JPH08253452A - 光学活性トリアゾール誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 真菌症治療剤として有用な光学活性トリアゾ
ール誘導体の高立体選択的かつ経済的な合成方法および
その光学活性合成中間体を提供する。 【構成】 一般式〔Ｖ〕および〔Ｖａ'〕 【化１】 【化２】 〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒはα
位の炭素原子に官能基を有する炭化水素基を示し、Ｒ^3'
は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化
水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基
を示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原子また
は低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示
し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示す〕で
表される化合物及びその製法と、化合物〔Ｖ〕および
〔Ｖａ'〕から光学活性トリアゾール誘導体を製造する
方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は真菌症治療剤（抗真菌
剤）として有用な光学活性トリアゾール誘導体の製造法
および中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】ヨーロッパ特許出願公開第567982号に、
一般式

【０００３】

【化２２】

【０００４】〔式中、Ａｒは置換フェニル基を示し、Ｒ
¹およびＲ²は同一または異なって水素原子または低級ア
ルキル基を示すか、あるいは連結して低級アルキレン基
を形成してもよく、Ｒ³は炭素原子を介して結合する基
を示し、Ｒ⁴は水素原子またはアシル基を示し、Ｘは窒
素原子またはメチン基を示し、ＹおよびＺは同一または
異なって窒素原子または低級アルキル基で置換されてい
てもよいメチン基を示す〕で表される抗真菌活性を有す
るアゾール化合物もしくはその塩が、開示されている。

【０００５】上記公開出願中に、一般式〔Ｉ〕

【０００６】

【化２３】

【０００７】〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を
示し、Ｒ³'は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは
芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香
族複素環基を示し、ＹおよびＺは前記と同意義を示し、
（Ｒ）は立体配置を示す〕で表される光学活性トリアゾ
ール誘導体が好ましい一群の化合物として例示されてお
り、さらにその製造法として（Ｒ）−乳酸誘導体を出発
原料とする不斉合成法が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】真菌症治療剤として有
用な上記一般式〔Ｉ〕で表される光学活性トリアゾール
誘導体及びその関連化合物の高立体選択的かつ経済的な
合成法が望まれている。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
〔Ｖ〕

【００１０】

【化２４】

【００１１】〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を
示し、Ｒはα位の炭素原子に官能基を有する炭化水素基
を示し、Ｒ³'は置換基を有していてもよい脂肪族もしく
は芳香族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳
香族複素環基を示し、ＹおよびＺは同一または異なって
窒素原子または低級アルキル基で置換されていてもよい
メチン基を示し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配
置を示す〕で表される、光学活性トリアゾール誘導体を
合成するための光学活性合成中間体を提供し、さらに
（２）一般式〔II〕

【００１２】

【化２５】

【００１３】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物を、一般式〔XXXI〕

【００１４】

【化２６】

【００１５】〔式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前
記と同意義を有する〕で表されるグリニャール試薬と反
応させることによって、一般式〔Ｖ〕

【００１６】

【化２７】

【００１７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物を得ることを特徴とする化合物〔Ｖ〕の
製造方法、および（３）前記（２）の製造方法におい
て、グリニャール試薬として一般式〔XI〕

【００１８】

【化２８】

【００１９】〔式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''は同一または異
なって低級アルキル基または低級アルコキシ基を示し、
Ｘ²はハロゲン原子を示す〕で表される化合物を用いた
場合に得られる生成物を酸化して得られた一般式
〔Ｖ'〕

【００２０】

【化２９】

【００２１】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物を必要に応じて水酸基を活性化させた
後、１Ｈ−1,2,4−トリアゾールまたはその塩と反応さ
せることによって、一般式〔Ｉ〕

【００２２】

【化３０】

【００２３】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前
記（２）記載の方法を提供するものであり、さらに、本
発明は、（４）一般式〔Va'〕

【００２４】

【化３１】

【００２５】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される光学活性トリアゾール誘導体を合成するための
光学活性合成中間体を提供するとともに（５）一般式
〔Va〕

【００２６】

【化３２】

【００２７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物を接触還元反応に付すことによって、一
般式〔Va'〕

【００２８】

【化３３】

【００２９】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物を得ることを特徴とする化合物〔Va'〕
の製造方法、および（６）一般式〔Va''〕

【００３０】

【化３４】

【００３１】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物における水酸基を活性化した後、１Ｈ−
1,2,4−トリアゾールまたはその塩と反応させることに
よって、一般式〔I'〕

【００３２】

【化３５】

【００３３】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される光学活性トリアゾール誘導体またはその塩を得
ることを特徴とする化合物〔I'〕の製造方法を提供する
ものであり、さらに、本発明は、（７）式〔XIX'〕

【００３４】

【化３６】

【００３５】〔式中、（Ｓ）は前記と同意義を有する〕
で表される光学活性合成中間体を提供するとともに
（８）式〔XVII〕

【００３６】

【化３７】

【００３７】〔式中、（Ｓ）は前記と同意義を有する〕
で表される化合物と、式〔XXXII〕

【００３８】

【化３８】

【００３９】で表される化合物とをマグネシウムの存在
下に反応させて式〔XVIII'〕

【００４０】

【化３９】

【００４１】〔式中、（Ｓ）は前記と同意義を有する〕
で表される化合物を製造し、続いて化合物〔XVIII'〕を
脱保護反応に付すことによって、式〔XIX'〕

【００４２】

【化４０】

【００４３】〔式中、（Ｓ）は前記と同意義を有する〕
で表される光学活性合成中間体を得ることを特徴とする
化合物〔XIX'〕の製造法を提供するものである。

【００４４】上記一般式〔Ｉ〕、〔I'〕、〔II〕、
〔Ｖ〕、〔Ｖ'〕、〔Va〕、〔Va'〕、〔Va''〕、〔X
I〕、〔XII〕、〔XIII〕および〔XXXI〕の各定義におい
て、詳細を以下に示す。Ａｒ'で表される「ハロゲン化
フェニル基」の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等から選ばれる１〜３個のハロゲン原子を有するフェ
ニル基、例えば2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロ
ロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−
フルオロ−４−クロロフェニル、２−クロロ−４−フル
オロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、４−ブ
ロモフェニル基等が挙げられ、とりわけ１〜２個のフッ
素原子で置換されたフェニル基が好ましい。

【００４５】Ｒで表される「α位の炭素原子に官能基を
有する炭化水素基」における官能基の例としては、反応
をさまたげない官能基であればよく、具体的にはシリル
基、二重結合、任意に活性化された水酸基等が挙げられ
る。前記「任意に活性化された水酸基」における活性化
された水酸基の例には、1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル基によって置き換えられることができる全ての活性化
された水酸基が含まれる。活性化された水酸基の好まし
い例としては、Ｒ⁵ＳＯ₃−〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル
基または置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表
される基が挙げられる。Ｒで表される「α位の炭素原子
に官能基を有する炭化水素基」における炭化水素基の例
としては、例えばメチン基、メチレン基等が挙げられ
る。具体的に、Ｒの好ましい例としては、式

【００４６】

【化４１】

【００４７】〔式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''は同一または異
なって低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す〕
で表される基、Ｈ₂Ｃ＝ＣＨ−、ＨＯ−ＣＨ₂−、Ｒ⁵Ｓ
Ｏ₃−ＣＨ₂−〔式中、Ｒ⁵は前記と同意義を有する〕で
表される基、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂−等が挙げられる。
前記式中、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''で表される「低級アル
キル基」の例としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル等）が挙げられる。前記式中、
Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''で表される「低級アルコキシ基」
の例としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のア
ルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、se
c−ブトキシ、tert−ブトキシ等）が挙げられる。Ｒ'、
Ｒ''およびＲ'''としては、Ｒ'およびＲ''がメチルであ
りかつＲ'''がイソプロポキシであることが好ましい。
前記の基中、Ｒ⁵の定義については後述する。

【００４８】Ｒ³'で表される「置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基の例と
しては、例えばアルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル基等が挙げられる。該アルキル基の例と
しては、例えば直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜12のア
ルキル基が挙げられる。具体的には、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ドデシル等が挙げられ、とりわけ
炭素数１〜４の低級アルキル基（例：メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等）が好ましい。

【００４９】該シクロアルキル基の例としては、例えば
炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられる。具体的
には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等が挙げられ、とりわけ炭素数３〜６のシクロアルキル
基（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等）が好ましい。

【００５０】該アルケニル基の例としては、例えば炭素
数２〜４のアルケニル基が挙げられる。具体的には、ビ
ニル、プロペニル、ブテニル等が挙げられ、とりわけ炭
素数２〜３のアルケニル基（例：ビニル、プロペニル
等）が好ましい。該アルキニル基の例としては、例えば
炭素数２〜４のアルキニル基が挙げられる。具体的に
は、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられ、と
りわけ炭素数２〜３のアルキニル基（例：エチニル、プ
ロピニル等）が好ましい。

【００５１】Ｒ³'で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基の例と
しては、例えば炭素数６〜14のアリール基が挙げられ
る。該アリール基の例としては、例えばフェニル、ナフ
チル、ビフェニリル、アンスリル、インデニル等が挙げ
られ、とりわけ炭素数６〜10のアリール基（例：フェニ
ル、ナフチル等）が好ましい。

【００５２】Ｒ³'で表される「置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基」における芳香族複素環基の例として
は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる少
なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環基が
挙げられる。該芳香族複素環基は、ベンゼン環あるいは
５もしくは６員の複素環と縮合していてもよい。このよ
うな芳香族複素環基の例としては、例えばイミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、
ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、
イソオキサゾリル等の芳香族複素環基およびベンズイミ
ダゾリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニ
ル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニ
ル、インドリル等の縮合芳香族複素環基が挙げられる。
芳香族複素環基としては、とりわけ窒素原子、硫黄原子
および酸素原子から任意に選ばれる１〜３個のヘテロ原
子を含有する５もしくは６員の芳香族複素環基（例：イ
ミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジニル等）が
好ましい。

【００５３】Ｒ³'に関し、「置換基を有していてもよい
脂肪族もしくは芳香族炭化水素基または置換基を有して
いてもよい芳香族複素環基」における置換基の例として
は、例えば水酸基、エステル化されていてもよいカルボ
キシ基（例：カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル等の炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル等）、ニトロ基、アミノ基、アシ
ルアミノ基（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ブチリルアミノ等の炭素数１〜10のアルカノイルア
ミノ等）、炭素数１〜10のアルキル基でモノもしくはジ
置換されたアミノ基（例：メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ等）、置換されて
いてもよい５もしくは６員の複素環基（例：ピロリジニ
ル、モルホリノ、ピペリジノ、ピラゾリジニル、パーヒ
ドロアゼピニル、ピペラジニル、4−ベンジルピペラジ
ニル、4−アセチルピペラジニル、4−（4 −トリフルオ
ロメトキシフェニル）−１−ピペラジニル、４−〔４−
（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−１
−ピペラジニル、４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４−
〔４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）フェニル〕−
１−ピペラジニル、４−〔４−（2,2,3,3,3−ペンタフ
ルオロプロポキシ）フェニル〕−１−ピペラジニル、４
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−ピペラジ
ニル等）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例：メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、ハロゲン原
子（例：フッ素、塩素、臭素等）、ハロゲノ−炭素数１
〜６のアルキル基（例：トリフルオロメチル、ジクロロ
メチル、トリフルオロエチル等）、ハロゲノ−炭素数１
〜６のアルコキシ基（例：トリフルオロメトキシ、1,1,
2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエ
トキシ、2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ、2,2,3,
3,3−ペンタフルオロプロポキシ、2,2,3,3,4,4,5,5−オ
クタフルオロペントキシ、２−フルオロエトキシ等）、
オキソ基、チオキソ基、メルカプト基、炭素数１〜６の
アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、ブチル
チオ等）、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基（例：
メタンスルホニル、エタンスルホニル、ブタンスルホニ
ル等）、炭素数１〜10のアルカノイル基（例：アセチ
ル、ホルミル、プロピオニル、ブチリル等）等が挙げら
れる。上記した置換基の数は、好ましくは１〜３個であ
り、さらに好ましくは１〜２個である。

【００５４】Ｒ³'としては、ハロゲノ−炭素数１〜６の
アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数６〜10のア
リール基が好ましい。Ｒ³'は、さらに好ましくはハロゲ
ノ−炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたフェニル
基であり、それらのなかで、４−（2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ）フェニルまたは４−（1,1,2,2−テ
トラフルオロエトキシ）フェニルが特に好ましい。

【００５５】ＹおよびＺで表される「低級アルキル基で
置換されていてもよいメチン基」における置換基の低級
アルキル基の例としては、炭素数１〜４の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル等）が挙げられ、それらのなかでメ
チルが好ましい。ＹおよびＺで表される低級アルキル基
で置換されていてもよいメチン基の例としては、例えば
メチン、エチリジン、プロピリジン、ブチリジン等が挙
げられ、とりわけメチン、エチリジンが好ましく、特
に、メチンが好ましい。ＹおよびＺとしては、同一また
は異なって窒素原子またはメチン基が好ましく、とりわ
け一方が窒素原子であり他方がメチンであること、また
はＹおよびＺの両者ともにメチンであることが好まし
い。

【００５６】Ｒ⁵で表される「低級アルキル基」の例と
しては、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル
基（例：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルメチル等）が挙げられ、それらのなかでメチルが好
ましい。また、Ｒ⁵で表される「置換されていてもよい
フェニル基」の例としては、例えばフェニル、ｐ−トリ
ル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げ
られ、とりわけｐ−トリルが好ましい。Ｒ⁵としてはメ
チルが好ましい。

【００５７】Ｘ、Ｘ²、Ｘ³およびＸ⁴で表される「ハロ
ゲン原子」の例としては、塩素、臭素、沃素等が挙げら
れ、とりわけ塩素および臭素が好ましい。Ｘ⁴はハロゲ
ン原子またはＲ⁵ＳＯ₃−（式中、Ｒ⁵は前記と同意義を
有する）で表される基を示し、Ｘ⁴としてはハロゲン原
子が好ましい。

【００５８】一般式〔Ｉ〕で表される化合物の好ましい
具体例としては、例えば２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4
−トリアゾロン、４−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−
３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピ
ル〕−２−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾ
ロン、４−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−２−
〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン、２−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）プロピル〕−５−メチル−４
−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン、１−
〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）プロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフ
ルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロン、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン、１−〔（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テ
トラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）
−イミダゾロン等が挙げられる。

【００５９】さらに、一般式〔I'〕で表される化合物の
好ましい具体例としては、例えば１−〔（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−２−トリアゾール
−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２−イミダゾリジ
ノン、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル〕−３−
〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−２−イミダゾリジノン、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−
２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−２−イミダゾリジノン、１
−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（1,1,
2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２−イミ
ダゾリジノン等が挙げられる。

