JPH08253473A - キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高い抗バクテリア活性を有し、遺伝子毒性が
低下した化合物を提供すること。 【解決手段】 Ｔ−Ｑ ［式中、Ｑは式 の基を示し（こゝで、Ｒ^１はＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３
〜Ｃ_６シクロアルキル等であり；Ｒ^２はヒドロキシル、
Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ベンジルオキシ等であり；Ｒ^９
はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり；Ｃ¹¹は水素、メチル等で
あり；Ｘ^１、Ｘ^２は水素ハロゲン等である）、Ｔは式 の基（こゝで、Ｂはジメチルアミノ、メトキシ等であ
り；Ｒ^６は水素又はメチルである）を示す］で表わされ
る７位において不飽和２環状アミン基により置換されて
いる新規なキノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導
体、それらの塩類、それらの製造法及びこれらの化合物
を含む抗バクテリア組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、７位において不飽和２環状アミ
ン基により置換されている新規なキノロン−及びナフチ
リドンカルボン酸誘導体、それらの塩類、それらの製造
法、ならびにこれらの化合物を含む抗バクテリア組成物
に関する。

【０００２】７位において２環状不飽和アミン基により
置換されているキノロンカルボン酸類は特許出願ＥＰ
５２０ ２４０（Ｂａｙｅｒ）、ＤＥ ４ ２３０ ８
０４（Ｂａｙｅｒ）及びＪＰ ２５３ ９７３（Ｂａｎ
ｙｕ）から既知である。これらの化合物は高い抗バクテ
リア活性において顕著である。しかしそれらは比較的高
い遺伝子毒性力価を有するという欠点を有し、それが薬
剤としてのそれらの使用を問題の多いものとしている。
従って本発明は、高い抗バクテリア活性と組み合わされ
た遺伝子毒性の低下を示す化合物の発見という目的に基
づいている。

【０００３】今回、式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０００４】

【化４】

【０００５】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより
モノ−もしくはジ置換されていることができるアルキ
ル、炭素数が２〜４のアルケニル、炭素数が３〜６であ
り且つ場合により１又は２個のフッ素原子により置換さ
れていることができるシクロアルキル、ビシクロ［１．
１．１］−ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパ
ルギル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノあるいは場合によりハロゲン、
アミノ又はヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換さ
れていることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロキ
シル、炭素数が１〜３であり且つ場合によりヒドロキシ
ル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換さ
れていることができるアルコキシ、ベンジルオキシ又は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）−メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピ
バロイルオキシメチルオキシ、５−インダニルオキシ、
フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−オキソ−ブ
チルオキシ、ニトロメチル又は各アルキル部分の炭素数
が１〜２のジアルコキシカルボニルメチルを示し、Ｒ⁹
は水素又は炭素数が１〜３であり且つ場合によりメトキ
シ、ヒドロキシルもしくはハロゲンにより置換されてい
ることができるアルキルを示し、Ｒ¹¹は水素、ＣＨ₃、
ＣＨ₂Ｆ又は＝ＣＨ₂を示し、Ｘ¹は水素、ハロゲン又は
ニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロ
キシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチ
ル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここ
で

【０００６】

【化５】

【０００７】の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ
³Ｒ⁴又は（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は
１を示し、Ｒ³は水素、炭素数が１〜３であり且つ場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
アルキル、炭素数が１〜３のアシル又はアルキル部分の
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、
Ｒ⁶は水素又はメチルを示す］の化合物、及びそれらの
製薬学的に有用な水和物類及び酸付加塩類、ならびに基
となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩類が、優れた許容性（ｔｏ
ｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）と組み合わされた、特にグラム
−陽性バクテリアに対する高い抗バクテリア作用を有す
ることが見いだされた。

【０００８】式（Ｉ）の好ましい化合物は、式中、Ｑが
式

【０００９】

【化６】

【００１０】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりハロゲンによりモノ−もしくはジ
置換されていることができるアルキル、炭素数が２〜３
のアルケニル、炭素数が３又は４であり且つ場合により
１個のフッ素原子により置換されていることができるシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］−ペント−１−
イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ
又はヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換されてい
ることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロキシル、
炭素数が１〜２のアルコキシ、ベンジルオキシ又は（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルオキシを示し、Ｒ⁹は水素又は炭素数が１
〜２であり且つ場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置
換されていることができるアルキルを示し、Ｘ¹はフッ
素又は塩素を示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、メ
チル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又
はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで

【００１１】

【化７】

【００１２】の基を示し、ここでＢは−ＮＲ³Ｒ⁴又は−
ＯＨを示し、ここでＲ³は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁶は水素を示す化合物、及び
それらの製薬学的に有用な水和物類及び酸付加塩類、な
らびに基となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、銀及びグアニジニウム塩類である。

【００１３】特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、式中Ｑ
が式

【００１４】

【化８】

【００１５】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりフッ素によりモノ−もしくはジ置
換されていることができるアルキル、ビニル、場合によ
り１個のフッ素原子により置換されていることができる
シクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ
−もしくはジ置換されていることができるフェニルを示
し、Ｒ²はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキ
シ、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルオキシを示し、Ｘ¹はフッ素
を示し、Ｘ²は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニ
ルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで

【００１６】

【化９】

【００１７】の基を示し、ここでＢは−ＮＨ₂を示し、
Ｒ⁶は水素を示す化合物、及びそれらの製薬学的に有用
な水和物類及び酸付加塩類、ならびに基となるカルボン
酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀及びグアニ
ジニウム塩類である。

【００１８】さらに式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特にフ
ッ素又は塩素を示す］の化合物を、適宜酸−捕獲剤の存
在下で式（ＩＩＩ）

【００１９】

【化１０】

【００２０】［式中、Ｂ及びＲ⁶は上記の意味を有す
る］の化合物と反応させ、保護基が存在する場合はそれ
を切断する方法により得られることが見いだされた。

【００２１】例えば６，７−ジフルオロ−１−シクロプ
ロピル−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸及び（３ａＲＳ，４ＲＳ）−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−４−イルアミンが出発物質として用いられ
ると、反応の経路は次式により示すことができる：

【００２２】

【化１１】

【００２３】出発化合物として用いられる式（ＩＩ）の
化合物は既知であるか、又は既知の方法により製造する
ことができる。それらは適宜、ラセミ化合物として、又
はエナンチオマー的に純粋な化合物として用いることが
できる。挙げることができる例は次のとおりである：７
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６−クロ
ロ−１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８
−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、５−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、５−ブロモ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６
−フルオロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフ
ルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メトキシ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−
キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸エチル、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−
３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３
−ｄｅ］［１，４］ベンズオキサシン−６−カルボン
酸、８，９−ジフルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチ
ル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］−キノ
リシン−２−カルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−
１−フェニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１
−ジメチルアミノ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、６，７−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フルオロ−１
−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、
６，７，８−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、７−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、７−クロ
ロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−オキセタニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（３−オキセタ
ニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−
（ビシクロ［１．１．１］ペント−１−イル）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、７−クロロ−１−（１，１
−ジメチルプロパルギル）−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フェニル−３−キ
ノリンカルボン酸、７−クロロ−１−エチル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸、６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−ビニル−３−キノリンカ
ルボン酸、１−シクロプロピル−５，６，７，８−テト
ラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、５−アミノ−１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−
シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒド
ロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル、１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカルボン酸、１−
シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン
−６−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オキソ−
９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，
８−ジフルオロ−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−エチル
イミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キ
ノリン−４−カルボン酸、７，８−ジフルオロ−５−オ
キソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］−キノリン−４−カルボン酸、７，８−
ジフルオロ−５−オキソ−９，１−（エピチオメタノ）
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、７，８−ジフルオロ−１−メチル−５−オキソ
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］−キノリン−４−カル
ボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−１−（シス
−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、８−クロロ−
６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロ
プロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフ
ルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−１−（シス−２
−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ
−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４
−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−
ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオ
ロメチル−３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオ
ロ−１−（シス−２−フルオロシクロプロピル）−８−
ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−
（シス−２−フルオロシクロプロピル）−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、６，７−ジフルオロ−１−（シス−２−フルオロ
シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−５−メチル−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５−アミノ−６，
７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−
１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，
７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸、６，７，８−トリフルオロ−１
−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、５，６，７，８−テトラフルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−
ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、８−エチニル−６，７
−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−８−トリフルオロメチル−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−ジフ
ルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸、６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）
−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−
５−メチル−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、５
−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト
［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、６，７−ジ
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］
チアゼト［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、
６，７−ジフルオロ−１−フルオロメチル−４−オキソ
−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−
３−カルボン酸。

