JPH08245631A - ３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法 - Google Patents

３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法

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JPH08245631A
JPH08245631A JP7079487A JP7948795A JPH08245631A JP H08245631 A JPH08245631 A JP H08245631A JP 7079487 A JP7079487 A JP 7079487A JP 7948795 A JP7948795 A JP 7948795A JP H08245631 A JPH08245631 A JP H08245631A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高
収率、高純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導
体を製造し得る汎用的な製造方法を提供する。 【構成】 一般式（１）で表されるアレニルβ−ラクタ
ム化合物にスルフィネートイオンもしくはチオレートイ
オンの捕捉剤の存在下、ハロゲン化試剤を作用させるこ
とによりなる、一般式（２）で表される３−ハロゲン化
セフェム誘導体を製造する方法。 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保
護された水酸基を有する低級アルキル基を、Ｒ3は水素
原子又はカルボン酸保護基を、Ｒ4は置換基を有するこ
とのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族複素環化合
物残基を、Ｘはハロゲン原子を、それぞれ示す。ｎは０
〜２を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の３−ハロゲン化セフェム
誘導体は経口剤として有用なセフェム系抗生物質の重要
な中間体である（特開昭６１−３９３１３号公報）。
【０００２】
【従来の技術】従来、一般式（２）で表される３−ハロ
ゲン化セフェム誘導体の汎用的製造方法としては、Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem.，５４，４９６２（１９８９）に記載の如
く、一般式（３）の化合物、すなわち３−ヒドロキシセ
フェム化合物を出発原料とし、一旦トリフルオロメシル
オキシ基に変換した後ハロゲン化リチウムを反応させる
方法、および特開昭４９−１１６０９５号に記載の如
く、３−ヒドロキシセフェム化合物に対しジメチルホル
ムアミド中反応性クロロまたはブロモ化合物（三塩化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルブロマイド等）を反応さ
せる方法、さらに特開平４−２８２３８７号公報に記載
の如く、アレニルβ−ラクタム化合物にハロゲンのアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を作用させる方法
が報告されている。
【０００３】
【化３】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。〕
【０００４】前者は出発原料として、それ自体合成が困
難な３−ヒドロキシセフェム化合物を用いなければなら
ず、とても実用的な製造方法とは言えず、後者では閉環
時に脱離するスルフィネートイオン又はチオレートイオ
ンの再結合による３−スルホニルセフェムもしくは３−
チオセフェムの副生が避けられず、このため目的の３−
ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にとどまって
いた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
の従来の製造方法に見られる欠点を克服し、高収率、高
純度で目的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体を製造
し得る汎用的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）で
表されるアレニルβ−ラクタム化合物にスルフィネート
イオンもしくはチオレートイオンの捕捉剤の存在下、ハ
ロゲン化試剤を作用させることにより、一般式（２）で
表される３−ハロゲン化セフェム誘導体を得ることを特
徴とする３−ハロゲン化セフェム誘導体の製造法に係
る。
【０００７】
【化４】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基
を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕
【０００８】
【化５】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
を示す。〕
【０００９】本発明者らは３−ハロゲン化セフェム誘導
体を製造し得る汎用的な製造方法を提供するにあたり、
前述の特開平４−２８２３８７号公報に記載の、アレニ
ルβ−ラクタム化合物にハロゲン化アルカリ金属または
ハロゲン化アルカリ土類金属を作用させる方法に注目し
た。すなわち、特開平４−２８２３８７号公報に記載の
方法では、閉環時に脱離するスルフィネートイオン又は
チオレートイオンの再結合の為、３−スルホニルセフェ
ムもしくは又は３―チオセフェムの副生が避けられず目
的の３−ハロゲン化セフェム誘導体の収率が７０％にと
どまっていた。
【００１０】そこで我々は、スルフィネートイオンやチ
オレートイオンのような脱離基と反応して不活化するよ
うな種々の添加物について鋭意検討を重ねた結果、シリ
ル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハライド、
スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミニウムを反
応系中に添加することにより、脱離基であるスルフィネ
ートイオン、チオレートイオンを捕捉することができる
という事実を見い出した。このことにより、これら捕捉
剤と種々のハロゲン化試剤との組み合わせを用いて、目
的とする３−ハロゲン化セフェム誘導体が定量的に得ら
れるという、全く新しい事実を見い出し、本発明を完成
するに至った。尚、本発明において、シリルハライドお
よびハロゲン化アルミニウムは、上記捕捉剤として作用
するだけでなく、ハロゲン化試剤としても働くという新
事実もあわせて確認した。
【００１１】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。Ｒ1で示される保護
されたアミノ基としては、プロテクティブグループイン
オーガニックシンセシス（Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis, Ｔheodora Ｗ．Ｇreene著、１９８
１年、以下単に「文献」という）の第７章（第２１８〜
２８７頁）に記載されている各種の基の他、フェノキシ
アセトアミド、ｐ−メチルフェノキシアセトアミド、ｐ
−メトキシフェノキシアセトアミド、ｐ−クロロフェノ
キシアセトアミド、ｐ−ブロモフェノキシアセトアミ
