (r)−Ｚ4−Ｎ(Ｚ11)−Ｚ5−ＮＺ7Ｚ8; Ｚ4およびＺ5はそれぞれ独立して、 (a)単結合; (b)−Ｚ9−Ｓ(Ｏ)n−Ｚ10−; (c)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−; (d)−Ｚ9−Ｃ(Ｓ)−Ｚ10−; (e)−Ｚ9−Ｏ−Ｚ10−; (f)−Ｚ9−Ｓ−Ｚ10−; (g)−Ｚ9−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｚ10−;または (h)−Ｚ9−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−Ｚ10−; Ｚ6はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
    キル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シ
    クロアルケニルアルキル、アリールまたはアラルキル;
    Ｚ7およびＺ8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケ
    ニルアルキル、アリールもしくはアラルキル、またはＺ
    7とＺ8は一緒になってアルキレンまたはアルケニレンで
    あって、それらが結合する窒素原子と共に３員〜８員の
    飽和または不飽和環を形成する;Ｚ9およびＺ10はそれぞ
    れ独立して、単結合、アルキレン、アルケニレンまたは
    アルキニレン;Ｚ11は(a)水素;もしくは(b)アルキル、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケ
    ニルアルキル、アリールまたはアラルキル;またはＺ7、
    Ｚ8およびＺ11のいずれか２つは一緒になってアルキレ
    ンまたはアルケニレンであって、それらが結合する原子
    と共に３員〜８員の飽和または不飽和環を形成する;
    Ｊ、Ｋ、Ｌ、ＴおよびＵはそれぞれ独立して、Ｎまたは
    Ｃ、但し、少なくともひとつはＮであり、多くともＮ２
    つである;およびＪ、Ｋ、Ｌ、ＴおよびＵのうちひとつ
    だけがＮである場合、Ｎは−Ｏ-で置換されてＮ−オキ
    シドを形成してもよい;各mは独立して１または２;各nは
    独立して０、１または２;およびpは０または１〜２の整
    数である]で示される化合物、またはそのエナンチオマ
    ー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容しうる塩。
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