【００２４】出発物質として用いられる式（ＩＩＩ）の
化合物は新規である。それらは式（１）

【００２５】

【化１２】

【００２６】［式中、Ｚ¹は例えばアルコキシカルボニ
ルを示し、Ｐ¹は窒素上の適当な保護基、例えばベンジ
ル、フェニルエチル又はアルキル部分の炭素数が１〜４
のアルコキシカルボニルを示し、Ｓ¹は水素又はメチル
を示す］の化合物から出発し、これを通常の還元法によ
り式（２）

【００２７】

【化１３】

【００２８】のアリルアルコール類に変換し、これらを
適当な酸化剤、例えばピリジンクロロクロメート又はジ
メチルスルホキシド／オキザリルクロリド／トリメチル
アミン（Ｓｗｅｒｎ酸化）を用いて式（３）

【００２９】

【化１４】

【００３０】の中間体に変換し、それをＷｉｔｔｉｇ反
応又はそれに匹敵する反応において式（４）

【００３１】

【化１５】

【００３２】［式中、Ｓ²は水素又はメチルを示す］の
化合物に変換し、これを式（５）

【００３３】

【化１６】

【００３４】［式中、Ｚ²は例えばシアノ、アルコキシ
カルボニル、アリールオキシカルボニル又はニトロであ
り、Ｓ³及びＳ⁴は同一又は異なり水素又はメチルを示
す］の化合物と、環状付加反応において反応させ、下記
に単純化した式で示す式（６）の化合物を与えることに
より得ることができる。

【００３５】

【化１７】

【００３６】例えば式

【００３７】

【化１８】

【００３８】の化合物を、得られる反応混合物から適当
な分離法により分離し、Ｐ¹＝ベンジル又はα−フェニ
ルエチルの場合、クロロ蟻酸エステル又はホスゲン／ア
ルコールとの反応により式（８）

【００３９】

【化１９】

【００４０】［式中、Ｐ²はアルキル部分の炭素数が１
〜４のアルコキシカルボニルを示す］の化合物に変換
し、それを適当な酸性又は塩基性加水分解条件により式
（９）

【００４１】

【化２０】

【００４２】の酸に変換し、それを例えばＣｕｒｔｉｕ
ｓ分解により中間で生成される式（１０）

【００４３】

【化２１】

【００４４】のアジドを介して式（１１）

【００４５】

【化２２】

【００４６】のイソシアナートに変換し、それをアルコ
ール分解により式（１２）

【００４７】

【化２３】

【００４８】［式中、Ｚ³はＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示
す］の化合物に変換し、それを適宜、アルキル化剤、例
えばヨウ化メチルを用いて式（１３）

【００４９】

【化２４】

【００５０】［式中、Ｒ³は水素又はアルキルを示す］
の化合物に変換し、これを適当な酸類又は塩基類を用い
た加水分解により式（１４）

【００５１】

【化２５】

【００５２】の化合物に変換することができる。

【００５３】式（１４）の化合物は一般式（ＩＩＩ）に
対応する。Ｂがジアルキルアミノを示す式（ＩＩＩ）の
化合物は、化合物（１３）から出発し、例えばｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル保護基を示すことができる基ＣＯ
ＯＺ³を選択的に切断し、次いで遊離された窒素官能基
をアルキル化すると得られる。

【００５４】式（６）の化合物に導くＤｉｅｌｓ−Ａｌ
ｄｅｒ反応の後、橋頭炭素原子上に逆の立体配置を有す
る異性体化合物も単離することができ、それを化合物
（６）から（１４）の系列に関してすでに記載された方
法に対応する方法で反応させ、式（１５）

【００５５】

【化２６】

【００５６】の化合物を与えることができる。

【００５７】式（１５）の化合物は一般式（ＩＩＩ）に
対応する。

【００５８】Ｂがヒドロキシメチルを示す式（ＩＩＩ）
の化合物は、Ｚ²がアルコキシカルボニルを示す式
（７）の化合物を、例えばＬｉＡｌＨ₄などの複合水素
化物を用いて還元すると得られる。

【００５９】Ｂがアミノメチルを示す式（ＩＩＩ）の化
合物は、式（７）の化合物におけるシアノ基を、例えば
ＬｉＡｌＨ₄などの複合水素化物を用いた還元を介して
アミノメチル基に変換すると得られ、これは場合により
アルキル化することもできる。保護基Ｐ¹の切断が続
く。

【００６０】挙げることができる、ジアステレオマー的
純粋又はエナンチオマー的純粋化合物、及びジアステレ
オマー又はエナンチオマー混合物の両方の形態であるこ
とができる式（ＩＩＩ）の不飽和２環状アミン類の例
は：２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−４−イルアミン、４−メチル−２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−４−イルアミン、５−メチル−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４
−イルアミン、６−メチル−２，３，３ａ，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミ
ン、７−メチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミン、４−メ
チルアミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−イソインドール、４−ジメチルアミノ−２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール、４−アミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４−メチルア
ミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−イソインドール、４−ヒドロキシ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル、及び４−ヒドロキシメチル−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールである。

【００６１】式（ＩＩＩ）のエナンチオマー的純粋出発
化合物は、以下の方法により製造することができる： １．ラセミ２環状アミン類（ＩＩＩ）をエナンチオマー
的純粋な酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸、例えば
Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ
−グルタミン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホ
ン酸、カンファー−３−カルボン酸、シス−カンファー
酸、カンファー−１０−スルホン酸、Ｏ，Ｏ’−ジベン
ゾイル−酒石酸、Ｄ−又はＬ−酒石酸、マンデル酸、α
−メトキシ−フェニル酢酸、１−フェニル−エタンスル
ホン酸又はα−フェニル−コハク酸と反応させ、ジアス
テレオマー塩類の混合物を得ることができ、それを分別
結晶化によりジアステレオマー的純粋塩類に分離するこ
とができる（Ｐ．Ｎｅｗｍａｎ，Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅ
ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒＣｈ
ｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １
を参照）。エナンチオマー的純粋アミン類は、これらの
塩類をアルカリ金属水酸化物類又はアルカリ土類金属水
酸化物類で処理することにより遊離させることができ
る。

【００６２】２．１に記載の方法と類似の方法で、ラセ
ミ２環状アミン類の製造の間に生ずる塩基性中間体の段
階のラセミ体の分離を、上記のエナンチオマー的純粋酸
類を用いて行うことができる。

【００６３】３．ラセミアミン類（ＩＩＩ）及び（ＩＩ
Ｉ）を生ずる中間体の段階のいくつかの両方を、適宜、
アシル化の後にキラル担体材料上のクロマトグラフィー
により分離することができる（例えばＧ．Ｂｌａｓｃｈ
ｋｅ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２，１４［１９８０］
を参照）。

【００６４】４．ラセミアミン類（ＩＩＩ）をキラルア
シル基への化学結合によりジアステレオマー混合物に変
換することもでき、それを蒸留、結晶化又はクロマトグ
ラフィーにより分離し、ジアステレオマー的純粋アシル
誘導体に変換することができ、それから加水分解により
エナンチオマー的純粋アミン類を単離することができ
る。キラルアシル基との結合のための試薬の例は：α−
メトキシ−α−トリフルオロメチル−フェニルアセチル
クロリド、メンチルイソシアナート、Ｄ−もしくはＬ−
α−フェニル−エチルイソシアナート、メンチルクロロ
ホルメート及びカンファー−１０−スルホニルクロリド
である。

【００６５】５．２環状アミン類（ＩＩＩ）の合成の経
路において、アキラル保護基の代わりにキラル保護基を
導入することができる。分離することができるジアステ
レオマー混合物がこの方法で得られる。例えば中間体段
階（７）の合成において、α−フェニルエチル基はＲ又
はＳ立体配置であることができる。

【００６６】（ＩＩ）と（ＩＩＩＩ）の反応では、化合
物（ＩＩＩ）をそれらの塩類、例えばヒドロクロリド類
の形態で用いることもでき、反応は希釈剤、例えばジメ
チルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリスアミ
ド、スルホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例
えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール又はグリコールモノメチルエーテル、ある
いはピリジン中で行うのが好ましい。これらの希釈剤の
混合物も用いることができる。