ド、フェニルアセトアミド、ｐ−メチルフェニルアセト
アミド、ｐ−メトキシフェニルアセトアミド、ｐ−クロ
ロフェニルアセトアミド、ｐ−ブロモフェニルアセトア
ミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジク
ロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、
チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミ
ド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、
ｐ−メチルベンズアミド、ｐ−メトキシベンズアミド、
ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ブロモベンズアミド、フ
ェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニル
グリシルアミド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリシルアミ
ドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたｐ
−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フ
タルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示で
きる。フェニルグリシルアミド及びｐ−ヒドロキシフェ
ニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記
文献の第７章（第２１８〜２８７頁）に記載されている
各種基を例示できる。また、ｐ−ヒドロキシフェニルグ
リシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第
２章（第１０〜７２頁）に記載されている各種基を例示
できる。さらに式（Ａ）で示される基も例示できる。
【００１２】
【化６】 〔ここでＲiおよびＲjは同一又は異なっていてもよく、
それぞれ水素原子、または脂肪族もしくは芳香族炭化水
素基、または複素環式炭化水素基を示し、或いはＲiと
Ｒjはそれらがお互いに結合していてもよい環状基を示
す。〕
【００１３】Ｒ2で示されるハロゲン原子とは例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることが
できる。Ｒ2で示される低級アルコキシ基としては、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ4の
アルコキシ基を例示できる。Ｒ2で示される低級アシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のＣ
1〜Ｃ4のアシル基を例示できる。
【００１４】Ｒ2で示される水酸基又は保護された水酸
基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水
酸基、およびＲ2で示される保護された水酸基の保護基
としては、上記文献の第２章（第１０〜７２頁）に記載
されている基を例示できる。Ｒ2で示される上記置換低
級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された
水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基
で、同一又は異なる炭素上に１つ以上置換されていても
よい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝状のＣ1〜Ｃ4のアルキル基を挙げることができる。Ｒ
3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の
第５章（第１５２〜１９２頁）に示されている各種基の
他、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロ
ロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【００１５】Ｒ4で示される置換基を有することのある
芳香族化合物残基又は含窒素芳香族化合物残基として
は、フェニル基、ナフチル基、ベンゾチアゾール基、ト
リアゾール基、チアゾール基、テトラゾール基等を例示
できる。これらの基に置換してもよい置換基の種類とし
ては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
コキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ1〜
Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アルキルチオ基（例えばメ
チルチオ基、エチルチオ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしく
は分岐鎖状アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタン
スルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基等）、置換基を有してもよい芳香族スルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トルエン
スルホニルオキシ基等）、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝
鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、アミ
ノ基、置換基としてＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状ア
ルキル基を１個又は２個有するアミノ基（例えばメチル
アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチ
ルアミノ基等）、水酸基、Ｒ'ＣＯＯ−（Ｒ'はフェニル
基、トリル基又はＣ1〜Ｃ4の直鎖もしくは分枝鎖状アル
キル基）で表されるアシルオキシ基（例えばフェニルカ
ルボニルオキシ基、アセチルオキシ基等）、Ｒ'ＣＯ−
（Ｒ'は前記に同じ）で表されるアシル基（例えばフェ
ニルカルボニル基、アセチル基等）、ニトロ基、シアノ
基、フェニル基等を例示できる。これらの置換基はＡr
で示されるアリールがフェニル基である場合は１〜５
個、特に１〜３個、Ａrで示されるアリール基がナフチ
ルである場合は１〜７個、特に１〜３個、同一又は異な
る種類で置換されていてもよい。Ｘで示されるハロゲン
原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示できる
が、塩素、臭素、ヨウ素が特に好ましい。
【００１６】本願の出発原料である一般式（１）で表さ
れるアレニルβ−ラクタム化合物は、例えば特開平４−
２８２３５９号公報に示す方法で製造することができ
る。すなわち、一般式（４）で表されるβ−ラクタム化
合物を不活性溶媒中、塩基と作用させることにより目的
の化合物を得ることができる。
【００１７】
【化７】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは前記と同じ。Ｒ5は