【００６０】本発明の提供する一般式〔Ｉ〕および
〔I'〕で表される化合物を合成するための一連の光学活
性合成中間体を経由する一般式〔Ｉ〕および〔I'〕で表
される化合物の製造法は、例えば次の反応式で示され
る。

【００６１】

【化４２】

【００６２】〔式中、Ｘ¹はハロゲン原子（例、塩素、
臭素、沃素等）を示し、他の記号は前記と同意義を有す
る〕 化合物〔Ｉ〕および〔I'〕またはそれらの塩は、化合物
〔Ｖ〕または〔Va'〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾールまた
はその塩（例：ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩等）とを反応させることによって製造される。一
般式〔Ｖ〕および〔Va'〕で表される化合物（以下、化
合物〔Ｖ〕および〔Va'〕と称す）において、ＲがＨＯ
−ＣＨ₂−である化合物すなわち一般式〔Ｖ'〕および
〔Va''〕で表される化合物（以下、化合物〔Ｖ'〕およ
び〔Va''〕と称す）を使用する場合には、必要に応じて
その化合物〔Ｖ'〕または〔Va''〕における水酸基を活
性化させた後、１Ｈ−1,2,4−トリアゾールまたはその
塩と反応させるのが好ましい。

【００６３】化合物〔Ｖ〕または〔Va'〕においてＲが
ＨＯ−ＣＨ₂−である化合物すなわち化合物〔Ｖ'〕また
は〔Va''〕における水酸基を活性化させると、化合物
〔Ｖ〕または〔Va'〕においてＲがＬ−ＣＨ₂−〔式中、
Ｌは活性化された水酸基を示す〕で表される基である化
合物（以下、それぞれ化合物〔Ｖ''〕、〔Va'''〕と称
す）が生成する。化合物〔Ｖ'〕または〔Va''〕を１Ｈ
−1,2,4−トリアゾールまたはその塩と反応させる前に
予め〔Ｖ'〕および〔Va''〕における水酸基を活性化さ
せる場合には、生成した化合物〔Ｖ''〕または〔V
a'''〕を単離するか、あるいは単離せずに１Ｈ−1,2,4
−トリアゾールまたはその塩と反応させることができ
る。

【００６４】前記水酸基の活性化は、活性化剤として一
般式〔XIII〕

【化４３】

【００６５】〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基または置換
されていてもよいフェニル基を示し、Ｘ⁴はハロゲン原
子またはＲ⁵ＳＯ₃−（式中、Ｒ⁵は前記と同意義を有す
る）〕で表される化合物（以下、化合物〔XIII〕と称
す）を用いて行われるのが好ましい。化合物〔Ｖ'〕ま
たは〔Va''〕を化合物〔XIII〕と反応させると、化合物
〔Ｖ''〕または〔Va'''〕においてＬがＲ⁵ＳＯ₃−（式
中、Ｒ⁵は前記と同意義を有する）で表される基である
化合物すなわち化合物〔Ｖ〕または〔Va'〕においてＲ
がＲ⁵ＳＯ₃−ＣＨ₂−（式中Ｒ⁵は前記と同意義を有す
る）で表される基である化合物（以下、それぞれ化合物
〔VI〕、〔VI'〕と称す）

【００６６】

【化４４】

【化４５】

【００６７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕が
生成する。化合物〔Ｖ'〕または〔Va''〕と化合物〔XII
I〕との反応は、塩基の存在下、反応を阻害しない溶媒
中で行われる。

【００６８】化合物〔XIII〕は、化合物〔Ｖ'〕または
〔Va''〕１モルに対して約１モル〜２モル反応させるの
が好ましく、約1.0モル〜1.5モル反応させるのがより好
ましい。本反応に用いられる塩基としては、好ましくは
トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルア
ミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合
物〔Ｖ'〕または〔Va''〕に対し、約１〜２倍量（モル
比）が好ましく、約1.0〜1.5倍量（モル比）が特に好ま
しい。

【００６９】化合物〔Ｖ'〕または〔Va''〕と化合物〔X
III〕との反応に用いられる反応を阻害しない溶媒の例
としては、例えばアセトン等のケトン類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の
炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジエチル
エーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらの溶媒
は、一種のみで用いてもよく、二種以上を適当な割合で
混合して用いてもよい。

【００７０】化合物〔Ｖ'〕または〔Va''〕と化合物〔X
III〕との反応において、反応温度は、約−10℃〜40℃
が適切であり、約０℃〜10℃が好ましい。反応時間は、
約0.1〜１時間が適切であり、約0.2〜0.5時間が好まし
い。上記反応によって生成した化合物〔VI〕または〔V
I'〕は、単離せずに１Ｈ−1,2,4−トリアゾールまたは
その塩と反応させてもよいが、一度単離して１Ｈ−1,2,
4−トリアゾールまたはその塩と反応させるのが好まし
い。

【００７１】化合物〔Ｖ〕および〔Va'〕においてＲが
Ｌ−ＣＨ₂−〔式中、Ｌは活性化された水酸基を示す〕
で表される基である化合物〔Ｖ''〕および〔Va'''〕か
ら化合物〔Ｉ〕および〔I'〕を得る場合には、化合物
〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
またはその塩とを反応させることによって、化合物
〔Ｉ〕または〔I'〕もしくはそれらの塩が製造される。
化合物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾールまたはその塩との反応は、化合物〔Ｖ''〕または
〔Va'''〕１モルに対して、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
またはその塩を、約１〜10モル、好ましくは約２〜６モ
ル反応させることによって行われる。

【００７２】化合物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−
1,2,4−トリアゾールまたはその塩との反応は、通常反
応を阻害しない溶媒中で行われる。反応を阻害しない溶
媒の例としては、例えばアセトン等のケトン類、ジメチ
ルスルホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
アセトニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、１−メチル
−２−ピロリドン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノン等のアミド類等が挙げられる。それらの溶媒のなか
で、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはジ
メチルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトア
ミド、１−メチル−２−ピロリドン、1,3−ジメチル−
２−イミダゾリジノン等のアミド類が好ましく、ジメチ
ルホルムアミド、アセトアミド、ジメチルアセトアミ
ド、１−メチル−２−ピロリドン、1,3−ジメチル−２
−イミダゾリジノン等のアミド類がさらに好ましく、ジ
メチルホルムアミドが特に好ましい。これらの溶媒は、
一種のみで用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合
して用いてもよい。

【００７３】溶媒の使用量は、化合物〔Ｖ''〕または
〔Va'''〕に対して、約100重量倍量以下、好ましくは約
１〜50重量倍量、特に好ましくは約10〜20重量倍量であ
る。化合物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−ト
リアゾールまたはその塩との反応において、反応温度
は、約40℃〜120℃が好ましく、約70℃〜100℃が特に好
ましい。反応時間は、約１〜10時間が好ましく、約２〜
８時間が特に好ましい。

【００７４】化合物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−
1,2,4−トリアゾールまたはその塩との反応は、塩基の
存在下に行うことが好ましい。該塩基としては、例えば
炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、水酸化
アルカリ金属、水素化アルカリ金属、有機カルボン酸ア
ルカリ金属塩、アルカリ金属アルコラート、フッ化テト
ラブチルアンモニウム等を使用することができる。それ
らの塩基のなかで、炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素アル
カリ金属塩または水酸化アルカリ金属が好ましく、炭酸
アルカリ金属塩または炭酸水素アルカリ金属塩がさらに
好ましく、炭酸アルカリ金属塩が特に好ましい。

【００７５】該炭酸アルカリ金属塩の例としては、例え
ば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
セシウム等が挙げられ、それらのなかで炭酸カリウムが
好ましい。該炭酸水素アルカリ金属塩の例としては、例
えば炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等が挙げられる。該水酸化アルカリ金属の例と
しては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム等が挙げられる。該水素化アルカリ金属の
例としては、例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム
等が挙げられる。該有機カルボン酸アルカリ金属塩の例
としては、例えば酢酸ナトリウム等が挙げられる。該ア
ルカリ金属アルコラートの例としては、例えばナトリウ
ムメチラート、カリウムtert−ブチラート等が挙げられ
る。

【００７６】塩基の使用量は、化合物〔Ｖ''〕または
〔Va'''〕に対して、好ましくは約１〜20倍量（モル
比）、特に好ましくは約３〜10倍量（モル比）である。
上記塩基の添加方法は特に限定されない。例えば化合物
〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
またはその塩とを溶媒に加えた後に塩基を添加してもよ
いし、塩基を溶媒に加えて得られる混合液に化合物
〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
またはその塩とを添加してもよい。また、溶媒に、化合
物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾー
ルまたはその塩と塩基を順次加えてもよい。さらには、
溶媒に化合物〔Ｖ''〕または〔Va'''〕と塩基とを添加
して約20℃〜40℃で約30分〜１時間加熱した後、１Ｈ−
1,2,4−トリアゾールまたはその塩を添加してもよい。

【００７７】なお、溶媒に化合物〔Ｖ''〕または〔V
a'''〕と塩基とを添加して約20℃〜40℃で約30分〜１時
間加熱すると、一般式〔XIV〕または〔XIV'〕

【００７８】

【化４６】

【化４７】

【００７９】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物が生成するが、この生成する一般式〔XI
V〕または〔XIV'〕で表される化合物を単離し、化合物
〔XIV〕または〔XIV'〕と１Ｈ−1,2,4−トリアゾールま
たはその塩を上記溶媒中に加えて、上記塩基の存在下ま
たは非存在下、好ましくは存在下に反応を行ってもよ
い。

【００８０】化合物〔Ｖ〕としては、ＲがＨＯ−ＣＨ₂
−またはＲ⁵ＳＯ₃−ＣＨ₂−〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル
基または置換されていてもよいフェニル基を示す〕で表
される基である化合物が好ましい。上記の方法によって
得られる化合物〔Ｉ〕および〔I'〕またはそれらの塩
は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃
縮、中和、ろ過、再結晶、クロマトグラフィー等の手段
を用いることによって、単離、精製することができる。

【００８１】化合物〔Ｉ〕および〔I'〕は塩としても用
いられる。化合物〔Ｉ〕および〔I'〕の塩としては、医
薬的に許容される塩、例えば無機酸（例：塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）との塩、有機酸（例：酢
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等）との塩等が
挙げられる。化合物〔Ｉ〕および〔I'〕の塩は、それ自
体公知の手段に従い、例えば化合物〔Ｉ〕または〔I'〕
に前記の無機酸あるいは有機酸を加えることによって製
造することができる。

【００８２】化合物〔Va'〕は、化合物〔Ｖ〕を還元反
応（好ましくは接触還元反応）に付すことによって製造
することができる。本接触還元反応は通常、水または反
応を阻害しない有機溶媒、例えばケトン類（例：アセト
ン、メチルエチルケトン等）、アルコール類（例：メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアル
コール、ブタノール等）、エステル類（例：酢酸エチル
等）、炭化水素類（例：ベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、キシレン等）、カルボン酸類（例：酢酸、プロピオ
ン酸等）等の単独または混合溶媒の存在下で行われる。
本反応は通常、触媒の存在下で行われる。触媒としては
金属触媒が挙げられ、例えばパラジウム−炭素、酸化白
金、白金−炭素等が用いられ、中でもパラジウム−炭素
が好ましい。

【００８３】本反応は、常圧ないし約150kg/cm²程度の
圧力下、常温ないし約100℃程度の温度範囲で行われ
る。化合物〔Ｖ〕は、一般式〔II〕で表される化合物
（以下、化合物〔II〕と称す）を、一般式〔XXXI〕で表
されるグリニャール試薬（以下、化合物〔XXXI〕と称
す）と反応させることにより得ることができる。本反応
において使用するグリニャール試薬の例としては、一般
式〔XI〕で表される化合物（以下、化合物〔XI〕と称
す）、一般式〔XII〕で表される化合物（以下、化合物
〔XII〕と称す）、（ジイソプロポキシメチルシリル）
メチルマグネシウムクロリド、ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｍ
ｇＣｌ等が挙げられ、それらのなかで、化合物〔XI〕お
よび化合物〔XII〕が好ましく、化合物〔XI〕が特に好
ましい。

【００８４】グリニャール試薬として化合物〔XI〕を用
いる場合の化合物〔Ｉ〕の製造法は、例えば次の反応式
で示される。

【００８５】

【化４８】

【００８６】グリニャール試薬として化合物〔XI〕を使
用する場合には、化合物〔II〕と化合物〔XI〕とを反応
させた後、酸化することにより化合物〔Ｖ'〕が製造さ
れる。この際には、化合物〔II〕と化合物〔XI〕とを反
応を阻害しない溶媒中で反応させることによって一般式
〔III〕

【００８７】

【化４９】

【００８８】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物（以下、化合物〔III〕と称す）が生成
し、次いで化合物〔III〕を反応を阻害しない溶媒中で
酸化剤と反応させることによって、化合物〔Ｖ'〕が製
造される。化合物〔II〕と化合物〔XI〕との反応によっ
て製造される化合物〔III〕は、単離して酸化剤と反応
させてもよく、単離せずに酸化剤と反応させてもよい。

【００８９】化合物〔II〕と化合物〔XI〕との反応は、
化合物〔II〕１モルに対して、化合物〔XI〕を約１〜10
モル、好ましくは約１〜３モル反応させることによって
行われる。本反応に用いられる反応を阻害しない溶媒の
例としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素
類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これら
の溶媒は、一種のみで用いてもよく、二種以上を適当な
割合で混合して用いてもよい。

【００９０】化合物〔II〕と化合物〔XI〕との反応は、
好ましくは化合物〔XI〕の溶液（好ましくはジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類の溶液）を
化合物〔II〕の溶液（上記の本反応を阻害しない溶媒の
溶液）へ加えるか、もしくは化合物〔II〕の溶液（上記
の反応を阻害しない溶媒の溶液）を化合物〔XI〕の溶液
（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等
のエーテル類の溶液）へ加えることによって行われる。

【００９１】化合物〔II〕と化合物〔XI〕との反応にお
いて、反応温度は約−40℃〜40℃が適切であり、約−20
℃〜25℃が好ましい。反応時間は約0.1〜10時間が適切
であり、約0.2〜１時間が好ましい。化合物〔II〕と化
合物〔XI〕との反応によって生成する化合物〔III〕と
酸化剤との反応は、化合物〔III〕１モルに対して、酸
化剤を約１モル〜20モル、好ましくは約５モル〜10モル
反応させることによって行われる。本反応に用いられる
酸化剤としては、過酸化水素水溶液が好ましい。本反応
において用いられる反応を阻害しない溶媒の例として
は、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン等のエーテル類等が挙げられ、
これらの溶媒は一種のみで用いてもよく、二種以上を適
当な割合で混合して用いてもよい。