【００６７】用いることができる酸結合剤は、すべての
通常の無機及び有機酸結合剤である。これらには好まし
くはアルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属炭酸塩類、
有機アミン類及びアミジン類が含まれる。特に適してい
るとして挙げることができる特定の試薬は：トリエチル
アミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）又は過剰のアミン
（ＩＩＩ）である。

【００６８】反応温度は比較的広い範囲で変えることが
できる。一般に反応は約２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１６０℃で行われる。

【００６９】反応は常圧下で行うことができるが、高圧
下で行うこともできる。一般に反応は約１〜１００バー
ル、好ましくは１〜１０バールの圧力下で行われる。

【００７０】本発明の方法を行う場合、化合物（ＩＩ）
の１モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜５モルの
化合物（ＩＩＩ）が用いられる。

【００７１】遊離のアミノ基は反応の間、適したアミノ
保護基により、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
又はアゾメチン保護基により保護し、反応が終了した時
に再度遊離させることができる。

【００７２】Ｒ²がＣＨ₂ＮＯ₂又はジアルコキシカルボ
ニルメチルを示す本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、
Ｒ²がＯＨを示す式（Ｉ）の化合物をカルボニルジイミ
ダゾールなどの活性化剤と、テトラヒドロフラン、メチ
レンクロリド又はクロロホルムなどの溶媒中で反応さ
せ、次いで生成物をニトロメタン又はジアルキルマロネ
ートなどのＣＨ−酸化合物と反応させることによっても
行うことができる。この反応は、テトラヒドロフランな
どの溶媒中で、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム
又は炭酸ナトリウム）の存在下で行うのが好ましい。

【００７３】Ｘ²がＮＨ₂を示す本発明の式（Ｉ）の化合
物の製造は、Ｘ²がＦを示す式（Ｉ）の化合物とアンモ
ニアを、ジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中で、５
０℃〜１２０℃の温度において、常圧下で反応させるこ
とによって、あるいはオートクレーブ中で加熱すること
によっても行うことができる。ＡがＣ−ＯＣＨ₃を示す
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＡがＣ−Ｆを示す式
（Ｉ）の化合物とアルカリ金属メチレート、例えばナト
リウムメチレート又はカルウムメチレートを、例えばジ
メチルホルムアミド、グリコールジメチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリスアミド又はアルコール類
などの溶媒中で、２０℃〜１５０℃の温度において反応
させることによっても製造することができる。低沸点溶
媒が用いられる場合、反応を加圧下のオートクレーブ中
で行うこともできる。反応をクラウンエーテル類、例え
ば１５−クラウン−５又は１８−クラウン−６の添加に
より加速する、又は低温で行うことができる。

【００７４】本発明のエステル類の製造のために、基と
なるカルボン酸を強酸、例えば硫酸、無水塩化水素、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は酸イオン
交換剤の存在下で、約２０〜１８０℃、好ましくは約６
０〜１２０℃の温度において過剰のアルコール中で反応
させるのが好ましい。生成される反応水をクロロホル
ム、四塩化炭素又はトルエンとの共沸蒸留により除去す
ることもできる。

【００７５】エステル類は、基となる酸をジメチルホル
ムアミドなどの溶媒中でジメチルホルムアミドジアルキ
ルアセタールと共に加熱することによっても有利に製造
することができる。

【００７６】プロドラッグ類として用いられるエステル
類、例えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル−メチル）エステルは、場合によりＮ
原子上において保護基により保護されていることができ
る、基となるカルボン酸のアルカリ金属塩を４−ブロモ
メチル−又は４−クロロメチル−５−メチル−１，３−
オキソール−２−オンと、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチル
スルホキシド又はテトラメチルウレアなどの溶媒中で、
約０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃の温度で反応さ
せることにより得られる。

【００７７】本発明の化合物の酸付加塩類は通常の方法
で、例えば過剰の酸水溶液中に溶解し、メタノール、エ
タノール、アセトン又はアセトニトリルなどの水−混和
性溶媒を用いて塩を沈澱させることにより製造される。
当量のベタイン及び酸を水又はアルコール、例えばグリ
コールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで混合物を
蒸発乾固するか、又は沈澱塩類を吸引濾過することもで
きる。製薬学的に有用な塩類は、例えば塩酸、硫酸、酢
酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石
酸、２−ヒドロキシグルタル酸、メタンスルホン酸、４
−トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルクロン
酸、５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸、
エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン
酸又はアスパラギン酸の塩類を意味すると理解されるべ
きである。

【００７８】本発明のカルボン酸のアルカリ金属及びア
ルカリ土類金属塩類は例えば、ベタインを過剰のアルカ
リ金属水酸化物溶液又はアルカリ土類金属水酸化物溶液
に溶解し、濾過して未溶解のベタインを除去し、濾液を
蒸発乾固することにより得られる。ナトリウム、カリウ
ム及びカルシウム塩類が製薬学的に適している。対応す
る銀塩類は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を
硝酸銀などの適した銀塩と反応させることにより得られ
る。

【００７９】実施例に記載する活性化合物に加え、下記
に挙げる活性化合物及び下表に挙げる活性化合物も製造
することができ、ラセミ体として、又はエナンチオマー
的純粋化合物として、あるいは他の場合、適宜ジアステ
レオマー混合物又はジアステレオマー的純粋化合物とし
て存在することができる：８−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）
−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−７−フルオロ
−５−オキソ−９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−
フルオロ−８−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−メチルア
ミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル］−５−オキソ−９，１−
（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キ
ノリン−４−カルボン酸、８−（４−アミノメチル−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−２−イル）−７−フルオロ−５−オキソ−
９，１−（エポキシメタノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２
−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フルオロ−８−
（４−メチルアミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−
７−フルオロ−５−オキソ−９，１−（エポキシメタ
ノ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸、８−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−２−イル］−７−フルオロ−５−オキソ−
９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チア
ゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、７−フ
ルオロ−８−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−メチルアミ
ノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−２−イル］−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、８−（４−
アミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−７−フルオロ
−５−オキソ−９，１−［（Ｎ−メチルイミノ）メタ
ノ］−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］キノリン−４−カ
ルボン酸、７−フルオロ−８−（４−メチルアミノメチ
ル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−２−イル）−５−オキソ−９，１−
［（Ｎ−メチルイミノ）メタノ］−５Ｈ−チアゾロ
［３，２−ａ］キノリン−４−カルボン酸、１０−
［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル］−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−［（３ａＲ
Ｓ，４ＲＳ）−４−メチルアミノ−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジ
アジン−６−カルボン酸、１０−［（３ａＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ズオキサジアジン−６−カルボン酸、８−アミノ−１０
−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル］−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、１０−（４−ジメチルアミノメチル−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンズオキサジアジン−６−カルボ
ン酸、９−フルオロ−３−メチル−１０−［（３ａＲ
Ｓ，４ＲＳ）−４−メチルアミノ−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル］−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、１０−（４−アミノメチル−２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−６−カルボン
酸、８−アミノ−１０−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−
アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−２−イル］−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、１０−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−
アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−２−イル］−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサジン−
６−カルボン酸、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−ア
ミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル］−６−フルオロ−４−オ
キソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリ
ン−３−カルボン酸、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４
−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−２−イル］−６−フルオロ−１
−メチル−４−オキソ−４Ｈ−［１，３］チアゼト
［３，２−ａ］キノリン−３−カルボン酸、７−［（３
ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，
５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イ
ル］−６−フルオロ−１−フルオロメチル−４−オキソ
−４Ｈ−［１，３］チアゼト［３，２−ａ］キノリン−
３−カルボン酸、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−ア
ミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル］−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，
４−ジヒドロキノリン、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−
４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−８−メトキシ−３−ニトロアセチ
ル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン、７−
［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
３−ニトロアセチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキ
ノリン、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−２−イル］−１−シクロプロピル−８−ク
ロロ−６−フルオロ−３−ニトロアセチル−４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリン、７−［（３ａＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−３−（ジエトキシカルボニル）アセチル−
６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン、７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−２−イル］−１−シクロプロピル−３−（ジエ
トキシカルボニル）アセチル−６−フルオロ−８−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン、７−
［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル］−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカル
ボニル）アセチル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン、７−［（３ａＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−３−（ジエトキシカルボニ
ル）アセチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロキノリン、１０−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−
アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−２−イル］−９−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズオキサ
ジン−６−カルボン酸、１０−［（３ａＳＲ，４ＲＳ）
−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−９−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−３（Ｓ）−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，４］ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸、７−［（３ａＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−シク
ロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸及び７−［（３ａＳＲ，
４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］−１−
シクロプロピル−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【００８０】