置換基を有していても良い低級アルキル基、又は置換基
を有していても良いアリール基を示す。〕
【００１８】具体的には、この反応は適当な溶媒中で行
なわれる。使用できる溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、tert−ブタノール等のアルコール類、蟻酸メ
チル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メ
チル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピ
オン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸
の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、
ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブ
チルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメト
キシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニト
リル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロ
ニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の
置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタ
ン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化
炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、
ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シ
クロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭ
ＰＡ）等を挙げることができる。これらは単独で又は２
種以上混合して使用される。またこれらの有機溶媒に
は、必要に応じて水が含有されていてもよい。これらの
溶媒は、一般式（４）の化合物１kg当たり、通常１０〜
２００リットル程度、好ましくは２０〜１００リットル
程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常
−７８℃〜６０℃程度、好ましくは−４０℃〜３０℃程
度である。用いる塩基の種類としては、トリメチルアミ
ン、ジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ
ルロピルエチルアミン等のＮ,Ｎ,Ｎ−トリ低級アルキル
アミン類、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン等のＮ−低級アルキルアザシクロアルカン類、Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミン等のＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ,
Ｎ−ジ低級アルキルアミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン等のＮ,Ｎ−ジアルキル芳香族アミンまたはピリジン
等の含窒素芳香族アミン、ジアザビシクロウンデセン、
ジアザビシクロノネン等の二環式アミン及びそれらの混
合物が例示できる。上記反応における塩基の使用量とし
ては、通常一般式（４）で表されるβ−ラクタム化合物
に対して１〜１０当量でよいが、必要ならば更に一般式
（４）で表されるβ−ラクタム化合物がなくなるまで塩
基を追加するのがよい。得られる一般式（１）で表され
るアレニルβ−ラクタム化合物は通常の精製方法によっ
て単離できるがそのまま次の反応に用いることもでき
る。
【００１９】こうして得られる一般式（１）で表される
アレニルβ−ラクタム化合物のアレニル基に、不活性溶
媒中、シリル化剤、酸ハライド、酸無水物、スルホン酸
ハライド、スルホン酸無水物もしくはハロゲン化アルミ
ニウム等のスルフィネートイオンまたはチオレートイオ
ン捕捉剤の存在下、種々のハロゲン化試剤を作用させる
ことにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化セ
フェム誘導体に変換することができる。本反応におい
て、シリルハライド誘導体またはハロゲン化アルミニウ
ムを使用した場合、スルフィネートイオンまたはチオレ
ートイオン捕捉剤とハロゲン化試剤の双方の役割を持た
せることもできる。使用するシリル化剤としては、例え
ば、トリメチルシリルクロライド、Ｏ,Ｎ−ビストリメ
チルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルウレ
ア、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシラン等
を例示できるが、Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセト
アミド、ビストリメチルシリルウレアが好ましい。
【００２０】また、使用するハロゲン化アルミニウムと
しては、例えば、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、ヨウ化アルミニウムを例示でき
るが、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムが好まし
い。酸ハライドとしては、酢酸クロリド、クロル酢酸ク
ロリド、アセトキシ酢酸クロリド、アセト酢酸クロリ
ド、酢酸ブロミド、蟻酸クロリド、クロル酢酸クロリ
ド、プロパン酸クロリド、ブタン酸クロリド等の置換基
を有してもよい低級アルキル酸ハライド、クロル炭酸メ
チル、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル、ク
ロル炭酸ブチル等の低級アルキル炭酸ハライド、オギザ
リルクリリド、酒石酸ジクロリド、コハク酸ジクロリ
ド、マロン酸ジクロリド等の２価酸ハライド等を例示出
きる。酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ
酢酸、コハク酸無水物、マロン酸無水物等の低級アルキ
ル酸無水物が例示出きる。スルホン酸ハライドとして
は、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩
化ベンジルするホニル等の置換基を有してもよい塩化低
級アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化
トルエンスルホニル等の置換基を有してもよい塩化アリ
ールスルホニル、塩化フルオロスルホニル等の塩化ハロ
ゲノスルホニルが例示できる。スルホン酸無水物として
はメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホ
ン酸無水物等の置換基を有してもよい低級アルキルスル
ホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、トルエンス