【００９２】化合物〔III〕と酸化剤との反応は、塩基
の存在下に行われるのが好ましい。該塩基としては、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムが特
に好ましい。化合物〔III〕と酸化剤との反応におい
て、反応温度は約20℃〜100℃が適切であり、約70℃〜8
0℃が好ましい。反応時間は約0.5〜８時間が適切であ
り、約0.5〜２時間が好ましい。

【００９３】なお、化合物〔XI〕としては、Ｒ'および
Ｒ''がメチル基であり、かつＲ'''が（ＣＨ₃）₂ＣＨＯ
−である化合物が好ましい。グリニャール試薬として化
合物〔XII〕を用いる場合の化合物〔Ｉ〕の製造法は、
例えば次の反応式で示される。

【００９４】

【化５０】

【００９５】グリニャール試薬として化合物〔XII〕を
使用する場合には、化合物〔II〕と化合物〔XII〕とを
反応させた後、酸化し、さらに還元することにより化合
物〔Ｖ'〕が製造される。この際には、化合物〔II〕と
化合物〔XII〕とを反応を阻害しない溶媒中で反応させ
ることによって一般式〔IV〕

【００９６】

【化５１】

【００９７】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物（以下、化合物〔IV〕と称す）が生成
し、次いで化合物〔IV〕を反応を阻害しない溶媒中で酸
化剤と反応（以下、第１段階と称す）させた後、得られ
る一般式〔XXXIII〕

【００９８】

【化５２】

【００９９】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で
表される化合物（以下、化合物〔XXXIII〕と称す）を反
応を阻害しない溶媒中で還元剤と反応（以下、第２段階
と称す）させることによって、化合物〔Ｖ'〕が製造さ
れる。化合物〔II〕と化合物〔XII〕との反応によって
製造される化合物〔IV〕は、単離して酸化剤と反応させ
てもよく、単離せずに酸化剤と反応させてもよい。ま
た、化合物〔IV〕と酸化剤との反応よって製造される化
合物〔XXXIII〕は、単離して還元剤と反応させてもよ
く、単離せずに還元剤と反応させてもよい。

【０１００】化合物〔II〕と化合物〔XII〕との反応
は、化合物〔II〕１モルに対して、化合物〔XII〕を約
１〜５モル、好ましくは約１〜２モル反応させることに
よって行われる。本反応において用いられる反応を阻害
しない溶媒の例としては、例えばジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、石油エーテル等の
炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ
る。これらの溶媒は、一種のみで用いてもよく、二種以
上を適当な割合で混合して用いてもよい。

【０１０１】化合物〔II〕と化合物〔XII〕との反応
は、好ましくは化合物〔XII〕の溶液（好ましくはジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類の溶
液）を化合物〔II〕の溶液（上記の反応を阻害しない溶
媒の溶液）へ加えるか、もしくは化合物〔II〕の溶液
（上記の反応を阻害しない溶媒の溶液）を化合物〔XI
I〕の溶液（好ましくはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類の溶液）へ加えることによって
行われる。

【０１０２】化合物〔II〕と化合物〔XII〕との反応に
おいて、反応温度は約−40℃〜30℃が適切であり、約−
20℃〜０℃が好ましい。反応時間は約0.1〜２時間が適
切であり、約0.2〜0.5時間が好ましい。

【０１０３】化合物〔IV〕を化合物〔Ｖ'〕へ変換する
際の第１段階で用いられる酸化剤としては、例えば四酸
化オスミウム存在下のメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたは
オゾン等が挙げられる。酸化剤として四酸化オスミウム
存在下のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる場合、四酸
化オスミウムの使用量は、化合物〔IV〕に対し、約0.00
5〜0.2倍量（モル比）が好ましく、約0.01〜0.05倍量
（モル比）が特に好ましい。メタ過ヨウ素酸ナトリウム
の使用量は、化合物〔IV〕に対し、約１〜10倍量（モル
比）が好ましく、約１〜５倍量（モル比）が特に好まし
い。また、酸化剤として四酸化オスミウム存在下のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムを用いる場合、反応を阻害しない
溶媒として、例えば水、メタノール、エタノール等のア
ルコール類等を使用するのが好ましい。これらの溶媒
は、一種のみで用いてもよく、二種以上を適当な割合で
混合して用いてもよい。酸化剤として四酸化オスミウム
存在下のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いる場合の反応
温度は、約０℃〜40℃が適切であり、約15℃〜25℃が好
ましい。反応時間は、約１〜48時間が適切であり、約４
〜24時間が好ましい。

【０１０４】酸化剤としてオゾンを使用する場合には、
反応を阻害しない溶媒として、例えばジクロロメタン、
1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、ヘキサ
ン、ペンタン等の炭化水素等を使用するのが好ましい。
これら溶媒は、一種のみで用いてもよく、二種以上を適
当な割合で混合して用いてもよい。該オゾン酸化の反応
温度は、約−100℃〜０℃が適切であり、約−80℃〜−3
0℃が好ましく、反応時間は、約0.1〜24時間が好まし
い。該オゾン酸化反応においては、反応が完結したこと
を確認した後、反応液にジメチルスルフィド等のスルフ
ィド類を添加することが必要である。該スルフィド類の
添加量は、使用した化合物〔IV〕に対し、約１〜20倍量
（モル比）、好ましくは約２〜10倍量（モル比）であ
る。該スルフィド類の添加後、反応液は、約−80℃〜20
℃、好ましくは約−40℃〜０℃で、約0.1〜２時間、好
ましくは約0.2〜１時間放置されるのが好ましい。

【０１０５】化合物〔IV〕を化合物〔Ｖ'〕へ変換する
際の第２段階で用いられる還元剤の使用量は、化合物
〔IV〕１モルに対し、約１モル〜10モル、好ましくは約
１モル〜３モルである。使用する還元剤の例としては、
例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。第２段階
において用いられる反応を阻害しない溶媒の例として
は、例えば水、メタノール、エタノール等のアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類等が挙げられる。これらの溶媒は、還元剤の種類に
よって適宜選択される。また、これらの溶媒は、一種の
みで用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用
いてもよい。第２段階の反応温度は、約０℃〜40℃が適
切であり、約０℃〜30℃が好ましい。第２段階の反応時
間は、約0.1〜２時間が適切であり、約0.1〜0.5時間が
好ましい。

【０１０６】化合物〔II〕は、例えば前記反応式に示さ
れているように化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕もしく
はその塩との反応または化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕と
の反応によって得ることができる。化合物〔VII〕と化
合物〔VIII〕またはその塩（例：ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩等）との反応は、塩基の存在下
または非存在下に、反応を阻害しない溶媒中で行われ
る。本反応に化合物〔VIII〕を使用する際には、化合物
〔VII〕１モルに対して化合物〔VIII〕を約１〜５モル
反応させるのが好ましく、約１〜1.5モル反応させるの
がより好ましい。この場合、塩基を存在させることが好
ましく、該塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水
素化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、
ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ
る。塩基の使用量は、化合物〔VII〕に対して、約0.5〜
１倍量（モル比）が好ましく、約0.9〜１倍量（モル
比）が特に好ましい。また、本反応に化合物〔VIII〕の
塩を使用する際には塩基の非存在下に反応を行うのが好
ましい。化合物〔VIII〕の塩は、化合物〔VII〕に対
し、約0.5〜１倍量（モル比）反応させるのが好まし
く、約0.8〜１倍量（モル比）反応させるのが特に好ま
しい。

【０１０７】化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕またはそ
の塩との反応において用いられる反応を阻害しない溶媒
の例としては、例えばアセトン等のケトン類、ジメチル
スルホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセ
トニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリ
ドン等のアミド類等が挙げられる。これらの溶媒は、一
種のみで用いてもよく、二種以上を適当な割合で混合し
て用いてもよい。化合物〔VII〕と化合物〔VIII〕また
はその塩との反応において、反応温度は−78℃〜30℃が
適切であり、約−50℃〜０℃が好ましい。反応時間は、
約５分〜24時間が適切であり、約20分〜４時間が好まし
い。

【０１０８】化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応は、
ルイス酸の存在下に、反応を阻害しない溶媒中もしくは
無溶媒下で行われる。本反応は、化合物〔IX〕１モルに
対して化合物〔Ｘ〕を約１〜10モル反応させるのが好ま
しく、約1.5モル〜３モル反応させるのがより好まし
い。本反応に用いられるルイス酸としては、例えば塩化
アルミニウム、四塩化チタン、塩化第二鉄、四塩化すず
等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物〔IX〕に
対し、約１〜10倍量（モル比）が好ましく、約１〜３倍
量（モル比）が特に好ましい。

【０１０９】化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応にお
いて溶媒を使用する場合には、使用する溶媒としては、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類、二硫化炭素、ニトロ
ベンゼン等が好ましい。これらの溶媒は、一種のみで用
いてもよく、二種以上を適当な割合で混合して用いても
よい。

【０１１０】化合物〔IX〕と化合物〔Ｘ〕との反応にお
いて、反応温度は約０℃〜100℃が適切であり、約20℃
〜60℃が好ましい。反応時間は、約0.5〜24時間が適切
であり、約２〜８時間が好ましい。

【０１１１】本発明が提供する光学活性合成中間体〔I
I〕、〔III〕、〔IV〕、〔Ｖ〕、〔Va〕、〔Va'〕、
〔V'〕、〔Va''〕、〔V''〕、〔Va'''〕、〔VI〕、〔V
I'〕、〔XIV〕、〔XIV'〕および〔XXXIII〕は、反応混
合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、ろ
過、再結晶、クロマトグラフィー等の手段を用いること
によって、単離、精製することができる。

【０１１２】本発明の原料化合物の一つである化合物
〔VII〕は、例えば次の反応式で示される方法によって
合成することができる。

【０１１３】

【化５３】

【０１１４】〔式中、Ｒ⁶はＣ_1-4低級アルキル基を示
し、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を示し、Ｘ⁴はハ
ロゲン原子を示し、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を
示し、Ｐｒはプロピル基を示し、Ｅｔはエチル基を示
し、Ａｒ'は前記と同意義を有する〕 上記式中の化合物〔XIX〕においてＡｒ'が2,4−ジフル
オロフェニルである化合物の合成法は、特開平5-230038
号公報に記載されている。

【０１１５】本発明における他の原料化合物の一つであ
る化合物〔IX〕においてＸ¹が塩素原子である化合物〔X
X〕は、例えば次の反応式で示される方法によって合成
することができる。

【０１１６】

【化５４】

【０１１７】〔式中、Ｐｈはフェニル基を示し、他の記
号は前記と同意義を有する〕 Ｘ¹が塩素原子以外のハロゲン原子であるときは、（Ｃ
ＯＣｌ)₂に代え、それぞれのハロゲン化剤〔例：（ＣＯ
Ｂｒ)₂、ＰＢｒ₃〕を用いて上記方法に順じ、化合物〔I
X〕を製造することができる。

【０１１８】本発明におけるもう一つの原料化合物であ
る化合物〔VIII〕もしくはその塩は、自体公知の方法、
例えばヨーロッパ特許出願公開第567982号公報等に記載
の方法あるいはそれに準じた方法によって製造すること
ができる。また、化合物〔VIII〕もしくはその塩におい
てＹがＣＨであり、ＺがＮである化合物〔XXVI〕もしく
はその塩は、例えば次の反応式で示される方法によって
も製造することができる。

【０１１９】

【化５５】

【０１２０】〔式中、記号は前記と同意義を有する〕 上記の方法によって得られる化合物〔VII〕、〔XX〕、
〔XXVI〕およびその合成中間体〔XVI〕、〔XVII〕、〔X
VIII〕、〔XIX〕、〔XXII〕、〔XXIII〕、〔XXIV〕、
〔XXV〕、〔XXVIII〕、〔XXIX〕、〔XXX〕は、反応混合
物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、ろ
過、再結晶、クロマトグラフィー等の手段を用いること
によって、単離、精製することができる。

【０１２１】上記したように、本発明が提供する光学活
性合成中間体〔II〕、〔III〕、〔IV〕および〔Ｖ〕
は、（Ｓ）−乳酸〔XXI〕またはそのエステル体〔XV〕
から化学合成によって誘導されるものであり、かつ抗真
菌剤として有用な光学活性化合物〔Ｉ〕および〔I'〕
は、これらの光学活性合成中間体を経由して合成される
ものである。従って化合物〔XXI〕および〔XV〕のそれ
ぞれの鏡像異性体である（Ｒ）−乳酸および（Ｒ）−乳
酸エステルを用いて上記した反応式と同一の反応を行え
ば、化合物〔II〕、〔III〕、〔IV〕および〔Ｖ〕のそ
れぞれ相当する鏡像異性体を経由して、化合物〔Ｉ〕お
よび〔I'〕の鏡像異性体である（Ｓ，Ｓ）−体が合成で
きることは自明である。

【０１２２】本発明の製造法により得られる化合物
〔Ｉ〕および〔I'〕またはそれらの塩は、低毒性でかつ
真菌に対して強い抗菌力と広い抗真菌スペクトル（例え
ばカンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカスに対し
て有効）を有しているので、哺乳動物（例えばヒト、家
畜、家禽等）の真菌感染症（例：カンジダ症、アスペル
ギルス症、クリプトコッカス症等）の予防・治療に有効
である。また、化合物〔Ｉ〕および〔I'〕またはそれら
の塩は、農業用抗真菌剤としても有用である。

【０１２３】最終化合物〔Ｉ〕および〔I'〕の医療用抗
真菌剤としての実際的薬理効果、作用、投与対象、安全
性、具体的対象疾患、投与量、投与経路、投与形態を含
む使用法、および農業用抗真菌剤としての使用法は、前
記ヨーロッパ特許出願公開第567982号に記載と同様であ
る。

【０１２４】

【実施例】以下に実施例を記載し、本発明を具体的に説
明するが、本発明は以下の実施例に限定されないことは
いうまでもない。¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準
としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ20
0（200MHz）型スペクトルメーターで測定し、全δ値をp
pmで示した。混合溶媒において（ ）内に示した数値は
各溶媒の容量混合比である。％は特記しない限り、重量
パーセントを意味する。

【０１２５】実施例中の記号は次のような意味を有す
る。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、dd：ダブルダブレット、dt：ダ
ブルトリプレット、tt：トリプルトリプレット、ｍ：マ
ルチプレット、quintet：クインテット、septet：セプ
テット、br：幅広い、Ｊ：カップリング定数。