【表１】

【００８１】

【表２】

【００８２】

【表３】

【００８３】

【表４】

【００８４】

【表５】

【００８５】

【表６】

【００８６】

【表７】

【００８７】

【表８】

【００８８】

【表９】

【００８９】本発明の化合物は効力のある抗生物質作用
を有し、中でも例えばペニシリン類、セファロスポリン
類、アミノグリコシド類、スルホンアミド類、テトラサ
イクリン類及び商業的に入手可能なキノロン類などの種
々の抗生物質に対して耐性のものを含むグラム−陽性及
びグラム−陰性菌に対する広い抗バクテリア範囲を、低
い毒性と組み合わせて示す。本発明の化合物は特に、先
行技術の化合物と比較してそれらが哺乳類ＤＮＡとの相
互作用が低いという事実により傑出している。

【００９０】これらの有用な性質が医学及び獣医学にお
ける化学療法活性化合物としてそれらを用いることを可
能にしている。さらにそれらは無機及び有機材料、例え
ばポリマー類、潤滑剤類、塗料類、繊維類、皮革類、紙
及び木材、ならびに食品及び水の保存のための物質とし
て用いることができる。

【００９１】本発明の化合物は非常に広範囲の微生物に
対して活性である。グラム−陰性及びグラム−陽性バク
テリア、ならびにバクテリア様微生物を防除することが
でき、これらの病原菌により起こされる疾患を、これら
の化合物を用いて予防、軽減及び／又は治療することが
できる。

【００９２】本発明の化合物は潜伏菌に対する強い作用
により傑出している。化合物は潜伏菌、すなわち検出で
きる増殖を示さないバクテリアに対して効力の高い殺バ
クテリア作用を有する。これは用いられる量のみでな
く、破壊の速度にも関連する。そのような結果はグラム
−陽性及びグラム−陰性バクテリアについて、特にスタ
フィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ
ｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、シュードモナス・アエルギノ
サ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ）、エンテロコックス・ファエカリス（Ｅｎｔｅｒｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）及びエシェリキア・
コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）について見
いだされた。

【００９３】本発明の化合物は定型及び異型マイコバク
テリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）及びヘリコバクテ
ル・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒ
ｉ）に対して、ならびにバクテリア−様微生物、例えば
マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）及びリケッチ
ア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）に対して特に活性である。
従ってそれらは人間の医学及び獣医学において、これら
の病原菌により起こされる局所的及び全身的感染の予防
及び化学療法にために特に適している。

【００９４】化合物はさらに原虫類（ｐｒｏｔｏｚｏｏ
ｎｅｓｅｓ）及び寄生虫類（ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｅ
ｓ）の防除に特に適している。

【００９５】本発明の化合物は種々の製薬学的調剤にお
いて用いることができる。挙げることができる好ましい
製薬学的調剤は錠剤、コーティング錠、丸薬、顆粒剤、
座薬、溶液、懸濁液及び乳液、ペースト、軟膏、ジェ
ル、クリーム、ローション、粉末及びスプレーである。

【００９６】本発明の化合物は、例えばセファロスポリ
ン類又はペネム類（ｐｅｎｅｍｓ）などのβ−ラクタム
誘導体に、共有結合により結合させ、いわゆる二重作用
誘導体（ｄｕａｌ ａｃｔｉｏｎ ｄｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅｓ）を与えることもできる。

【００９７】表９及び１０は、本発明の化合物及び先行
技術（ＥＰ ５２０ ２４０）からの参照化合物の両方
に関する抗バクテリア活性の尺度としての最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ値）、ならびに物質の哺乳類ＤＮＡとの相
互作用の尺度としてのＩＤ₅₀値を示す。データは、本発
明の化合物が高い抗バクテリア活性と組み合わされた、
哺乳類ＤＮＡとの比較的低い相互作用を示すことを示し
ている。

【００９８】最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、Ｉｓｏ−
Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ寒天（Ｏｘｏｉｄ）上における系列
希釈法（ｓｅｒｉｅｓ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏ
ｄ）により決定した。各試験物質に関し、それぞれが各
場合に二倍希釈により減少する濃度の活性化合物を含む
１系列の寒天プレートを調製した。寒天プレートに多点
接種器（Ｄｅｎｌｅｙ）を用いて接種した。あらかじめ
各接種点が約１０⁴コロニー−形成粒子を含むように希
釈された病原菌の終夜培養物を接種に用いた。接種され
た寒天プレートを３７℃でインキュベートし、菌の増殖
を約２０時間後に読み取った。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）
は、裸眼で増殖が検出されない最低の活性化合物濃度を
示す。

【００９９】ＩＤ₅₀は、チャイニーズハムスターの卵巣
からの細胞（ＣＨＯ−ＫＩ）におけるＤＮＡ合成が５０
％阻止される、物質の濃度を意味すると理解される。こ
の値は、限定された期間、減少希釈段階において対応す
る物質をインキュベートした後に決定される。このため
に、ＣＨＯ−ＫＩ細胞におけるＤＮＡ合成を、蛍光光度
法を用いることにより参照標準と比較して決定する。

【０１００】

【表１０】

【０１０１】

【表１１】

【０１０２】１７Ｂ：７−（４−アミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２
−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、１９：７−（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１８Ａ：７−
（４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−８−クロロ−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【０１０３】

【実施例】

中間生成物の製造実施例Ｚ１

【０１０４】

【化２７】

【０１０５】８７．０ｇ（０．３８モル）の１−ベンジ
ル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン
酸エチルを最初に４３０ｍｌのテトラヒドロフラン中に
導入し、混合物を−７０℃に冷却し、ヘキサン中のジイ
ソブチルアルミニウムハイドライドの１モル溶液を１２
００ｍｌ滴下する。続いて混合物を−７０℃で３時間、
室温でさらに１５時間撹拌する。それを０℃に冷却し、
３９０ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液及び３９０ｍｌ
の６規定硫酸を加えることにより加水分解する。水相を
分離し、水酸化カリウムを用いて塩基性とし、ｔｅｒｔ
−ブチルメチルエーテルで数回抽出する。合わせた有機
抽出物を乾燥し、濃縮し、蒸留する。

【０１０６】収量：５８．０ｇ（理論値の８１％）の１
−ベンジル−２，５−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル
−１Ｈ−ピロール、 沸点：１２０〜１２２℃／０．１ミリバール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．５０−７．１８
（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｍ ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２
Ｈ），３．７０−３．３５ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ）。

【０１０７】実施例Ｚ２

【０１０８】

【化２８】

【０１０９】６４．３ｇ（０．４９モル）のオキザリル
クロリドを５８０ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、溶
液を−７０℃に冷却する。最初に１７４ｍｌのメチレン
クロリド中の７６．５ｇのジメチルスルホキシドの溶
液、次いで１７４ｍｌのメチレンクロリド中の５８．０
ｇ（０．３１モル）の１−ベンジル−２，５−ジヒドロ
−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピロールの溶液、続い
て１９８ｇのトリエチルアミンを滴下する。続いて混合
物を３０分間撹拌し、室温に加熱し、６００ｇの氷上に
注ぐ。有機相を分離し、水相を炭酸カリウムを用いても
っと強く塩基性とし、メチレンクロリドで数回抽出す
る。合わせた有機相を乾燥し、濃縮し、残留物をこれ以
上精製せずに次の反応に用いる。

【０１１０】収量（粗）：５９．５ｇの１−ベンジル−
２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒ
ド、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．７４（ｓ，１Ｈ），
７．６０−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｍ，１
Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．６０ｐｐ
ｍ（ｍ，４Ｈ）。

【０１１１】実施例Ｚ３

【０１１２】

【化２９】

【０１１３】１２９ｇ（０．３６モル）のメチルトリフ
ェニルホスホニウムブロミドを最初に８２８ｍｌのテト
ラヒドロフラン中に導入し、混合物を−１０℃に冷却
し、ヘキサン中の２３％濃度のｎ−ブチルリチウム溶液
の１１１ｇを滴下し、続いて混合物を−１０℃において
２０分間、及び−７０℃において９０分間撹拌する。次
いで１９７ｍｌのテトラヒドロフラン中の５９．１ｇ
（０．３１モル）の１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−
１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドの溶液を滴下し、
混合物を終夜室温に加温する。混合物を２０００ｍｌの
飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、石油エーテルで数回抽
出する。合わせた有機相を乾燥し、沈澱するトリフェニ
ルホスフィンオキシドを吸引濾過し、濾液を再度濃縮
し、残留物をこれ以上精製せずに次の反応に用いる。