ルホン酸無水物等の置換基を有してもよいアリールスル
ホン酸無水物、フルオロスルホン酸無水物等のハロゲノ
スルホン酸無水物を例示出きる。これらの酸ハライド、
酸無水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物は単
独もしくは２種以上の混合で用いるのが良い。
【００２１】同時に用いられるハロゲン化試剤として
は、金属ハロゲン化物および第４級アンモニウムハライ
ドが例示できる。金属ハロゲン化物としては、塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム等のハロゲン化アルミニウ
ム、トリメチルシリルクロライドに代表されるシリルハ
ライド誘導体の他、種々の金属塩の使用が可能である
が、望ましくはアルカリ金属、及びアルカリ土類金属の
ハロゲン塩が好ましい。例えば塩化リチウム、臭化リチ
ウム、ヨウ化リチウム、塩化カルシウム、臭化カルシウ
ム、ヨウ化カルシウム、塩化バリウム、臭化バリウム、
ヨウ化バリウム、塩化ストロンチウム、臭化ストロンチ
ウム、ヨウ化ストロンチウム等が例示できる。第４級ア
ンモニウムハライドとしては、例えば、塩化アンモニウ
ム、トリエチルアミン塩酸塩、テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムクロライド、トリエチルベンジルアンモニウム
ブロマイド、テトラベンジルアンモニウム等が例示でき
る。ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化試剤の使
用量としては、一般式（１）で表されるアレニルβ−ラ
クタム化合物に対し１〜３０当量でよく、好ましくは１
〜１０当量が適当であるが、必要ならば更に一般式
（１）で表されるアレニルβ−ラクタム化合物がなくな
るまで追加するのがよい。
【００２２】この反応は適当な溶媒中で行なわれる。使
用できる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチ
ル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキル
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテ
ル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、
ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチ
ルエーテル、メチルセロシルブ、ジメトキシエタン等の
エーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキ
ソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレ
ロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは未
置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタ
ン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等
のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、
シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の
シクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンなどの環
状アミドを含むアミド類、ジメチルスルホキシド等を挙
げることができる。これらは１種単独で又は２種以上混
合して使用される。これらの溶媒は、一般式（１）の化
合物１kg当たり、通常１０〜２００リットル程度、好ま
しくは２０〜１００リットル程度使用されるのがよい。
上記反応の反応温度は、通常−７８℃〜６０℃程度、好
ましくは−２０℃〜３０℃程度であり、また必要により
密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行な
うこともできる。得られる一般式（２）表される３−ハ
ロゲン化セフェム誘導体は通常の精製操作により単離す
ることもできる。
【００２３】
【実施例】以下に実施例を示して本発明を詳しく説明す
る。尚、ＰｈはＣ6Ｈ5−を示す。 実施例１ 化合物（１ａ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，Ｒ2＝Ｈ，Ｒ
3＝ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ 3−ｐ，Ｒ4＝Ｐh）１６０mg、塩
化アルミニウム２２０mg及び塩化リチウム１２０mgを１
０mlナス型フラスコに秤り取り、Ｎ−メチルピロリドン
２mlを加え室温下２時間撹拌する。反応液を１規定塩酸
中にそそぎ、酢酸エチルにより抽出を行ない、水洗２
回、飽和食塩水洗１回を行なった後、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は減圧下にて溶
媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトによ
り精製分離すると化合物２ａ（１１９mg，９１％）が得
られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.４２（ｄ，Ｊ＝１７.
８Ｈz，１Ｈ），３.７２（ｄ，Ｊ＝１７.８Ｈz，１
Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.６４
（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈz，１Ｈ），３.７９（ｓ，３
Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝５.１Ｈz，１Ｈ），５.２１
（ｓ，２Ｈ），５.７９（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９.２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６.３９（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈz，１Ｈ），６.
８２〜７.４０（ｍ，９Ｈ）
【００２４】実施例２ 出発物質を化合物（１ｂ）（Ｒ1＝ＰhＣＨ2ＣＯＮＨ，
Ｒ2＝Ｈ，Ｒ3＝ＣＨＰh2，Ｒ4＝Ｐh）に変えて実施例１
と同様の反応を行なった結果化合物２ｂ（１２３mg，９
３％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：３.４３（ｄ，Ｊ＝１８.
９Ｈz，１Ｈ），３.５８（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１
Ｈ），３.６５（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈz，１Ｈ），３.７３
（ｄ，Ｊ＝１８.９Ｈz，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝４.
８Ｈz，１Ｈ），５.８３（ｄｄ，Ｊ＝４.８，９.３Ｈ
z，１Ｈ），６.２４（ｄ，Ｊ＝９.３Ｈz，１Ｈ），６.