【０１２６】実施例１

【０１２７】

【化５６】

【０１２８】（２Ｓ）−２'，４'−ジフルオロ−２−ヒ
ドロキシプロピオフェノン（特開平5-230038号公報に記
載された方法で合成：26.01g）をジクロロメタン（300m
l)に溶解し、窒素雰囲気下、−60℃でジイソプロピルエ
チルアミン（19.90g）を加え、次いでトリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物（25.90ml)を20分間かけて滴下し
た。反応温度を徐々に−30℃まで上げ、さらに30分間撹
拌した。反応液をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリ
カゲル400g、溶出液（ジクロロメタン：ヘキサン＝１：
１）〕に付して精製すると、淡黄色油状の（２Ｓ）−
２'，４'−ジフルオロ−２−トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシプロピオフェノン（39.21g) が得られた。

【０１２９】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.73 (3H,dd,J=7.0Hz,
1.6Hz), 5.93 (1H,q,J=7.0Hz), 6.90-7.12(2H,m), 8.03
(1H,dt,J=6.4Hz,8.6Hz) [α]_D ²³ ＋29.2°(c=1.12，メタノール中) 実施例２

【０１３０】

【化５７】

【０１３１】（Ｓ）−乳酸（60g）とベンジルブロミド
（75g）をジメチルホルムアミド（500ml)に溶解し、氷
冷下でヨウ化カリウム（72.5g）と炭酸カリウム（150
g）を加えた。室温で６時間かき混ぜた後、反応液に酢
酸エチル（500ml)とジイソプロピルエーテル（500ml)を
加えて上清をデカンテーションで取り、沈殿物をジイソ
プロピルエーテル（100ml)で洗浄した。得られた溶液を
合わせ、氷冷した５Ｎ−塩酸（200ml)に注入し、分液し
た。有機層を２Ｎ−塩酸（250ml)、チオ硫酸ナトリウム
水溶液（100ml)、食塩水（100ml)で洗い、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物を減圧
蒸留し、（Ｓ）−乳酸ベンジル（29.3g，収率37％）を
無色油状物として得た。

【０１３２】bp 約93℃／20mmHg¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.43 (3H,d,J=7Hz), 2.82 (1H,br),
4.32 (1H,q,J=7Hz),5.21 (2H,s), 7.28-7.45 (5H,m) 実施例３

【０１３３】

【化５８】

【０１３４】（Ｓ）−乳酸ベンジル（29g）とジイソプ
ロピルエチルアミン（22.8g）をジクロロメタン（300m
l)に溶解し、−50〜−60℃に冷却した。本溶液に、トリ
フルオロメタンスルホン酸無水物（50g）を約15分かけ
て滴下し、−30〜−20℃で10分間かき混ぜた。反応液に
ジクロロメタン（200ml)を加え、水（50ml）、重曹水
（50ml）、食塩水で洗浄した。有機層を、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル250g、溶出液
（ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１）〕に付して精製
すると、（２Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニル
オキシプロパン酸ベンジル（44.2g）が無色油状物とし
て得られた。収率88％

【０１３５】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.70 (3H,d,J=7Hz),
5.26 (1H,q,J=7Hz), 5.26 (2H,s),7.31 (5H,s） 実施例４

【０１３６】

【化５９】

【０１３７】４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−ト
リアゾロン（18g）をジメチルホルムアミド（180ml)に
溶解し、60％油性水素化ナトリウム（2.52g）を加えて
室温で40分間激しくかき混ぜた。本反応液を実施例３で
得られた（２Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニル
オキシプロパン酸ベンジル（20g）のテトラヒドロフラ
ン溶液（240ml)に窒素気流下、反応温度を−40〜−30℃
に保ちながら約40分間で加えた。反応液を−40〜−20℃
で40分間かき混ぜた後、酢酸（10ml）を加えた。反応液
を酢酸エチル（1000ml）とジイソプロピルエーテル（50
0ml)の混液で希釈し、水（250ml)、２Ｎ−塩酸(250ml×
２）、食塩水（250ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔シリカゲル250g、溶出液（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）〕に付して精製すると、（２
Ｒ）−２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−
１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕プロパン酸ベ
ンジル（24g）が無色油状物として得られた。収率82％

【０１３８】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.76 (3H,d,J=7.4Hz),
4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.4Hz)，5.08 (1H,q,J=7.4H
z), 5.20 (2H,s), 6.06 (1H,tt,J=53Hz,J=4.6Hz), 7.02
(2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz), 7.33 (5H,s),7.47 (2H,dt,J=
9Hz,J=2.2Hz), 7.66 (1H,ｓ) 実施例５

【０１３９】

【化６０】

【０１４０】（２Ｒ）−２−〔４−〔４−（2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒド
ロ−５−オキソ−１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル〕プロパン酸ベンジル（24g）をエタノール（500ml)
に溶解し、10％パラジウム炭素（50％含水，2.5g）を加
えて水素気流下、室温で１時間かき混ぜた。触媒をろ別
後、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールとジイ
ソプロピルエーテルの混液から再結晶すると、（２Ｒ）
−２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポ
キシ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ
−1,2,4−トアゾール−１−イル〕プロパン酸（17.3g）
が無色プリズム晶として得られた。

【０１４１】mp 162-165℃¹ H-NMR（DMSO-d₆)δ：1.56 (3H,d,J=7.4Hz), 4.65 (2H,
tt,J=13.4Hz,J=1.6Hz), 4.85 (1H,q,J=7.4Hz), 6.69 (1
H,tt,J=52Hz,J=5.5Hz), 7.20 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz),
7.64 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz), 8.45 (1H,s) [α]_D ²³ ＋59.3°（c=1.0，メタノール中） 元素分析 C₁₄H₁₃F₄N₃O₄として 計算値：C,46.29; H,3.61; N,11.57 実測値：C,46.37; H,3.67; N,11.53 実施例６

【０１４２】

【化６１】

【０１４３】（２Ｒ）−２−〔４−〔４−（2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒド
ロ−５−オキソ−１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル〕プロパン酸（1.0g）と塩化オキサリル（2.5ml)をジ
クロロメタン（20ml）に加え、室温でジメチルホルムア
ミド（５滴）を滴下した。反応液を室温で２時間かき混
ぜた後、減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ）−塩化
２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−
1,2,4−トリアゾール−１−イル〕プロパノイル（１g）
が淡黄色油状物として得られた。本品は精製することな
く次工程で用いた。

【０１４４】実施例７ （２Ｒ）−２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕プロパン
酸（2.0g）に塩化チオニル（20ml）を加え、80℃で40分
間かき混ぜた。反応液を減圧下で濃縮すると、（２Ｒ）
−塩化 ２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ
−１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕プロパノイ
ル（2.1g）が淡黄色油状物として得られた。本品は精製
することなく次工程で用いた。 実施例８

【０１４５】

【化６２】

【０１４６】１−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（4g）を１−メチル−２−ピロリドン（30ml）に溶解
し、60％油性水素化ナトリウム（0.55g）を加えて室温
で30分間激しくかき混ぜた。本反応液を実施例３で得ら
れた（２Ｓ）−２−トリフルオロメタンスルホニルオキ
シプロパン酸ベンジル（5.2g）のテトラヒドロフラン溶
液（80ml）に窒素気流下、反応温度を−40〜−50℃に保
ちながら約10分間で加えた。反応液を−20〜−40℃で50
分間かき混ぜた後、酢酸（9.6ml）を加えた。反応液を
酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（50ml）、１Ｎ−塩
酸（50ml×２）、食塩水（50ml）で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル200g、溶出液
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）〕に付して精製する
と、（２Ｒ）−２−〔３−〔４−（2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕プロパン酸ベ
ンジル（5.3g）が無色粉末晶として得られた。収率85％

【０１４７】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.63 (3H,d,J=7.4Hz),
4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,1.4Hz), 5.09 (1H,q,J=7.4Hz),
5.20 (2H,s), 6.07 (1H,tt,J=53Hz,4.6Hz), 6.50 (1H,
d,J=3Hz), 6.57 (1H,d,J=3Hz), 6.97 (2H,dt,J=9Hz,2.2
Hz), 7.35 (5H,s) 7.53 (2H,dt,J=9Hz,2.2Hz) mp 75-76℃ 元素分析 C₂₂H₂₀F₄N₂O₄として 計算値：C,58.41; H,4.46; N,6.19 実測値：C,58.16; H,4.42; N,6.24 実施例９

【０１４８】

【化６３】

【０１４９】（２Ｒ）−２−〔３−〔４−（2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕プロ
パン酸ベンジル（5.1g）をエタノール（150ml）に溶解
し、10％パラジウム炭素（50％含水，0.51g）を加えて
水素気流下、室温で40分間かき混ぜた。触媒をろ別後、
ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をエタノールとジイソプ
ロピルエーテルの混液から再結晶すると、（２Ｒ）−２
−〔３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕プロパン酸（3.3g）が無色プ
リズム晶として得られた。

【０１５０】mp 149-151℃¹ H-NMR（d₆-DMSO)δ：1.54 (3H,d,J=7.2Hz), 4.55-4.77
(3H,m), 6.69 (1H,tt,J=52Hz,5.5Hz), 6.84 (1H,d,J=3
Hz), 7.02 (1H,d,J=3Hz), 7.13 (2H,d,J=9Hz), 7.66 (2
H,d,J=9Hz) 元素分析 C₁₅H₁₄F₄N₂O₄として 計算値：C,49.73; H,3.90; N,7.73 実測値：C,49.64; H,3.93; N,7.72 実施例１０

【０１５１】

【化６４】

【０１５２】（２Ｒ）−２−〔３−〔４−（2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−2,3−ジヒド
ロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル〕プロ
パン酸（1.5g）と塩化オキサリル（3.8ml）をジクロロ
メタン（30ml）に加え、室温でジメチルホルムアミド
（７滴）を滴下した。反応液を室温で２時間かき混ぜた
後、減圧下で溶媒を留去すると、（２Ｒ）−塩化 ２−
〔３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル〕プロパノイル（1.5g）が淡黄色油
状物として得られた。本品は精製することなく次工程で
用いた。 実施例１１

【０１５３】

【化６５】

【０１５４】（Ｓ）−乳酸エチル（75g）とモルホリン
（164g）の混合物を80℃で64時間加熱した。反応液を濃
縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル（４：１）→酢酸エチル〕に
付すと、４−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニル〕
モルホリン（69.4g）が淡黄色油状物として得られた。

【０１５５】IR（neat）：1635（C=0) cm^{-1 1} H-NMR（CDCl₃)δ：1.34 (3H,d,J=6.6Hz), 3.43 (2H,t,
J=4.8Hz), 3.55-3.80(6H,m), 3.79 (1H,d,J=7.4Hz), 4.
38-4.53 (1H,m) 実施例１２

【０１５６】

【化６６】

【０１５７】４−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピオニ
ル〕モルホリン（69.4g）のジクロロメタン（300ml）溶
液に、p-トルエンスルホン酸・一水和物（0.82g）を加
え、氷冷下で3,4−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（40.3g）を
滴下した。反応液を０℃で30分間かき混ぜた後、５％重
曹水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、
濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル（８：１）→酢酸エチル〕に
付すと、４−〔（２Ｓ）−２−（3,4,5,6−テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モ
ルホリン（89.1g）が淡黄色油状物として得られた。

【０１５８】IR（neat）：1662, 1650 cm^{-1 1} H-NMR（CDCl₃)δ：1.39, 1.44 (3H,d each,J=6.8Hz),
1.40-1.95 (6H,m), 3.40-3.95 (10H,m), 4.48-4.75 (2
H,m) 実施例１３

【０１５９】

【化６７】

【０１６０】１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（15
g）と４−〔（２Ｓ）−２−（3,4,5,6−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モルホ
リン（40g）をテトラヒドロフラン（200ml）に溶解し、
マグネシウム（削り状、4.4g）を加えて激しくかき混ぜ
た。反応液の内温が35℃に達したところで反応容器を冷
却し、内温を35〜37℃に保ちながら１−ブロモ−２−フ
ルオロベンゼン（16.7g）を10分間かけて滴下した。反
応液を30〜35℃で２時間撹拌した後氷冷し、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（100ml）と水（100ml）を加え、酢酸
エチル（200ml×２，100ml）で抽出した。抽出液を水と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝10：１→５：１）
に付すと、（２Ｓ）−２'−フルオロ−２−（3,4,5,6−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピ
オフェノン（22.4g）が淡黄色油状物として得られた。

【０１６１】IR（neat）：2942, 1697, 1608, 1558, 15
40, 1456 cm^{-1 1} H-NMR（CDCl₃)δ：1.40-2.00 (9H,m), 3.29-3.60 (1H,
m), 3.65-3.98 (1H,m), 4.65-4.88 (1H,m), 4.92, 5.15
(1H,q each,J=7Hz), 7.08-7.29 (2H,m), 7.43-7.60 (1
H,m), 7.78-7.90 (1H,m) 実施例１４

【０１６２】

【化６８】

【０１６３】（２Ｓ）−２'−フルオロ−２−（3,4,5,6
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロ
ピオフェノン（25g）をエタノール（200ml）に溶解し、
p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（1.28g）を加えて5
5℃で2.5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸
エチル＝９：１→５：１）に付すと、（２Ｓ）−２'−
フルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（16.4g）
が無色油状物として得られた。

【０１６４】IR（neat）：1690 (C=0) cm^{-1 1} H-NMR（CDCl₃)δ：1.41 (3H,dd,J=7Hz,J=1.4Hz), 3.78
(1H,d,J=6Hz), 4.98-5.15 (1H,m), 7.12-7.36 (2H,m),
7.54-7.68 (1H,m), 7.90-8.00 (1H,m) 本品の光学純度をHPLC法〔カラム：キラルセル OB (4.6
mmφ×25cm、ダイセル化学工業（株）製）、移動相：ヘ
キサン−２−プロパノール＝４：１、流速１ml／min〕
で測定したところ、鏡像異性体過剰率（ee）は97.9％で
あった。 実施例１５

【０１６５】

【化６９】

【０１６６】（２Ｓ）−２'−フルオロ−２−ヒドロキ
シプロピオフェノン（実施例１４に記載された方法で合
成：3.36g）をジクロロメタン（30ml）に溶解し、窒素
雰囲気下、−60℃でジイソプロピルエチルアミン（4.18
ml）を加え、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水
物（4.03ml）を２分間かけて滴下した。反応温度を除々
に−25℃まで上げ、さらに30分間撹拌した。反応液をシ
リカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル60g、溶出液
（ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１）〕に付して精製
すると、淡黄色油状の（２Ｓ）−２'−フルオロ−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオフェノン
（5.30g）が得られた。