【０１１４】収量：５７．０ｇ（理論値の８２％、純度
はＧＣに従い８３％）の１−ベンジル−２，５−ジヒド
ロ−３−ビニル−１Ｈ−ピロール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０−７．２０
（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），５．７３
（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，２Ｈ），３．８５
（ｓ，２Ｈ），３．５８ｐｐｍ（ｓ，４Ｈ）。

【０１１５】実施例Ｚ４

【０１１６】

【化３０】

【０１１７】１８０ｍｌのメチレンクロリドに溶解した
２０．０ｇ（０．０８モル、純度７３％）の１−ベンジ
ル−２，５−ジヒドロ−３−ビニル−１Ｈ−ピロールを
１３．８ｇの炭酸ナトリウムと混合し、混合物を０℃に
冷却する。４０ｍｌのメチレンクロリド中の１２．３ｇ
のメチルクロロホルメートの溶液を滴下し、続いて混合
物を室温で１５時間撹拌する。固体を濾過し、メチレン
クロリドで数回洗浄し、濾液を合わせる。それらを水で
洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲル上で酢酸
エチル及び石油エーテルの混合物（１：１０）を用いて
クロマトグラフィーにかける。

【０１１８】収量：７．７０ｇ（理論値の４６％）の
２，５−ジヒドロ−１−メトキシカルボニル−３−ビニ
ル−１Ｈ−ピロール、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ６．４９（ｄｄ，１
Ｈ），５．８０−５．６７（ｍ，１Ｈ），５．２５−
５．００（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．１５（ｍ，４
Ｈ），３．７４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）。

【０１１９】実施例Ｚ５

【０１２０】

【化３１】

【０１２１】２０．０ｇ（０．０８モル）の１−ベンジ
ル−２，５−ジヒドロ−３−ビニル−１Ｈ−ピロールを
２００ｍｌのキシレンに溶解し、２００ｍｌのキシレン
中の３９．４ｇ（０．３１モル）のｔｅｒｔ−ブチルア
クリレートの溶液を加える。混合物を還流下で終夜加熱
し、冷却し、濃縮する。

【０１２２】収量：１７．６ｇ（０．０６モル）の、ク
ロマトグラフィーにより分離可能な４種の異性体の混合
物。酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：３０〜
１：５）を用いたシリカゲル上のクラムクロマトグラフ
ィーにより、形成される２種の８−ベンジル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン
酸ｔｅｒｔ−ブチルから（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−ベン
ジル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン
−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチル］及び（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−ベンジル
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５
−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（３ａＲＳ，４ＳＲ）
−２−ベンジル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ
−ブチル］を分離できる。

【０１２３】（５ＲＳ，６ＲＳ）異性体の¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），
５．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，２Ｈ），３．５
６（ｄｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ），２．９２
（ｄｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），
２．２０−１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．４５
（ｍ，１Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。

【０１２４】（５ＲＳ，６ＳＲ）異性体の¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ７．４２−７．２０（ｍ，５Ｈ），
５．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．５
６（ｄｍ，１Ｈ），３．０６−２．７０（ｍ，３Ｈ），
２．４２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６５
（ｍ，２Ｈ），１．４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。

【０１２５】実施例Ｚ６

【０１２６】

【化３２】

【０１２７】７．００ｇ（０．０４モル）の１−ベンジ
ル−２，５−ジヒドロ−３−ビニル−１Ｈ−ピロールを
５０ｍｌのキシレンに溶解し、５０ｍｌのキレシン中の
５．００ｇ（０．０９モル）のアクリロニトリルの溶液
を加える。混合物を還流下で終夜加熱し、冷却し、濃縮
する。

【０１２８】収量：３．７ｇ（理論値の４１％）の、ク
ロマトグラフィーにより分離可能な４種の異性体の混合
物。酢酸エチル及び石油エーテルの混合物（１：３０〜
１：５）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
イーにより、８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノネ−１−エン−４−カルボン酸ニトリルから
８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−
１−エン−５−カルボン酸ニトリルが分離できる。

【０１２９】（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−ベンジル−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カル
ボン酸ニトリルの¹Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）：δ７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），
５．４５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．５
８（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄｍ，１Ｈ），３．２２
（ｄｄ，１Ｈ），２．９０（ｄｍ，１Ｈ），２．８０−
２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．６５ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）。

【０１３０】実施例Ｚ７

【０１３１】

【化３３】

【０１３２】３．００ｇ（０．０１モル）の８−ベンジ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−
５−カルボン酸ニトリル及び８−ベンジル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−４−カルボン酸
ニトリルの混合物を２０ｍｌのメチレンクロリドに溶解
し、溶液を３ｍｌの１．９３ｇの炭酸ナトリウムと共に
撹拌し、３ｍｌのメチレンクロリドに溶解した２．００
ｇのエチルクロロホルメートを加える。続いて混合物を
室温で１５時間撹拌し、固体を濾過し、メチレンクロリ
ドで数回濯ぐ。合わせた濾液を水で洗浄し、乾燥し、濃
縮し、残留物をシリカゲル上で酢酸エチル及び石油エー
テル（１：４）を用いてクロマトグラフィーにかける。

【０１３３】収量：１．１ｇ（理論値の４０％）の８−
メトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノネ−１−エン−４−カルボン酸ニトリル及び８−メト
キシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ
−１−エン−５−カルボン酸ニトリルの混合物。

【０１３４】実施例Ｚ８

【０１３５】

【化３４】

【０１３６】１８０ｍｌのメチレンクロリド中の２３．
０ｇ（０．０７モル）の（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−ベン
ジル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン
−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１２．５ｇ（０．
１２モル）の炭酸ナトリウムと混合し、混合物を０℃に
冷却し、４５ｍｌのメチレンクロリド中の１１．９ｇ
（０．１２ｇ）のメチルクロロホルメートの溶液を滴下
する。０℃において３０分後、混合物を室温に加温し、
続いて終夜撹拌する。固体を濾過し、洗浄し、合わせた
有機濾液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、反応の間に生
成されたベンジルクロリドを蒸留により除去する。

【０１３７】収量：１７．１ｇ（理論値の７６％）の
（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−メトキシカルボニル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６０（ｍ，１Ｈ），
４．０５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），２．９０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０−
２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，３
Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）。

【０１３８】実施例Ｚ９

【０１３９】

【化３５】

【０１４０】１７．０ｇ（０．０６モル）の（５ＲＳ，
６ＲＳ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを最初に４２０ｍｌのメチレンクロリド中に
導入し、１２０ｍｌの三フッ化酢酸を滴下し、続いて混
合物を室温で３時間撹拌する。それを濃縮し、残留物を
再度メチレンクロリドに取り上げ、混合物を水で数回洗
浄する。残留物をシリカゲル上でシクロヘキサン及びア
セトンの混合物（３：１）を用いて濾過する。

【０１４１】収量：７．９ｇ（理論値の５８％）の（５
ＲＳ，６ＲＳ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン
酸、 融点：１４４〜１４７℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．５−９．２０
（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄｍ，１Ｈ），４．１０−
３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０
０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，
１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，４Ｈ），１．７５−
１．６５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【０１４２】実施例Ｚ１０

【０１４３】

【化３６】

【０１４４】８．５０ｇ（０．０４モル）の（５ＲＳ，
６ＲＳ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン酸を最初
に２００ｍｌのトルエン中に導入し、混合物を４．２０
ｇのトリエチルアミン及び１２．５ｇのジフェニルホス
ホリルアジドと混合する。混合物を還流下で５時間加熱
し、冷却溶液を氷−水上に注ぎ、有機相を分離し、トル
エンを用いてさらに数回抽出する。合わせた抽出物を乾
燥し、濃縮し、残留物をこれ以上精製せずに続く反応に
用いる。

【０１４５】粗収量：１０．６ｇの褐色油、（５ＲＳ，
６ＲＳ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン−５−イルイソシアナー
ト、 ＩＲ：２２５０ｃｍ^-1、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ５．６２（ｍ，１Ｈ），
４．０８−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３
Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．９６（ｔｍ，１
Ｈ），２．８０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３５−
２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８３（ｍ，１
Ｈ），１．６５−１．４０ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【０１４６】実施例Ｚ１１