９７（ｓ，１Ｈ），７.２１〜７.４２（ｍ，１５Ｈ）
【００２５】実施例３〜８ 以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をその
ままに、下記スルフィネートイオンもしくはチオレート
イオンの捕捉剤を使用し実施例１と同様に行った実施例
を示す。 実施例 捕捉剤 収率（％） ３ 臭化アルミニウム ８５ ４ ヨウ化アルミニウム ８２ ５ Ｏ,Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミド ９０ ６ ビストリメチルシリルウレア ８９ ７ ヘキサメチルジシラン ８５ ８ トリメチルシリルクロリド ８２
【００２６】実施例９〜２１ 以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をその
ままに、スルフィネートイオンもしくはチオレートイオ
ンの捕捉剤として酸ハライド、酸無水物、スルホン酸ハ
ライド、スルホン酸無水物を使用し実施例１と同様に行
った実施例を示す。 実施例 捕捉剤 収率（％） ９ 酢酸クロリド ８９ １０ トリフルオロ酢酸クロリド ８２ １１ アセトキシ酢酸クロリド ７９ １２ クロル酢酸クロリド ８０ １３ アセチル酢酸クロリド ７６ １４ 無水酢酸 ８６ １５ 無水トリフルオロ酢酸 ８８ １６ 塩化メタンスルホニル ８０ １７ 塩化ベンセンスルホニル ８３ １８ 塩化トルエンスルホニル ７９ １９ メタンスルホン酸無水物 ７８ ２０ トリフルオロメタンスルホン酸無水物 ８７ ２１ トルエンスルホン酸無水物 ７８
【００２７】実施例２２〜３１ 以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をその
ままに、ハロゲン化試剤を変えて実施例１と同様に行な
った実施例を示す。 実施例 ハロゲン化試剤 収率（％） ２２ ＡlＣl3 ９０ ２３ ＴiＣl4 ８５ ２４ ＳnＣl2 ８０ ２５ ＳnＣl4 ８２ ２６ ＺnＣl2 ８１ ２７ ＣaＣl2 ８７ ２８ ＳrＣl2 ８６ ２９ ＮaＣl ８０ ３０ ＫＣl ７８ ３１ ＭgＣl2 ７５
【００２８】実施例３２〜３６ 以下に出発物質を化合物（１ａ）とし、他の条件をその
ままに、溶媒を変えて実施例１と同様に行なった実施例
を示す。 実施例 溶媒 収率（％） ３２ ＤＭＦ ９０ ３３ ＤＭＳＯ ８５ ３４ ＨＭＰＡ ７０ ３５ ＤＭＡ ８３ ３６ ＴＨＦ ８６
【００２９】応用例１ 本発明で得られる化合物（２ｂ）は文献記載の方法によ
り、経口剤として広く利用されているセファクロールに
変換できる。すなわち、化合物（２ｂ）を五塩化リン及
びピリジンを用いて７位脱保護を行い（特開昭６１−３
３５６号）、化合物（３）に変換した後、７位アミド側
鎖の導入を行う。この後、４位エステル部位の脱保護を
行うとセファクロールを得ることができる（特開昭６１
−３９３１３号）。以下に反応式を記載する。
【００３０】
【化８】
【００３１】
【発明の効果】本発明の一般式（１）のアレニルβ−ラ
クタム化合物にスルフィネートイオンもしくはチオレー
トイオンの捕捉剤存在下、種々のハロゲン化剤を作用さ
せることにより、一般式（２）の３−ハロゲン化セフェ
ム誘導体が安全かつ簡便な操作により、しかも高収率、
高純度で製造される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀山 豊 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内 (72)発明者 和田 功 徳島県徳島市川内町加賀須野463 大塚化 学株式会社徳島研究所内

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）で表されるアレニルβ−ラ
    クタム化合物にスルフィネートイオンもしくはチオレー
    トイオンの捕捉剤の存在下、ハロゲン化試剤を作用させ
    ることにより、一般式（２）で表される３−ハロゲン化
    セフェム誘導体を得ることを特徴とする３−ハロゲン化
    セフェム誘導体の製造法。 【化１】 〔式中Ｒ1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ
    基を示す。Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコ
    キシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしく
    は保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。Ｒ
    3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Ｒ4は置換基
    を有することのある芳香族化合物残基又は含窒素芳香族
    複素環化合物残基を示す。ｎは０〜２を示す。〕 【化２】 〔式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
    を示す。〕
  2. 【請求項２】 スルフィネートイオンもしくはチオレー
    トイオンの捕捉剤としてシリル化剤、酸ハライド、酸無
    水物、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物又はハロ
    ゲン化アルミニウムを用いる請求項１の製造法。
  3. 【請求項３】 ハロゲン化試剤としてハロゲン化アルミ
    ニウム、シリルハライド誘導体、アルカリ金属もしくは
    アルカリ土類金属のハロゲン塩又は第４級アンモニウム
    ハライドを用いる請求項１又は２の製造法。
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