【０１６７】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.73(3H,dd,J=7Hz,J=
1.6Hz), 6.49 (1H,q,J=7Hz), 7.15-7.38 (2H,m), 7.58-
7.72 (1H,m), 7.97 (1H,dt,J=1.8Hz,J=7.6Hz) 実施例１６

【０１６８】

【化７０】

【０１６９】４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−ト
リアゾロン（6.12g）を１−メチル−２−ピロリドン（6
0ml）に溶解し、60％油性水素化ナトリウム（0.80g）を
加え、室温で３時間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素
雰囲気下、−50℃に冷却した（２Ｓ）−２'，４'−ジフ
ルオロ−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロ
ピオフェノン（7.32g）のテトラヒドロフラン（180ml）
溶液に25分間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を
10分間かけて−30℃まで上げ、さらに30分間撹拌した。
反応液を酢酸（10ml）および酢酸エチル（500ml）で希
釈し、水（300ml×２）、0.5Ｎ−塩酸（400ml×２）お
よび飽和食塩水（300ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル250g、溶出液
（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝３：１：0.04）〕で精
製した後、ジイソプロピルエーテル（12ml）を加えて氷
冷下で１時間放置した。不溶物を濾過して除き、濾液を
減圧留去すると、２−〔（１Ｒ）−２−（2,4−ジフル
オロフェニル）−２−オキソ−１−メチルエチル〕−４
−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェ
ニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（5.3
6g）が淡黄色あめ状物質として得られた。

【０１７０】本品を光学異性体分離カラム〔キラルパッ
ク AD 0.46cmφ×25cm ダイセル化学工業（株）製〕
を用いる高速液体クロマトグラフィー（移動相；ヘキサ
ン：イソプロピルアルコール＝１：１）で分析したとこ
ろ、鏡像異性体過剰率（ee）は98％であった。

【０１７１】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.75 (3H,d,J=7Hz),
4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,1.4Hz), 5.70(1H,q,J=7Hz), 6.0
6 (1H,tt,J=53Hz, 4.8Hz), 6.85-7.05(2H,m), 7.02 (2
H,dt,J=9Hz, 2.4Hz), 7.49 (2H,dt,J=9Hz, 2.4Hz), 7.6
8 (1H,s), 7.94 (1H,dt,J=6.4Hz, 8.6Hz) [α]_D ²³ ＋69.8°（c=1.2, メタノール中） 元素分析 C₂₀H₁₅F₆N₃O₃として 計算値：C,52.30; H,3.29; N,9.15 実測値：C,52.41; H,3.48; N,8.89 実施例１７

【０１７２】

【化７１】

【０１７３】実施例６または７で得られた（２Ｒ）−塩
化 ２−〔４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−4,5−ジヒドロ−５−オキソ−１
Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕プロパノイル
（１g）をジクロロメタン（20ml）に溶解し、1,3−ジフ
ルオロベンゼン（2.5ml）と無水塩化アルミニウム（粉
末状、1.50g）を加えて８時間加熱還流した。反応液を
冷却後、氷水（50ml）に注入し、酢酸エチル（100ml）
とジイソプロピルエーテル（50ml）の混液で抽出した。
抽出液を１Ｎ−塩酸（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル60g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：
１：0.03）〕に付して精製すると、２−〔（１Ｒ）−２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−メ
チルエチル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−
トリアゾロン（0.77g）が淡黄色油状物として得られ
た。収率61％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック ADで測
定したところ、93％であった。

【０１７４】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.75 (3H,d,J=7Hz),
4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.6Hz), 5.70 (1H,q,J=7Hz),
6.06 (1H,tt,J=53Hz,J=4.6Hz), 6.85-7.05 (2H,m), 7.0
2 (2H,dt,J=9Hz,J=2.4Hz), 7.49 (2H,dt,J=9Hz,J=2.4H
z), 7.68 (1H,s), 7.94 (1H,dt,J=6.4Hz,J=8.6Hz) 実施例１８

【０１７５】

【化７２】

【０１７６】２−〔（１Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−２−オキソ−１−メチルエチル〕−４−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（1.16
g，98％ee）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を−60
℃に冷却し、ビニルマグネシウムブロミドのテトラヒド
ロフラン溶液（１Ｍ溶液、５ml）を13分間かけて滴下し
た。反応液を−30℃で２時間かき混ぜた後飽和塩化アン
モニウム水溶液（５ml）を加え、酢酸エチル（60ml）と
ジイソプロピルエーテル（30ml）の混液で抽出した。抽
出液を、水（20ml）および食塩水（20ml）で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル70g、
溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）〕に
付して精製した。目的画分を濃縮し、残留物をジイソプ
ロピルエーテルとヘキサンの混液から再結晶すると、２
−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−プロペニル〕
−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン
（0.81g）が無色針状晶として得られた。

【０１７７】mp 104-106℃¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.26 (3H,d,J=7Hz), 4.39 (2H,tt,J
=11.8Hz,J=1.4Hz), 4.93 (1H,s), 5.03 (1H,d,J=9.5H
z), 5.11 (1H,q,J=7Hz), 5.43 (1H,dt,J=17.2Hz,J=1.6H
z), 6.06 (1H,tt,J=53Hz,J=4.8Hz), 6.40-6.58 (1H,m),
6.75-6.96 (2H,m), 7.04 (2H,dt,J=9Hz,J=2.8Hz), 7.4
8 (2H,dt,J=9Hz,J=2.8Hz), 7.66(1H,s), 7.75-7.88 (1
H,m) [α]_D ²³ −26.0°（c=0.54，メタノール中） 元素分析 C₂₂H₁₉F₆N₃O₃として 計算値：C,54.21; H,3.93; N,8.62 実測値：C,54.24; H,3.91; N,8.47 実施例１９

【０１７８】

【化７３】

【０１７９】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
プロペニル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−
トリアゾロン（0.60g）をジクロロメタン（20ml）に溶
解し、−60℃で20分間オゾンを通じた。反応液が淡紫色
を呈したところでオゾンを止め、窒素ガスを10分間通じ
た。反応液にジメチルスルフィド（0.6ml）を加え、反
応液の温度が０℃になるまで、室温でかき混ぜた。反応
液を酢酸エチル（100ml）で希釈し、水（10ml）および
食塩水（10ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエ
ーテルとヘキサンの混液から再結晶すると、２−〔（１
Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
ホルミル−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−４−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（0.46
g）が無色プリズム晶として得られた。

【０１８０】mp 134-136℃¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.35 (3H,d,J=7Hz), 4.38 (2H,tt,J
=11.8Hz,J=1.4Hz), 4.81 (1H,s), 5.42 (1H,q,J=7Hz),
6.06 (1H,tt,J=53Hz,J=4.8Hz), 6.84-7.10 (2H,m), 7.0
3 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz),7.47 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2H
z), 7.66 (1H,s), 7.73-7.85 (1H,m), 9.97 (1H,dd,J=
3.2Hz,J=1Hz) 元素分析 C₂₁H₁₇F₆N₃O₄として 計算値：C,51.54; H,3.50; N,8.59 実測値：C,51.39; H,3.50; N,8.42 実施例２０

【０１８１】

【化７４】

【０１８２】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
プロペニル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−
トリアゾロン（244mg）をメタノール（5.7ml）に溶解
し、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（321mg）の水溶液（２m
l）と四酸化オスミウム（３mg）を加えて室温で18時間
かき混ぜた。

【０１８３】反応液に酢酸エチル（50ml）を加えて分液
し、有機層を水（10ml）および食塩水（10ml）で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去
後、残留物をメタノール（８ml）に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウム（20mg）を加えて室温で30分間かき混ぜ
た。反応液を酢酸エチル（50ml）で希釈し、水（10ml）
および飽和食塩水（10ml）で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔シリカゲル15g、溶出液（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１→１：１）〕に付して精製す
ると、２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロ
フェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾ
ロン（29mg）が無色粉末として得られた。ＳＩＭＳ 49
2(MH⁺） 実施例２１

【０１８４】

【化７５】

【０１８５】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ホルミル−２−ヒドロキシ−１
−メチルエチル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフル
オロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,
4−トリアゾロン（300mg）をメタノール（９ml）に溶解
し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（74mg）を加え
た。反応液を氷冷下で30分間かき混ぜた後、１Ｎ−塩酸
（１ml）と酢酸エチル（50ml）を加え、有機層を水（10
ml）および食塩水（10ml）で洗浄した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）〕に付して精製すると、２−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）
−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピル〕−４−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（165m
g）が無色プリズム晶として得られた。

【０１８６】本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパ
ック ADで測定したところ、＞99％であった。 mp 144-145℃ 元素分析 C₂₁H₁₉F₆N₃O₄として 計算値：C,51.33; H,3.90; N,8.55 実測値：C,51.30; H,3.82; N,8.60 実施例２２

【０１８７】

【化７６】

【０１８８】クロロメチルイソプロポキシジメチルシラ
ン（18.1g）とマグネシウム（グリニャール反応用、2.6
5g）をテトラヒドロフラン（100ml）に加えて45−50℃
に加熱した。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネ
シウム片を加えて浴温45−50℃で３時間撹拌した。得ら
れたグリニャール試薬の溶液を氷冷し、２−〔（１Ｒ）
−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１
−メチルエチル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフル
オロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,
4−トリアゾロン（10.5g、97％ee）のテトラヒドロフラ
ン（50ml）溶液を20分間かけて滴下した後、室温で20分
間かき混ぜた。反応液を氷冷し、冷飽和塩化アンモニウ
ム溶液（50ml）および冷水（50ml）を加え、酢酸エチル
（300ml）とジイソプロピルエーテル（150ml）の混液で
抽出した。抽出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー〔シリカゲル200g、溶出液（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）〕に付して精製した。目的画分を濃縮
し、残留物をジイソプロピルエーテル（50ml）とヘキサ
ン（100ml）の混液から再結晶すると、２−〔（１Ｒ，
２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒド
ロキシ−３−（イソプロポキシジメチルシリル）−１−
メチルプロピル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフル
オロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,
4−トリアゾロン（11.03g）が無色針状晶として得られ
た。収率82％

【０１８９】mp 125-126℃ [α]_D ²³ ＋2.8°（c=1.0、メタノール中） 元素分析 C₂₆H₃₁F₆N₃O₄Siとして 計算値：C,52.78; H,5.28; N,7.10 実測値：C,52.82; H,5.30; N,6.96 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック ADで測
定したところ、99.3％であった。 実施例２３

【０１９０】

【化７７】

【０１９１】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポ
キシジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕−４−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（11g）
をメタノールとテトラヒドロフランの混液（１：１、90
ml）に溶解し、30％過酸化水素水溶液（19.2ml）および
炭酸水素ナトリウム（1.57g）を加えて70〜80℃で90分
間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（500ml）と
ジイソプロピルエーテル（100ml）の混液で抽出した。
抽出液を水（100ml、Na₂S₂O₃水溶液（50ml×２）、食塩
水（50ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去した。残留物をジイソプロピルエーテル
（50ml）から再結晶すると、２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２
−（2,4−ジフルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−
１−メチルプロピル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−
1,2,4−トリアゾロン（8.27g）が無色プリズム晶として
得られた。再結晶母液をシリカゲルクロマトグラフィー
〔シリカゲル40g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）〕で精製後、ジイソプロピルエーテルから再結
晶を行い、さらに0.33gを得た。合計収率93.7％

【０１９２】mp 144-145℃ [α]_D ²³ −6.3°（c=1.0、メタノール中） 元素分析 C₂₁H₁₉F₆N₃O₄として 計算値：C,51.33; H,3.90; N,8.55 実測値：C,51.15; H,3.76; N,8.52¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.29 (3H,d,J=7Hz), 2.09-2.21 (1
H,m), 3.82-4.00 (2H,m), 4.40 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.4
Hz), 4.80 (1H,s), 5.04(1H,q,J=7Hz), 6.06 (1H,tt,J=
53Hz,J=4.6Hz), 6.75-7.00(2H,m), 7.05 (2H,dt,J=9Hz,
J=2.2Hz), 7.50 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz), 7.71 (1H,s),
7.73-7.84 (1H,m) 実施例２４

【０１９３】

【化７８】

【０１９４】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリ
アゾロン（8.26g）を酢酸エチル（100ml）に溶解し、氷
冷下で塩化メタンスルホニル（2.89g）およびトリエチ
ルアミン（2.54g）を滴下した。反応液を０℃で30分間
かき混ぜた後、水（20ml×２）、食塩水（20ml）で洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去すると、２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−
ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンス
ルホニルオキシ−１−メチルプロピル〕−４−〔４−
（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−
３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（10g）が無色
油状物として得られた。

【０１９５】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.27 (3H,d,J=7Hz),
2.91 (3H,s), 4.40 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.6Hz), 4.49-
4.59 (2H,m), 5.05 (1H,q,J=7Hz), 5.34(1H,s), 6.06
(1H,tt,J=53Hz,J=4.8Hz), 6.80-7.05 (2H,m), 7.06 (2
H,d,J=9.2Hz), 7.53 (2H,d,J=9.2Hz), 7.72 (1H,s), 7.
78-7.92 (1H,m) 実施例２５

【０１９６】

【化７９】

【０１９７】２−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−メチルプロピル〕−４−〔４−（2,2,
3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−３（２
Ｈ，４Ｈ）−1,2,4−トリアゾロン（10g）をジメチルホ
ルムアミド（180ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−トリアゾ
ール（5.7g）と炭酸カリウム（23.2g）を加えて90℃で
５時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮（約100ml）
し、酢酸エチル（400ml）とジイソプロピルエーテル（2
00ml）の混液で希釈後、水（100ml）、１Ｎ−塩酸（100
ml×２）および食塩水（100ml）で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲル70
g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝３：４→酢酸エチ
ル）〕に付して精製した。目的画分を濃縮し、残留物を
酢酸エチル（10ml）とジイソプロピルエーテル（80ml）
の混液から再結晶すると、２−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−
メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−４−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオ
ロプロポキシ）フェニル〕−３（２Ｈ，４Ｈ）−1,2,4
−トリアゾロン（7.3g）が無色粉末晶として得られた。
収率80％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック ADで測
定したところ、＞99％であった。

【０１９８】元素分析 C₂₃H₂₀F₆N₆O₃として 計算値：C,50.93; H,3.72; N,15.49 実測値：C,50.93; H,3.63; N,15.61¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.30 (3H,d,J=7Hz), 4.36 (1H,d,J=
15Hz), 4.40 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.4Hz), 5.01 (1H,d,J
=15Hz), 5.08 (1H,q,J=7Hz), 5.47 (1H,s), 6.06 (1H,t
t,J=53Hz,J=4.6Hz), 6.75-6.88 (2H,m), 7.07 (2H,dt,J
=9Hz,J=2.2Hz), 7.53 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2Hz), 7.48-7.
64 (1H,m), 7.68 (1H,s), 7.74 (1H,s), 7.94 (1H,s) [α]_D ²⁰ −22.3°（c=1.01、メタノール中） 実施例２６