【０１４７】

【化３７】

【０１４８】１０．６ｇの粗（５ＲＳ，６ＲＳ）−８−
メトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノネ−１−エン−５−イルイソシアナートを２００ｍｌ
のメタノールに溶解し、溶液を還流下で１５時間加熱す
る。冷却混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でシク
ロヘキサン及びアセトンの混合物（３：１）を用いてク
ロマトグラフィーにかける。

【０１４９】収量：６．１１ｇ（酸に基づいて理論値の
６４％）の（５ＲＳ，６ＲＳ）−５−メトキシカルボニ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−
エン−８−カルボン酸塩、 融点：１１８〜１２１℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ５．５９（ｄ，１Ｈ），
４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．８５（ｍ，３
Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），
３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｑｍ，１Ｈ），２．
５２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１５（ｍ，２Ｈ），
２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４１
ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【０１５０】実施例Ｚ１２

【０１５１】

【化３８】

【０１５２】６．００ｇ（０．０２モル）の（５ＲＳ，
６ＲＳ）−５−メトキシカルボニルアミノ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−８−カルボン酸
メチルを２０ｍｌのエタノールに溶解し、４００ｇの飽
和水酸化バリウム溶液を加える。混合物を還流下で２日
間加熱し、冷却し、析出した炭酸バリウムを濾過し、濾
液をクロロホルムで数回抽出する。有機相を乾燥し、濃
縮する。

【０１５３】収量：３．２０ｇ（理論値の９８％）の
（５ＲＳ，６ＲＳ）−５−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン［（３ａＲＳ，４ＲＳ）
−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−４−イルアミン］、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ₃）：δ５．４６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５
５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，２Ｈ），
２．６５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０６
（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．
６４（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．３０ｐｐｍ（ｍ，１
Ｈ）。

【０１５４】実施例Ｚ１３

【０１５５】

【化３９】

【０１５６】２４０ｍｇ（７．８７ミリモル）の純度８
０％の水素化ナトリウムを最初に１０ｍｌのテトラヒド
ロフラン中に導入し、１０ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解した１．００ｇの（５ＲＳ，６ＲＳ）−５−メトキ
シカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノネ−１−エン−８−カルボン酸メチルを滴下し、混合
物を還流下で３０分間加熱する。それを室温に冷却し、
１．１２ｇ（７．８７ミリモル）のヨウ化メチルを加
え、混合物を還流下で１５時間加熱する。次いでそれを
室温に冷却し、少量の水で過剰の水素化ナトリウムを分
解し、混合物を氷−水上に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出
する。

【０１５７】収量：１．００ｇ（理論値の９５％）。

【０１５８】（５ＲＳ，６ＲＳ）異性体：¹Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ₃）：δ５．５８（ｄ，１Ｈ），４．０８−
３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１
Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），
３．０２（ｔ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，１
Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５
（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７２ｐｐｍ（ｍ，２
Ｈ）。

【０１５９】実施例Ｚ１４

【０１６０】

【化４０】

【０１６１】１．５ｇ（６ミリモル）の（５ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−５−（Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ−メチル−ア
ミノ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エ
ン−８−カルボン酸メチルを１０ｍｌのエタノールに溶
解し、１３０ｇの飽和水酸化バリウム溶液を加える。混
合物を還流下で２日間加熱し、冷却し、析出した炭酸バ
リウムを濾過し、濾液をクロロホルムで数回抽出する。
合わせた有機相を乾燥し、濃縮する。０．６ｇの褐色の
油が得られ、それをシリカゲル上でメチレンクロリド／
メタノール／アンモニア水溶液の混合物（１４：５：
１）を用いてクロマトグラフィーにかける。

【０１６２】収量：０．１ｇ（理論値の９％）の（５Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−５−メチルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン［（３ａＲＳ，４ＲＳ）
−４−メチルアミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−イソインドール］、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃／ＣＤ₃ＯＤ）：δ５．８８
（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．
１８−３．０４（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），
２．４８−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７２
ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【０１６３】実施例Ｚ１５

【０１６４】

【化４１】

【０１６５】１７．０ｇ（０．０５モル）の（５ＲＳ，
６ＳＲ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノネ−１−エン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
を１４０ｍｌのメチレンクロリドに溶解し、溶液を９．
４ｇ（０．０９モル）の炭酸ナトリウムと混合し、混合
物を０℃に冷却し、３５ｍｌのメチレンクロリド中の
８．９ｇ（０．０９ｇ）のメチルクロロホルメートの溶
液を滴下する。０℃において３０分後、混合物を室温に
加温し、続いて終夜撹拌する。固体を濾過し、洗浄し、
合わせた有機濾液を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、反応
の間に生成されたベンジルクロリドを蒸留により除去す
る。

【０１６６】収量：４．９ｇ（理論値の３２％）の（５
ＲＳ，６ＳＲ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．６３（ｍ，１Ｈ），
４．０５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５
（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，
１Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３９−
１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．６９（ｍ，１
Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。

【０１６７】実施例Ｚ１６

【０１６８】

【化４２】

【０１６９】４．０ｇ（０．０１モル）の（５ＲＳ，６
ＳＲ）−２−メトキシカルボニル−２−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−４−エン−８−カルボン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルを最初に０℃において１００ｍｌのメチレン
クロリド中に導入し、３０ｍｌの三フッ化酢酸を滴下
し、続いて混合物を室温で３時間撹拌する。それを濃縮
し、残留物を再度メチレンクロリドに取り上げ、混合物
を水で数回洗浄する。残留物をシリカゲル上でシクロヘ
キサン及びアセトンの混合物（３：１）を用いて濾過す
る。

【０１７０】収量：３．０ｇ（理論値の９４％）の（５
ＲＳ，６ＳＲ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン
酸、 融点：９３〜９５℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．５−９．５０
（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．
９０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），
３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．０
７−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，
１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３−
２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ）。

【０１７１】実施例Ｚ１７

【０１７２】

【化４３】

【０１７３】３．０ｇ（０．０１モル）の（５ＲＳ，６
ＳＲ）−８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノネ−１−エン−５−カルボン酸を最初
に５００ｍｌのトルエン中に導入し、混合物を１．４ｇ
のトリエチルアミン及び３．８ｇのジフェニルホスホリ
ルアジドと混合する。それを６０℃で８時間加熱し、冷
却溶液を氷−水上に注ぎ、有機相を分離し、トルエンを
用いてさらに数回抽出する。合わせた抽出物を乾燥し、
濃縮し、残留物をこれ以上精製せずに続く反応に用い
る。

【０１７４】粗収量：５．２ｇの褐色油、それは主成分
として（５ＲＳ，６ＳＲ）−及び（５ＲＳ，６ＲＳ）−
８−メトキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノネ−１−エン−５−イルイソシアナートを含む、 ＩＲ：２１５０及び２２５０ｃｍ^-1、実施例Ｚ１８

【０１７５】

【化４４】

【０１７６】５．２ｇの粗（５ＲＳ，６ＳＲ）−８−メ
トキシカルボニル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ネ−１−エン−５−イソシアナートを７０ｍｌのメタノ
ールに溶解し、溶液を還流下で１５時間加熱する。冷却
混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上でシクロヘキサ
ン及びアセトンの混合物（２：１）を用いてクロマトグ
ラフィーにかける。

【０１７７】収量：１．６ｇ（酸に基づいて理論値の４
５％）の（５ＲＳ，６ＳＲ）−５−メトキシカルボニル
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エ
ン−８−カルボン酸メチル、 融点：１１３〜１１７℃、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ５．６５（ｍ，１Ｈ），
４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０
７−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），
３．６５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０
８（ｄｔ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．２２−
２．０５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，１
Ｈ），１．７５−１．６４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。

【０１７８】実施例Ｚ１９

【０１７９】

【化４５】

【０１８０】１．２０ｇ（０．００５モル）の（５Ｒ
Ｓ，６ＳＲ）−５−メトキシカルボニルアミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン−８−カルボ
ン酸メチルを５ｍｌのエタノールに溶解し、１００ｇの
飽和水酸化バリウム溶液を加える。混合物を還流下で２
日間加熱し、冷却し、析出した炭酸バリウムを濾過し、
濾液をクロロホルムで数回抽出する。有機相を乾燥し、
濃縮する。

【０１８１】収量：０．６０ｇ（粗収率、理論値の９２
％）の褐色の油：（５ＲＳ，６ＳＲ）−５−アミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノネ−１−エン［（３ａ
ＳＲ，４ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミン］、¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ５．５５（ｍ，１Ｈ），
３．４９（ｄｄ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．
１３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，１Ｈ），２．４７−
２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５３ｐｐ
ｍ（ｍ，２Ｈ）。

【０１８２】活性化合物の製造実施例１

【０１８３】

【化４６】

【０１８４】２２４ｍｇ（２ミリモル）の１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１５２ｍｇ
（１．１ミリモル）の（３ａＲＳ，４ＲＳ）−２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−４−イルアミンを、２ｍｌのアセトニトリル及び１
ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中の２８３ｍｇ
（１ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７，８−ト
リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸に加え、混合物を還流下で１時間加熱す
る。それを真空中で濃縮し、残留物を約４０ｍｌの水と
共に撹拌し、高真空下において７０℃で乾燥した後、析
出する残留物をクロマトグラフィーにより精製する：シ
リカゲル、メチレンクロリド／メタノール／１７％の濃
度のアンモニア水溶液（３０：８：１）。

【０１８５】収量：１９７ｍｇ（理論値の４９％）の７
−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸、 融点：２０５〜２０７℃（分解を伴う）。

【０１８６】実施例２

【０１８７】

【化４７】

【０１８８】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は、
融点が２１０〜２１３℃（分解を伴う）の７−［（３ａ
ＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，４，５，
６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル］
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を２９％の収
率で与える。

【０１８９】実施例３

【０１９０】

【化４８】

【０１９１】実施例１における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸は、融点が１８１〜１８４℃（分解を伴う）の
７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸を８５％の収率で与える。

【０１９２】実施例４

【０１９３】

【化４９】

【０１９４】実施例１における条件に対応する条件下
で、６，７，８−トリフルオロ−１−（シス−２−フル
オロシクロプロピル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸は、融点が２１０〜２０５℃
（分解を伴う）の７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−ア
ミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル］−６，８−ジフルオロ−
１−（シス−２−シクロプロピル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を６８％の収率
で与える。

【０１９５】実施例５

【０１９６】

【化５０】

【０１９７】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は、融点が２７０〜２７４℃（分解を伴う）
の７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル］−１−シクロプロピル−８−エチニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を７７％の収率で与える。

【０１９８】実施例６

【０１９９】

【化５１】

【０２００】実施例１における条件に対応する条件下
で、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸は、融点が２３６〜２３８℃（分解を伴う）
の７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸を６７％の収率で与える。

【０２０１】実施例７

【０２０２】

【化５２】

【０２０３】３３２ｍｇ（２．４ミリモル）の（３ａＲ
Ｓ，４ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミンを６ｍｌの
アセトニトリル中の２８３ｍｇ（１ミリモル）の７−ク
ロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸に加え、混合物を５０℃で１時間加熱する。分離
する沈澱を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄し、クロ
マトグラフィーにより精製する：シリカゲル、メチレン
クロリド／メタノール／１７％の濃度のアンモニア水溶
液（３０：８：１）。

【０２０４】収量：７６ｍｇ（理論値の２０％）の７−
［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２
−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸、 融点：２６３−２６５℃（分解を伴う）。

【０２０５】実施例８

【０２０６】

【化５３】

【０２０７】実施例１における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル］−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び（３
ａＳＲ，４ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミンは、７
−［（３ａＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル］−８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル］−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を粗
生成物として８４％の収率で与え、それはシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製される（可動相：メチ
レンクロリド／メタノール／１７％の濃度のアンモニア
水溶液 ３０：８：１）；融点：１９２℃から（分解を
伴う）。

【０２０８】実施例９

【０２０９】

【化５４】

【０２１０】実施例１における条件に対応する条件下
で、８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，
２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロピル］−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び（３
ａＲＳ，４ＲＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル−メチル−ア
ミンは、８−クロロ−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２
Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒド
ロ−７−［（３ａＲＳ，４ＲＳ）−４−メチルアミノ−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−２−イル］−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸のジアステレオマー混合物を７５％の収率で与
え、それはシリカゲル上のクロマトグラフィーにより分
離することができ、溶離は最初にメチレンクロリド／メ
タノール（９５：５）の可動相系を用いて行い、次いで
系をメチレンクロリド／メタノール／１７％の濃度のア
ンモニア（３０：８：１）の系に変える。対応する画分
の濃縮の後、２種のジアステレオマーがそれぞれ理論値
の２２％及び２５％の収率で得られる： Ａ．Ｒ_f値：０．２８；シリカゲル、メチレンクロリド
／メタノール／１７％の濃度のアンモニア（３０：８：
１）； ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｅ：４５０［（Ｍ＋
Ｈ）⁺］。

【０２１１】Ｂ．Ｒ_f値：０．１９；シリカゲル、メチ
レンクロリド／メタノール／１７％の濃度のアンモニア
（３０：８：１）； ＦＡＢ質量スペクトル：ｍ／ｅ：４５０［（Ｍ＋
Ｈ）⁺］。

【０２１２】実施例１０

【０２１３】

【化５５】

【０２１４】８５ｍｇ（０．７６ミリモル）の１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び９０ｍｇ
（０．６５ミリモル）の（３ａＳＲ，４ＲＳ）−２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−４−イルアミンを、２ｍｌのアセトニトリル及
び１ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中の１３３ｍ
ｇ（０．５ミリモル）の１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸に加え、混合物を還流下で１時間加熱す
る。それを６０℃／１５ミリバールにおいて濃縮し、残
留物を超音波浴において約２０ｍｌの水で処理し、分離
する沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、真空中で１００℃
において乾燥する。

【０２１５】収量：１０８ｍｇ（理論値の５６％）の７
−［（３ａＳＲ，４ＲＳ）−４−アミノ−２，３，３
ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−２−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 融点：２６２−２６４℃（分解を伴う）。

【０２１６】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０２１７】１．式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式

【０２１８】

【化５６】

【０２１９】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりハロゲン又はヒドロキシルにより
モノ−もしくはジ置換されていることができるアルキ
ル、炭素数が２〜４のアルケニル、炭素数が３〜６であ
り且つ場合により１又は２個のフッ素原子により置換さ
れていることができるシクロアルキル、ビシクロ［１．
１．１］−ペント−１−イル、１，１−ジメチルプロパ
ルギル、３−オキセタニル、メトキシ、アミノ、メチル
アミノ、ジメチルアミノあるいは場合によりハロゲン、
アミノ又はヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換さ
れていることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロキ
シル、炭素数が１〜３であり且つ場合によりヒドロキシ
ル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミノにより置換さ
れていることができるアルコキシ、ベンジルオキシ又は
（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４
−イル）−メチルオキシ、アセトキシメチルオキシ、ピ
バロイルオキシメチルオキシ、５−インダニルオキシ、
フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−２−オキソ−ブ
チルオキシ、ニトロメチル又は各アルキル部分の炭素数
が１〜２のジアルコキシカルボニルメチルを示し、Ｒ⁹
は水素又は炭素数が１〜３であり且つ場合によりメトキ
シ、ヒドロキシルもしくはハロゲンにより置換されてい
ることができるアルキルを示し、Ｒ¹¹は水素、ＣＨ₃、
ＣＨ₂Ｆ又は＝ＣＨ₂を示し、Ｘ¹は水素、ハロゲン又は
ニトロを示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロ
キシル、メトキシ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチ
ル又はビニルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここ
で

【０２２０】

【化５７】

【０２２１】の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ
³Ｒ⁴又は（ＣＨ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は
１を示し、Ｒ³は水素、炭素数が１〜３であり且つ場合
によりヒドロキシルにより置換されていることができる
アルキル、炭素数が１〜３のアシル又はアルキル部分の
炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示し、Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、
Ｒ⁶は水素又はメチルを示す］の化合物、及びそれらの
製薬学的に有用な水和物類及び酸付加塩類、ならびに基
となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金
属、銀及びグアニジニウム塩類。