【０１９９】

【化８０】

【０２００】１−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（6.58g）を１−メチル−２−ピロリドン（45ml）に
溶解し、60％油性水素化ナトリウム（0.86g）を加え、
室温で15時間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素雰囲気
下、−40℃に冷却した（２Ｓ）−２'，４'−ジフルオロ
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオフ
ェノン（7.98g）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に
15分間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を20分間
かけて−20℃まで上げ、さらに10分間撹拌した。反応液
を酢酸（16ml）および酢酸エチル（200ml）で希釈し、
水（100ml×２）、0.5Ｎ塩酸（100ml×２）および飽和
食塩水（100ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー〔シリカゲル１kg、溶出液（ヘキサ
ン：酢酸エチル：酢酸＝２：１：0.08）〕で精製した
後、ジイソプロピルエーテル（20ml）から再結晶する
と、１−〔（１Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−オキソ−１−メチルエチル〕−３−〔４−
（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−
２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（４g）が無色粉末晶
として得られた。本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラ
ルパック ADで測定したところ、99％であった。

【０２０１】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.62 (3H,d,J=7Hz),
4.35 (2H,tt,J=11.8Hz,1.4Hz), 5.74(1H,q,J=7Hz), 6.0
7 (1H,tt,J=53Hz,4.8Hz), 6.56 (2H,s), 6.57-7.05 (2
H,m), 6.96 (2H,dt,J=9Hz,2.4Hz), 7.52 (2H,dt,J=9Hz,
2.4Hz), 7.94-8.05 (1H,m) [α]_D ²⁰＝＋10.5°（c=1.0、メタノール中） 実施例２７

【０２０２】

【化８１】

【０２０３】実施例１０で得られた（２Ｒ）−塩化 ２
−〔３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−2,3−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル〕プロパノイル（1.5g）をジク
ロロメタン（30ml）に溶解し、1,3−ジフルオロベンゼ
ン（3.8ml）と無水塩化アルミニウム（粉末状、2.3g）
を加えて５時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水
（100ml）に注入し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。
抽出液を１Ｎ−塩酸（50ml）、飽和食塩水（50ml）で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカ
ゲル50g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝２：
１：0.03）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテ
ル（10ml）から結晶化すると、１−〔（１Ｒ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチ
ルエチル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（0.25g）が無色粉末晶として得られた。

【０２０４】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.63 (3H,d,J=7Hz),
4.35 (2H,tt,J=11.8Hz,1.4Hz), 5.74 (1H,q,J=7Hz), 6.
09 (1H,tt,J=53Hz,4.8Hz), 6.56 (2H,s), 6.56-7.04 (2
H,m) 6.96 (2H,dt,J=9Hz,2.4Hz), 7.53(2H,dt,J=9Hz,2.
4Hz), 7.94-8.06 (1H,m) 元素分析 C₂₁H₁₆F₆N₂O₃として 計算値：C,55.03; H,3.52; N,6.11 実測値：C,54.89; H,3.59; N,6.04 実施例２８

【０２０５】

【化８２】

【０２０６】クロロメチルイソプロポキシジメチルシラ
ン（6.94g）とマグネシウム（グリニャール反応用、1.0
2g）をテトラヒドロフラン（50ml）に加えて50℃に加熱
した。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネシウム
片を加えて浴温50℃で３時間撹拌した。得られたグリニ
ャール試薬の溶液を氷冷し、１−〔（１Ｒ）−２−（2,
4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチルエ
チル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポ
キシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（3.9g）のテトラヒドロフラン（30ml）溶液を５分間か
けて滴下した後、室温で15分間かき混ぜた。反応液を氷
冷し、冷飽和塩化アンモニウム溶液（25ml）および冷水
（50ml）を加え、酢酸エチル（200ml）で抽出した。抽
出液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
〔シリカゲル150g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）〕に付して精製した。目的画分を濃縮し、残留
物をジイソプロピルエーテル（10ml）とヘキサン（20m
l）の混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−
２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−
３−（イソプロポキシジメチルシリル）−１−メチルプ
ロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）イミダゾロン
（1.42g）が無色針状晶として得られた。

【０２０７】元素分析 C₂₇H₃₂F₆N₂O₄Siとして 計算値：C,54.91; H,5.46; N,4.74 実測値：C,54.65; H,5.32; N,4.74 実施例２９

【０２０８】

【化８３】

【０２０９】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポ
キシジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕−３−
〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（1.8g）をメタ
ノールとテトラヒドロフランの混液（１：１、20ml）に
溶解し、30％過酸化水素水溶液（3.21ml）および炭酸水
素ナトリウム（0.262g）を加えて70〜80℃で90分間加熱
した。反応液を冷却し、酢酸エチル（100ml）で抽出し
た。抽出液を水（50ml）、Na₂S₂O₃水溶液（50ml×
２）、食塩水（50ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル50g、溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：３）〕で精製後、ジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１
−メチルプロピル）−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフ
ルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イ
ミダゾロン（1.32g）が無色プリズム晶として得られ
た。収率88％

【０２１０】元素分析 C₂₂H₂₀F₆N₂O₄として 計算値：C,53.88; H,4.11; N,5.71 実測値：C,53.69; H,3.99; N,5.74¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.26 (3H,d,J=7Hz), 2.68 (1H,bs),
3.77-3.99 (2H,m), 4.37 (2H,t,J=11.8Hz), 4.76 (1H,
q,J=7Hz), 4.85 (1H,bs), 6.07 (1H,tt,J=53Hz,4.6Hz),
6.46 (1H,d,J=3Hz), 6.54(1H,d,J=3Hz), 6.76-7.00 (2
H,m), 6.99 (2H,dt,J=9Hz,2.4Hz), 7.53 (2H,dt,J=9Hz,
2.4Hz), 7.68-7.84 (1H,m) 実施例３０

【０２１１】

【化８４】

【０２１２】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（1.2g）を酢酸エチル（25ml）に溶解し、氷冷下で塩化
メタンスルホニル（0.29ml）およびトリエチルアミン
（0.53ml）を滴下した。反応液を０℃で30分間かき混ぜ
た後、水（15ml×２）、食塩水（15ml）で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル50g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）〕に
付して精製した。目的画分を濃縮し、残留物をジイソプ
ロピルエーテル（５ml）とヘキサン（10ml）の混液から
結晶化すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジ
フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスル
ホニルオキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,
2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（1.26g）が無色粉末晶
として得られた。

【０２１３】元素分析 C₂₃H₂₂F₆N₂O₆Sとして 計算値：C,48.59; H,3.90; N,4.93 実測値：C,48.57; H,3.84; N,4.89¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.27 (3H,d,J=7Hz), 2.91 (3H,s),
4.43 (2H,t,J=11.8Hz), 4.46-4.71 (3H,m), 6.07 (1H,t
t,J=53Hz,4.8Hz), 6.44(1H,d,J=3Hz), 6.57 (1H,d,J=3H
z), 6.80-7.05 (2H,m), 7.00 (2H,d,J=9.2Hz), 7.54 (2
H,d, J=9.2Hz), 7.78-7.92(1H,m) 実施例３１

【０２１４】

【化８５】

【０２１５】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,2,
3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（0.55g）をジメチルホルム
アミド（15ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
（0.329g）と炭酸カリウム（1.34g）を加えて90℃で５
時間加熱した。冷後、反応液を酢酸エチル（60ml）で希
釈し、水（30ml）、１Ｎ−塩酸（30ml×２）および食塩
水（30ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル50g，溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）〕に付して精製した。目的画分を
濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ml）とジイソプロピル
エーテル（10ml）の混液から再結晶すると、１−〔（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）イミダゾロン（0.25g）が無色粉末晶として得ら
れた。収率47％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック AD で測
定したところ、＞99％であった。

【０２１６】元素分析 C₂₄H₂₁F₆N₅O₃として 計算値：C,53.24; H,3.91; N,12.93 実測値：C,53.19; H,3.74; N,12.71¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.20 (3H,d,J=7Hz), 4.20 (1H,d,J=
14Hz), 4.38 (2H,t,J=12Hz), 4.95 (1H,q,J=7Hz), 5.10
(1H,d,J=14Hz), 5.51-5.75 (1H,bs), 6.07 (1H,tt,J=5
3Hz,5Hz), 6.60 (1H,d,J=3Hz), 6.72 (1H,d,J=3Hz), 6.
73-6.85 (2H,m), 7.01 (2H,d,J=9Hz), 7.46-7.57 (1H,
m), 7.57 (2H,d,J=9Hz), 7.74(1H,s), 7.86 (1H,s) 実施例３２

【０２１７】

【化８６】

【０２１８】１−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエ
トキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（1.42g）を１−メチル−２−ピロリドン（10ml）に溶
解し、60％油性水素化ナトリウム（0.198g）を加え、室
温で30分間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素雰囲気
下、−40℃に冷却した（２Ｓ）−２'，４'−ジフルオロ
−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオフ
ェノン（1.8g）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に10
分間かけて滴下した。滴下終了後、反応温度を20分間か
けて−20℃まで上げ、さらに10分間撹拌した。反応液を
酢酸（3.5ml）および酢酸エチル（70ml）で希釈し、水
（40ml×２）、0.5Ｎ−塩酸（40ml×２）および飽和食
塩水（40ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル300g、溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル：酢酸＝２：１：0.08〕で精製すると、１−
〔（１Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
オキソ−１−メチルエチル〕−３−〔４−（1,1,2,2−
テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（0.94g）が淡黄色あめ状物質とし
て得られた。本品をジイソプロピルエーテルとヘキサン
の混液から結晶化し、無色粉末状晶を得た。

【０２１９】mp 71-72℃ [α]_D ²⁵ ＋6.9°（c=1.0、メタノール中）¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.63 (3H,d,J=7Hz), 5.74 (1H,d,J=
7Hz), 5.90 (1H,tt,J=53Hz,2.8Hz), 6.58 (1H,d,J=3H
z), 6.62 (1H,d,J=3Hz), 6.86-7.05(2H,m), 7.26 (2H,d
t,J=9Hz,2.4Hz),7.53 (2H,dt,J=9Hz,2.4Hz), 7.93-8.05
(1H,m) 実施例３３

【０２２０】

【化８７】

【０２２１】クロロメチルイソプロポキシジメチルシラ
ン（2.14g）とマグネシウム（グリニャール反応用、0.3
13g）をテトラヒドロフラン（15ml）に加えて50℃に加
熱した。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネシウ
ム片を加えて浴温50℃で３時間撹拌した。得られたグリ
ニャール試薬の溶液を氷冷し、１−〔（１Ｒ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチ
ルエチル〕−３−〔４−（1,1,2,2テトラフルオロエト
キシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（1.2g）のテトラヒドロフラン（10ml）溶液を５分間か
けて滴下した後、室温で15分間かき混ぜた。反応液を氷
冷し、冷飽和塩化アンモニウム溶液（10ml）および冷水
（20ml）を加え、酢酸エチル（80ml）で抽出した。抽出
液を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シ
リカゲル100g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
２）〕に付して精製した。目的画分を濃縮し、残留物を
ジイソプロピルエーテル（５ml）とヘキサン（10ml）の
混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−
（イソプロポキシジメチルシリル）−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキ
シ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（0.
91g）が無色針状晶として得られた。収率60％

【０２２２】元素分析 C₂₆H₃₀F₆N₂O₄Siとして 計算値：C,54.16; H,5.24; N,4.86 実測値：C,54.06; H,5.29; N,4.90 実施例３４

【０２２３】

【化８８】

【０２２４】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポ
キシジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕−３−
〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニ
ル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（0.88g）をメ
タノールとテトラヒドロフランの混液（１：１、10ml）
に溶解し、30％過酸化水素水溶液（1.57ml）および炭酸
水素ナトリウム（0.128g）を加えて70〜80℃で90分間加
熱した。反応液を冷却し、酢酸エチル（50ml）で抽出し
た。抽出液を水（25ml）、Na₂S₂O₃水溶液（25ml×
２）、食塩水（25ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル50g、溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル＝２：３）〕で精製後、ジイソプロピルエー
テルから再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（2,4−ジフルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１
−メチルプロピル〕−３−（４−（1,1,2,2−テトラフ
ルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミ
ダゾロン（0.5g）が無色粉末晶として得られた。収率69
％

【０２２５】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.26 (3H,d,J=7Hz),
2.57 (1H,bs), 3.76-3.99 (2H,m), 4.79 (1H,q,J=7Hz),
5.92 (1H,tt,J=53Hz,2.8Hz), 6.50 (1H,d,J=3Hz), 6.5
9 (1H,d,J=3Hz), 6.79-6.97(2H,m), 7.29(2H,d,J=9Hz),
7.69 (2H,d,J=9Hz), 7.68-7.85 (1H,m) 実施例３５

【０２２６】

【化８９】

【０２２７】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプ
ロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエト
キシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（0.5g）を酢酸エチル（20ml）に溶解し、氷冷下で塩化
メタンスルホニル（0.12ml）およびトリエチルアミン
（0.22ml）を滴下した。反応液を０℃で30分間かき混ぜ
た後、水（10ml×２）、食塩水（10ml）で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル50g：溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）〕に
付して精製した。目的画分を濃縮すると、１−〔（１
Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１−メチル
プロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロエ
トキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（0.58g）が無色油状物として得られた。¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.27 (3H,d,J=7Hz), 2.90 (3H,s),
4.45-4.72 (3H,m), 5.93 (1H,tt,J=53Hz,2.8Hz), 6.49
(1H,d,J=3Hz), 6.62 (1H,d,J=3Hz), 6.81-7.00 (2H,m),
7.30 (2H,d,J=9.2Hz), 7.64 (2H,d,J=9.2Hz), 7.78-7.
92 (1H,m) 実施例３６

【０２２８】

【化９０】

【０２２９】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（2,4−ジフ
ルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホ
ニルオキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（1,1,
2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１
Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（0.55g）をジメチルホルム
アミド（15ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール
（0.336g）と炭酸カリウム（1.37g）を加えて90℃で５
時間加熱した。反応液を冷後、酢酸エチル（60ml）で希
釈し、水（30ml）、１Ｎ−塩酸（30ml×２）および食塩
水（30ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー〔シリカゲル50g、溶出液（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）〕に付して精製した。目的画分を
濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ml）とジイソプロピル
エーテル（10ml）の混液から再結晶すると、１−〔（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−
ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）プロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2
−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（0.24g）が無色粉末晶として得ら
れた。収率46％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック AD で測
定したところ、＞99％であった。