【０２２２】２．Ｑが式

【０２２３】

【化５８】

【０２２４】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりハロゲンによりモノ−もしくはジ
置換されていることができるアルキル、炭素数が２〜３
のアルケニル、炭素数が３又は４であり且つ場合により
１個のフッ素原子により置換されていることができるシ
クロアルキル、ビシクロ［１．１．１］−ペント−１−
イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オキセタニ
ル、メチルアミノ、あるいは場合によりフッ素、アミノ
又はヒドロキシルによりモノ−もしくはジ置換されてい
ることができるフェニルを示し、Ｒ²はヒドロキシル、
炭素数が１〜２のアルコキシ、ベンジルオキシ又は（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルオキシを示し、Ｒ⁹は水素又は炭素数が１
〜２であり、場合によりフッ素によりモノ−〜トリ置換
されていることができるアルキルを示し、Ｘ¹はフッ素
又は塩素を示し、Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、メチ
ル、トリフルオロメチル又はビニルを示し、ＡはＮ又は
Ｃ−Ｒ⁷を示し、ここで

【０２２５】

【化５９】

【０２２６】の基を示し、ここでＢは−ＮＲ³Ｒ⁴又は−
ＯＨを示し、ここでＲ³は水素又はメチルを示し、Ｒ⁴は
水素又はメチルを示す上記１項に記載の式（Ｉ）の化合
物、及びそれらの製薬学的に有用な水和物類及び酸付加
塩類、ならびに基となるカルボン酸類のアルカリ金属、
アルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩類。

【０２２７】３．Ｑが式

【０２２８】

【化６０】

【０２２９】の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４
であり且つ場合によりフッ素によりモノ−もしくはジ置
換されていることができるアルキル、ビニル、場合によ
り１個のフッ素原子により置換されていることができる
シクロプロピル、あるいは場合によりフッ素によりモノ
−もしくはジ置換されていることができるフェニルを示
し、Ｒ²はヒドロキシル、炭素数が１〜２のアルコキ
シ、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
ール−４−イル）−メチルオキシを示し、Ｘ¹はフッ素
を示し、Ｘ²は水素、フッ素、アミノ、メチル又はビニ
ルを示し、ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで

【０２３０】

【化６１】

【０２３１】の基を示し、ここでＢは−ＮＨ₂を示し、
Ｒ⁶は水素を示す上記１項に記載の式（Ｉ）の化合物、
及びそれらの製薬学的に有用な水和物類及び酸付加塩
類、ならびに基となるカルボン酸類のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、銀及びグアニジニウム塩類。

【０２３２】４．上記１〜３項に記載のジアステレオマ
ー的に純粋及びエナンチオマー的に純粋な化合物。

【０２３３】５．式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特にフ
ッ素又は塩素を示す］の化合物を、適宜酸−捕獲剤の存
在下で式（ＩＩＩ）

【０２３４】

【化６２】

【０２３５】［式中、Ｂ及びＲ⁶は上記の意味を有す
る］の化合物と反応させ、保護基が存在する場合はそれ
を切断することを特徴とする上記１〜４項に記載の式
（Ｉ）の化合物の製造法。

【０２３６】６．２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミン、４−メ
チル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−４−イルアミン、５−メチル−２，
３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−４−イルアミン、６−メチル−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４
−イルアミン、７−メチル−２，３，３ａ，４，５，６
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミ
ン、４−メチルアミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４−ジメチルアミ
ノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
イソインドール、４−アミノメチル−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４
−メチルアミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４−ヒドロキシ−
２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール、４−ヒドロキシメチル−２，３，３ａ，
４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、か
ら成る群より選ばれるラセミ、ジアステレオマー的に純
粋及びエナンチオマー的に純粋な化合物。

【０２３７】７．疾患の防除のための上記１〜４項に記
載の化合物。

【０２３８】８．バクテリア感染の防除のための上記１
〜４項に記載の化合物。

【０２３９】９．薬剤の製造における上記１〜４項に記
載の化合物の利用。

【０２４０】１０．上記１〜４項に記載の化合物を含む
薬剤。

【０２４１】１１．上記１〜４項に記載の化合物を含む
抗バクテリア組成物。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４５ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４５ 513/14 513/14 (72)発明者 トマス・シエンケ ドイツ51469ベルギツシユグラートバツ ハ・ミユーレンシユトラーセ113 (72)発明者 クラウス・デイーター・ブレム ドイツ45661レクリングハウゼン・エベル ハルトシユトラーセ20 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） Ｔ−Ｑ （Ｉ） ［式中、Ｑは式 【化１】 の基を示し、ここでＲ¹は炭素数が１〜４であり且つ場
   合によりハロゲン又はヒドロキシルによりモノ−もしく
   はジ置換されていることができるアルキル、炭素数が２
   〜４のアルケニル、炭素数が３〜６であり且つ場合によ
   り１又は２個のフッ素原子により置換されていることが
   できるシクロアルキル、ビシクロ［１．１．１］−ペン
   ト−１−イル、１，１−ジメチルプロパルギル、３−オ
   キセタニル、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチ
   ルアミノあるいは場合によりハロゲン、アミノ又はヒド
   ロキシルによりモノ−もしくはジ置換されていることが
   できるフェニルを示し、 Ｒ²はヒドロキシル、炭素数が１〜３であり且つ場合に
   よりヒドロキシル、メトキシ、アミノ又はジメチルアミ
   ノにより置換されていることができるアルコキシ、ベン
   ジルオキシ又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
   オキソール−４−イル）−メチルオキシ、アセトキシメ
   チルオキシ、ピバロイルオキシメチルオキシ、５−イン
   ダニルオキシ、フタリジニルオキシ、３−アセトキシ−
   ２−オキソ−ブチルオキシ、ニトロメチル又は各アルキ
   ル部分の炭素数が１〜２のジアルコキシカルボニルメチ
   ルを示し、 Ｒ⁹は水素又は炭素数が１〜３であり且つ場合によりメ
   トキシ、ヒドロキシルもしくはハロゲンにより置換され
   ていることができるアルキルを示し、 Ｒ¹¹は水素、ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｆ又は＝ＣＨ₂を示し、 Ｘ¹は水素、ハロゲン又はニトロを示し、 Ｘ²は水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メトキ
   シ、メルカプト、メチル、ハロゲノメチル又はビニルを
   示し、 ＡはＮ又はＣ−Ｒ⁷を示し、ここで 【化２】 の基を示し、ここでＢは（ＣＨ₂）_m−ＮＲ³Ｒ⁴又は（Ｃ
   Ｈ₂）_m−ＯＲ⁵を示し、ここでｍは０又は１を示し、 Ｒ³は水素、炭素数が１〜３であり且つ場合によりヒド
   ロキシルにより置換されていることができるアルキル、
   炭素数が１〜３のアシル又はアルキル部分の炭素数が１
   〜４のアルコキシカルボニルを示し、 Ｒ⁴は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁵は水素又はメチルを示し、 Ｒ⁶は水素又はメチルを示す］の化合物、及びそれらの
   製薬学的に有用な水和物類及び酸付加塩類、ならびに基
   となるカルボン酸類のアルカリ金属、アルカリ土類金
   属、銀及びグアニジニウム塩類。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のジアステレオマー的に
   純粋及びエナンチオマー的に純粋な化合物。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） Ｙ−Ｑ （ＩＩ） ［式中、Ｑは上記の意味を有し、Ｙはハロゲン、特にフ
   ッ素又は塩素を示す］の化合物を、適宜酸−捕獲剤の存
   在下で式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｂ及びＲ⁶は上記の意味を有する］の化合物と
   反応させ、保護基が存在する場合はそれを切断すること
   を特徴とする請求項１及び２に記載の式（Ｉ）の化合物
   の製造法。
4. 【請求項４】 ２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒド
   ロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミン、４−メチ
   ル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
   イソインドール−４−イルアミン、５−メチル−２，
   ３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
   ドール−４−イルアミン、６−メチル−２，３，３ａ，
   ４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４
   −イルアミン、７−メチル−２，３，３ａ，４，５，６
   −ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルアミ
   ン、４−メチルアミノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
   キサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４−ジメチルアミ
   ノ−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
   イソインドール、４−アミノメチル−２，３，３ａ，
   ４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４
   −メチルアミノメチル−２，３，３ａ，４，５，６−ヘ
   キサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、４−ヒドロキシ−
   ２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソ
   インドール、４−ヒドロキシメチル−２，３，３ａ，
   ４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール、か
   ら成る群より選ばれるラセミ、ジアステレオマー的に純
   粋及びエナンチオマー的に純粋な化合物。
5. 【請求項５】 請求項１及び２に記載の化合物を含む薬
   剤。
6. 【請求項６】 請求項１及び２に記載の化合物を含む抗
   バクテリア組成物。