【０２３０】元素分析 C₂₃H₁₉F₆N₅O₃として 計算値：C,52.38; H,3.63; N,13.28 実測値：C,52.12; H,3.65; N,13.19¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.20 (3H,d,J=7Hz), 4.19 (1H,d,J=
14Hz), 4.97 (1H,q,J=7Hz), 5.10 (1H,d,J=14Hz), 5.40
-5.62 (1H,bs), 5.93 (1H,tt,J=2.8Hz), 6.64 (1H,d,J=
3Hz), 6.77 (1H,d,J=3Hz),6.75-6.85 (2H,m), 7.30 (2
H,d,J=9Hz), 7.41-7.55 (1H,m), 7.68 (2H,d,J=9Hz),
7.74 (1H,s), 7.85 (1H,s) 実施例３７

【０２３１】

【化９１】

【０２３２】１−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプ
ロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（4.6g）を１−メチル−２−ピロリドン（30ml）に溶
解し、60％油性水素化ナトリウム（0.6g）を加え、室温
で0.5時間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素雰囲気
下、−40℃に冷却した（２Ｓ）−２'−フルオロ−２−
トリフルオロメタンスルホニルオキシプロピオフェノン
（5.3g）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に５分間か
けて滴下した。滴下終了後、反応液を−40〜−35℃で20
分間撹拌した。反応液に酢酸（２ml）を加え、酢酸エチ
ル（300ml）とジイソプロピルエーテル（150ml）の混液
で希釈し、水（80ml）、0.5Ｎ−塩酸（80ml×２）およ
び飽和食塩水（40ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー〔シリカゲル200g、溶出液（ヘキ
サン：酢酸エチル：酢酸＝２：１：0.03）〕で精製した
後、ジイソプロピルエーテルから結晶化させると、１−
〔（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−オキ
ソ−１−メチルエチル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テト
ラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）
−イミダゾロン（2.6g）が無色粉末状晶として得られ
た。本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック AD
で測定したところ、98.8％であった。

【０２３３】mp 71-73℃¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.63 (3H,d,J=7.2Hz), 4.35(2H,tt,
J=11.8Hz,J=1.4Hz), 5.80 (1H,q,J=7.2Hz), 6.07 (1H,t
t,J=53Hz,J=4.6Hz), 6.57 (2H,s), 6.97 (2H,d,J=9Hz),
7.13-7.30 (2H,m), 7.48-7.64 (1H,m), 7.53 (2H,d,J=
9Hz), 7.93(1H,dt,J=1.8Hz,J=7.6Hz) [α]_D ²³ ＋8.5°（c=1.02、メタノール中） 元素分析 C₂₁H₁₇F₅N₂O₃として 計算値：C,57.28; H,3.89; N,6.36 実測値：C,57.34; H,3.78; N,6.12 実施例３８

【０２３４】

【化９２】

【０２３５】クロロメチルイソプロポキシジメチルシラ
ン（8.5g）とマグネシウム（グリニャール反応用、1.24
g）をテトラヒドロフラン（50ml）に加えて50℃に加熱
した。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネシウム
片を加えて浴温50℃で５時間撹拌した。得られたグリニ
ャール試薬の溶液を氷冷し、１−〔（１Ｒ）−２−（２
−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチルエチ
ル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（4.
5g、98.8％ee）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液を20
分間かけて滴下した後、室温で30分間かき混ぜた。反応
液を氷冷し、冷飽和塩化アンモニウム溶液（25ml）およ
び冷水（25ml）を加え、酢酸エチル（100ml）とジイソ
プロピルエーテル（50ml）の混液で抽出した。抽出液を
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃
縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと酢酸エチルの
混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イ
ソプロポキシジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕
−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（2.67
g）が無色粉末晶として得られた。再結晶母液を濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シリカゲ
ル150g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）〕で
精製後、ジイソプロピルエーテルとヘキサンの混液から
結晶化すると、上記化合物0.78gが得られた。合計収率5
9％

【０２３６】mp 151-152℃ [α]_D ²²＝＋13.1°（c=1.0、メタノール中） 元素分析 C₂₇H₃₃F₅N₂O₄Siとして 計算値：C,56.63; H,5.81; N,4.89 実測値：C,56.51; H,5.91; N,5.02 実施例３９

【０２３７】

【化９３】

【０２３８】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポキシ
ジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕−３−〔４−
（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−
２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（3.37g）をメタノー
ルとテトラヒドロフランの混液（１：１、30ml）に溶解
し、30％過酸化水素水溶液（6.1ml）および炭酸水素ナ
トリウム（0.50g）を加えて80℃で110分間加熱した。反
応液を冷却し、酢酸エチル（120ml）で抽出した。抽出
液を水（20ml×２）、Na₂S₂O₃水溶液（20ml×２）、食
塩水（10ml）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー〔シリカゲル50g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）〕で精製後、メタノールとジイソプロピル
エーテルの混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２
Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒドロ
キシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（1.99g）が無色プリズム晶として
得られた。収率72％

【０２３９】mp 166-167℃ [α]_D ²² ＋2.0°（c=1.01、メタノール中） 元素分析 C₂₂H₂₁F₅N₂O₄として 計算値：C,55.93; H,4.48; N,5.93 実測値：C,55.77; H,4.41; N,6.16¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.28 (3H,d,J=7.2Hz), 2.61(1H,b
r), 3.78-4.00 (2H,m),4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.4H
z), 4.80 (1H,br), 4.85 (1H,q,J=7.2Hz), 6.08 (1H,t
t,J=53Hz,J=4.8Hz), 6.49 (1H,d,J=3Hz), 6.55 (1H,d,J
=3Hz), 7.01 (2H,dt,J=9Hz,J=1.8Hz), 7.02-7.40 (3H,
m), 7.55 (2H,dt,J=9Hz,J=1.8Hz), 7.76 (1H,dt,J=1.8H
z,J=8Hz) 実施例４０

【０２４０】

【化９４】

【０２４１】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（1.
90g）を酢酸エチル（30ml）に溶解し、氷冷下で塩化メ
タンスルホニル（0.69g）およびトリエチルアミン（0.6
1g）を滴下した。反応液を０℃で30分間かき混ぜた後、
水（20ml×２）、食塩水（10ml）で洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する
と、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−
１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラ
フルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−
イミダゾロン（2.2g）が無色油状物として得られた。

【０２４２】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.28 (3H,d,J=7Hz),
2.89 (3H,s), 4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.6Hz), 4.53
(1H,dd,J=11Hz,J=1.8Hz), 4.68 (1H,q,J=7Hz), 4.73 (1
H,d,J=11.8Hz), 6.08 (1H,tt,J=53Hz,J=5Hz), 6.47 (1
H,d,J=3Hz), 6.58 (1H,d,J=3Hz), 7.02 (2H,d,J=9Hz),
7.05-7.43 (3H,m), 7.55 (2H,d,J=9Hz), 7.81 (1H,dt,J
=1.8Hz,J=8Hz) 実施例４１

【０２４３】

【化９５】

【０２４４】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル
オキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，
３Ｈ）−イミダゾロン（2.2g）をジメチルホルムアミド
（40ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール（1.39
g）と炭酸カリウム（5.55g）を加えて80℃で４時間加熱
した。反応液を酢酸エチル（150ml）とジイソプロピル
エーテル（50ml）の混液で希釈後、水（40ml×２）、１
Ｎ−塩酸（40ml×２）および食塩水（20ml）で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔シ
リカゲル50g、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
→１：２）〕に付して精製した。目的画分を濃縮し、残
留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から
再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フル
オロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−３−
（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プロピル〕
−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（1.59
g）が無色粉末晶として得られた。収率75％

【０２４５】元素分析 C₂₄H₂₂F₅N₅O₃として 計算値：C,55.07; H,4.24; N,13.38 実測値：C,54.85; H,4.11; N,13.31¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.20 (3H,d,J=7Hz), 4.21 (1H,d,J=
14Hz), 4.38 (2H,tt,J=11.8Hz,J=1.4Hz), 5.03 (1H,q,J
=7Hz), 5.16 (1H,d,J=14Hz), 5.42 (1H,br), 6.08 (1H,
tt,J=53Hz,J=5Hz), 6.60 (1H,d,J=3.2Hz), 6.77 (1H,d,
J=3.2Hz), 6.97-7.10 (2H,m)7.01 (2H,dt,J=9Hz,J=2.2H
z), 7.18-7.30 (1H,m), 7.44-7.54 (1H,m), 7.59 (2H,d
t,J=9Hz,J=2.2Hz), 7.73 (1H,s), 7.82 (1H,s) [α]_D ²² −21.7°（c=1.0、メタノール中） 実施例４２

【０２４６】

【化９６】

【０２４７】１−〔４−(1,1,2,2−テトラフルオロエト
キシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン
（9.7g）を１−メチル−２−ピロリドン(60ml）に溶解
し、72％油性水素化ナトリウム(1.08g）を加え、室温で
１時間撹拌した。本反応液を氷冷し、窒素雰囲気下、−
40℃に冷却した（２Ｓ）−2'−フルオロ−２−トリフル
オロメタンスルホニルオキシプロピオフェノン（11.6
g）のテトラヒドロフラン(100ml）溶液に25分間かけて
滴下した。滴下終了後、反応温度を10分間かけて−35℃
まで上げ、さらに20分間撹拌した。反応液を酢酸（３m
l）および酢酸エチル(450ml）とジイソプロピルエーテ
ル(200ml）で希釈し、水(250ml×２）、0.5Ｎ塩酸（150
ml×２）および飽和食塩水(300ml）で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶液を留去した。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出液（ヘキサ
ン：酢酸エチル：酢酸＝２：１：0.04）〕で精製した
後、ジイソプロピルエーテルから結晶化すると、１−
〔（１Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２−オキ
ソ−１−メチルエチル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テト
ラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−
イミダゾロン(5.1g）が無色プリズム晶として得られ
た。収率34％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック ADで測
定したところ、99.9％であった。

【０２４８】mp 78-79℃ [α]_D ²³ ＋4.6°（c=1.0、メタノール中） 元素分析 C₂₀H₁₅F₅N₂O₃として 計算値：C,56.34; H,3.55; N,6.57 実測値：C,56.20; H,3.61; N,6.41¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.63 (3H,d,J=7Hz), 5.79 (1H,q,J=
7Hz), 5.92 (1H,tt,J=53Hz,3Hz), 6.60 (1H,d,J=3Hz),
6.63 (1H,d,J=3Hz), 7.13-7.30 (2H,m), 7.26 (2H,d,J=
9Hz), 7.51-7.64 (1H,m),7.63 (2H,d,J=9Hz), 7.93 (1
H,dt,J=8Hz,2Hz） 実施例４３

【０２４９】

【化９７】

【０２５０】クロロメチルイソプロポキシジメチルシラ
ン（8.5g）とマグネシウム（グリニャール反応用、1.24
g）をテトラヒドロフラン(50ml）に加えて60℃に加熱し
た。本混液にヨウ化メチルで活性化したマグネシウム片
を加えて浴温80℃で３時間撹拌した。得られたグリニャ
ール試薬の溶液を氷冷し、１−〔（１Ｒ）−２−（２−
フルオロフェニル）−２−オキソ−１−メチルエチル〕
−３−〔４−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェ
ニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（5.1g、99.9
％ee）のテトラヒドロフラン(30ml）溶液を40分間かけ
て滴下した後、室温で45分間かき混ぜた。反応液を氷冷
し、冷飽和塩化アンモニウム溶液（40ml）および冷水
（60ml）を加え、酢酸エチル(150ml）とジイソプロピル
エーテル（50ml）の混液で抽出した。抽出液を食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮し、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出液（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）〕に付して精製すると、１−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−（イソプロポキシジメチルシリル）
−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テト
ラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−
イミダゾロン（5.7g）が無色油状物として得られた。収
率86％

【０２５１】¹H-NMR（d₆‐DMSO)δ：-0.35 (3H,s), -0.
30 (3H,s), 0.94-1.09 (4H,m), 0.98 (6H,d,J=6Hz), 1.
56 (1H,dd,J=15Hz,2Hz), 3.79 (1H,septet,J=6Hz), 4.7
3 (1H,q,J=7Hz), 5.16 (1H,br),6.82 (1H,tt,J=52Hz,3H
z), 6.85 (1H,d,J=3Hz), 7.14(1H,d,J=3Hz), 7.17-7.56
(3H,m), 7.38 (2H,d,J=9Hz), 7.69 (1H,t,J=8Hz), 7.8
9 (2H,d,J=9Hz) IR(neat)：3420, 2960, 2890, 1680, 1610, 1510 cm^-1 実施例４４

【０２５２】

【化９８】

【０２５３】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−（イソプロポキシ
ジメチルシリル）−１−メチルプロピル〕−３−〔４−
（1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２
（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（5.5g）をメタノールと
テトラヒドロフランの混液（１：１、50ml）に溶解し、
30％過酸化水素水溶液（10ml）および炭酸水素ナトリウ
ム(0.82g）を加えて80〜85℃で２時間加熱した。反応液
を冷却し、酢酸エチル(200ml）で抽出した。抽出液を水
(100ml）、Na₂S₂O₃水溶液(100ml×２）、食塩水（100m
l）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
〔溶出液（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）〕で精製
後、メタノールとジイソプロピルエーテルの混液から再
結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン(2.7g）
が無色粉末晶として得られた。収率60％

【０２５４】mp 175-176℃ 元素分析 C₂₁H₁₉F₅N₂O₄として 計算値：C,55.03; H,4.18; N,6.11 実測値：C,54.84; H,4.12; N,6.24¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.26 (3H,d,J=7Hz), 2.60 (1H,br),
3.75-3.88 (1H,m), 3.88-4.02 (1H,m), 4.68 (1H,br),
4.88 (1H,q,J=7Hz), 5.94 (1H,tt,J=53Hz,3Hz), 6.55
(1H,d,J=3Hz), 6.60 (1H,d,J=3Hz), 7.01-7.40 (3H,m),
7.29 (2H,d,J=9Hz), 7.65 (2H,d,J=9Hz), 7.75 (1H,t,
J=8Hz) 実施例４５

【０２５５】

【化９９】

【０２５６】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）
フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（2.6g）
を酢酸エチル（50ml）に溶解し、氷冷下で塩化メタンス
ルホニル(1.6g）およびトリエチルアミン(1.4g）を滴下
した。反応液を０℃で３時間かき混ぜた後、水（80ml×
２）、食塩水（80ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すると、１−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１−メチ
ルプロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオロ
エトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロ
ン（3.6g）が無色油状物として得られた。 実施例４６

【０２５７】

【化１００】

【０２５８】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル
オキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−(1,1,2,2−
テトラフルオロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３
Ｈ）−イミダゾロン（3.6g）をジメチルホルムアミド
（70ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−トリアゾール（2.0
g）と炭酸カリウム(7.8g）を加えて80℃で４時間加熱し
た。反応液を酢酸エチル（150ml）とジイソプロピルエ
ーテル（50ml）の混液で希釈後、水（150ml）、１Ｎ−
塩酸(100ml×２）および食塩水(100ml）で洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶出液
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）〕に付
して精製した。目的画分を濃縮し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルから再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）
−２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１
−メチル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）プロピル〕−３−〔４−（1,1,2,2−テトラフルオ
ロエトキシ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾ
ロン(2.0g）が無色粉末として得られた。収率69％ 本品の鏡像異性体過剰率（ee）をキラルパック ADで測
定したところ、＞99％であった。

【０２５９】元素分析 C₂₃H₂₀F₅N₅O₃として 計算値：C,54.23; H,3.96; N,13.75 実測値：C,54.30; H,3.90; N,13.51¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.20 (3H,d,J=7Hz), 4.19 (1H,d,J=
14Hz), 5.05 (1H,q,J=7Hz), 5.16 (1H,d,J=14Hz), 5.26
-5.50 (1H,br), 5.93 (1H,tt,J=53Hz,3Hz), 6.65 (1H,
d,3Hz), 6.81 (1H,d,J=3Hz), 6.97-7.06 (2H,m), 7.19-
7.31 (2H,m), 7.47 (1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.69 (2H,d,J=9
Hz), 7.73 (1H,s), 7.81 (1H,s) [α]_D ²¹ −22.0°（c=1.0、メタノール中） 実施例４７

【化１０１】

【０２６０】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−２（１Ｈ，３Ｈ）−イミダゾロン（1.
0ｇ）を酢酸（15ml）に溶解し、10％パラジウム−炭素
（50％含水、0.25ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で５
時間、さらに50℃で３時間常圧でかき混ぜた。冷後、触
媒をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をジイ
ソプロピルエーテルから再結晶すると、１−〔（１Ｒ，
２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−2,3−ジヒド
ロキシ−１−メチルプロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3
−テトラフルオロプロポキシ）フェニル〕−２−イミダ
ゾリジノン（0.69ｇ）が無色粉末晶として得られた。再
結晶母液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）に付して精製した後、ジイソプロピルエーテル−ヘ
キサンから再結晶すると、上記生成物（0.20ｇ）が無色
結晶として得られた。

【０２６１】mp 139-140℃（ジイソプロピルエーテ
ル）¹ H-NMR（CDCl₃)δ：1.13(3H,d,J=7.4Hz), 2.20(1H,br),
3.56-4.45(7H,m), 4.33(2H,t,J=11.9Hz), 4.98(1H,b
r), 6.07(1H,tt,J=53.2Hz,J=4.8Hz), 6.93(2H,d,J=8.8H
z), 6.95-7.40(3H,m), 7.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.74(1H,d
t,J=1.8Hz,J=8.2Hz) 実施例４８

【化１０２】

【０２６２】１−〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−2,3−ジヒドロキシ−１−メチルプロピ
ル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロポキ
シ）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（5.85ｇ）を酢
酸エチル（60ml）に溶解し、氷冷下で塩化メタンスルホ
ニル（2.12ｇ）およびトリエチルアミン（1.87ｇ）を滴
下した。反応液を０℃で20分間かき混ぜた後、水（20ml
×２）、食塩水（20ml）で洗浄した。有機層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去すると、１−
〔（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１−メチ
ルプロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロ
プロポキシ）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（6.8
ｇ）が無色油状物として得られた。本品（6.8ｇ）をジ
メチルホルムアミド（130ml）に溶解し、１Ｈ−1,2,4−
トリアゾール（4.24ｇ）と炭酸カリウム（16.9ｇ）を加
えて80℃で５時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮し、
残渣に酢酸エチル（200ｍｌ）を加えた後、水（40ml×
２）、１Ｎ−塩酸（40ml×２）および食塩水（20ml）で
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル100ｇ、溶出液（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１→１：２）〕に付して精製した。目的画分を濃
縮し、残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの
混液から再結晶すると、１−〔（１Ｒ，２Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−３−（１Ｈ−1,2,4−トリアゾール−１−イル）プ
ロピル〕−３−〔４−（2,2,3,3−テトラフルオロプロ
ポキシ）フェニル〕−２−イミダゾリジノン（4.4ｇ）
が無色プリズム晶として得られた。収率68％

【０２６３】¹H-NMR（CDCl₃)δ：1.06(3H,d,J=7Hz), 3.
62-4.08(4H,m), 4.34(2H,tt,J=11.8Hz,J=1.6Hz), 4.53
(1H,d,J=14.2Hz), 4.60-4.80(1H,m), 5.14(1H,d,J=14.2
Hz), 5.31(1H,br), 6.07(1H,tt,J=53Hz,j=5Hz), 6.94(2
H,d,J=9.2Hz), 6.90-7.10(2H,m), 7.15-7.28(1H,m), 7.
36-7.50(1H,m), 7.52(2H,d,J=9.2Hz), 7.74(1H,S), 7.8
4(1H,S)

【０２６４】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、真菌症治療
剤として有用な光学活性トリアゾール誘導体〔Ｉ〕およ
び〔I'〕を高立体選択的かつ経済的に合成することがで
きる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｃ０７Ｄ 257/04 Ｇ 403/04 ２３３ 403/04 ２３３ 403/06 ２３３ 403/06 ２３３ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｔ Ｕ // Ａ６１Ｋ 31/41 Ａ６１Ｋ 31/41 31/415 ＡＤＺ 31/415 ＡＤＺ (Ｃ０７Ｄ 403/04 233:32 249:08） Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔Ｖ〕 【化１】 〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒはα
   位の炭素原子に官能基を有する炭化水素基を示し、Ｒ³'
   は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化
   水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基
   を示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原子また
   は低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示
   し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示す〕で
   表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒにおける官能基がシ
   リル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒにおける官能基が二
   重結合である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒにおける官能基が任
   意に活性化された水酸基である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒがα位の炭素原子に
   官能基を有するメチレン基である請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒがα位の炭素原子に
   官能基を有するメチン基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒが式 【化２】 〔式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''は同一または異なって低級ア
   ルキル基または低級アルコキシ基を示す〕で表される基
   である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】 一般式〔Ｖ〕中、ＲがＨ₂Ｃ＝ＣＨ−で
   ある請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】 一般式〔Ｖ〕中、ＲがＨＯ−ＣＨ₂−で
   ある請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】 一般式〔Ｖ〕中、ＲがＲ⁵ＳＯ₃−ＣＨ
    ₂−〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基または置換されていて
    もよいフェニル基を示す〕で表される基である請求項１
    記載の化合物。
11. 【請求項１１】 一般式〔Ｖ〕中、Ａｒ'が１〜２個の
    フッ素原子で置換されたフェニル基である請求項１記載
    の化合物。
12. 【請求項１２】 一般式〔Ｖ〕中、Ａｒ'が2,4−ジフル
    オロフェニルまたは２−フルオロフェニルである請求項
    １記載の化合物。
13. 【請求項１３】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒ^3'がハロゲノアル
    コキシ基で置換されたフェニル基である請求項１記載の
    化合物。
14. 【請求項１４】 一般式〔Ｖ〕中、Ｒ^3'が４−（2,2,3,
    3−テトラフルオロプロポキシ）フェニルまたは４−
    （1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニルである
    請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】 一般式〔Ｖ〕中、ＹおよびＺが同一ま
    たは異なって窒素原子またはメチン基である請求項１記
    載の化合物。
16. 【請求項１６】 一般式〔II〕 【化３】 〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒ^3'は
    置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水
    素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を
    示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原子または
    低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示
    し、（Ｒ）は立体配置を示す〕で表される化合物を、一
    般式〔XXXI〕 【化４】 〔式中、Ｒはα位の炭素原子に官能基を有する炭化水素
    基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表されるグリニ
    ャール試薬と反応させることによって、一般式〔Ｖ〕 【化５】 〔式中、（Ｓ）は立体配置を示し、他の記号は前記と同
    意義を有する〕で表される化合物を得ることを特徴とす
    る化合物〔Ｖ〕の製造方法。
17. 【請求項１７】 グリニャール試薬が、一般式〔XI〕 【化６】 〔式中、Ｒ'、Ｒ''、Ｒ'''は同一または異なって低級ア
    ルキル基または低級アルコキシ基を示し、Ｘ²はハロゲ
    ン原子を示す〕で表される化合物である請求項１６記載
    の方法。
18. 【請求項１８】 一般式〔XI〕中、Ｒ'およびＲ''がメ
    チル基であり、かつＲ'''が（ＣＨ₃）₂ＣＨＯ−である
    請求項１７記載の方法。
19. 【請求項１９】 グリニャール試薬が、一般式〔XII〕 【化７】 〔式中、Ｘ³はハロゲン原子を示す〕で表される化合物
    である請求項１６記載の方法。
20. 【請求項２０】 請求項１７記載の方法で得られる生成
    物を酸化して得られた一般式〔Ｖ'〕 【化８】 〔式中、Ａｒ'はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒ³'は
    置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化水
    素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を
    示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原子または
    低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示
    し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示す〕で
    表される化合物を必要に応じて水酸基を活性化させた
    後、１Ｈ−１,２,４−トリアゾールまたはその塩と反応
    させることによって、一般式〔Ｉ〕 【化９】 〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で表される化合
    物またはその塩を得ることを特徴とする請求項１７記載
    の方法。
21. 【請求項２１】 酸化が、酸化剤として過酸化水素水溶
    液を用いて行われる請求項２０記載の方法。
22. 【請求項２２】 酸化が、塩基の存在下で行われる請求
    項２０記載の方法。
23. 【請求項２３】 水酸基の活性化が、活性化剤として一
    般式〔XIII〕 【化１０】 〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基または置換されていても
    よいフェニル基を示し、Ｘ⁴はハロゲン原子またはＲ⁵Ｓ
    Ｏ₃−（式中、Ｒ⁵は前記と同意義を有する）で表される
    基を示す〕で表される化合物を用いて行われる請求項２
    ０記載の方法。
24. 【請求項２４】 一般式〔Va'〕 【化１１】 〔式中、Ａｒ’はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒはα
    位の炭素原子に官能基を有する炭化水素基を示し、
    Ｒ³’は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香
    族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複
    素環基を示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原
    子または低級アルキル基で置換されていてもよいメチン
    基を示し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示
    す〕で表される化合物。
25. 【請求項２５】 一般式〔Va'〕中、ＲがＨＯ−ＣＨ₂−
    である請求項２４記載の化合物。
26. 【請求項２６】 一般式〔Va'〕中、ＲがＲ⁵ＳＯ₃−Ｃ
    Ｈ₂−〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基または置換されてい
    てもよいフェニル基を示す〕で表される基である請求項
    ２４記載の化合物。
27. 【請求項２７】 一般式〔Va'〕中、Ａｒ’が１〜２個
    のフッ素原子で置換されたフェニル基である請求項２４
    記載の化合物。
28. 【請求項２８】 一般式〔Va'〕中、Ａｒ’が2,4−ジフ
    ルオロフェニルまたは２−フルオロフェニルである請求
    項２４記載の化合物。
29. 【請求項２９】 一般式〔Va'〕中、Ｒ³’がハロゲノア
    ルコキシ基で置換されたフェニル基である請求項２４記
    載の化合物。
30. 【請求項３０】 一般式〔Va'〕中、Ｒ³’が４−（2,2,
    3,3−テトラフルオロプロポキシ）フェニルまたは４−
    （1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ）フェニルである
    請求項２４記載の化合物。
31. 【請求項３１】 一般式〔Va〕 【化１２】 〔式中、Ａｒ’はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒはα
    位の炭素原子に官能基を有する炭化水素基を示し、
    Ｒ³’は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香
    族炭化水素基または置換基を有していてもよい芳香族複
    素環基を示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原
    子または低級アルキル基で置換されていてもよいメチン
    基を示し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示
    す〕で表される化合物を接触還元反応に付すことによっ
    て、一般式〔Va'〕 【化１３】 〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で表される化合
    物を得ることを特徴とする化合物〔Va'〕の製造方法。
32. 【請求項３２】 一般式〔Va''〕 【化１４】 〔式中、Ａｒ’はハロゲン化フェニル基を示し、Ｒ³’
    は置換基を有していてもよい脂肪族もしくは芳香族炭化
    水素基または置換基を有していてもよい芳香族複素環基
    を示し、ＹおよびＺは同一または異なって窒素原子また
    は低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を示
    し、（Ｒ）および（Ｓ）はそれぞれ立体配置を示す〕で
    表される化合物を水酸基の活性化剤と反応させ、次いで
    １Ｈ−1,2,4−トリアゾールまたはその塩と反応させる
    ことによって、一般式〔I'〕 【化１５】 〔式中、記号は前記と同意義を有する〕で表される化合
    物またはその塩を得ることを特徴とする化合物〔I'〕の
    製造方法。
33. 【請求項３３】 水酸基の活性化剤が、一般式〔XIII〕 【化１６】 〔式中、Ｒ⁵は低級アルキル基または置換されていても
    よいフェニル基を示し、Ｘ⁴はハロゲン原子またはＲ⁵Ｓ
    Ｏ₃−（式中、Ｒ⁵は前記と同意義を有する）〕で表され
    る化合物である請求項３２記載の方法。
34. 【請求項３４】 式〔XIX'〕 【化１７】 〔式中、（Ｓ）は立体配置を示す〕で表される光学活性
    化合物。
35. 【請求項３５】 式〔XVII〕 【化１８】 〔式中、（Ｓ）は立体配置を示す〕で表される化合物
    と、式〔XXXII〕 【化１９】 で表される化合物とをマグネシウムの存在下に反応させ
    て式〔XVIII'〕 【化２０】 〔式中、（Ｓ）は立体配置を示す〕で表される化合物を
    得、続いて式〔XVIII'〕で表される化合物を脱保護反応
    に付すことによって、式〔XIX'〕 【化２１】 〔式中、（Ｓ）は立体配置を示す〕で表される化合物に
    導くことを特徴とする光学活性化合物〔XIX'〕の製造方
    法。
36. 【請求項３６】 脱保護剤が、ｐ−トルエンスルホン酸
    ピリジニウムである請求項３５記載の方法。